POTENSI TEKNOLOGI NANOKURKUMIN

7/23/2019 POTENSI TEKNOLOGI NANOKURKUMIN

http://slidepdf.com/reader/full/potensi-teknologi-nanokurkumin 1/9

POTENSI TEKNOLOGI NANOKURKUMIN-CHITOSAN (NCC)SEBAGAI TERAPI MUTAKHIR DALAM MENGHAMBAT PROGRESIVITAS ATEROSKLEROSIS

Putu Wisnu Arya Wardana, Ni Nyoman Ayu Widyanti, Felita Surya RiniFakultas Kedokteran Universitas Kedokteran Udayana

ABSTRAK

Penyakit kardiovaskuler (PKV) menduduki peringkat teratas penyebab kematian dan bertanggungjawab atas10% kematian di dunia. Mayoritas dari kematian berkaitan dengan PKV diawali dengan kehadiran aterosklerosis.

Aterosklerosis bersifat asimptomatis sehingga pengobatan baru dilakukan setelah terjadinya komplikasi serius.Modalitas pengobatan dan pencegahan aterosklerosis yang ada saat ini belum mampu menurunkan resikoaterosklerosis lebih dari 40% akibat rendahnya kepatuhan pasien. Kurkumin merupakan polifenol hidrofobik yangmampu menghambat progresivitas aterosklerosis dan meregresi ukuran plak melalui mekanisme eliminasi fungsioxLDL yakni mencegah disfungsi sel endotel dan meningkatkan migrasi sel busa menuju kelenjar limfa regional. Sifatantiinflamasi spesifiknya terhadap respon imunitas tipe 1 akan menghambat progresivitas pembentukan lesi.Sayangnya, kurkumin memiliki waktu paruh yang singkat. Enkapsulasi menggunakan nanopartikel chitosan akanmeningkatkan bioavailabilitas dan stabilitas nanocurcumin hingga 8 hari. NCC merupakan modalitas mutakhir dalammenghambat progresivitas aterosklerosis mengingat mekanisme kerja yang komprehensif dan efek terapi yang nyataserta bahan baku yang melimpah di Indonesia.

Kata kunci : PKV, oxLDL, antiaterogenik, antiinflamasi.

ABSTRACT

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death and accounts for 10% of deaths in the world. Themajority of deaths related to CVD begin with the presence of atherosclerosis. Atherosclerosis is asymptomatic so thatthe management made after the occurrence of serious complications. Current treatment and prevention modalities ofatherosclerosis have not been able to reduce the risk of atherosclerosis more than 40% due to low compliance.Curcumin is a hydrophobic polyphenols that capable to inhibit the progression of atherosclerosis and reduce plaquesize through elimination mechanism of oxLDL function that prevents endothelial cell dysfunction and increased foamcell migration toward the regional lymph nodes. Specific antiinflammatory properties toward type 1 immune responsewill also inhibit the progression of lesion formation. Unfortunately, curcumin has short half-life. Encapsulation ofchitosan nanoparticle to curcumin will increase bioavailability and stability of nanocurcumin up to 8 days. NCC is anadvanced modality for inhibit progression of atherosclerosis given comprehensive mechanism of action, realtherapeutic effects, and abundant materials in Indonesia.

Key words : PKV, oxLDL, antiatherogenic, antiinflamation.

Juara I Lomba Karya Tulis Mahasiswa Temu Ilmiah Nasional 2013

PENDAHULUAN Dewasa ini, penyakit kardiovaskular (PKV)

masih menduduki peringkat teratas penyebabkematian di dunia. PKV bertanggungjawab atas 10%kematian di dunia.

1 Persentase tersebut meningkat

tajam di tahun 2008, dimana angka mortalitas akibatpenyakit kardiovaskular menjadi 30% yakni 17,3 jutadari 57 juta kematian global.

2 Dari angka kematian

tersebut, sekitar 7,3 juta disebabkan oleh penyakit jantung koroner dan 6,2 juta diakibatkan oleh stroke

dan keduanya menjadi penyebab kematian akibatPKV yang tertinggi.

3

Identifikasi terhadap faktor resiko terjadinya PKVmenjadi target utama dalam pencegahan danpengobatan PKV. Mayoritas dari kematian berkaitandengan PKV yang disebabkan oleh stroke danpenyakit jantung iskemik diawali denganaterosklerosis. Sifat asimptomatis aterosklerosismempersulit deteksi dini aterosklerosis. Manifestasiklinis baru nampak saat telah terjadi komplikasi seriusseperti jantung koroner dan stroke. Kondisi tersebut

menyebabkan pengobatan aterosklerosis barudimulai ketika komplikasi telah terjadi.

