Postupy diagnostiky a léčby leukemií a jejich infekčních ... · Incidence AML stoupá s věkem: u dětí je 2–3/100 000, u starších dospělých pak 15/100 000. Medián věku

Diagnostické a léčebné postupy CELL

Postupy diagnostiky a léčby leukemií a jejich infekčních komplikací

u dospělých pacientů. Doporučení České leukemické skupiny –

pro život (CELL)

2013

Editoři: Michael Doubek a Jiří Mayer

Vydání monografie finančně podpořila Nadace pro transplantace kostní dřeně (http://www.kostnidren.cz/nadace).


2

© Michael Doubek, Jiří Mayer (Eds.), 2013ISBN 978-80-260-4744-5


3

Autoři (abecedně):

MUDr. Yvona Brychtová, Ph.D.Interní hematologická a onkologická klinika, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice, Brno

Prof. MUDr. Petr Cetkovský, Ph.D.Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha

MUDr. Eduard Cmunt, CSc.1. interní klinika – klinika hematoonkologie, Všeobecná fakultní nemocnice, Praha

Doc. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc.Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha

Prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.Interní hematologická a onkologická klinika, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice, Brno

Doc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc.Národný onkologický ústav a Lekárska fakulta Univerzity Komenského, Bratislava

MUDr. František FolberInterní hematologická a onkologická klinika, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice, Brno

MUDr. Jan Haber, CSc.1. interní klinika – klinika hematoonkologie, Všeobecná fakultní nemocnice, Praha

MUDr. Hana Klamová, CSc.Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha

MUDr. Zdeněk Kořístek, Ph.D.Interní hematologická a onkologická klinika, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice, Brno


4

Prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.Interní hematologická a onkologická klinika, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice, Brno

Doc. MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph.D.Interní hematologická a onkologická klinika, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice, Brno

Doc. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D.4. interní hematologická klinika, Fakultní nemocnice, Hradec Králové

MUDr. et. Mgr. Cyril Šálek, Ph.D.Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha

MUDr. Jan VydraÚstav hematologie a krevní transfuze, Praha

MUDr. Daniela ŽáčkováInterní hematologická a onkologická klinika, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice, Brno

Doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.4. interní hematologická klinika, Fakultní nemocnice, Hradec Králové


5

Obsah

1. Úvodní slovo ...................................................................................................................7 2. Akutní myeloidní leukemie .......................................................................................9 3. Akutní promyelocytární leukemie ....................................................................... 23 4. Akutní lymfoblastová leukemie ............................................................................ 32 5. Chronická myeloidní leukemie ............................................................................. 50 6. Chronická lymfocytární leukemie ........................................................................ 80 7. Prolymfocytární leukemie ....................................................................................... 99 8. Vlasatobuněčná leukemie.....................................................................................107 9. Myelodysplastické syndromy ..............................................................................11210. Empirická antibiotická léčba febrilní neutropenie .......................................12911. Empirická antimykotická léčba febrilní neutropenie ..................................13712. Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí

u hematoonkologických nemocných ...............................................................14313. Léčba invazivní aspergilózy ..................................................................................15014. Léčba invazivní kandidózy ....................................................................................154


6


7

1. Úvodní slovo

Vážení kolegové, čtenářky a čtenáři těchto doporučení,

dovolujeme si Vám předložit nové vydání monografie, která je věnována doporučeným postupům týkajícím se diagnostiky a léčby leukemií a jejich infekčních komplikací u dospělých pacientů. Jde o aktualizovaný soubor kapitol, na nichž se znovu podíleli přední odborníci věnující se těmto pro-blematikám především v rámci České leukemické skupiny pro život (CELL; www.leukemia-cell.org).

S prvním vydáním doporučení jste se měli možnost setkat roku 2011. Nyněj-ší aktualizace vychází s dvouletým odstupem, což je podle nás ideální časový interval pro zapracování všech podstatných novinek a změn, které se na poli leukemií objevily, do textu monografie. Naším předsevzetím je i příští aktualiza-ce připravovat vždy po dvou letech, abychom Vám tak mohli i nadále zprostřed-kovávat aktuality ve sledované oblasti. Postupně bychom chtěli navíc rozšiřovat spektrum monografie.

Nové vydání doporučení už vznikalo snáze než vydání první. Je to dáno nejen tím, že autoři doporučení vycházeli ze svých původních textů, ale i tím, že své příspěvky připravovali s vědomím, že dělají věc, která má smysl.

Již v úvodu prvního vydání monografie jsme připomněli, že leukemie nejsou jednotnou skupinou nemocí, a proto se kapitoly věnované konkrétním leuke-miím svou skladbou i rozsahem liší. Je tomu tak i nyní, nicméně v budoucnu se budeme snažit styl kapitol sjednocovat.

Doufáme, že aktualizovaná verze našich doporučení se setká se stejně vřelým přijetím u hematologů i nehematologů z nejrůznějších pracovišť, jako tomu bylo v případě prvního vydání. Kladné ohlasy na předešlé vydání nám byly motivací při přípravě vydání současného a představují pro nás velký závazek do budoucna.


8

Zároveň ale musíme opět upozornit, že diagnostické a léčebné postupy v naší monografii uvedené jsou pouze návodem, jak je možno u nemocných postu-povat. Autoři nenesou žádnou zodpovědnost za volbu konkrétního postupu u konkrétního nemocného, která je plně zodpovědností ošetřujícího lékaře.

Za autory a Českou leukemickou skupinu – pro život

Prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., editor

Prof. MUDr. Petr Cetkovský, Ph.D., místopředseda České leukemické skupiny – pro život

Prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc., editor a předseda České leukemické skupiny – pro život


9

2. Akutní myeloidní leukemie

2.1. ÚvodAkutní myeloidní leukemie (AML) je maligní klonální onemocnění hematopoe-zy, charakterizované proliferací a akumulací nezralých myeloidních prekurzorů v kostní dřeni. Důsledkem tohoto procesu je selhání krvetvorby s anemií a trom-bocytopenií, u většiny pacientů je v době stanovení diagnózy přítomna leuko-cytóza, nebo u některých leukopenie. U části pacientů je stav iniciálně kompli-kován hyperviskózním syndromem, koagulopatií, infekcemi nebo postižením extramedulárních orgánů.Incidence AML stoupá s věkem: u dětí je 2–3/100 000, u starších dospělých pak 15/100 000. Medián věku pacientů v době diagnózy AML je 67 let (obrázek 2.1). Díky stárnutí populace tak celkově přibývá případů AML.Tato kapitola se vzhledem k odlišné léčbě a prognóze nezabývá akutní pro-myelocytární leukemií (APL).

2.2. Stanovení diagnózy AMLSchéma hematologických a genetických vyšetření indikovaných při iniciální dia-gnostice AML zobrazují tabulky 2.1 a 2.2.Diagnóza AML je stanovena na základě nálezu ≥ 20 % myeloidních blastů v aspi-rátu kostní dřeně nebo v periferní krvi, v případě monocytárních akutních leuke-

Obrázek 2.1. Incidence akutní myeloidní leukemie (počet případů na 100 000 obyva-tel a rok podle věkových kategorií).


10

mií se jako ekvivalent blastu počítá i promonocyt. V případě průkazu charakte-ristických cytogenetických abnormalit t(15;17), t(8;21), inv(16) nebo t(16;16) je diagnóza AML stanovena i při nižším počtu blastů. Myeloidní nebo monocytární diferenciace blastů je ověřena pomocí průtokové cytometrie a cytochemie.Moderní klasifikace AML (WHO 2008) je založena na multiparametrickém přístu-pu, který integruje klinicky relevantní znaky klinické, morfologické, imunofeno-typové, cytogenetické a molekulárně genetické. AML a příbuzné nádory jsou dle klasifikace WHO 2008 členěny do 7 skupin, které jsou sumarizovány v tabulce 2.3. Postup při klasifikaci AML podle WHO 2008 zobrazuje obrázek 2.2.

Obrázek 2.2. Postup při klasifikaci akutní myeloidní leukemie podle WHO, 2008.


11

2.3. Prognostické faktoryPři plánování léčebného postupu bereme v úvahu věk pacienta, jeho celkový stav, komorbidity a charakteristiku jeho onemocnění – zejména cytogenetiku, molekulární genetiku a předchozí onkologickou léčbu.Cytogenetické a molekulárně genetické vyšetření jsou klíčové pro určení pro-gnózy onemocnění pacientů léčených intenzivní terapií s kurativním záměrem (tabulka 2.4 a 2.5). Samotné změny karyotypu stratifikují pacienty do skupin s příznivým rizikem s 5letým přežitím 55–65%, intermediárním rizikem (5leté přežití 25–40%) a nepříznivým rizikem (5leté přežití 5–14%). Řada studií v po-

Tabulka 2.1. Vyšetření při iniciální diagnostice akutní myeloidní leukemie (AML). Vy-světlivky viz text.

Skupina pacientů

Pacienti < 65 let, k intenzivní léčbě

„Šedá zóna“65–75 let, rozhodnutí o léčbě na základě cytogenetiky a komorbidit

Pacienti > 75 let, s vážnými komorbiditami, intenzivní léčba nebude zvažována

Krevní obraz a diferenciální rozpočet leukocytů mikroskopicky √ √ √

Cytologie kostní dřeně √ √ individuálně

Cytochemie √ √ √

Průtoková cytometrie √ √ √

Konvenční cytogenetikavýsledek do 3

týdnůvýsledek do 1 týdne, rozhodnutí

o léčbě

FISH dle FAB morfologie * √ √ individuálně**

PCR PML/RARα statim u suspektní APL √ √ √

Molek. genetika ** √ √ individuálně **

* FISH vyšetření dle morfologie: M2: RUNX1-RUNX1T1, M3: PML/RARα, M4: inv(16), t(16;16), ostatní: FISH MLL genu** Ve vyjímečných případech u aktivních „fit“pacientů bez komorbidit, se suspekcí na CBF AML.


12

sledních letech potvrdila v rámci nepříznivé prognostické skupiny extrémně nízkou šanci na přežití pacientů s tzv. monozomálním karyotypem, definova-ným jako přítomnost monozomie dvou a více autozomálních chromozomů nebo jedné monozomie v kontextu komplexní přestavby karyotypu. Očekávané 4leté přežití těchto pacientů je 3–7 %.Skupina pacientů s intermediálním cytogenetickým rizikem je poměrně hetero-genní a zahrnuje jak pacienty s normálním karyotypem, tak pacienty se změna-mi karyotypu, které nepatří mezi vyjmenované „příznivé“ a „nepříznivé“ změny. Molekulárně genetická vyšetření u těchto pacientů umožňují identifikovat mu-tace, které mají další dopad na prognózu onemocnění. Mezi ně patří zejména mutace genů FLT3, NPM1 a CEPBA.

