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Contenido• Definición
• Genética y Etiopatogenia
• Distribución geográfica
• Prevalencia
• Formas de presentación
• Comunes y atípicas
• Diagnostico
• Esquemas terapéuticos modificadores de la enfermedad aceptados actualmente
• Complicaciones
Definición
La Esclerosis Múltiple (EM), es una enfermedad desmielinizante del Sistema Nervioso, Central (SNC), de comportamiento variable. Con manifestaciones clínicas cuya expresión depende de la localización anatómica de
la lesión.
Genética y Etiopatogenia
Heterogeneidad Genética 6p21-23 (CMH) Haplotipo HLA-II
DRB*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 (DR15 o DR2)
Factor de riesgo:
HLA-DR2 poblaciones Europeas (norte), mujeres, edad joven al diagnóstico.
HLA-DR3 y DR4 Cerdeña, España, Islas Canarias, Turquía.
Factor protector:
HLA-DRB1*11 Isla de Malta
CTLA4: Noruega 49A/G. A 4 veces R de progresión
IL-1R: Norte Europa VNTR alelo 2
TNF -376A Españoles
IL-10 -2849A/G: alelo A recaídas
IL-6 alelo A5/A5: inicio temprano en Cerdeña.
CD95 -670A y 74C Norteamérica (mujeres).
Malteses HLA-DRB1*11
Australianos CD58 (1p): es un ligando del CD2 de la superficie cel. Parece inhibir la adhesión endotelial y altera la diapédesis y la penetración de células inflamatorias al SNC.
Europeos del norte HLA-B*4402 - R 46%.
Factores ambientales
Ascherio A and Munger K. Ann Neurol 2007;61:288–299
MS
Inci
dence
Rat
e
Age
Seru
m IgG
Level
Deficiencia de Vitamina D
Distribución geográfica - Prevalencia
Kurtske La prevalencia se divide en regiones así:
Frecuencia baja <5/100.000 hab.
Frecuencia media 5-30/100.000 hab.
Frecuencia alta >30/100.000 hab.
Distribución geográfica - Prevalencia
Sanchez JL et al. Rev Neurol 2000;31:1101-03
Bogotá 4,4/100.000 habCriterios de McDonald
n = 296 (M70% - H30%)
Toro J et al. Neuroepid 2007;28:33-8
Presentaciones de EM
Síndrome clínicamente aislado: Primer episodio de desmielinización aguda clínico, con
signos de desmielinización subclínica previos en el cerebro o médula espinal por RM.
Síndrome radiológicamente aislado: Anormalidades compatibles con EM sin síntomas clínicos y
con la exclusión de otras patologías como causas responsables.
Frohman EM, et al. Neurology. 2003;61:602-611.
Okuda Neurology 2009 72: 780-781
Presentaciones de EM
¿Que caracteriza el CIS como primer ataque en EM?
♜ Síndrome característico:♞ Neuritis óptica♞ Lesión en tallo cerebral ♞ Mielitis ♞ Descartar otras causas
Frohman EM, et al. Neurology. 2003;61:602-611.
Clasificación Diagnostica
Definición de EM
Schumacher: 1965 Clasificación Diagnostica
Poser :1983 Clasificación Diagnostica
McDonald: 2001 Clasificación Diagnostica
Clasificación Diagnostica
Criterios de diseminación en tiempo
McDonald 2001- Polman 2005 Clasificación Diagnostica
Swanton –Rovira 2005-2006 Clasificación
Criterios de Montalbán et al., 2010 clasificación
Clasificación Diagnostica
Criterios de diseminación en espacio
Paty 1988 Criterios de Diseminación en espacio
Fazekas 1988
Barkoff 1997 Criterios de Diseminación en espacio
McDonald 2001- Polman 2005
Criterios de Swanton et al. (2006 y 2007) de DIS por RMN. Criterios de McDonald. Revisión 2010 Criterios de Diseminación en espacio
Clasificación Diagnostica Examen neurológico que evidencie compromiso del sistema nervioso
Historia que indique compromiso de 2 o mas partes del SNC
Compromiso del sistema nervioso central siguiendo alguno de los siguientes patrones:
Dos o más episodios de al menos 24 horas de duración y separados al menos por 30 días.
o una lenta progresión de los síntomas y signos por al menos 6 meses
Inicio de los síntomas en edades comprendidas entre los 10 y 50 años
Los signos y los síntomas no deben ser mejor explicados por otra enfermedad
Schumacher: 1965
Clasificación Diagnostica
Definida clínicamente
Definida apoyada por laboratorio
Probable clínicamente
Probable apoyada por laboratorio
Clasificación Diagnostica
Definida clínicamente
Dos brotes y evidencia clínica de dos lesiones separadas.