4

Berbagai pengobatan dan pencegahan terhadapaterosklerosis sangat sedikit yang mampu meraih40% pengurangan resiko terjadinya PKV. Rendahnyakepatuhan pasien menjadi tantangan bagi tenagamedis untuk dapat mengoptimalkan efek teraupeutikpengobatan.

5 Penurunan tingkat kepatuhan pasien

dikaitkan erat dengan rutinitas pemberiannya obatdalam rentang waktu yang pendek akibat rendahnya

nilai hour-lives dari sejumlah pengobatan saat iniseperti statin yang memiliki hour-lives 2 jam untuk

jenis pravastatin dan simvastatin.6

Kurkumin ((4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,6-heptadin-3,5-dionin) merupakan polifenol hidrofobik

7

yang dilaporkan memiliki aktivitas biologi danfarmakologi yang sangat luas. Penelitian terkinimenunjukkan bahwa kurkumin mampu menghambatprogresivitas aterosklerosis dan meregresi ukuranplak melalui mekanisme eliminasi fungsi oxLDL yaknimencegah disfungsi sel endotelium dan



meningkatkan migrasi sel busa menuju kelenjar limfaregional. Nanocurcumin juga memiliki sifatantiinflamasi yang spesifik terhadap respon imunitastipe 1 yang bertanggung jawab dalam progresivitaspembentukan lesi.

8 Melalui mekanisme tersebut,

kurkumin memiliki potensi yang tinggi sebagai suatuagen aterogenik yang memiliki peran kompleks

dibandingkan dengan modalitas saat ini yang masihterfokus pada keadaan status lipid.Kelemahan utama kurkumin adalah memiliki

stabilitas dan biovailabilitas yang rendah sehinggatidak dapat terdistribusi secara adekuat pada organtarget.

7 Untuk mengatasi hal tersebut, penggunaan

teknologi nanopartikel chitosan menjadi pilihanutama. Chitosan yang berasal dari kulit hewancrustacea seperti udang, kepiting, dan kerang,merupakan bahan baku yang relatif murah karenaketersediannya yang melimpah di Indonesia.Modifikasi chitosan dengan tripolifosfat menurunkanefek toksisitas serta mengatur pelepasan gradualregimen yang dienkapsulasinya. Penelitianmenunjukkan bahwa chitosan dapat meningkatkan

waktu paruh waktu paruh kurkumin hingga 8 hari.9

Dengan dukungan tersebut, upaya meningkatkankenyamanan dan kepatuhan penggunaNanocurcumin-Chitosan (NCC) sebagai upayapreventif dan kuratif dalam menekan progresivitasaterosklerosis dapat ditingkatkan secara signifikan.

Pada bab selanjutnya akan dibahas secara lebihmendalam mengenai mekanisme konstruksi danadminsitrasi NCC, farmakodinamik, farmakokinetik,serta efek klinis NCC dalam menghambat progesifitasaterosklerosis.

PEMBAHASAN Aterosklerosis

Aterosklerosis merupakan penebalan danpenurunan elastisitas dinding pembuluh darah arteri,ditandai dengan adanya disfungsi endotel, akumulasilipid kolesterol, dan kalsium debris seluler dalamintima dinding arteri. Akumulasi yang terjadimenyebabkan terbentuknya plak ateroma sehinggaterjadi sumbatan gradual yang mempersempit alirandarah dan berefek pada kerusakan jaringan tubuh.

10

Keterlibatan sistem imun seperti makrofag, selotot polos, dan sel T yang terakumulasi dalam plakateroma turut serta dalam pembentukan danperkembangan aterosklerosis. Molekul efektor dari selimun yang mendominasi lesi aterosklerosisberinteraksi dengan faktor resiko metabolik sehinggamemacu inflamasi kronis.

11Induksi dari sel T helper-1

(Th1) memproduksi sitokin IFN-γ yang akanmengaktivasi makrofag. Makrofag menggunakanreseptor scavenger seperti CD36 dan reseptorscavenger tipe A untuk mengenali oxidized LDL(oxLDL), akibatnya pengambilan kelebihan lemakyang dimediasi reseptor menjadi tidak terkontrol.