Tabulka 2.2. Molekulárně genetická vyšetření u akutní myeloidní leukemie (AML). Vysvětlivky viz text.

ñPCR PML/RARα statim u suspektní APLñPři FISH pozitivitě nebo místo FISH při susp. morfologii: PCR RUNX1-

-RUNX1T1 a CBFβ/MYHñU pacientů s normální cytogenetikou: mutace FLT3, NPM1 a CEBPAñU AML s t(8;21), inv(16) nebo t(16;16): mutace c-KIT

Tabulka 2.3. Klasifikace akutní myeloidní leukemie podle WHO, 2008. Vysvětlivky viz text.

ñAML s rekurentními genetickými aberacemi• AML s t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1• AML s inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11• Akutní promyelocytární leukémie s t(15;17)(q22;q12); PML-RARA• AML s t(9 ;11)(p22;q23); MLLT3-MLL• AML s t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214• AML s inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1• AML s mutací NPM1 (provizorní jednotka)• AML s mutací CEBPA (provizorní jednotka)

ñAML s myelodysplastickými změnamiñAML v důsledku předchozí terapie ñAML nezařazená jindeñMyeloidní sarkomñMyeloidní proliferace u Downova syndromu

• Přechodná abnormální myelopoesa• Myeloidní leukémie asociovaná s Downovým syndromem

ñNádor z blastických plasmacytoidních dendritických buněk


13

Tabulka 2.4a. Cytogenetické a molekulární prognostické skupiny – doporučení Euro-pean LeukemiaNet (Döhner et al., 2010).

Prognostická skupina

Cytogenetika / molekulární genetika

Příznivá

inv(16) nebo t(16;16) t(8;21) Mutace NPM1 bez FLT3-ITD s normálním karyotypem Mutace CEBPA s normálním karyotypem

Intermediární I

Normální karyotyp + - mutace NPM1 a FLT3-ITD - bez mutace NPM1 a bez FLT3-ITD - bez mutace NPM1 ale s FLT3-ITD

Intermediární II Cytogenetické abnormality jiné než v kategorii „příznivé“ a „ne-příznivé“

Nepříznivá

inv(3)(q21q26.2) nebo t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11)(v;q23); MLL přestavba -5 or del(5q);-7; abnl(17p); komplexní karyotyp

Tabulka 2.4b. Cytogenetické a molekulární prognostické skupiny – NCCN guidelines, 2013.

Prognostická skupina

Cytogenetika Molekulární abnormality

Příznivá

inv(16) nebo t(16;16) bez c-KIT mutacet(8;21) bez c-KIT mutace; nezá-visle na přídatných cytogene-tických nálezecht(15;17)

Normální cytogenetika s mutací NPM1 nebo isolovanou double mutací CEBPA při absenci FLT3--ITD

Intermediární

Normální karyoptyp+8t(9;11)Ostatní aberace

t(8;21), inv(16); t(16;16) s mutací c-KIT

Nepříznivá

Komplexní (≥3 klonální abnor-mality)-5, 5q-, -7, 7q-translokace 11q23 kromě t(9;11)t(6;9)t(9;22)

Normální cytogenetika s FLT3--ITD mutací


14

Tabulka 2.5. Cytogenetické rizikové skupiny akutní myeloidní leukemie – podle růz-ných kooperativních skupin.

Pracovní skupina Prognostické skupiny Karyotyp

MRC Příznivá t(8;21)(q22;q22)inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22)

Intermediární Normální karyotyp nebo odchylky nezařazené mezi příznivé / nepříznivé

Nepříznivá abn(3q) [kromě t(3;5)(q21~25;q31~35)],inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26), add(5q), del(5q),-5, -7, add(7q)/del(7q),t(6;11)(q27;q23), t(10;11)(p11~13;q23), t(11q23) [kromě t(9;11)(p21~22;q23) a t(11;19)(q23;p13) ]t(9;22)(q34;q11), -17/abn(17p)Komplexní změny (> 3 nesouvisející abnormality)

SWOG, ECOGPříznivá inv(16)/t(16;16)/del(16q), t(15;17)

s nebo bez dalších aberací; t(8;21) bez del(9q) a bez komplexního karyotypu

Intermediární Normální, +8, +6,-Y, del(12p)

Nepříznivá del(5q)/-5, -7/del(7q), abn 3q, 9q, 11q, 20q, 21q, 17p, t(6;9), t(9;22) a kom-plexní změny karyotypu (více než 2 nesouvisející abnormality)

Standardní riziko Ostatní

HOVON/SAKK Příznivé riziko Abnormality CBF

Střední riziko Ostatní změny

Nepříznivé Komplexní změny karyotypu (více než 2 změny), del(5q), del(7q), -5, -7, abnormality 3 (q21;q26), t(6;9) (p23;q34), t(9;22)(q34;q11.2), nebo abnormality 11q23

Velmi nepříznivé Monosomální karyotyp


15

Mutace NPM1 bývá zachycena u 50 % případů AML s normálním karyotypem, část pacientů má současně mutaci FLT3-ITD. Samostatná mutace NPM1 je spoje-na s vyšší šancí na dosažení kompletní remise po indukční chemoterapii a vyš-ším celkovým přežitím ve srovnání s ostatními pacienty s normálním karyoty-pem. Prognóza pacientů s normálním karyotypem a samostatnou mutací NPM1 je podobná pacientům s příznivými cytogenetickými aberacemi, stejně je tomu u pacientů s bialelickou mutací CEBPA.Interní tandemová duplikace genu FLT3 (FLT3-ITD) se nachází u asi 30 % pacien-tů s AML s normálním karyotypem a má naopak negativní dopad na prognózu onemocnění, zejména pokud je přítomna v obou alelách. Pacienti s mutací FLT3--ITD a současně NPM1 nebo CEBPA mají prognózu podobnou pacientům s iso-lovanou mutací FLT3-ITD. FLT3-ITD tedy do značné míry neguje pozitivní pro-gnostický dopad těchto mutací. Mutace genu FLT3 v tyrosinkinázové doméně (FLT3-TKD) jsou méně časté a jejich prognostický význam je méně jasný. Mutace v genech NPM1, FLT3 a CEBPA jsou v současné době brány v potaz při určování strategie léčby AML a jejich průkaz patří do základního diagnostického panelu u pacientů s AML s normálním karyotypem. Řada publikací v posled-ních letech popsala prognostický dopad řady dalších změn (mutace IDH1, IDH2, DNMT3a, RAS, TET2, RUNX1). Jejich vyšetření je v současné době vhodné realizo-vat v kontextu klinického výzkumu. Často dochází k různým kombinacím mo-lekulárních abnormalit a jejich prognostický význam je proto v současné době kontroverzní.Část pacientů s AML s prognosticky příznivou cytogenetikou – t(8;21), inv(16), t(16;16) – má současně mutaci genu c-KIT, jejíž přítomnost výrazně zvyšuje ri-ziko relapsu choroby. Mutace c-KIT se vyskytuje u asi 20 % pacientů s CBF AML (core binding factor AML, AML s t(8;21) nebo s inv(16)).Kalendářní věk je kontinuální proměnnou a průběh fyziologického stárnutí vykazu-je značnou interindividuální variabilitu, proto nelze v klinické praxi stanovit obecně platnou věkovou hranici pro léčbu intenzivní chemoterapií s kurativním záměrem a pro paliativní léčbu. V případě klinických studií je ale situace opačná, za účelem získání homogenní studijní populace je často nutné arbitrární věkovou hranici stanovit. Publikované výsledky klinických studií pak budí zdání existence věkové hranice podpořené důkazy. Za „starší pacienty s AML“ jsou v odborné literatuře považováni pacienti starší než 60–65 let. Léčbu starších pacientů je třeba volit in-dividuálně s přihlédnutím ke komorbiditám, celkovému stavu, cytogenetice a pre-ferencím pacienta. Vyčkání výsledku cytogenetiky („statim“ do 1 týdne) u sporných případů může přispět k odhadu šance na dosažení kompletní remise, aniž by to negativně ovlivnilo výsledek léčby na rozdíl od situace u mladších pacientů.


16

2.4. Léčba AML u mladších pacientůLéčba AML s kurativním záměrem začíná jedním až dvěma cykly indukční che-moterapie, jejichž cílem je dosažení kompletní remise choroby. Kompletní re-mise zahrnuje výrazné snížení počtu nádorových buněk a obnovu normální hematopoézy. Po dosažení kompletní remise následují 3–4 cykly konsolidační chemoterapie nebo 1–2 cykly konsolidační chemoterapie a transplantace krve-tvorných buněk v závislosti na cytogenetickém a molekulárním profilu choroby. Cílem konsolidační léčby je eradikovat residuální leukémii.Standardním indukčním režimem je kombinace „3+7“ zahrnující 3 dávky antra-cyklinu (obvykle daunorubicin nebo idarubicin) a 7 dnů podávání cytarabinu v kontinuální infuzi. Eskalovaná dávka daunorubicinu 90 mg/m2 denně po 3 dny vede ke zvýšení šance na dosažení kompletní remise (CR) a lepšímu celkovému přežití (OS, overall survival) oproti dříve používané dávce 45 mg/m2, zejména u pacientů s příznivým nebo intermediálním cytogenetickým rizikem a u pa-cientů mladších 50 let. Eskalace dávky daunorubicinu nevede k podstatnému ovlivnění OS pacientů s nepříznivou cytogenetikou. Idarubicin v dávce 12 mg/m2 po 3 dny má srovnatelný efekt s eskalovaným daunorubicinem. Optimální dávka cytarabinu v indukci je 100–200 mg/m2/den. Vysoké dávky cytarabinu v indukci (v některých publikacích celková dávka až 24g/m2) vedou ve srovnání se standardními dávkami k lepšímu antileukemickému účinku. Tento příznivý efekt je však nepříznivě vyvážen vyšším rizikem mortality a morbidity v průbě-hu indukce. Eskalace dávek cytarabinu je proto součástí konsolidačních chemo-terapií, kde bývá pacienty lépe snášena. První zhodnocení efektu indukční chemoterapie je prováděno mezi 14.–17. dnem indukční chemoterapie. V této době je v případě dobré odpovědi na léč-bu kostní dřeň hypocelulární s méně než 5–10 % blastů. V případě, že kostní dřeň není aplastická a obsahuje vyšší počet blastů než 10 %, je indikováno po-dání 2. indukční chemoterapie. V případě nejistoty a hraničního nálezu je vhod-né vyšetření kostní dřeně opakovat po týdnu. Časová souslednost a složení 2. indukční chemoterapie se v různých protokolech liší a zahrnuje jak standardní tak eskalované dávky cytostatik. V případě jasné rezistence choroby bývá podá-vána záchranná léčba režimy s vysokodávkovaným cytarabinem. V případě příz-nivého nálezu 15. den terapie je definitivní zhodnocení dosažení CR provedeno po regeneraci krvetvorby.Pacienti, kteří nedosáhnou CR po 2 cyklech indukce, mají špatnou prognózu, nicméně někteří mohou dosáhnout CR vysokodávkovanými režimy nebo mo-hou být léčeni myeloablativní alogenní transplantací krvetvorných buněk v pří-padě dostupnosti dárce.