Dos brotes y evidencia clínica de una lesión y evidencia paraclínica de otra lesión.
Clasificación Diagnostica
Definida apoyada por laboratorio
Dos brotes, evidencia de una lesión clínica o paraclínica y LCR: BO/IgG.
Un brote, evidencia clínica de dos lesiones separadas y LCR: BO/IgG.
Un brote, evidencia clínica de una lesión y evidencia paraclínica de otra lesión separada y LCR: BO/IgG.
Clasificación Diagnostica
Probable clínicamente
Dos brotes, evidencia clínica de una lesión.
Un brote, evidencia clínica de dos lesiones separadas
Un brote, evidencia clínica de una lesión y evidencia paraclínica de otra lesión separada
Clasificación Diagnostica
Probable apoyada por laboratorio
Dos brotes y LCR: BO/IgG Clasificación Diagnostica
Clasificación DiagnosticaPresentación Clínica Datos adicionales necesarios
2 o más ataques (recaídas) 2 o más lesiones clínicas objetivas
Ninguno; la evidencia clínica es suficiente(la evidencia adicional es deseable pero puede ser consistente con EM)
2 o más ataques 1 lesión clínica objetiva
Diseminación en espacio, demostrada por: RNMo LCR positivo y 2 o más lesiones en la RNM consistente con EM. o un futuro ataque clínico que comprometa un sitio diferente.
1 ataque 2 o más lesiones clínicas objetivas
Diseminación en tiempo, demostrada por: RNM o un segundo ataque clínico
1 ataque 1 lesión clínica objetiva (presentación monosintomática)
Diseminación en espacio, demostrada por: RNMo LCR positivo y 2 o más lesiones en la RNM compatibles con EM y Diseminación en tiempo demostrada por: RNM o un segundo ataque clínico
McDonald: 2001
Criterios de diseminación en el tiempo
McDonald 2001 Polman 2005
Una lesión que realce con Gd demostrada en un estudio realizado por lo menos 3 meses después del comienzo del ataque clínico en un sitio diferente del ataque.
O
En ausencia de lesiones que realcen con Gd en el estudio a los 3 meses, el estudio después de 3 meses adicionales muestra lesiones con Gd o nuevas lesiones en T2.
Hay dos formas de diseminación en tiempo:
a) Detectar una lesión que realce con Gd al menos 3 meses después del evento clínico inicial, en un lugar topográfico diferente al ataque
b) Al menos, una lesión nueva en T2 identificada en una resonancia magnética, obtenida en cualquier momento tras una resonancia magnética de referencia, realizada al menos 30 días después del inicio de los síntomas.
McDonald 2005.
Criterios de diseminación en el tiempo
Swanton –Rovira 2005-2006
Criterios de diseminaciónen el tiempo
Una lesión nueva en T2 independientemente del momento en que se haya realizado la resonancia magnética de referencia.
Swanton –Rovira 2005-2006
Criterios de Diseminación en espacio
Criterios de Paty Criterios de Fazekas
> 4 lesiones en T2O 3 lesiones y una de ellas de localización peri ventricular.
>3 lesiones en T2 con dos de las siguientes características:Una lesión infratentorialUna lesión periventricularUna lesión con un diámetro mayor o igual a 6mm.