10

IFN-γ juga meningkatkan kehadiran antigen dansintesis augmentasi sitokin peradangan TNF daninterleukin-1. Sitokin ini memicu produksi berbagaiperadangan dan molekul sitotoksik di makrofag sertasel vaskuler. Semua aksi tersebut memperkuat

respon peradangan dan mendorong progresivitasaterosklerosis.

12

Ruptur plak dan trombosis adalah komplikasipenting mengarah pada sindrom ketidakstabilankoroner atau myocardial infarction (MI).

13

Kurkumin

Kurkumin merupakan polifenol hidrofobik yang

diekstrak dari rimpang herbal Curcuma longa maupun Curcuma xantorhiza.

7 Kurkumin memiliki aktivitas

biologi dan farmakologi yang sangat luas, meliputiantioksidan, imunostimulator

14,

menekan terjadinyathrombosis

15, antikarsinogenik

16, antiplasmodial

15,

serta myocardial infarction protective. Studi padahewan dan manusia membuktikan keamanankurkumin bahkan pada dosis tinggi (12g/hari)sekalipun.

17

Nanopartikel Polimer Chitosan

Nanoteknologi adalah studi dalam memanipulasimateri dalam skala atom yang berukuran antara 1sampai 1000 nm.

18 Oleh karena efisiensi ukurannya,

nanopartikel mudah didistribusikan ke dalam tubuh.

Chitosan ((1-4)-2-amino-2-deoksi-D-glukopiranosil)merupakan sebuah polisakarida kationik yangdiperoleh dari deasetilasi chitin. Chitosan memilikisifat unik seperti biokompatibilitas yang tinggi,biodegradasi, hipoalergenik, non-toksisitas, mampumenghantarkan obat secara terkontrol, memiliki waktuparuh yang panjang, dan dapat membawa kapasitasobat yang lebih tinggi.

19

Mekanisme Konstruksi dan AdministrasiNanocurcumin-Chitosan dalam MenghambatProgresivitas AterosklerosisMekanisme konstruksi nanocurcumin-chitosan

Secara garis besar, mekanisme enkapsulasinanocurcumin menggunakan metode multiple

emulsion / solvent evaporation.20

Sebagai tahap awal,nanocurcumin dilarutkan dalam etanol (4gr/ml) padasuhu 60

oC sehingga membentuk fase minyak emulsi.

Untuk preparasi chitosan, larutan chitosan 0,05%(w/v) dilarutkan pada asam asetat 1% untukmembentuk fase air emulsi. Pada tahap ini, chitosan

juga ditambahkan peptida S2P dengan sekuenCRTLTVRKC yang merupakan ligan spesifik daristabilin-2.

21 Kedua bahan emulsi tersebut

ditambahkan minyak mineral dan dilakukanhomogenisasi (o/w/o emulsion) dengan pengadukan21.000 rpm selama 10 menit pada suhu ruangan(25

0C). Selama homogenisasi berlangsung, larutan

TPP 0,1% (w/v) ditambahkan pada sistem denganlaju 1 mL/mnt hingga interaksi muatan terbentuk.

Emulsi nanopartikel yang terbentuk pada pelarutorganik tersebut diaduk kembali dengan kecepatan1600 rpm selama 1 jam pada suhu 50

0C untuk

menguapkan pelarut organik yang menimbulkancounter diffusion sehingga dihasilkan suspensichitosan. Selanjutnya, suspensi nanosferdisentrifugasi dengan kecepatan 14.000 rpm padasuhu 4

0C selama 1 jam untuk membebaskan fase

minyak yang masih tersisa. Hasil sentrifugasidikering-dinginkan (freeze-drying) dan akan diperoleh



NCC dengan ukuran sebesar 200-300 nm yang siapuntuk diadministrasikan.

20

Mekanisme administrasi nanocurcumin-chitosan Dengan mempertimbangkan alasan

kenyamanan penggunaan, jalur oral menjadi pilihanutama administrasi chitosan. Chitosan merupakanpembawa yang efektif untuk administrasi oral karena

memiliki karakteristik biologis yang unik yakni stabilpada suasana asam, biokompatibel, tidak didegradasioleh enzim pencernaan, dan memiliki sifatmukoadhesif.

22 Selain itu chitosan memiliki

kemampuan membuka tight junction pada jaringanepitel sehingga memungkinkan administrasi nanosfersecara oral maupun inhalasi.