17

Postremisní terapie pacientů s AML je volena na základě prognostických fakto-rů: cytogenetiky, molekulární genetiky, stavu pacienta a komorbidit, sekundární etiologie AML a podle odpovědi na indukční léčbu. Pacienty se špatnou pro-gnosou je vhodné léčit v rámci klinických studií.Postremisní léčba pacientů s AML s příznivým cytogeneticko-molekulárním pro-filem (tabulka 2.4) je založena na podání 3–4 cyklů vysokodávkovaného cytara-binu nebo 1–2 cyklů vysokodávkovaného cytarabinu a autologní transplantaci kostní dřeně. Pacienti s intermediálním cytogeneticko-molekulárním rizikem profitují z alogenní transplantace, při nedostupnosti dárce jsou pak léčeni 3–4 cykly vysokodávkovaného cytarabinu nebo 1–2 cykly konzolidační chemotera-pie následovanými autologní transplantací krvetvorných buněk. Pacienti s nepříznivým prognostickým rizikem jsou indikováni k alogenní transplantaci krvetvorných buněk.

2.5. Léčba AML starších pacientůVzhledem ke špatným výsledkům léčby AML u starších pacientů je vhodné tyto pacienty léčit v rámci klinických studií. Starší pacienti schopní indukční chemo-terapie (bez limitujících komorbidit, performance status /PS/ 0–2, mladší 70–75 let, soběstační, bez geriatrických syndromů) mohou profitovat z jejího po-dání. Pozitivní efekt na celkové přežití je podmíněn dosažením CR. Standardní indukce vede u starších pacientů k nižšímu procentu CR ve srovnání s mladšími pacienty. Šance na přežití indukční chemoterapie a dosažení kompletní remise je ovlivněna komorbiditami, celkovým stavem pacienta, věkem, cytogenetikou. Predikční algoritmus vytvořený skupinou AMLCG/SAL na základě klinických údajů dostupných při prvním vyšetření pacienta (před znalostí cytogenetiky) je možné najít na stránkách www.aml-score.org a může posloužit jako vodítko v klinickém rozhodování. Daunorubicin ve vysoké dávce 90 mg/m2 x 3 dny (vs. 45 mg/m2 x 3 dny) zlep-šil ve studii skupiny HOVON/SAKK výsledky léčby u pacientů ve věku 60–65 let a u pacientů s příznivou cytogenetikou; v celé skupině pacientů starších 60 let ale neměla eskalace dávky daunorubicinu pozitivní efekt. Idarubicin v dávce 12 mg/m2 x 3 dny vedl ve studii ALFA-9801 k vyššímu počtu CR než daunoru-bicin v dávce 80 mg/m2 x 3 dny; vliv na OS a event.-free survival (EFS) však nebyl potvrzen.Postremisní léčba u starších pacientů může zahrnovat chemoterapii, autologní transplantaci nebo u přísně selektovaných pacientů alogenní transplantaci s re-dukovaným přípravným režimem v závislosti na stavu pacienta, cytogenetické rizikové skupině a dostupnosti dárce.


18

Ve studii ALFA-9803 vedlo 6 cyklů ambulantní konzolidační chemoterapie (1 ávka daunorubicinu 45 mg/m2 nebo idarubicinu 9 mg/m2 s 5 dny cytarabinu 60 mg/m2/12hod. podkožní infuzí, vše á 28 dnů) k lepšímu disease-free survival (DFS) (28 % vs. 17 % po 2 letech) ve srovnání s jedním cyklem intenzivní konzolidační chemoterapie, který byl identický s indukcí (cytarabin ve standardní dávce 200 mg/m2 x 7 dnů s daunorubicinem nebo idarubicinem). Tento přístup nebyl ran-domizovaně srovnán s podáním jednoho cyklu vysokodávkovaného cytarabinu (1–1,5 g/m2), který je vhodné zvážit u pacientů s dobrým PS (performance status), normální funkcí ledvin a příznivým nebo standardním cytogenetickým rizikem.

2.6. Paliativní léčbaStandardem paliativní léčby je léčba nízkými dávkami cytarabinu (20 mg s.c. po 12 hodinách x 10 dnů, opakovat po 28 dnech) s podpůrnou léčbou transfu-zemi a antibiotiky. Léčba cytarabinem vede k 18 % CR a delšímu OS ve srovnání s hydroxyureou nebo samotnou podpůrnou léčbou. Ve skupině pacientů léče-ných hydroxyureou nejsou pozorovány kompletní remise. Pozitivní vliv cytara-binu na celkové přežití je ale omezen na skupinu pacientů s příznivým nebo středním cytogenetickým rizikem. Přidání ATRA (all-trans retinové kyseliny) k cytarabinu nemá další pozitivní efekt.Místo cytarabinu lze nemocným nabídnout i 5-azacytidin (AZA). AZA vede u pa-cientů s AML s 20–30 % blastů k pozitivnímu vlivu na přežití ve srovnání s nejlep-ší podpůrnou léčbou nebo nízko dávkovaným cytarabinem, medián OS je u AZA

Tabulka 2.6. Vyšetření před zahájením léčby akutní myeloidní leukemie.

• EKG• RTG plic• CT nebo MRI mozku u symptomatických pacientů• Lumbální punkce u symptomatických pacientů s negativním CT/MRI• Sonografie břicha• Echokardiografie• Krevní obraz, diferenciál; PT, APTT, Fibrinogen, D-dimery• Imunohematologické vyšetření• Mineralogram, urea, kreatinin, osmolarita, clearance, glykemie, albumin, celko-

vá bílkovina, elektroforéza séra, moč chemicky + sediment, jaterní testy (LDH, ALT, AST, ALP, GMT)

• TSH, fT4• Serologie hepatitid (HbSAg, anti-HbS, anti-HbE, anti-HCV)• Kultivace sputa, výtěry krk, nos, kultivace moči, hemokultury• Serologie HIV, CMV, HSV, VZV• HLA typizace pacienta a jeho sourozenců u kandidátů pro alogenní transplantaci


19

24,5 měsíce vs. 16 měsíců u konvenčních režimů (podpůrná léčba/nízkodávko-vaný cytarabin/indukční chemoterapie). Použití AZA ale limituje enormně vyso-ká cena a to, že byl efekt zatím studován jen u malé podskupiny pacientů s AML (dříve MDS RAEB-t). Decitabin, lék příbuzný AZA, vedl ve studii fáze II k 29 % CR. Za léčbu „střední intenzity“ může být považován klofarabin, který ve studii fáze II vedl k 45 % CR/CRp u pacientů s AML a nepříznivými prognostickými znaky.

2.7. PrognózaV posledních desetiletích nedošlo v léčbě AML (s výjimkou APL) k radikálnímu posunu k lepšímu. Prognóza pacientů se zlepšuje pozvolna. Na zlepšení má zá-sluhu především pokrok v podpůrné léčbě. Celkově je stále špatná a proto je ideální co nejvíce pacientů léčit v rámci klinických studií.

2.8. Literatura1. Al-Ali HK, Brand R, Biezen A van, et al. A retrospective comparison of autologous and

unrelated donor hematopoietic cell transplantation in myelodysplastic syndrome and secondary acute myeloid leukemia: a report on behalf of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Leu-kemia 2007, 21: 1945–1951.

2. Altekruse S. SEER Cancer Statistics Review. Bethesda, MD; 2010. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007/sections.html.

3. Arber DA, Brunning RD, Le Beau MM, et al. WHO Classification of Tumours of Haema-topoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. IARC Lyon 2008, 440 s.

4. Balducci L, Elsher W, de Gaetano G (Eds.). Blood Disorders in the Elderly. Cambridge University Press 2008, 497 s.

5. Bishop JF, Matthews JP, Young GA, Bradstock K, Lowenthal RM. Intensified induction chemotherapy with high dose cytarabine and etoposide for acute myeloid leuke-mia: a review and updated results of the Australian Leukemia Study Group. Leuk Lymphoma 1998, 28: 315–327.

6. Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive tre-atment. Cancer 2007, 109: 1114–1124.

7. Cashen AF, Schiller GJ, O´Donnell MR, DiPersio JF. Multicenter, phase II study of de-citabine for the first-line treatment of older patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010, 28: 556–561.

8. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the Interna-tional Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003, 21: 4642–4649.


20

9. Deschler B, Witte T de, Mertelsmann R, Lübbert M. Treatment decision-making for older patients with high-risk myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia: problems and approaches. Haematologica 2006, 91: 1513–1522.

10. Döhner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010, 115: 453–474.

11. Falini B, Tiacci E, Martelli MP, et al. New classification of acute myeloid leukemia and precursor-related neoplasms: changes and unsolved issues. Discovery Med 2010; 10: 281–292.

12. Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E, et al. Azacitidine prolongs overall survi-val compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010, 28: 562–569.

13. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplas-tic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol 2009, 10: 223–232.

14. Fernandez HF, Sun Z, Yao X, et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009, 361: 1249–1259.

15. Gardin C, Turlure P, Fagot T, et al. Postremission treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia in first complete remission after intensive induction che-motherapy: results of the multicenter randomized Acute Leukemia French Associa-tion (ALFA) 9803 trial. Blood 2007, 109: 5129–5135.

16. Giles FJ, Borthakur G, Ravandi F, et al. The haematopoietic cell transplantation co-morbidity index score is predictive of early death and survival in patients over 60 years of age receiving induction therapy for acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2007, 136: 624–627.

17. Goldstone AH. Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia (AML) in older patients: the results of the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood 2001, 98: 1302–1311.

18. Grimwade D. The predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia (AML): analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood 2001, 98: 1312–1320.

19. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the Uni-ted Kingdom Medical Research Council trials. Blood 2010, 116: 354–365.

20. Hiddemann W, Kern W, Schoch C, et al. Management of Acute Myeloid Leukemia in Elderly Patients. J Clin Oncol 1999, 17: 3569–3576.

21. Kantarjian HM, Erba HP, Claxton DF, et al. Phase II study of clofarabine monotherapy in previously untreated older adults with acute myeloid leukemia and unfavorable prognostic factors. J Clin Oncol 2010, 28: 549–555.


21

22. Kern W, Estey EH. High-dose cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia: Review of three randomized trials. Cancer 2006, 107: 116–124.

