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INMUNOPATOLOGÍA
• Estudio de respuestas inmunes perjudiciales
• Lesión tisular resultante
RESPUESTA INMUNE
•Exagerada HIPERSENSIBILIDAD
•Escasa INMUNODEFICIENCIAS
•RI frente a Ags propios hospedero AUTOINMUNIDAD
Tipos de injuria inmune
"HIPERSENSIBILIDAD"
Tipo I.. Anafilaxia
Tipo II..Dependiente de anticuerpos/ citotóxica
Tipo III..Inicio por complejos inmune
Tipo IV.. Mediada por células/tardía
Enfermedad inmune mediada por una o mas tipos de reacciones de hipersensibilidad
Caso Clínico
Mujer de 35 años, peluquera desde los 20 años
Hace 6 meses tras un cuadro catarral con tos, expectoración
mucopurulenta y disnea, fue tratada por su médico con antibióticos
y broncodilatadores y el cuadro mejoró, desapareciendo la
expectoración y mejorando parcialmente de la disnea
Al mes presenta accesos de tos seca y disnea sibilante una o dos
veces al día y 3 veces a la semana con crisis de madrugada, estos
cuadros mejoran al inhalar broncodilatadores y raras veces los
fines de semana
Ultimámente no cede con brocodilatores y la disnea va
aumentando de intensidad, con sudoración intensa y respiración
muy rápida lo que le obliga a acudir a un servicio de urgencias
Antecedentes personales
No fumadora ni bebedora. No alergias medicamentosas
Gato, perro y periquito en casa
Obstrucción nasal, rinorrea acuosa y estornudos frecuentes
Amígdalectomizada y adenoidectomizada a los 15 años
Madre y abuela materna sufren de lo mismo
Exploración física
Consciente y orientada con taquipnea (40 resp/min), tonos cardiacos
rítmicos a 140 por min, sin soplos ni extratonos, auscultación pulmonar
con hipoventilación generalizada con sibilantes, sudoración intensa, y
uso de la musculatura accesoria. No edemas, no injurgitación yugular, no
visceromegalias
• Hemograma Hb 14.5, Hto 45, Leucocitos 7500 con 15% eosinófilos
• VSG: 5,
• Bioquímica normal.
• RX de tórax: Hiperinsuflación.
• ECG: Normal
TIPO I INMEDIATA
1. Fase Inicial:
Mediadores primarios:
Histamina, proteasas y quimiotácticos que producen dilatación vascular, espasmo músculo liso y secreción glandular
( 3 a 60 min)
fases bien definidas:
2. Fase Tardía: 2 - 8 horas a varios días. Infiltración por eosinófilos, neutrófilos,
basófilos, monocitos y Linf TCD4 TH2.
Mediadores secundarios: - Ac. Araquidónico: Fosfolipasa A Leucotrienos : C4, D4 (vasoact y espas) B4: quimiotáctico Prostaglandinas D2 Factor Activador plaquetas PAF _ Citoquinas: TNF, IL-1, IL-4, IL-5 e IL-6 (atraen cels inflam y eosinófilos)
SIGNOS CLÍNICOS
a.- Vasodilatación Caída Presión arterial.
b.- Permeabilidad vascular Edemas.
c.- Contracción brusca de fibras musculares lisas:
Broncoespasmo Dificultad respiratoria.
Contracción intestinal Cólicos, diarreas.
Contracción uterina Cólicos
Contracción vejiga Incontinencia urinaria.
Localizada: Asma Bronquial, Rinitis alérgica,
Conjuntivitis alérgica, Fiebre del Heno, Alergia cutánea, Gastroenteritis alérgica, etc.