23

Penelitian in vivo menggunakan hewan cobakelinci menunjukkan bahwa kurkumin dapatmemberikan efek yang optimal dalam meregresiukuran plak pada dosis 1,6 mg/kg.

24 Dengan

mengkonversi berdasarkan translasi dosis Reagan-Shaw, diperoleh dosis potensial nanocurcumin padamanusia adalah sebesar 0,5 mg/kg.

Farmakokinetik Nanocurcumin-Chitosan dalamMenghambat Progresivitas Aterosklerosis

Absorpsi chitosan yang diadministrasikan secaraperoral terjadi melalui proses endositosis di epitelusus halus.

25Sifat mukoadhesif chitosan akan

memperpanjang waktu paparan pada surfaktan.26

Chitosan terkombinasi tripolifosfat bersifat resistenterhadap enzim pencernaan dan mampu teradaptasidalam pH ekstrim.

27 Selain itu, chitosan mampu

membuka tight junction semakin meningkatkanabsorbsinya.

23,28

Chitosan terdistribusi menuju daerah lesiaterosklerosis dengan mengenali reseptor stabilin-2.

29

Dalam proses distribusinya, nanopartikel ini tidakdiikat oleh opsonin sehingga meningkatkan waktuparuh dan waktu edarnya.28

Chitosan merupakan molekul biodegradableyang aman dan tidak menimbulkan efek sampingkarena tidak berbahan baku logam berat. Setelahterinternalisasi pada sel target (makrofag dan selendotel) dan bekerja mengeliminasi fungsi oxLDL,NCC akan dihidrolisis menjadi gula amina, H2O, danasam glikolat. Molekul ini akan dimetabolisasi melalui

jalur siklus krebs dan hasil metabolit sekundernyadiekskresikan melalui ginjal.

26

Farmakokinetik Nanocurcumin-Chitosan dalamMenghambat Progresivitas Aterosklerosis Mekanisme nanocurcumin-chitosan dalam

mengeliminasi fungsi oxldl1. Peran nanocurcumin dalam mencegah danmengatasi disfungsi endotel

Nanocurcumin akan mengaktivasi pensinyalan

PPAR-γ yang mampu menekan transkripsi mRNA darireseptor LOX-1 yang berperan utama dalaminternalisasi oxLDL ke dalam endotel.

30 Disamping itu,

nanocurcumin akan menghambat fosforilasi NF-κβ yang akan menghambat sekresi dari kemokin CXCdan menyebabkan penurunan ROS, peningkatanproduksi NO, mencegah induksi molekul adhesi, dan

apoptosis endotel.Nanocurcumin juga meningkatkan ekpresi

adiponektin yang selanjutnya mengaktivasi PKB/Akt.

PKB menghambat protein proapoptotik bax, bad, danbim sehingga mencegah terjadinya apoptosis selendotel. PI-3K juga mengaktivasi enzim eNOS yangmensintesis NO yang berperan penting dalam

kemampuan dilatasi arteri serta mengakomodasitekanan darah. Selain itu, sifat anti inflamasi yangdimiliki adiponektin akan menurunkan konsentrasi C-reactive protein (CRP) yang telah terbuktimenurunkan viabilitas EPC.

31

Pada tunika media, terjadi penghambatanpensinyalan ERK dan berikatan dengan VEGF, EGF,dan PDGF. Inhibisi pensinyalan ERK akanmenghambat migrasi dan proliferasi sel otot polosmenuju subintima pada area plak (Gambar 1).

31

2. Menghambat efek antimigrasi dari oxLDL terhadapmakrofag (sel busa)

Eliminasi peran oxLDL oleh nanocurcumin berlangsung melalui inhibisi ekspresi reseptor CD36dan oksidasi LDL. CD36 memediasi internalisasioxLDL ke dalam makrofag, mengakibatkan inaktivasiSHP-2 dan hiperkaktivitas FAK yang menghentikanmigrasi makrofag yang telah memfagosit oxLDLsehingga makrofag tidak dapat meninggalkan lesi dansebaliknya memberikan respon inflamasi pada daerahtersebut.

31 Dalam makrofag, kurkumin akan

mengaktivasi pensinyalan PPAR-γ yang mampu

menghambat induksi TNF-α sehingga akan

menurunkan ekspresi CD36.32

PPAR-γ juga

mensupresi β-catenin yang selanjutnya akanmenurunkan ekpresi ROS dan mengembalikanfungsi regulasi dari FAK dan SHP-2 sehingga migrasisel busa akan mengalami revitalisasi.