Criterios de diseminación en espacio
Criterios de Diseminación en espacio
Criterios de Barkhof et al Criterios de McDonald 2001
Deben cumplirse al menos 3 de las siguientes 4
condiciones: 9 Lesiones
hiperintensas en T2 o una lesión que capte Gd
1 lesión infratentorial 1 lesión yuxtacortical 3 lesiones
periventriculares
Deben cumplirse al menos 3 de las siguientes 4 condiciones:
9 Lesiones hiperintensas en T2 o una lesión que capte Gd
1 lesión infratentorial 1 lesión yuxtacortical 3 lesiones
periventriculares
Una lesión espinal puede sustituir una lesión cerebral
Una lesión en la medula espinal puede ser considerada equivalente a una lesión infratentorial.
Una lesión espinal que realce con gadolinio es equivalente a una lesión cerebral que realce con gadolinio,
Una lesión espinal puede contribuir, junto con las lesiones cerebrales, a alcanzar el número requerido de lesiones en T2.
Polman 2005
Criterios de diseminación en espacio
Criterios de Diseminación en espacio
Swanton et al, Rovira et al
Diseminación en espacio 1 o más lesiones asintomáticas en al menos dos de las cuatro topografías consideradas características en la EM: periventricular, yuxtacortical, infratentorial y medular.
Nueva propuesta:Una RM en la que se cumpliesen los criterios de diseminación en espacio (Barkhof o Swanton) y que además presentase de forma simultánea lesiones con y sin realce de gadolinio, cumpliría los criterios de RM de diseminación en espacio y tiempo, incluso dentro de los tres primeros meses después del inicio de los síntomas, con presentación típica.
Swanton –Rovira 2005-2006
Criterios de diseminaciónen el tiempo
Criterios de Montalbán et al., 2010
Criterios de diseminaciónen el tiempo 1. Una nueva lesión en T2 y/o al menos
una lesión Gd positiva en el seguimiento por RMN, con referencia a un análisis basal, independientemente de la fecha de la RMN de referencia.2. Presencia de lesiones asintomáticas Gd positivas y no Gd positivas en cualquier momento
Criterios de Montalban et al., 2010
Criterios de Diseminación en espacio
Criterios de Swanton et al. (2006 y 2007) de DIS por RMN. Criterios de McDonald. Revisión 2010
Diseminación en espacio
El grupo MAGNIMS concluyó que los pacientes con un evento inicial típico asociado a una RMN que muestre DIS con al menos una lesión asintomática que realce, o no , como evidencia de DIT, sería suficiente para el diagnóstico de EM clínicamente definida (EMCD). Esto simplifica el proceso diagnóstico de la EM disminuyendo los falsos positivos, dado que los criterios están basados en la ubicación y no solo en el número de lesiones
Puede ser demostrada por al menos una lesión en T2 en por lo menos 2 de las 4 áreas del SNC:1. Periventricular.2. Yuxtacortical.3. Infratentorial.4. Médula espinal.
Nota: no se requiere lesiones gadolinio (Gd) positivas para determinar DIS.
Si un paciente tiene un síndrome medular o de tronco encefálico las lesiones sintomáticas quedan excluidas de los criterios, y no contribuyen a alcanzar el número requerido de lesiones en T2.
Criterios de Swanton et al. (2006 y 2007) de DIS por
RMN. Criterios de McDonald. Revisión 2010
Imágenes clásicas de EM Magnetic Resonance Imaging in MS
Spinal cordOptic nerve
Brain
Spinal cordSpinal cordOptic nerveOptic nerve
BrainBrain
Magnetic Resonance Imaging in MS
Spinal cordOptic nerve
Brain
Spinal cordSpinal cordOptic nerveOptic nerve
BrainBrain
TH0
TH1 TH2
TH0
TH17 T reg
IL-4IL-5IL-10IL-13Actividad pro
inflamatoriaActividad anti inflamatoria/alergia
IL-23s
IL 17TGF-β
Actividad reguladora
Diferenciación de las células T Hellper
Interventores en el proceso inmune
• Induce citoquinas pro inflamatorias
• Incrementa la maduración de las células dendríticas
• Promueve la función de los neutrófilos
iL17
CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIASo IL 4: síntesis de IL1, TNFα, IL6. Baja concentración en EM o IL 10: Baja concentración en EM
CITOQUINAS PRO-INFLAMATORIAS
IL 12 e IL 23: Maduración LT
IL 17: Incrementa la producción de óxido nítrico.