Sistémica:
Shock Anafiláctico Urticaria, eritema cutáneo, bronco-
constricción, hipersecreción de moco, edema laringeo, cólico abdominal, vomito y diarrea, vaso dilatación sistémica y shock
TIPO I INMEDIATA
Modos y Sitios de Acción de Fármacos
Mast cell
B cell
T cell
(mast cell) Eosinophil
IL-4
IL-3, -5
GM-CSF
VCAM-1
IgE
Immediate rhinitis symptoms
• Itch, sneezing
• Watery discharge
• Nasal congestion
Chronic rhinitis symptoms
• Nasal blockage
• Loss of smell
• Nasal hyperreactivity
Histamine
Leukotrienes
Prostaglandins
Bradykinins, PAF
Allergen
Allergen
avoidance
Immuno-
therapy
Antihistamines
Sodium cromoglycate
Steroids
Anti-IgE
Caso clínico 2
Mujer de 24 años con hinchazón en el cuello Informa que se siente cansada y es “friolenta” todo el tiempo, desde hace 4 o 5 años, pero últimamente está peor
EF: agrandamiento difuso de la glándula tiroides
Laboratorio: Hipofunción tiroidea y altos títulos séricos de anticuerpos antitiroideos (antimicrosomal y antitiroglobulina)
Caso clínico 3
Mujer de 43 años con 3 meses de nerviosismo, sudoración, intolerancia al calor, palpitaciones, fatiga y pérdida de peso con aumento del apetito, e incremento de los movimientos intestinales
Nota que sus ojos han “brotado” y ha tenido episodios de visión doble
No toma medicamentos y trabaja intensamente
Agrandamiento difuso de la glándula tiroides (bocio de 70-80 g).
Pulso regular de 105 /min
Niveles séricos de :
Triiodotironina: 354 ng/dL (ref. 52-160)
Tiroxina: 13.9 µg/dL (ref. 5.5-12.3) TSH: <0.05 µU/mL (ref. 0.05-5.0) Tiroxina libre: 2.0 ng/mL (ref. 0.7-1.8)
TIPO II: Dependiente de
anticuerpos/ citotóxica
Anticuerpos atacan antígenos en superficie de células, dañando o lisando
Si anticuerpo fija complemento daña en min
Ocasion/ actua lento respuesta anamnesica
C9, complemento citólisis. Opsonización C3 polis y mononucleares
NK-cells, causa apoptosis de células cubiertas con IgG “citotoxicidad mediada por Acs"
Citotoxicidad mediada-T-ayudadoras; Ej, Enf Hashimoto
Cuatro mecanismos de acción:
TIPO II MEDIADAS POR ANTICUERPOS
(A) Opsonización y Fagocitosis dependiente de complemento o receptor Fc
Lisis o fagocitosis de célula blanco
Reacción transfuncional
Anemia hemolítica autoinmune
Eritroblastosis Fetal, Síndrome de Good Pasture
(B) Citotoxicidad celular dependiente de Ac Unión con receptor Fc de células no sensibilizadas Monocitos, Neutrófilos, Eosinófilos y cels NK. Involucra IgG
TIPO II MEDIADAS POR ANTICUERPOS
TIPO II MEDIADAS POR ANTICUERPOS
(C) Inflamación mediada por complemento o por receptor Fc Ag de las membranas basales Lesión por inflamación
(anaphylotoxins)
Hipersensibilidad
tipo II
Activación de la vía
clásica del
complemento
Complejo C1qrs
TIPO II MEDIADAS POR ANTICUERPOS
(D) Disfunción celular mediada por anticuerpos (Anticuerpos anti-receptor) Miastenia Gravis Enfermedad de Graves
Reaccciones inducidas por drogas:
unión a componentes sanguíneos
complemento
antígeno
Ac anti droga
lisis
Adsorción sobre
células sanguíneas
droga
Caso clínico 4
Mujer de 20 años, consulta por fiebre desde hace 2 sem, dolor pleurítico y dolor intermitente en manos, pies y rodillas
EF: no hay lesiones en piel, se ausculta fricción pleural e hinchazón dolorosa del pie derecho y adenopatía axilar, cervical e inguinal.
RX de tórax: ligera efusión pleural derecha.
Hemoglobina: 10 g/dL
Urinalisis: proteinuria 4+
leucocitos y eritrocitos
cilindros hemáticos
VDRL: positivo
Anticuerpos antitreponema: negativo
BUN y creatinina: ligeramente elevadas
Hipoalbuminemia: moderada
Hipergamaglobulinemia
Prueba de ANA: positiva
Anti-DNA (Crithidia luciliae): positivo
C4: <10 mg/dL (ref: 12-45 mg/dL)
C3: <40 mg/dL (ref: 88-192 mg/dL)
Tratado con 60 mg/dia de prednisona
Después de 4 semanas
Proteinuria: 2+, sedimento limpio
BUN y creatinina normal
TIPO III, Complejos Inmunes
“Antígenos solubles" precipitados con anticuerpos daño tisular mediada por complejos antigen-anticuerpo
Complejos depositados en pared de vasos, glomérulos, piel y sinovial
Fija complemento y lisis
Toma varias horas o aun años
Algunos pacientes tienen capacidad disminuida de macrófagos para devorar complejos. Ligado a HLA-B8, DR3, etc.