33,34

Keseluruhan mekanisme diatas mendukung

mekanisme lipid-clearing yang dilakukan olehmakrofag pada bagian lesi aterosklerosis dimanamakrofag yang telah memfagosit oxLDL tidak akanterjebak didalam intima akibat pensinyalan oxLDL-CD36. Hal ini akan menimbulkan regresi pada ukuranplak dan perbaikan jaringan. Hal ini didukung olehpenelitian menunjukkan bahwa berkurangnya ukuranlesi dikarakterisasi oleh penurunan jumlah sel busamelalui mekanisme migrasi sel busa tersebut menujukelenjar limfa regional (gambar 2).

31

Mekanisme supresi imunitas tipe 1 dalam plakaterosklerosis

Nanocurcumin merupakan agen antiinflamasiyang memiliki selektivitas yang tinggi dalam menekan

fungsi Th-1 dan IL-12 pada makrofag yang berperanpenting dalam patogenesis aterosklerosis.

35Ekspresi

IL-12 memiliki fungsi yang penting dalam diferensiasisel T CD4+ menjadi Th-1. Rendahnya IL-12selanjutnya akan menurunkan level IFN-γ danmeningkatkan IL-4 pada sel T CD4+ sehingga responimun dapat dialihkan pada Th-2.

36 Galkina dkk

mengungkapkan bahwa Th2 memberikan sifat anti-aterosklerosis dengan menghambat pembentukanfatty streak dan ekpresi IL-10 yang menghambatdiferensiasi Th-1.

11



Supresi sel Th-1 dan sitokinnya akanmenghambat sekresi sitokin inflamasi dan kemotaktik

seperti TNF-α, IL-1β, dan IL-8.11,35 Hal ini akanmenurunkan ekspresi intercellular adhesion molecule (ICAM)-1, vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1,dan E-kaderin oleh sel endotel. Inhibisi ekspresi dariketiga molekul adhesi sel ini akan mencegahtingginya migrasi makrofag ke area intima arteri.

Selain itu, nanocurcumin yang dibantu aktivitasadiponektin akan menghambat ekspresi TIMP-1 yangmenghambat aktivitas enzim metalloproteinase yangmendegradasi jaringan ikat pada fibrous cap plak

ateroma.37

Hal ini akan membuat plak menjadi lebihstabil dan tidak mudah pecah (ruptur) sehingga

mencegah terbentuknya trombus dan oklusi arteri.

Efek Klinis Nanocurcumin-Chitosan dalamMenghambat Aterosklerosis

Penelitian Kang dkk yang menggunakankurkumin dalam menekan ekpresi gen LOX-1 padahepatic stellate cell (HSC) menunjukkan hasil yangsignifikan.

8 Setiap peningkatan dosis kurkumin

terdapat penurunan ekspresi reseptor dan mRNA dariLOX-1 (gambar 3A). Peningkatan dari PPAR-γ juga

Gambar 1. Mekanisme nanocurcumin dalam mencegah disfungsi endotel

Gambar 2. Mekanisme nanocurcumin dalam meningkatkan migrasi sel busa



meningkat sesuai dengan pemberian kurkumin(gambar 3B).

Nanocurcumin memiliki keunggulan berupa antiinflamasi yang spesifik yang mampu menekan Th-1pada plak ateroma. Kang dkk yang melakukanpenelitian molekuler secara in vitro menemukan

bahwa kurkumin mampu menekan produksi IL-12 danIFN-γ secara signifikan (P<0,01). Hal tersebut jugaberlaku demikian secara in vivo, dimana tikus yangdiinjeksikan kurkumin secara intraperitonealmengalami penurunan profil sitokin Th-1 (gambar 4Cdan D).

36

Dalam menjalankan fungsinya menekanprogresivitas aterosklerosis, nanocurcumin bekerjasecara sinergis dengan adiponektin yang memilikifungsi penting seperti meningkatkan produksi NO,mencegah apoptosis sel endotel dan menjagastabilitas plak. Kemampuan nanocurcumin dalam

meningkatkan sekresi adiponektin didukung olehpenelitian Qu dkk, dimana terjadi peningkatan sekresiadiponektin yang signifikan (P<0,05) setelah 6 jampemberian kurkumin 100 µg/ml pada kultur seladiposa subkutan.