23. Klepin HD, Balducci L. Acute myelogenous leukemia in older adults. Oncologist 2009, 14: 222–232.

24. Krug U, Röllig C, Koschmieder A, et al. Complete remission and early death after inten-sive chemotherapy in patients aged 60 years or older with acute myeloid leukaemia: a web-based application for prediction of outcomes. Lancet. 2010, 376: 2000–2008.

25. Löwenberg B. On the value of intensive remission-induction chemotherapy in el-derly patients of 65+ years with acute myeloid leukemia: a randomized phase III study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group. J Pin Res 1994, 7: 1268–1274.

26. Löwenberg B, Ossenkoppele GJ, Putten W van, et al. High-dose daunorubicin in ol-der patients with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009; 361: 1235–1248.

27. Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2011, 364: 1027–1036.

28. Löwenberg B, Suciu S, Archimbaud E, et al. Mitoxantrone versus daunorubicin in induction-consolidation chemotherapy--the value of low-dose cytarabine for main-tenance of remission, and an assessment of prognostic factors in acute myeloid leukemia in the elderly: final report. European Organization for the Research and Treatment of Cancer and the Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Hovon Group. J Clin Oncol 1998, 16: 872–881.

29. Löwenberg B, Suciu S, Archimbaud E, et al. Use of Recombinant Granulocyte-Ma-crophage Colony-Stimulating Factor During and After Remission Induction Chemo-therapy in Patients Aged 61 Years and Older With Acute Myeloid Leukemia (AML): Final Report of AML-11, a Phase III Randomized Study of the Leukem. Blood 1997, 90: 2952–2961.

30. Löwenberg B, Zittoun R, Kerkhofs H, et al. On the value of intensive remission-induc-tion chemotherapy in elderly patients of 65+ years with acute myeloid leukemia: a randomized phase III study of the European Organization for Research and Tre-atment of Cancer Leukemia Group. J Clin Oncol 1989, 7: 1268–1274.

31. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 1994, 331: 896–903.

32. McClune BL, Weisdorf DJ, Pedersen TL, et al. Effect of age on outcome of reduced--intensity hematopoietic cell transplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2010, 28:1878–1887.

33. National Comprehensive Cancer Network. Acute Myeloid leukemia, NCCN clinical practice guidelines in oncology. 2011.

34. Pautas C, Merabet F, Thomas X, et al. Randomized study of intensified anthracycline doses for induction and recombinant interleukin-2 for maintenance in patients with


22

acute myeloid leukemia age 50 to 70 years: results of the ALFA-9801 study. J Clin Oncol 2010, 28: 808–814.

35. Pulsoni A, Pagano L, Latagliata R, et al. Survival of elderly patients with acute my-eloid leukemia. Haematologica 2004, 89: 296–302.

36. Röllig C, Thiede C, Gramatzki M, et al. A novel prognostic model in elderly patients with acute myeloid leukemia: results of 909 patients entered into the prospective AML96 trial. Blood 2010, 116: 971–978.

37. Rowe JM, Neuberg D, Friedenberg W, et al. A phase 3 study of three induction re-gimens and of priming with GM-CSF in older adults with acute myeloid leukemia: a trial by the Eastern Cooperative Oncology Group. Blood 2004, 103: 479–485.

38. Sekeres MA. Treatment of older adults with acute myeloid leukemia: state of the art and current perspectives. Haematologica 2008, 93: 1769–1772.

39. Sekeres MA, Elson P, Kalaycio ME, et al. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. Survi-val 2009, 113: 28–36.

40. Schiffer CA, Lee EJ, Tomiyasu T, et al. Prognostic impact of cytogenetic abnormalities in patients with de novo acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1989, 73: 263–270.

41. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Sou-thwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Blood 2000; 96: 4075–4083.

42. Suciu S, Mandelli F, Witte T de, et al. Allogeneic compared with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients younger than 46 years with acute my-eloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention-to-treat analysis of the EORTC/GIMEMAAML-10 trial. Blood 2003, 102: 1232–1240.

43. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al. A randomized investigation of high-do-se versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 1996, 88: 2841–2851.


23

3. Akutní promyelocytární leukemie

3.1. ÚvodAkutní promyelocytární leukemie (APL) je maligní klonální onemocnění krve-tvorby charakterizované blokem vyzrávání granulocytů na úrovni promyelocy-tů a provázené akumulací promyelocytů a blastů v kostní dřeni. Důsledkem je selhání krvetvorby provázené anémií a trombocytopenií. Přibližně třetina paci-entů má v době diagnózy leukopenii, u poloviny pacientů zjišťujeme normální počet leukocytů a méně jak 20 % pacientů bývá diagnostikováno s leukocytó-zou nad 10 x 109/l. Stav je typicky provázen neutropenií a koagulopatií (viz dále), takže pacienty k lékaři dovede a diagnóze předchází v naprosté většině přípa-dů infekce či různé krvácivé projevy, nezřídka závažné. Těžká koagulopatie je pro APL typická a fatální krvácení je zdaleka nejčastější příčinou úmrtí pacientů v době diagnostiky a zahájení léčby. Celkově je prognóza APL zdaleka nejlepší ze všech akutních leukemií dospělého věku. Nedosažení remise po indukční terapii je zcela raritní (méně jak 1% pacien-tů) a naprostá většina pacientů dosáhne během konsolidační léčby molekulární remise. Incidence relapsů je rovněž velmi nízká a při dostatečné intenzitě léčby podle mezinárodních doporučení (pracovní skupiny GIMEMA nebo PETHEMA) dosahuje v prvních 3 letech od diagnózy méně jak 10 %. Transplantace krve-tvorby z těchto důvodů není u APL až na výjimky při primární léčbě indikovaná a omezuje se na léčbu relapsů. Při včasném záchytu relapsu dosahuje pravděpo-dobnost dosažení druhé kompletní remise téměř 80 % a většina pacientů s relap-sem APL tak může být zařazena do transplantačního programu. Časná mortalita (do 14 dnů od stanovení diagnózy) se bohužel stále pohybuje okolo 10 %.Incidence APL v ČR odpovídá asi 8 % případů akutní myeloidní leukemie (AML), což představuje asi 20 nových APL v ČR ročně. Medián věku pacientů v době diagnózy APL je 40 let, oproti ostatním typům AML (medián věku 67 let) se APL více vyskytuje u mladších pacientů.

3.2. Stanovení diagnózy APLK podezření na APL má být vysloveno u všech případů nejasné pancytopenie, protože tento klinický obraz je pro APL poměrně typický. Leukemické pro-myelocyty se přitom do periferie vyplavují téměř výhradně jen u pacientů s leu-kocytózou. Další typickou známkou APL je přítomnost koagulopatie s excesivní fibrinolýzou, podíl konsumpční koagulopatie stoupá s leukocytózou. Zjišťujeme prodloužený protrombinový čas (Quick), APTT bývá normální nebo jen lehce prodloužené, antitrombin je v mezích normy, typická je hypofibrinogenémie


24

(obvykle < 1,5 g/l) a výrazně zvýšené D-dimery (>20 mg/ml). Koagulopatie u APL je důvodem nejvyšší hematologické urgence v případě podezření na toto onemocnění, protože kdykoli hrozí fatální – nejčastěji intrakraniální – krvácení. Vzhledem k jinak velmi dobré prognóze pacientů s APL je kladen na rychlost diagnostiky a zahájení léčby ten největší důraz, protože – jak už bylo řečeno – rezistence k indukční terapii založené na kombinací antracyklinu a tretinoinu (kyseliny transretinové; ATRA) je naprostou raritou a relapsů je při správně ve-dené léčbě pod 10%.Diagnostika APL je založena především na průkazu přítomnosti fúzního genu PML/RARα. Zcela raritně (1 % případů) se u APL vyskytují i jiné fúzní geny (PLZF/RARα, NUMA/RARα, NPM/RARα, Stat5b/RARα ), kdy jsou ostatní charakteristiky onemocnění (morfologický obraz, typická koagulopatie) konzistentní s diagnó-zou akutní promyelocytární leukemie. Z hlediska morfologie odpovídá myelo-gram nejčastěji AML M3 dle FAB klasifikace, méně často vídáme variantu M3v. APL s fúzním genem PML/RARα však může mít jakýkoli morfologický obraz. WHO klasifikace na rozdíl od FAB zahrnuje pod subtyp AML s translokací t(15;17) pouze a právě jen ty AML, u kterých je tato translokace cytogeneticky nebo mo-lekulárně prokazatelná. Typický obraz FAB AML M3 vidíme v případě, že v myelogramu je převaha bu-něk charakteru atypických promyelocytů. V nadpoloviční většině případů je možné v nátěru najít tzv. „faggot cells“, tj. buňky s otýpkami či snopcemi Auero-vých tyčí, event. s mnohočetnými Auerovými tyčemi, přičemž za „faggot cell“ je považována buňka obsahující alespoň 3 Auerovy tyče. Nález „faggot cells“ sice není zcela patognomonický, avšak při zachycení většího počtu těchto buněk se jedná o diagnózu APL s více jak 95% pravděpodobností. Obecná podmínka pro ostatní AML, tedy nález ≥ 20 % myeloidních blastů v aspirátu kostní dřeně nebo v periferní krvi nemusí být v případě APL splněna. Variantní forma AML M3, tedy AML M3v, se morfologicky poněkud liší, především jsou relativně vzácné buň-ky se silnou granulací a buňky obsahujících Auerovy tyče („faggot cells“). Jádro téměř každé buňky je dvojlaločné, multibilobické, nebo ledvinovité, ale většina buněk je buď zcela prosta granulace anebo obsahuje jen málo jemných azuro-filních granul. Nicméně ale v myelogramu nalezneme několik buněk se všemi cytoplazmatickými rysy typické M3.Imunofenotyp APL je velmi typický a u AML znamená zachycení kombinace CD33+, HLA-DR- diagnózu APL se spolehlivostí > 90 %. Naprosto patognomo-nický je průkaz fúzního genu PML/RARα, nejlépe pomocí RT-PCR (ale lze použít i fluorescenční in situ hybridizaci – FISH). Pro diagnostiku APL lze rovněž použít hodnocení rozložení PLM tělísek, histochemicky nebo imunofluorescenčně, ale


25

tato metoda se v ČR standardně nevyužívá. Srovnání specificity a rychlosti zá-chytu APL (podle Schwarze a kol.) je uvedeno v tabulce 3.1.

Na základě vstupního rizika se pacienti stratifikují do 3 skupin, které odpovídají míře časného rizika a dlouhodobé prognóze. Skupinu vysokého rizika představu-jí pacienti se vstupní leukocytózou nad 10 x 109/l. Nejlepší prognózu (nízké riziko) mají pacienti se vstupní koncentrací leukocytů pod 10 x 109/l (podle některých pra-

Tabulka 3.1. Srovnání specificity a rychlosti záchytu akutní promyelocytární leukemie (APL).