IL 1β: Activa LT, monocitos y neutrófilos.
IL 2: Producción de IL1, TNFα y TNFβ.
IFNγ: Prod. por LT y NK. Activación de Macrófagos.
TNF: Proinflamatorio. Regulación Cell. Inmunes.
o TGFß: Controla la proliferación, diferenciación y apoptosis celular.
1. Valenzuela et al. Mult Scler. 2007 Jul;13(6):754-62. Epub 2007 Mar 15 . 2. Ozenci V et a. Scand J Immunol. 1999 May;49(5):554-61. 3.Frohman et al. Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis. N Engl J Med 2006;354:942-55.
CD4+ Th1/Th2 – Th17, T reg, CD8+, DCs, células B. CD8+ CD25 +Foxp3 +
Interleuquinas en Esclerosis Múltiple
TH-1
ActivatedTH-1
ActivatedTH-1
ActivatedTH-1
APCActivated
TH-1
TH-1
APC
Periphery CNS
TNF-α
Ifn-γ
IL-2
EM Respuesta inmune
MHC-II
Myelin Protein
TCR
Antigen
Co-stimulatoryMolecules
MMP
MMP
LFA-1
ICAM
MicroglialCell
B-cell
APCActivated
TH-1
ActivatedTH-1
ActivatedTH-1
ActivatedTH-1
MMP
MMP
MMP
TH-1
TH-1
TNF-α
Ifn-γ
IL-2
B-cell
APC
BBB
Periphery CNS
EM Respuesta inmune
Guías terapéuticas
Medicación actualmente aprobada
Primera línea Acetato de glatiramero (Copaxone) 1 x dia Interferon B1a 3 x semana, 1 x semanal Interferon B1b interdiario
Segunda línea Fingolimod 1 tableta dia Natalizumab 1 x mes Farmacos a ingresar con nivel de evidencia terapeutica
Tercera Línea Inmunoglobulina plasmaferesis Metrotrexate
Terapia modificadora de la enfermedad
Interferones
• Aprobados por la FDA para el tratamiento de la EM RR
• Terapia inmunomoduladora que reduce los procesos inflamatorios en la desmielinización
• IFN-beta reduces la presentación del antígeno a la célula T, alterando la expresión de citoquinas.
• • IFN-beta 1a viable in 2 formulaciones 1 vez por semana o 3 veces
por semana.
• Todos los interferones han mostrado eficacia en la reducción de recaídas y lesiones en T2 en la resonancia, con disminución de la discapacidad secundaria
INF
Lymph node
S1P-R
AntigenMHCIITCR VLA-4
S1P-R
IFNγ
IL-4, IL-5
IL-17VCAM
MMP
MΦ
CD52
CD25
CD20
Periferia CNS
T
NK
BPC
CD8
Th17
Th1
Th2APC
T
APC
T
T
MΦ
BHE
TNF, NO
Altera reconocimiento celular (MHCII y antígeno)
Reduce activación de linfocitos y proliferación
Inhibe migración al CNS
Reduce permeabilidad de BHE a célulasTh1
• Regula negativamente citoquinas proinflamatorias
• Promueve respuesta Th2
• Reduce células activadas en el sitio de la inflamación
APC, antigen presenting cell; B, B lymphocyte; BBB, blood/brain barrier; CNS, central nervous system; IFN, interferon; IL, interleukin; MΦ, monocytes/macrophages; MMP, matrix metalloproteases; NK, natural killer cell; PC, plasma cell; S1P-R, sphingosine 1-phosphate receptor; T, T lymphocyte; Th, T lymphocyte helper cell; TNF, tumour necrosis factor Chofflon M. Biodrugs 2005; Image adapted from: Linker RA et al. Trends Pharmacol Sci 2008
Efectos adversos
Flu-like
Reacciones en el sitio de inyección con preparaciones subcutáneas
Elevación de enzimas hepáticas
Leucopenia
Cefalea
Depresión
INF
Reduce la frecuencia de recaídas 62%
Reducción de la discapacidad < 40% a 16 años (EDSS)
Reducción de nuevas lesiones con GD en la Resonancia
Inmunomodulador en varios niveles de la respuesta inmune
Se une al complejo CMH – antígeno - célula presentadora inhibiendo la activación y la respuesta patológica
Efecto potencial en la neuroprotección y remielinzaciòn
Disminución del deterioro cognitivo a 15 años (80%) sin modificaciones en las escalas
Acetato de Glatiramero
Liblau Roland. Glatiramer acetate for the treatment of multiple sclerosis: evidence for a dual anti-inflammatory and neuroprotective role. Journal of the Neurological Sciences 287 S1 (2009) S17–S23
Acetato de Glatiramero
Efectos adversos
• Reacción en el lugar de inyección
• Lipodistrofia
• Flushing sistémico, sensación de molestia en tórax
• Linfadenopatia
Acetato de Glatiramero
FINGOLIMOD
preparación oral Fast Track designation from the U.S. Food and
Drug Administration (FDA).