38 Hal ini didukung oleh penelitian

Zhuang dkk yang juga melaporkan bahwa denganpemberian 5, 10, 20 μg/mL kurkumin pada sampeldapat menghasilkan adiponektin sebesar (3.93±0.26),(4.49±0.34), (5.21±0.39) μmol dibandingkan denankontrol yang hanya sebesar (3.13±0.21) μmol.

39

Penelitian menggunakan kurkumin pada dosisyang rendah yakni 0,3 mg/kg pada kelincimenunjukkan perubahan yang signifikan terhadappenurunan jumlah dan ukuran plak (gambar 5 A danB).

40 Disamping itu, penelitian Yang dkk menunjukkan

reduksi ukuran plak ateroma hingga 40% setelahadministrasi kurkumin dengan selama 14 hari.

41

PENUTUPDari hasil analisis dan sintesis yang telah

dilakukan, maka dapat disimpulkan hal-hal sebagaiberikut:1. Mekanisme preparasi NCC dilakukan dengan

metode multiple emulsion/solvent evaporation.NCC diadministrasikan secara oral dengandosis potensial 0,5 mg/kg.

Gambar 3. Efek nanocurcumin terhadap penurunan ekspresi reseptor LOX- dan transkripsi mRNA LOX-1 (A)

dan peningkatan aktivitas PPAR-γ.8

Gambar 4. Efek nanocurcumin terhadap peningkatan IL-12 dan IFN-γ secara in vitro (A dan B) dan in vivo (Cdan D).

36



2. Chitosan memberikan efek peningkatanbioavailabilitas dan stabilitas, mengantarkannanocurcumin ke plak ateroma, serta

mengontrol pelepasan nanocurcumin.Nanocurcumin akan mengeliminasi fungsi LDLdengan cara mencegah disfungsi sel endotel,meningkatkan sekresi adiponektin,meningkatkan migrasi sel busa menuju limparegional, dan respon antiinflamasi spesifikterhadap respon imunitas tipe 1. Kombinasikeduanya memberikan efek teraupetik yangnyata dan komprehensif dalam mencegahprogesivitas aterosklerosis.

3. Efek klinis esensial terapi NCC berupapeningkatan produksi PPARγ, penurunanekspresi reseptor LOX-1 dan CD-36,peningkatan sekresi adiponektin, penurunanstatus respon imunitas tipe 1 yang ditandai

dengan menurunnya IL-12 dan IFNγ, sertaregresi ukuran lesi aterosklerosis.Berdasarkan simpulan yang diperoeh, maka

dapat diberikan beberapa rekomendasi untuk dikajidan ditindak lanjuti, yaitu:1. Perlu dilakukan penyempurnaan terkait evaluasi

klinis efektivitas kombinasi dan metodepreparasi NCC sehingga dapat menghasilkannanopartikel yang memenuhi kriteriananopartikel ideal dengan efek klinis yang lebihbermakna.

2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untukmengetahui pemilihan dosis kombinasi yangtepat, lama terapi, serta efek klinis lebih lanjutdalam menghambat aterosklerosis sehingga

potensi NCC menjadi lebih aplikatif.3. Perlu dilakukan kerja sama seluruh komponen

akademisi, pemerintah, dan masyarakat untukdapat mengembangkan nanoteknologikhususnya chitosan dan turunannya dalamupaya pengembangan dunia medis dimanaIndonesia merupakan negara yang sangat kayaakan bahan dasar nanopartikel ini.

Daftar Pustaka

1. Khansari N., Shakiba Y., Mahmoudi M. Recent

Patents on Inflammation and Allergy DrugDiscovery. Free Radical Theory of Aging: The“Free Radical” Diseases. 1984; 7(4): 111-131

2. Harman D. Chronic Inflammation and OxidativeStress as A Major Cause of Age-RelatedDiseases and Cancer. Recent Pat Inflamm

Allergy Drug Discov. 2009; 3(1):73-803. World Health Organization. Global Health

Observatory Non Communicable Disease.http://www.who.int/gho/ncd/en/index.html. Akses1 Juli 2012

4. Muis M, Murtala B. Peranan Ultrasonografidalam Menilai Kompleks Intima-media ArteriKarotis untuk Diagnosis Dini Aterosklerosis.CDK. 2011; 38 (3): 230-237