Metoda Nález svědčící pro APLČas od náběru

(h)Specificita (odhad %) Nevýhody

Morfologie nátěru kostní dřeně

typický nález M3 dle FAB + nutný průkaz faggot cells

½–1 80–95

jen typické případy, M3v

a atypické nelze

ImunofenotypDR-,CD33+

(CD13+, CD117-, Pgp-)

2 95

Standardní cytogenetika t(15;17) 24–48 100

jen ze dřeně, často nejsou

mitózy, kryptická

t(15;17) falešně negativní

FISH t(15;17) 24 100 jen ze dřeně

Rozložení PML proteinu

jemné rozprostření

PML (ne nukleární

tělíska)

2–3 100

raději ze dřeně, pro sledování

MRD bude stejně nutná

RT-PCR

Dvoukroková RT-PCR PML/RARα 8–9 100

specializovaná pracoviště

Jednokroková RT-PCR PML/RARα 5–6 100

specializovaná pracoviště


26

cí pod 5 x 109/l) a současně trombocytů nad 40 x 109/l. Ostatní pacienty (leukocyty < 10 x 109/l a trombocyty < 40 x 109/l) řadíme do skupiny středního rizika.

3.3. Léčba APL

3.3.1. Indukční léčbaStandardně doporučenou indukční léčbou APL je režim nazývaný AIDA, což je ATRA v dávce 45 mg/m2/den (rozděleno do dvou denních dávek) perorálně ode dne 1 do dosažení remise v kombinaci s idarubicinem v dávce 12 mg/m2 v den 2, 4, 6 a 8. U pacientů mladších 20 let se doporučuje podávání ATRA v redukované dávce 25 mg/m2/den, protože vyšší dávka u naprosté většiny mladých pacientů vede k syndromu benigní nitrolební hypertenze (pseudotumor cerebri), který je provázen silnými bolestmi hlavy. U pacientů ve věku nad 70 let je naproti tomu doporučeno podat pouze 3 dávky idarubicinu (tedy v den 2, 4 a 6). Dávky léčiv redukujeme rovněž při těžké obezitě (BMI > 40) a dávku idarubicinu je vhodné snížit na 75 % při hyperbilirubinémii (> 80 mmol/l). Pro dosažení remise je velmi důležité dodržet intenzitu indukce a zejména po-dávání ATRA lze přerušit pouze krátce a ze závažných důvodů: těžký syndrom ni-trolební hypertenze, rozvoj závažného ATRA syndromu (diferenciační syndrom, obdoba leukostázy, viz dále), vzestup jaterních testů či bilirubinu během podá-vání ATRA nad 5ti násobek horní hranice normy.Remisi hodnotíme z myelogramu až po normalizaci krevního obrazu (trombo-cyty > 100 x 109/l, neutrofily >1,5 x109/l) a nikdy ne dříve než po 28 dnech od za-hájení indukce, protože to může vést k zavádějícímu výsledku.

3.3.2. Úvodní podpůrná léčba a komplikaceNedílnou, neopomenutelnou a velmi podstatnou součástí indukční léčby APL je především v prvních 10–14 dnech intenzivní podpůrná léčba, zaměřená přede-vším na prevenci krvácení při těžké koagulopatii provázející toto onemocnění, a na prevenci a event. léčbu diferenciačního syndromu (ATRA syndrom). Zákla-dem podpůrné léčby je masivní substituce trombocytů tak, aby jejich koncent-race v žádném případě neklesla pod 30–50 x 109/l (více je lépe) a to za podmínky kontroly krevního obrazu každých 8–12 hodin. Vzhledem k patofyziologii ko-agulopatie a extenzivní fibrinolýze podáváme pacientům kyselinu tranexámo-vou (100 mg/kg/den) v kontinuální infuzi až do poklesu D-dimerů pod 5 mg/ml, koncentraci fibrinogenu udržujeme vyšší než 1,2–1,5 g/l. Díky efektu ATRA dochází na sice jedné straně k odeznívání koagulopatie (ATRA snižuje na leukemických buňkách expresi annexinu II, což je velmi významný


27

kofaktor tkáňového aktivátoru plazminogenu), ale na jedné straně dochází k rychlému nástupu diferenciace maligních blastů a promyelocytů. Diferencia-ce a vyplavování dozrávajících granulocytárních elementů do oběhu může vést k leukocytóze i k rozvoji syndromu leukostázy, neboli diferenciačního syndro-mu či ATRA syndromu. Klinicky se ATRA syndrom projevuje především dušností, retencí tekutin s otoky, pleurálním a perikardiálním výpotkem, nespecifickými a někdy migrujícími plicními infiltráty, hypotenzí a poruchou vědomí. Neléče-ný nebo nezvládnutý ATRA syndrom rychle progreduje do respiračního selhání s nutností umělé plicní ventilace a obvykle končí fatálně pod obrazem multio-rgánového selhání nebo intrakraniálním krvácením. Pravděpodobnost rozvoje diferenciačního syndromu se zvyšuje s koncentrací leukocytů, ale leukocytóza není podmínkou jeho vzniku. Léčbou diferenciačního syndromu je podávání dexamethasonu (i.v. 2,5 mg/m2 á 12 h). Vzhledem k tomu, že je diferenciační syndrom zatížen významnou morbiditou a především mortalitou, je doporuče-no nasadit dexamethason preventivně na 14 dní u všech pacientů, u kterých zjistíme koncentraci leukocytů v periferní krvi > 5 x 109/l, ať už vstupně, nebo v průběhu prvních dvou týdnů indukční léčby.

3.3.3. Postremisní léčbaNa indukční terapii, která prakticky bez výjimky vede k remisi onemocnění, mají navazovat nejlépe tři cykly konsolidační chemoterapie kombinující ATRA s ida-rubicinem či mitoxantronem, u pacientů s vysokým rizikem (vstupní leukocyty > 10 x 109/l) se navíc doporučuje přidat cytosinarabinosid (ve středních až vyšších dávkách). Základním cílem konsolidační léčby je dosažení molekulární remise one-mocnění (která je dosahována u naprosté většiny pacientů, pokud je dodržena in-tenzita konsolidační léčby). Pacienti s jiným než nízkým vstupním rizikem profitují dále z udržovací terapie (denně 6-merkaptopurin, jednou týdně metotrexát, čtvrt-letně 15 dní ATRA), která se podává dva roky a zejména ve skupině pacientů s vy-sokým rizikem zejména snižuje incidenci relapsů. Z posledních prací se však zdá, že pro pacienty s nízkým vstupním rizikem nemá udržovací terapie žádný přínos.Vysokodávkovaná chemoterapie, resp. transplantace krvetvorby není v primár-ní léčbě běžné APL s pozitivitou PML/RARα (99 % pacientů) indikovaná. U ostat-ních a tedy raritních typů APL, s výjimkou APL s fúzním genem PLZF/RARα, není k dispozici dostatek údajů k jednoznačnému závěru stran prognózy a případ-nému doporučení transplantační léčby a v těchto vzácných případech je lépe se přiklonit k alogenní transplantaci. PLZF/RARα pozitivní APL má špatnou pro-gnózu, nereaguje uspokojivě na standardní léčbu a alogenní transplantace je v tomto případě indikovaná.


28

U pacientů s vysokým vstupním rizikem je v období postremisní léčby velmi důležité pravidelně kontrolovat, zda nedochází k návratu onemocnění. Vzhle-dem k dosažení molekulární remise u naprosté většiny pacientů s APL je dopo-ručeno, aby se vyšetřovala případná pozitivita PLM/RARα pomocí PCR techniky, přičemž je nutné provádět toto vyšetření z aspirátu kostní dřeně, protože vzorek periferní krve není pro tyto účely dostatečně reprezentativní. U pacientů s vysokým vstupním rizikem je doporučeno vyšetřit PML/RARα z aspirátu kostní dřeně každé 2 měsíce během prvních 6 měsíců po ukončení konsolidační léčby, dále každé 3 měsíce po dobu prvních 2 let a poté každých 6 měsíců po nejméně další 2 roky. Při pozitivitě PML/RARα je nutné vyšetření zopakovat nejpozději do 14 dnů a při potvrzení relapsu zahájit adekvátní léčbu (viz níže).U pacientů s APL je relativně vysoká pravděpodobnost extramedulárního relap-su, zejména v CNS. V případě protrahovaných bolestí hlavy, nevysvětlitelných závratí či jiných poruch podezřelých z možného postižení CNS neváháme s vy-šetřením mozkomíšního moku na pozitivitu PML/RARα.

3.3.4. Záchranná léčba a léčba relapsuZáchranná léčba je určená pro pacienty, kteří nedosáhnou po konsolidační léč-bě molekulární remise a pro pacienty s molekulárním či hematologickým relap-sem APL. Incidence relapsů je v případě APL velmi nízká a ve skupině pacientů standardního a nízkého rizika je ve třech letech od diagnózy menší než 5 %. Ve skupině vysokého rizika (pacienti se vstupní leukocytózou >10 x 109/l), však do 3 let stále relabuje až 20 % pacientů. Zařazení cytosinarabinosidu do konso-lidační terapie u pacientů s vysokým vstupním rizikem slibuje snížení incidence relapsů na 10 %, ale výsledky posledních studií ještě nejsou vyhodnoceny. Při doporučené terapii relapsu je naděje na dosažení druhé remise, resp. moleku-lární remise okolo 80%, a pokud jsou pacienti dále léčeni alogenní transplantací, autologní transplantací nebo dlouhodobou postremisní terapií, pak po relapsu APL dlouhodobě přežívá přibližně 50 % pacientů. Léčbou volby při nedosažení molekulární remise a při relapsu APL je oxid ar-senitý (As2O3), v dávce 0,15 mg/kg/den. Shrnutí evropských doporučení pro záchrannou léčbu relapsu akutní promyelocytární leukemie (APL) z roku 2007, včetně dávkovacích schémat, je dostupné na internetových stránkách www.leukemia-net.org a nebylo by účelné jej do tohoto textu opisovat. Základní do-poručení jsou následující: 1) relaps APL má být konfirmován pomocí genetické diagnostiky, 2) oxid arsenitý (ATO) je pro jednoznačně doporučen pro indukční i konsolidační léčbu relapsu APL, 3) po konsolidační léčbě je nezbytné vyšetření


29

přítomnosti zbytkové nemoci, 4) během dalšího sledování pacienta je doporu-čené průběžné monitorování zbytkové nemoci a 5) remisi je potřeba stabilizo-vat následující post-konsolidační léčbou.Možností post-konsolidační léčby je několik a odvisí od stavu a věku pacienta a na tom, zda byla dosažena molekulární remise: 1) autologní transplantace kr-vetvorby, 2) alogenní transplantace krvetvorby, 3) intenzivní chemoterapie a 4) udržovací léčba. Udržovací léčba může zahrnovat různé kombinace ATRA, ATO a nízce-dávkované chemoterapie. V případě relapsu v CNS je vhodné využít efekt cytosinarabinosidu – nejlépe formou opakované intratekální aplikace lipozomální formy cytosinarabinosidu v kombinaci s vyššími dávkami systémově podávaného cytosinarabinosidu. Sys-témové podání cytosinarabinosidu je výhodné kombinovat při postižení CNS s idarubicinem, která má u APL vysokou účinnost a navíc jeho metabolit proniká do CNS (na rozdíl od ostatních antracyklinů). Data o průniku oxidu arsenitého do CNS jsou kontroverzní a koncentrace oxidu arsenitého jsou v CNS a mozko-míšním moku při standardním podávání u většiny pacientů pravděpodobně nedostatečné pro účinnou léčbu APL v CNS.