• Modulador del receptor de la Sphingosina1-phosphato
• Reduces el ataque del sistema inmune en el SNC por medio del secuestro de los linfocitos en los nódulos linfoides
• Es eficaz en la reducción de las recaídas y la progresión de discapacidad
• Reducción de la actividad inmune en los estudios de resonancia
S1P, sphingosine 1-phosphate; S1P1, sphingosine 1-phosphate receptor type 1Model based on Brinkmann V et al. J Biol Chem 2002; Matloubian M et al. Nature 2004; Pham TH et al. Immunity 2008; Oo ML et al. J Biol Chem 2007; Müllershausen F et al. Nat Chem Biol 2009
S1P1 receptor
S1P
Fingolimod-P
Fingolimod-PInternalisa y degrada
S1P1
S1PInternalisa y recicla S1P1
FINGOLIMOD
Cefalea Dolor lumbar Tos Bronco constricción Elevación de enzimas hepáticas Disminución de la FC bloqueo A-V Elevación de la TA Infecciones incluyendo activación de el virus de Herpes
Zoster Edema Macular Incremento de neoplasias muerte súbita del adulto
FINGOLIMOD
Monoclonal anti integrina α4β1 y anti Adressin (MADCAM1)
Incrementan la expresión de CD34 (pico 72 hrs)
Incrementa la expresión del gen VCAM-1 y osteopontin
Muy potente efecto sobre migración linfocitaria
Efecto máximo sobre RM (>80%)
Reducción >60% brotes
Reducción en la escalada de EDSS modificada 69%
Reducción del riesgo relativo de progresión de la discapacidad en 42-54%
Natalizumab
Natalizumab
Natalizumab for Multiple Sclerosis
Richard M. Ransohoff, M.D.
N Engl J Med 2007; 356:2622-2629June 21, 2007
Reacciones de hipersensibilidad inmediatas y tardías.
Incremento de infecciones oportunistas
Faringitis
Cefalea, nauseas, emesis, fiebre
Toxicidad hepática
Incrementa el riesgo de melanoma
Inducción de auto anticuerpos
Natalizumab
Nuevas terapias
♖ Cladribina: análogo sintético de base púrica. Ejerce efecto sobre las células CD4 (Th1 y Th2), CD8 y células B
♖ Laquinimod: modificación respuesta Th1 a Th2
♖ Dimetil fumarato: inhibe la actividad de los linfocitos T, desviando la respuesta Th1 a Th2 (BG 12)
♖ Teriflunomida: inhibe la síntesis de las pirimidinas, disminuyendo la proliferación de los linfocitos T y B
♖ Alentuzuman Monoclonal anti CD 52 (anti-CD52 Ab) Se presentan en el 95% de las celulas T y B no se observan en
plasmocitos, eosinofilos o monocitos. Disminución de CD 52 (48 hras) Disminución de CD 4 (61 meses) Disminución de CD 8 (30 meses)
Nuevas terapias
♖ Daclizumab (Zenapax) Anticuerpos monoclonales contra la sub unidad alfa del receptor para la IL2.
♖ Ocrelizumsb
♖ Ofatumumab
Nuevas terapias