5. Endres M, Laufs, U. Discontinuation of StatinTreatment in Stroke Patients. Stroke. 2006; 37:2640-2643

6. Galkina E, Ley E. Immune and InflammatoryMechanisms of Atherosclerosis. Annu RevImmunol. 2009; 27: 165–197

7. Anand P, Kunnumakkara A, Newman R, dan Aggarwal B. Bioavailability of Curcumin:Problems and Promises. MolecularPharmaceutics. 2008; 4(6): 807–818

8. Kang Q, Chen A. Curcumin Eliminates OxidizedLDL Roles in Activating Hepatic Stellate Cells bySuppressing Gene Expression of Lectin-LikeOxidized LDL Receptor-1. LaboratoryInvestigation. 2009; 89: 1275–1290

9. Anitha A, Deepagan VG, Divya Rani VV, MenonD, Nair SV, Jayakumar R. Preparation,Characterization, in Vitro Drug Release andBiological Studies of Curcumin Loaded DextranSulphate–Chitosan Nanoparticles. CarbohydrPolymers. 2011; 20(11): 780-788

10. Heeringa J, van der Kuip, Hofman A, Kors JA,van Rooij FJ, Lip GY, Witteman. Subclinical

Atherosclerosis and Risk of Atrial Fibrillation:

Gambar 5. Penurunan jumlah dan ukuran plak pada pemberian kurkumin dengan dosis yang sangat rendah (Adan B . Efek kurkumin an diberikan selama 14 hari men uran i embentukan lak hin a 40% C .

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&retmode=ref&cmd=prlinks&id=19302038






The Rotterdam Study. Arch Intern Med. 2007;167: 382–387

11. Hansson G K. Inflammation, Atherosclerosis,and Coronary Artery Disease. Engl J Med. 2005;352: 1685-1695

12. Parrinello G, Colomba D, Bologna P, Licata A,Pinto A, Paterna S, Scaglione R, Licata G. Early

Carotid Atherosclerosis and Cardiac Diastolic Abnormalities in Hypertensive Subjects. J HumHypertens 2004; 18: 201–205

13. Davies MJ. A Macro and Micro View of CoronaryVascular Insult in Ischemic Heart Disease.Circulation. 2000; 82: 38-46

14. Pfeiffer, Hoehle, Walch, Riess, Solyom, Metzler.Curcuminoids Form Reactive Glucuronides inVitro. J. Agric Food Chem. 2007; 55(2): 538–44.

15. Reddy, Vathsala V. G. Keshamouni, G.Padmanaban, Rangarajan. Curcumin for MalariaTherapy. Biochem Biophys Res Commun. 2005;326: 472–474

16. Hoehle, Pfeiffer, Solyom, Metzler. Metabolism ofCurcuminoids in Tissue Slices and Subcellular

Fractions from Rat Liver. J Agric Food Chem.2006; 54(3): 756–764

17. Maiti, Mukherjee, Gantait, Saha, Mukherjee.Curcumin–Phospholipid Complex: Preparation,Therapeutic Evaluation and PharmacokineticStudy in Rats. Int J Pharm. 2007; 330 (1–2):155–163

18. Buzea C, Pacheco I, dan Robbie K.Nanomaterials and Nanoparticles: Sources andToxicity. Biointerphases. 2007; 8(11): 150-158

19. Thanou M, Verhoef J C, Junginger H E.Chitosan and Its Derivatives as Intestinal

Absorption Enhancers. Adv Drug Deliv, 2001;50(1): 91―101

20. Sowasod N, Charinpanitkul T, Wiwut T.

Nanoencapsulation of Curcumin inBiodegradable Chitosan via Multiple Emulsion.Solvent Evaporation. http://www2.mtec.or.th/th/seminar/msativ/ pdf/N08.pdf. Akses 1 Juli 2012

21. Lee G, Kim J, Oh G, Lee B, Kwon I, Kim I.Molecular Targeting of Atherosclerotic Plaquesby A Stabilin-2-Specific Peptide Ligand. JControl Release. 2011; 155(2): 211-7

22. Sailaja AK, Amareshwar P, Chakravarty P.Chitosan Nanoparticles as A Drug DeliverySystem. RBPCS. 2010; 1: 474-483

23. Per A, Tuulikki L, Stanley S, Davis, dan LisbethI. Effect of Chitosan on the Permeability ofMonolayers of Intestinal Epithelial Cells (Caco-2). Pharmaceutical Research. 2010; 11(9):1358-1361