3.4. Literatura1. Adés L, Chevret S, Raffoux E et al. Is cytarabine useful in the treatment of acute pro-

myelocytic leukemia? Results of a randomized trial from the European Acute Pro-myelocytic Leukemia Group. J Clin Oncol 2006, 24: 5703–5710.

2. Avvisati G, ten Cate JW, Buller HR, Mandelli F. Tranexamic acid for control of haemorr-hage in acute promyelocytic leukaemia. Lancet 1989, 8655: 122–124.

3. Au WY, Tam S, Fong BM, Kwong YL. Determinants of cerebrospinal fluid arsenic con-centration in patients with acute promyelocytic leukemia on oral arsenic trioxide therapy. Blood 2008; 112: 3587–90.

4. Barbui T, Finazzi G, Falanga A: The impact of all-trans-retinoic acid on the coagulo-pathy of acute promyelocytic leukemia. Blood 1998, 91: 3093–3102.

5. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. A variant form of hypergranular promyelo-cytic leukaemia (M3). Br J Haematol 1980, 44: 169–170.

6. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 1976, 33: 451–458.

7. Fenaux P, Chastang C, Chevret S et al. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 1999, 94: 1192–1200.

8. Guglielmi C, Martelli MP, Diverio D et al. Immunophenotype of adult and childho-od acute promyelocytic leukaemia: correlation with morphology, type of PML gene


30

breakpoint and clinical outcome. A cooperative Italian study on 196 cases. Br J Hae-matol 1998, 102: 1035–1041.

9. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. The World Health Organization classification of neoplasms of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advi-sory Committee meeting--Airlie House, Virginia, November, 1997. Hematol J 2000, 1: 53–66.

10. Kořístek Z, Mayer J. Leukemogeneza a léčba akutní promyelocytární leukemie: cesta od nejhoršího k nejpříznivějšímu typu akutní myeloidní leukemie. Vnitř Lék 2008, 54(7&8): 701–727.

11. Kořístek Z, Mayer J. Leukemogeneza a léčba akutní promyelocytární leukemie: cesta od nejhoršího k nejpříznivějšímu typu akutní myeloidní leukemie. Vnitř Lék 2008, 54(7&8): 701–727.

12. Kořístek Z, Žák P. Koagulopatie a diferenciační syndrom: hlavní komplikace úvodní léčby akutní promyelocytární leukemie. Vnitř Lék 2008, 54(7&8): 745–750.

13. Knipp S, Gattermann N, Schapira M et al. Arsenic in the cerebrospinal fluid of a pa-tient receiving arsenic trioxide for relapsed acute promyelocytic leukemia with CNS involvement. Leuk Res. 2007; 31: 1585–7.

14. Lengfelder E, Reichert A, Schoch C et al. Double induction strategy including high dose cytarabine in combination with all-trans retinoic acid: effects in patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. German AML Cooperative Group. Leukemia 2000, 14: 1362–1370.

15. Lo Coco F, Diverio D, Falini B et al. Genetic diagnosis and molecular monitoring in the management of acute promyelocytic leukemia. Blood 1999, 94: 12–22.

16. Mandelli F, Diverio D, Avvisati G et al. Molecular remission in PML/RARα-positive acu-te promyelocytic leukemia by combined all-trans retinoic acid and idarubicin (AIDA) therapy. Blood 1997, 90: 1014–1021.

17. Menell JS, Cesarman GM, Jacovina AT et al. Annexin II and bleeding in acute pro-myelocytic leukemia. N Engl J Med 1999, 340: 994–1004.

18. Niu C, Yan H, Yu T et al. Studies on Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia With Arsenic Trioxide: Remission Induction, Follow-Up, and Molecular Monitoring in 11 Newly Diagnosed and 47 Relapsed Acute Promyelocytic Leukemia Patients. Blood 1999, 94: 3315–3324.

19. Paietta E, Andersen J, Gallagher R et al. The immunophenotype of acute promyelo-cytic leukemia (APL): an ECOG study. Leukemia 1994, 8: 1108–1112.

20. Sanz MA, Lo Coco F. Standard practice and contoversial issues in front-line therapy of acute promyelocytic leukemia. Haematologica 2005, 90: 840–845.

21. Sanz MA, Martín G, Gonzáles M et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a mul-ticenter study by the PETHEMA group. Blood 2004, 103: 1237–1243.

22. Sanz MA, Tallman MS, Lo-Coco F. Tricks of the trade for the appropriate management of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 2005, 105: 3019–3025.


31

23. Schwarz J, Kačírková P, Marková J et al. Urgentní stav v hematologii: akutní pro-myelocytární leukemie – principy diagnostiky. Vnitř Lék 2008, 54(7&8): 728–744.

24. Soignet SL, Frankel SR, Douer D et al. United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2001, 19: 3852–3860.

25. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA et al. Clinical description of 44 patients with acute promyelocytic leukemia who developed the retinoid acid syndrome. Blood 2000, 95: 90–95.

26. Talmann MS, Andersen JW, Schiffer CA et al. All-trans retinoic acid in acute pro-myelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup.protocol. Blood 2002, 100: 4298–4302.

27. Vahdat L, Maslak P, Miller WH et al. Early mortality and the retinoic acid syndrome in acute promyelocytic leukemias: Impact of leukocytosis, low-dose chemotherapy, PMN/RARAα isoform, and CD13 expression in patients treated with all-trans retinoic acid. Blood 1994, 84: 3843–3849.


32

4. Akutní lymfoblastová leukemie

4.1. ÚvodAkutní lymfoblastová leukemie (ALL) patří mezi prekurzorová maligní lymfopro-liferativní onemocnění. Je nejčastějším nádorovým onemocněním v dětském věku s incidencí 7,7/100000 obyvatel ve věkové skupině 1–5 let. Výskyt této nemoci klesá v pozdním dětském věku, tedy u adolescentů a mladých dospě-lých. Incidence v dospělé populaci je relativně nízká, činí 1,2 případu na 100 000 obyvatel. V dospělosti představuje ALL jen 1 % nádorových onemocnění a tvoří asi 20 % všech akutních leukemií. Druhý vrchol incidence pak přichází u nemoc-ných starších 50 let. S poměrem 1,4 : 1 lehce převažují muži nad ženami.Léčba ALL je velmi komplexní, zahrnuje systémovou chemoterapii, cílenou léč-bu, intrathékální chemoterapii, radioterapii, vzhledem k velké intenzitě léčby je zatížena řadou toxických komplikací. Zásadní je dodržení dávkové intenzity i časového plánu, neboť každý odklad léčby a redukce dávek jsou spojeny s ná-růstem rizika relapsu onemocnění. Z těchto důvodů je péče o kurativně léčené pacienty soustředěna do hematologických center, která mají dostatečné zku-šenosti s léčbou tohoto vzácného onemocnění a kde jsou aktivovány klinické studie s nejnovějšími léčivy.

4.2. Stanovení diagnózy ALLKlinické příznaky pacientů bývají většinou značně nespecifické, podobně jako u jiných leukemií. Nejčastějšími potížemi jsou slabost, únava a dušnost z ané-mie, kožní a slizniční krvácení při těžké trombocytopenii, recidivující akutní infekty obtížně reagující na antibiotika, bolesti břicha při hepatomegalii nebo splenomegalii, zvětšené lymfatické uzliny či bolesti svalů a kloubů. Mohou být slabě vyjádřeny tzv. B příznaky (horečky, váhový úbytek, noční poty). Nápadný

Tabulka 4.1. Nejčastější příznaky akutní lymfoblastové leukemie v době diagnózy.lymfadenopatie 57 %splenomegalie 56 %hepatomegalie 47 %infekce, teploty 36 %krvácení 33 %tumor mediastina 14 %infiltrace orgánů 19 %infiltrace CNS 17 %

CNS = centrální nervový systém


33

je rychlý rozvoj a potíže zhoršující se během několika dnů. Může se objevit i po-stižení jiných orgánů než krve a kostní dřeně – hepatomegalie a splenomegalie, mediastinální tumor (častěji u T-ALL), infiltrace jiných orgánů (častěji u B-ALL) nebo postižení centrálního nervového systému (CNS). Výjimečně se mohou ob-jevit i kožní infiltráty. Výskyt těchto příznaků shrnuje tabulka 4.1.V periferní krvi nacházíme anémii a trombocytopenii různého stupně s větší či menší leukocytózou, nápadnou neutropenií a lymfocytózou. Diferenciální rozpočet leukocytů odhalí přítomnost lymfoblastů. Není však výjimkou nález normálního počtu všech krvinek, samotné lymfocytózy nebo i pancytopenie.Vyšetření kostní dřeně prokáže infiltraci lymfoblasty. Arbitrárním kritériem Svě-tové zdravotnické organizace (WHO) pro stanovení diagnózy akutní leukemie je infiltrace kostní dřeně blasty v počtu alespoň 20 %. Pro ALL je však charakte-ristická enormní infiltrace dřeně nádorovými blasty, která nezřídka přesahuje 95 %. Starší morfologické dělení klasifikace FAB (francouzsko-americko-britská) na lymfoblasty typu L1 (malé, uniformní, s velkým poměrem jádro/cytoplazma, bazofilní cytoplazmou, nenápadným jadérkem), L2 (heterogenní, nepravidelné jádro s heterogenním chromatinem a různými jadérky) a L3 (velké, uniformní, se silně se barvící vakuolizovanou cytoplazmou) již není používáno, protože mezi L1 a L2 není klinicky významný rozdíl a L3 byla překlasifikována na leukemii/lymfom Burkittova typu. V cytochemickém vyšetření je reakce PAS (periodic acid – Schiff) pozitivní a reakce POX (myeloperoxidáza) negativní.Zásadní význam v diagnostice ALL má vyšetření průtokovou cytometrií, které lze provést i z krve a je schopné stanovit velmi rychle (v řádu hodin) koneč-nou diagnózu. Umožní určit konkrétní fenotyp blastů, který má prognostický význam a je v současnosti rutinně využíván pro sledování léčebné odpovědi (minimální reziduální nemoc, MRN). Imunologická klasifikace vypracovaná sku-pinou EGIL je uvedena v tabulce 4.2.Cytogenetické vyšetření a FISH (fluorescenční in situ hybridizace) odhalí asi u tří čtvrtin pacientů patologickou chromosomální aberaci. Prognostický vý-znam má zejména přítomnost filadelfského (Ph) chromosomu při translokaci t(9;22) a změny zahrnující gen MLL na lokusu 11q23; obě jsou prognosticky ne-příznivé. Výskyt cytogenetických aberací u ALL dospělých ukazuje tabulka 4.3. Na rozdíl od ALL u dětí mají numerické chromosomální aberace (hyperdiploidie, haploidie, hypodiploidie, pseudodiploidie) nižší výskyt a malý prognostický význam.Metody molekulární genetiky umožňují odhalit výše uvedené translokace s daleko vyšší přesností a citlivostí. Používají se především k detekci fúzního genu BCR-ABL a fúzí genu MLL. Zásadní význam v moderní léčbě ALL má sledo-


34

vání minimální reziduální nemoci (MRN) pomocí specifických přestaveb genů pro imunoglobuliny a receptory T-buněk (Ig/TCR).