Vasculitis LES;
membrana
basal
vacuolizada y
púrpura
unión
dermoepidérmica
depósito complejos
inmunes
Fibrosis
periarteriolar
bazo (LES)
Nefritis lúpica Nefritis lúpica, asa
de alambre
patrón granular,
complejo inmune
membrana capilar
complejo
inmune
subendotelial
Lupus discoide en dedos
Fenómeno de Raynaud-
Endocarditis de Libman-
Sacks vegetaciones
blandas y rojas sobre
valvas mitrales y
cordones LES
a.- Infec. persistentes Ag microbianos Órg. Infectados, riñón.
b.- Enf. autoinmunes Autoantígenos Riñón, articulaciones,
(Durante mucho tº y arterias, piel.
no se eliminan)
c.- Inhalación de Ag Ag mohos, vege- Pulmón
tales, animales.
Causa Antígeno Depósito de IC
Tipos de enfermedades por inmunocomplejos (IC).
Caso clínico 5
Hombre de 24 años con enfermedad poliquistica bilateral renal desarrolla hipertensión y falla renal crónica
Ambos riñones fueron extirpados y tratado con diálisis hasta que se encuentre un donador
No tiene hermanos
Su tipo HLA-A 1/2, -B 5/8, y -DR 3/4.
A los 3 años, esta disponible un cadáver donador tipo HLA-A 1/2, -B 5/8, y -DR 3/4
Permanece bien por 6 sem; pero se eleva la creatinina
Biopsia renal revela numerosos linfocitos activados
Es tratado con OKT3 (anti-CD3 mAb), y se aumenta la dosis de prednisona y ciclosporina
La función renal retorna a normal y sigue bien, excepto por ocasionales infecciones incluyendo meningitis por Criptococo
Caso clínico 6
Hombre de 24 años con LMC en fase crónica recibe altas dosis de ciclofosfamida e irradiación corporal total seguida de infusión de MO alogénica de donante HLA cruzado no familiar
El donante es una mujer G3 P3
Post-transplante recibe ciclosporina por infusión continua y metrotrexate IV en días 1, 3, 6, y 11
Se complica con severa pancitopenia, moderada mucositis, y fiebre, requiriendo antibióticos de amplio espectro
El día 15, presenta signos tempranos de rechazo de médula con neutrofilia
El día 17 desarrolla hiperbilirubinemia, profusa diarrea, y un rash maculopapular en cara, tronco, y extremidades proximales, palmas y plantas comprometiendo el 70% de la superficie corporal
Biopsias de piel y mucosa rectal
Tratado con metilprednisolona, 2 mg/kg/día IV.
En una semana la hiperbilirubinemia, rash, y la diarrea han mejorado; se baja dosis de metilprednisolona (1 mg/kg/día), y continua con ciclosporina, por varias semanas, recae con rash y diarrea
El día 20, recibe 2- semanas de ganciclovir para profilaxis de citomegalovirus (CMV)
El día 40, presenta fiebre y escalofríos. Se trata empiricamente con antibióticos de amplio espectro y el hemocultivo revela Pseudomonas aeruginosa
Aldia 100, esta estable y continua con metilprednisolona (1 mg/kg interdiario)
TIPO IV: Mediada por
células/tardía
Celulas T-ayudadoras reconocen y destruyen antígenos "alterados"
Coordinado por linfocitos, macrófagos
Células infectadas por virus, parasitos intracelulares (TB, hongos), y células tumorales
Rechazo agudo de órganos transplantados asociado con antígenos clase II (MHC-II, HLA-D, DR; "I") de macrofagos dendríticos
TIPO IV Mediada por Linfocitos T
Hay dos tipos: 1. Hipersensibilidad Retardada (Linf. T CD4+TH1): Respuesta a microorganismos intracelulares (TBC) y extracelulares (hongos, parásitos) Prueba Tuberculina, Inflamaciones Granulomatosas
HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA Reacción de la Tuberculina
Acúmulo de L.T. perivasculares con edema y fibrina en el intersticio.
HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA
Si el Ag persiste 2 a 3 semanas, hay sustitución por macrofagos y formación de granulomas con células gigantes REACCION GRANULOMTOSA
HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA
Mecanismos de Acción: Reconocimiento de Ag por LT CD4+TH1 que quedan en memoria . Activación de LT por nuevo reconoci- miento del ag: síntesis de INF-y Otras citoquinas: IL-12: induce respuesta TH1 INF-g: activador de macrófagos IL-2: proliferación de cels T TNF y linfotoxina: sobre cel. endotelial Vasodilatación local Expresión de selectinas P y E Secreción de quimiocinas Célula epitelioide Célula gigante
Enfermedades causadas por hipersensibilidad retardada
Parásitos intracelulares
Virus intracelulares: viruela
Bactrias intracelulares: lepra
La lepra presenta una rango de
síntomas que van desde cuadros
leves a muy severos.
La gravedad parece depender de la
incapacidad del sistema inmune
para responder a Mycobacterium
leprae con una respuesta TH1 – Las
formas graves presentan una
respuesta TH2
Hipersensibilidad tipo IV – Reacción a
hiedra venenosa (Toxicodendron radicans)
2. Citotoxicidad mediada por linfocitos (Linf. T CD8(+)): Rechazo a Transplantes Control de Infecciones virales Destrucción de células tumorales
TIPO IV Mediada por Linfocitos T
Linf.T CD8(+) destruyen células diana portadoras de antígeno Asociación de ag viral con molec CMH clase I en la superficie reconocidas por LTCD8+ citotóxicos
Dos mecanismos de acción:
1. Por perforinas y granzimas (gránulos) perforan la membrana y hay lisis osmótica y estimula la apoptosis 2. Unión Fas-ligando Fas (estimula apoptosis)
Citotoxicidad mediada por Linf T
RECHAZO TRANSPLANTE
Rechazo hiperagudo paciente con anticuerpos contra el
injerto. Patrón de injuria inmune tipo III y a veces tipo II
Rechazo agudo Injuria mediada por células T; a veces,
por complejos inmunes. Súbito años después del
transplante. Edema de intima y engrosamiento bulbo
cebolla (vasculitis)
Rechazo crónico usualmente contra un injerto antiguo
Fibrosis del órgano y densa fibrosis perivascular
Rechazo A Transplantes Mecanismos de Rechazo : 1. Humorales: Reac. Hipersens. Tipo II y III Vasculitis Necrotizante Aguda Fibrosis Crónica de la íntima
2. Celulares : Linfocitos T - Citotoxicidad directa LT CD8+ - Secreción de linfocinas LT CD4+ (Necrosis aguda y crónica de células parenquimatosas, infiltrado linfoide y fibrosis)
Rechazo Hiperagudo
Inmediato
Arteritis aguda, arteriolitis, Trombosis e isquemia, Lesión tipo Arthus en vasos Alta concentración de Ac
Rechazo Agudo
Días o meses Mecanismo Humoral : deposito de C.I. (vasculitis de rechazo) Celulares Linf. T CD4 y CD8 (necrosis cels parenquimatosas con infiltrado linfoide)
Rechazo Crónico
Meses o años: Reacción tipo IV (Deterioro lento de la función) Cambios vasculares, fibrosis intersticial y atrofia parénquima
Enfermedad
injerto vs huésped
Cuando la médula ósea o algún otro órgano que contienen célula T
se trasplanta en un paciente inmune-deprimido, célula T del
injerto ataca en el receptor los antígenos de histocompatibilidad
Células Asesinas naturales son responsables y linfocitos atacan
Agudo 20-100 días post-transplante, aun cuando los antígenos
HLA parezcan idénticos
Involucra piel, intestino (diarrea y malabsorción), e hígado
(ictericia, FA elevada, fibrosis portal).
Apoptosis de células epiteliales, linfocitos y fibrosis
Crónico > 100 días, mayor compromiso de superficies epiteliales y
más denso infiltrado crónico. Puede desarrollar escleroderma