24. Aggarwal B, Harikumar K. Potential TherapeuticEffects of Curcumin, the Anti-inflammatory

Agent, Against Neurodegenerative,Cardiovascular, Pulmonary, Metabolic,

Autoimmune, and Neoplastic Diseases. Int JBiochem Cell Biol. 2009; 41(1): 40–59

25. Illum L, Jabbal-Gill I, Hinchcliffe M., Fisher AN,dan Davis SS. Chitosan as A Novel Nasal

Delivery System for Vaccines. Advanced DrugDelivery Reviews. 2001; 51: 81-96

26. Manish PP, Ravi RP, Jayvadan KP. ChitosanMediated Targeted Drug Delivery System: AReview. J Pharm Pharmaceut Sci. 2010; 13(3):536 – 557

27. Rane YM, Mashru RC, Sankalia MG, Sutariya

VB, Shah PP. Investigation on Factors AffectingChitosan for Dissolution Enhancement ofOxcarbazapine by Spray Dried MicrocrystalFormulation With An Experimental Design

Approach. Drug Dev Ind Pharm. 2007; 33:1008–1023

28. Leonarduzzi G, Testa G, Sottero B, Gamba P,Poli G. Design and Development ofNanovehicle-Based Delivery Systems forPreventive or Therapeutic Supplementation withFlavonoids. Curr. Med. Chem. 2011;17: 74-95

29. Lee G, Kim J, Oh G, Lee B, Kwon I, Kim I.Molecular Targeting of Atherosclerotic Plaquesby A Stabilin-2-Specific Peptide Ligand. JControl Release. 2011; 155(2): 211-217

30. Dunn S, Vohra RS, Murphy JE, dkk. The Lectin-Like Oxidized Low-Density-LipoproteinReceptor: A Pro-Inflammatory Factor in VascularDisease. Biochem J. 2008; 409: 349–355

31. Llodra J, dkk. Emigration of Monocyte-DerivedCells from Atherosclerotic Lesions CharacterizesRegressive, But Not Progressive, Plaques. ProcNatl Acad Sci USA. 2004; 101: 11779–11784

32. Liu J, Wang H, Zuo Y, dkk. FunctionalInteraction Between Peroxisome Proliferator-

Activated Receptor Gamma and Beta-Catenin.Mol Cell Biol. 2006; 26: 5827–5837.

33. Moldes M, Zuo Y, Morrison RF, dkk.Peroxisome-Proliferator-Activated ReceptorGamma Suppresses Wnt/Beta-Catenin

Signalling During Adipogenesis. Biochem J.2003; 376: 607–613

34. Meng TC, Fukada T, dan Tonks NK. ReversibleOxidation and Inactivation of Protein TyrosinePhosphatases In Vivo. Mol Cell. 2002; 9: 387– 399.

35. Young K, Hyung K, Lee H dkk. Curcumin InhibitsImmunostimulatory Function of Dendritic Cells:MAPKs and Translocation of NF-κB as PotentialTargets. J Immunol. 2005; 174: 8116-8124

36. Kang Y, Song J, Kim K, Choe K. CurcuminInhibits Th1 Cytokine Profile in CD4+ T Cells bySuppressing Interleukin-12 Production inMacrophages. British Journal of Pharmacology.2003; 128: 380-384

37. Handy J, Sxena N, Lin S, Mells J. Adiponectin Activation of AMPK Disrupts Leptin-MediatedHepatic Fibrosis Via Suppressors of CytokineSignaling (SOCS-3). J Cell Biochem. 2010;110(5): 1195–1207.

38. Qu XB, Zhao SP, Xu J, Dong LN. Effects ofCurcumin on Secretion of Adiponectin andInterleukin-6 in Human Adipose Tissues: An InVitro Study. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2008Jul; 6(7): 711-715



39. Zhuang D, Zhao S, Wu Z,et al. CurcuminInduced Adiponectin Expression in AdipocyteThrough PPARγ. Advances in CardiovascularDiseases. 2009; 23(7): 578-582

40. Olszanecki R dkk. Effect of Curcumin on Atherosclerosis in apoE/LDLR – DoubleKnockout Mice. Journal of Physiology and

Pharmacology. 2005; 56(4): 627-635

41. Yang X, Thomas P, Zhang X, Culver B.Curcumin Inhibits Platelet-Derived GrowthFactor−Stimulated Vascular Smooth Muscle CellFunction and Injury-Induced NeointimaFormation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:85-9



Documents

POTENSI TEKNOLOGI NANOKURKUMIN