4.3. Diferenciální diagnostikaV úvodu vyšetřování lze jistě zvažovat diferenciální diagnostiku febrilií, lymfade-nopatie, hepatosplenomegalie, krvácivých stavů a dalších nespecifických přízna-ků akutní leukemie. Morfologické, cytochemické a imunofenotypizační vyšetření periferní krve a kostní dřeně však diagnózu leukemie stanoví rychle a spolehlivě. Rozpaky přicházejí v případech hraničních stavů mezi podobnými onemocněními:• lymfoblastický lymfom – diagnóza je stanovena z histologie infiltrátu, jinak

ale nenaplňuje kritéria akutní leukemie (> 25 % blastů v kostní dřeni);• lymfoblastický zvrat chronické myeloidní leukemie (CML) – na tuto jednotku

lze usuzovat z předchorobí, rychlosti rozvoje onemocnění, typu BCR-ABL pře-stavby a přítomnosti splenomegalie, někdy však nelze od ALL odlišit;

• akutní leukemie se smíšeným fenotypem (MPAL) – je nutno splnit diagnostic-ká kritéria příslušnosti k více řadám (tabulka 4.4);

• akutní myeloidní leukemie a jiné leukemie – obvykle rozhodne podrobné imunofenotypizační vyšetření.

Tabulka 4.2. Imunologická klasifikace akutní lymfoblastické leukemie podle Evropské skupiny pro imunofenotypizaci leukémií (EGIL).

B-ALL 76 %

CD19+ a/nebo CD79a + a/nebo CD22+

B-I (pro-B) TdT+, CD10–, cμ–,sIg– 11 %

B-II (common B) TdT+, CD10+, cμ–,sIg– 51 %

B-III (pre-B) TdT+, CD10+, cμ+, sIg– 10 %

B-IV (zralá B) TdT–, sIg+ 14 %

T-ALL 24 %

CD3+ (cytoplazmatická nebo membránová pozitivita), někdy CD10+

T-I (pro-T) TdT+, CD7+CD2–CD5–CD8–CD1a– 16 %

T-II (pre-T) TdT+, CD2+ a/nebo CD5+ a/nebo CD8+, CD1a–

T-III (thymická-T) TdT+, CD1a+, mCD3+ nebo – 18 %

T-IV– skupina A– skupina B

(zralá T) TdT+/–, mCD3+,CD1a–anti-TCR αβ+ anti-TCR γδ+


35

4.4. Vstupní vyšetřeníU nemocných s ALL by měla být provedena tato vyšetření:1) Anamnéza (je vhodné pátrat i po familiárním výskytu podobných one-

mocnění)2) Fyzikální vyšetření (se zaměřením na hepatomegalii, splenomegalii a lym-

fadenopatii, event. infiltraci varlat)3) Krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů (provedeno mikro-

skopicky)4) Biochemické vyšetření (urea, kreatinin, minerály, kyselina močová, biliru-

bin, jaterní testy, laktátdehydrogenáza, CRP)

Tabulka 4.3. Cytogenetické aberace u dospělých pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií.

aberace výskytt(9;22) BCR-ABL1 28 %

t(11;v), přestavba MLL genu 10 %

přestavba genů pro TCR 10 %

t(1;19) TCF3-PBX1 (E2A-PBX1) 5 %

t(12;21) ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) 4 %

t(8;v), přestavba MYC genu 4 %

jiná 24 %

žádná 15 %

TCR = receptor T lymfocytů

Tabulka 4.4. Kritéria určení liniové příslušnosti dle EGIL.řada B řada T myeloidní řada

2 bodyCD79acIgM

cCD22

CD3TCR MPO

1 bodCD19CD10CD20

CD2CD5CD8

CD10

CD13CD33CD65

CD117

0,5 bodu TdTCD24

TdTCD7

CD1a

CD14CD15CD64

K přiřazení buněk k určité linii (B-lymfoidní, T-lymfoidní, myeloidní) je potřeba skóre >2 bodů.


36

5) Morfologické a cytochemické vyšetření aspirátu kostní dřeně (myelo-gram, POX)

6) Vyšetření průtokovou cytometrií – perifení krev i kostní dřeň (s upozor-něním na podezření na akutní leukemii nebo ALL)

7) Cytogenetické vyšetření kostní dřeně (karyotyp, FISH)8) Molekulárně genetické vyšetření preferenčně z kostní dřeně (minimálně

screening fúzních genů BCR-ABL a přestaveb MLL genu)9) Vzorek kostní dřeně, event. periferní krve, k identifikaci specifických přesta-

veb Ig/TCR za účelem pozdějšího vyšetřování minimální reziduální nemoci (MRN)

10) Rentgenový snímek hrudníku k vyloučení mediastinální lymfadenopatie a ultrazvukové vyšetření břicha k popisu event. hepatomegalie, spleno-megalie a lymfadenopatie); při suspekci na mediastinální tumor či ložisko-vé postižení nitrobřišních orgánů pak i CT, event. PET/CT

11) Vyšetření mozkomíšního moku – cytologické, biochemické a průtokovou cytometrií (průkaz infiltrace CNS)

Při diferenciálně diagnostických rozpacích je vhodné nejprve provést pouze diferenciální rozpočet leukocytů a imunofenotypizační vyšetření periferní krve. Výsledky těchto vyšetření jsou obvykle k dispozici do druhého dne a suspekci na ALL s vysokou mírou spolehlivosti potvrdí nebo vyloučí. Provedení aspira-ce kostní dřeně je s ohledem na pacienta vhodné přenechat specializovanému hematologickému centru, neboť je třeba zajistit i další specializovaná vyšetření (cytogenetická, molekulárně genetická, podrobné imunofenotypizační vyšetře-ní k identifikaci specifického leukemického fenotypu – tzv. LAIP). Vyhneme se tak nutností opakovaných sternálních punkcí před zahájením léčby.

4.5. Prognostické faktoryK hlavním prognostickým faktorům se řadí věk, imunofenotyp, cytogenetic-ký nález a dynamika iniciální terapeutické odpovědi. Význam počtu leukocy-tů v době diagnózy při současných intenzivních protokolech klesá. Uvedená vstupní vyšetření a iniciální odpověď na léčbu umožňují nemocné rozdělit do tří rizikových skupin. Rizikovou stratifikaci užívanou ve studiích německé skupiny GMALL ukazuje tabulka 4.5. Výsledky léčby ALL se zhoršují s věkem. Tento trend odráží častější výskyt riziko-vých faktorů a nižší toleranci intenzivní léčby u starších nemocných. Prognostic-ky nepříznivou skupinu pacientů představují starší dospělí ve věku >55 let, kteří dosahují tříletého přežití jen ve 20 %.


37

Imunofenotyp definující standardní prognostickou skupinu u B-ALL je charakte-rizován pozitivitou „common“ antigenu CD10. Pro-B fenotyp, který je často spojen s přítomností translokace t(4;11), a leukémie s pozitivitou Ph chromosomu (příto-men fúzní gen BCR-ABL) definují nepříznivou prognostickou skupinu. Malignity se zralým fenotypem s přítomností monotypického povrchového imunoglobulinu sIg+ jsou označovány jako leukémie/lymfomy Burkittova typu a jsou spojeny s dob-rou odpovědí na intenzivní chemoterapii. U T-ALL definuje příznivou prognostickou skupinu přítomnost znaku CD1a+ (kortikální neboli thymická T-ALL), zatímco pro-, pre- nebo zralý fenotyp (CD1a-, CD3-/CD3+) určují skupiny s vyšším rizikem.Z cytogenetických odchylek se v dospělém věku vyskytují nejčastěji filadelf-ský chromozom t(9;22)(q34;q11) a translokace t(4;11)(q21;q23) či jiná přestavba MLL genu. Obě odchylky jsou nepříznivými prognostickými ukazateli.Hodnocení doby do dosažení remise určí prognosticky příznivou skupinu pa-cientů, kteří dosáhnou kompletní remise po prvním léčebném cyklu, tedy v prů-běhu 3–5 týdnů od zahájení léčby. Nejsilnějším prognostickým faktorem hodno-tícím individuální odpověď na léčbu, je hodnocení molekulární odpovědi (MRN).Počet leukocytů v době diagnózy odráží nádorovou nálož a proliferační ak-tivitu. Většina pracovních skupin považuje za rizikový faktor počet leukocytů >30x109/l u B-prekursorové ALL a >100 x 109/l u T-ALL.

4.6. Léčba ALLVzhledem k nízkému výskytu ALL je doporučeno léčit pacienty podle multicent-rických, event. i mezinárodních léčebných protokolů velkých pracovních skupin, jako jsou např. středoevropská CELG, česká a středoevropská CELL, evropská EWALL, německá GMALL, francouzská GRAAL, polská PALG, španělská PETHE-MA nebo britská UK ALL pracovní skupina.Základní léčebné schéma je společné: indukční chemoterapie, následovaná několika cykly chemoterapie konsolidační a zakončení udržovací léčbou, au-tologní nebo alogenní transplantací krvetvorby. V léčbě se užívají v kombinaci cytostatika obvyklá pro lymfoidní malignity: alkylační látky (cyklofosfamid), antracykliny (doxorubicin, daunorubicin, idarubicin), alkaloidy (vinkristin, vind-esin, etoposid), nukleotidová analoga (cytarabin, fludarabin, 6-merkaptopurin, thioguanin), antimetabolity (metotrexat) a kortikoidy (prednison, dexametha-son). Specifickým lékem pro ALL je enzym asparagináza, který vyvolává deple-ci neesenciální aminokyseliny asparaginu, který si však nádorové buňky ALL z důvodu nižší hladiny asparaginsyntetázy nejsou schopny vytvořit. Přidání mo-noklonální protilátky rituximabu do kombinace s chemoterapií je indikováno v případě přítomnosti antigenu CD20 na povrchu >20 % lymfoblastů.


38

Cílem indukční léčby je navození kompletní remise. Té je za použití současných protokolů dosaženo u > 90 % pacientů se standardním rizikem a > 75 % paci-entů s vysokým rizikem. Většina pracovních skupin používá schéma indukční léčby sestávající z prefáze a dvou indukčních cyklů. Prefázi tvoří kortikoste-roidy, někdy v kombinaci s nízkými dávkami cyklofosfamidu. Umožňuje reduk-ci nádorové masy před zahájením intenzivní chemoterapie, definuje příznivou prognostickou skupinu pacientů dobře odpovídajících na léčbu prednisonem a poskytuje čas na provedení řady specializovaných vyšetření k uzavření dia-gnózy a stanovení rizika. Základními stavebními kameny prvního indukčního cyklu jsou vinkristin, prednison a antracyklinové chemoterapeutikum, které bý-vají doplněny asparaginázou a cyklofosfamidem. Prednison může být nahrazen dexamethasonem pro vyšší aktivitu v centrálním nervovém systému, nicméně zvyšuje riziko systémových infekcí v neutropenickém období. Klasická asparagi-náza je s výhodou nahrazována pegylovanou formou pro delší účinnost i menší výskyt alergických reakcí. Intenzivní první indukční cyklus nese vysoké riziko toxických a infekčních komplikací, a vyžaduje proto účinnou podpůrnou léčbu. Kombinovaná antiinfekční léčba může být doplněna konkomitantní stimulací granulopoezy růstovými faktory.Druhý indukční cyklus kombinuje cyklofosfamid, cytarabin a merkaptopurin, u pacientů v neremisním stavu bývá nahrazen intenzivnějším protokolem. Para-

Tabulka 4.5. Riziková stratifikace ALL dospělých (dl německé pracovní skupiny GMALL).

riziko B-ALL T-ALL

standardní remise po I. indukčním cyklu leukocyty při diagnóze 30x109/lpro-B fenotyp, event. t(4;11) /

MLL-AF4nepřítomnost t(9;22) / BCR-ABL

remise až po II. indukčním cyklučasná (early) T-ALL

zralá (mature) T-ALL

velmi vy-soké

t(9;22) / BCR-ABL

Pro zařazení do skupiny standardního rizika musí být splněny všechny uvedené para-metry, pro vysoké riziko stačí jen jeden.


39

lelně probíhá profylaktická terapie centrálního nervového systému. Spočívá v intrathékální aplikaci cytostatik (metotrexat, cytarabin a dexamethason, k dis-pozici je i liposomální cytarabin – Depocyte'), radioterapii neurokrania (v dávce zpravidla 24 Gy) nebo v kombinaci obou metod.Standardem konzolidační léčby je 6 až 8 chemoterapeutických cyklů, kte-ré kombinují podání vysokodávkovaného metotrexatu (1–3 g/m2), cytarabinu (1–3 g/m2) a asparaginázy. Jeden či dva konsolidační cykly kopírují schéma in-dukčních bloků (tzv. reindukce). U rizikových skupin ALL je součástí konsolidač-ní léčby transplantace krvetvorných kmenových buněk.Po skončení konzolidační léčby následuje zpravidla dva roky trvající perorální udržovací terapie sestávající z denního podávání merkaptopurinu a týdenního podávání metotrexatu. Udržovací léčba je dle některých protokolů periodicky intenzifikována podáním vincristinu či prednisonu. Mimo profylaktického ozáření hlavy je možno provádět i terapeutickou radio-terapii mediastina dávkou 24–36 Gy. Přichází v úvahu zejména u T-ALL při rezi-duálním ložiskovém postižení mediastina přetrvávajícím i po skončení indukční léčby.Alogenní transplantace krvetvorných buněk je metodou volby pro pacienty vysokého (HR) a velmi vysokého (VHR) rizika nebo při nedostatečné léčebné odpovědi. Zdrojem krvetvorných buněk může být HLA shodný sourozenec i ne-příbuzný dárce. Z myeloablativních režimů je možno použít kombinaci cyklo-fosfamidu a TBI (celotělové ozáření) v dávce 10–12 Gy nebo etoposidu a TBI. Lze však podat i nemyeloablativní přípravný režim, například FLAMSA-RIC-TBI/Cy (fludarabin, cytarabin, cyklofosfamid a 4 Gy TBI) nebo fludarabin s busulfanem. Imunosupresivní léčba k prevenci reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) se liší dle jednotlivých režimů. Používá se cyklosporin A, mykofenolát mofetil, metotrexat, antithymocytární globulin (ATG) nebo kortikoidy.Autologní transplantace je indikována u pacientů se standardním (SR) a vyso-kým rizikem (HR) při negativitě MRN jako alternativa časově náročnější konsoli-dační léčby či jako alternativa rizikovější alogenní transplantace při nenalezení

Tabulka 4.6. Pětileté celkové přežití ve studiích německé pracovní skupiny GMALL.

RizikoKompletní remise Pětileté přežití

všichni do 55 let všichni do 55 letSR 80 % 93 % 56 % 64 %HR 78 % 88 % 36 % 50 %VHR 77 % 86 % 18 % 42 %

SR – standardní riziko, HR – vysoké riziko, VHR – velmi vysoké riziko


40

vhodného dárce. Zdrojem krvetvorných buněk může být jak kostní dřeň, tak kmenové buňky získané z periferní krve po mobilizaci chemoterapií a leuko-cytárními růstovými faktory. Vhodným přípravným režimem je opět cyklofos-famid a TBI v dávce 10–12 Gy, etoposid a TBI nebo melfalan a TBI. Po autologní transplantaci by měla vždy následovat udržovací léčba kombinací několika cytostatik, nejčastěji merkaptopurinu a metotrexatu, případně i s vinkristinem a prednisonem, která by měla trvat jeden až dva roky.Obecné doporučení pro léčbu první linie v ideální situaci shrnuje tabulka 4.7.

4.7. Některé zvláštní podskupiny ALLPh+ ALL (ALL s fúzním genem BCR-ABL) je považována za leukémii s velmi vy-sokým rizikem (VHR). V dospělosti představuje cca 20 % všech ALL. Její inciden-ce narůstá s věkem, u pacientů starších 50 let představuje více než polovinu případů ALL. V éře inhibitorů tyrozinových kináz (TKI) došlo k zásadní změně prognózy těchto pacientů. Začleněním imatinibu (preparát Glivec®) do kom-binované léčby spolu s chemoterapií došlo k navýšení kompletních remisí ze

Tabulka 4.7. Doporučení léčby akutní lymfoblastické leukemie v první linii.

Riziko Úvodní léčba

MRD po úvodní

léčběDalší léčba Udržovací léčba (maintenance)

SR

indukce+

1–2 cykly konsolidace

negativní další cykly konsolidaceautologní transplantace ano

pozitivníalogenní transplantace

klinická studiedalší cykly konsolidace

po samotné kon-solidační léčbě

HR

indukce+


negativní alogenní transplantaceautologní transplantacepo autologní transplantaci

pozitivní alogenní transplantaceklinická studie ano

VHR

indukce+


+TKI

negativní alogenní transplantaceautologní transplantace? ne

pozitivní alogenní transplantaceklinická studie TKI?

SR – standardní riziko, HR – vysoké riziko, VHR – velmi vysoké riziko, MRD – minimální zbytková nemoc, TKI – tyrozinkinázový inhibitor


41

75 % na 90 %. Procento dosažených molekulárních remisí vzrostlo desetiná-sobně z 5 % na 50 %. Významně stoupl podíl pacientů, kteří dospěli k alogen-ní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (alo-HSCT). Standardem léčby Ph+ ALL je chemoterapie kombinovaná s kontinuálním podáváním TKI (imatinibu nebo dasatinibu), a to od zjištění BCR-ABL pozitivity až do alogenní transplantace krvetvorby. Po transplantaci je podávání TKI omezeno na klinické studie nebo pro případ relapsu či pozitivity MRN.Zralá B-ALL je označována jako leukémie/lymfom Burkittova typu a dle WHO klasifikace z roku 2008 se řadí do skupiny zralých B-buněčných neoplázií. Představuje 1–2 % všech lymfomů. O leukemii se hovoří, je-li přítomna > 25% infiltrace kostní dřeně a leukemizace. Vyznačuje se typickou morfologií blastů (L3 blasty), imunofenotypem (povrchový imunoglobulin) i genetickým nále-zem (mutace zasahující gen MYC na chromosomu 8q24). Standardem léčby je sekvenční podání vysokodávkované chemoterapie v rychlém sledu 6–8 cyklů. Z chemoterapeutik se používá cyklofosfamidu, ifosfamidu, metotrexatu a cytarabinu. Po přidání rituximabu ke každému cyklu došlo k navýšení celkového přežití až na 80 %. Vzhledem k vysoké incidenci postižení CNS u tohoto typu leukémie je součástí protokolů intrathékální chemoterapie a radioterapie CNS, a to i profylakticky. Radioterapie je cílena i na případný reziduální tumor v jiné lokalitě. Adolescenti a mladí dospělí profitují z intenzívní léčby podle protokolů na léč-bu ALL dětského věku. V současné době je však již většina léčebných proto-kolů pro dospělé natolik inspirována pediatrickými protokoly a intenzita léčby tak vysoká, že ji není možno velmi zvyšovat. V hraničních věkových kategoriích (15–20 let) je na zvážení konzultace centra dětské onkologie.Zahájení intenzivní léčby starších pacientů (nad 60–65 let) bývá často limito-váno jejich komorbiditami a celkovým stavem. Postupy zahrnující podání vyso-kých dávek cytostatik a asparaginázy a alogenní transplantaci krvetvorby jsou pak často kontraindikovány. Navíc se v této věkové skupině kumulují prognos-ticky horší varianty onemocnění (Ph+ ALL a další nepříznivé cytogenetické ab-normality). Léčbu je v těchto případech nutno považovat od počátku za palia-tivní, s vysokým rizikem relapsu a krátkým přežitím bez leukemie.

4.8. Komplikace léčbySyndrom nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome) patří mezi nejzávažnější komplikace úvodu léčby, zvláště u nemocných s velkou nádorovou náloží, kte-rým je podána intenzívní protinádorová léčba bez kortikoidní prefáze. V těchto případech hrozí metabolický rozvrat s hyperkalémií, hyperfosfatémií, hypokal-

Documents

Postupy diagnostiky a léčby leukemií a jejich infekčních ... · Incidence AML stoupá s věkem: u dětí je 2–3/100 000, u starších dospělých pak 15/100 000. Medián věku