RAK STERCZA Paweł Wiechno

Skala problemu

Umieralność na nowotwory gruczołu

krokowego w Polsce

w latach 1965-2013

Zachorowalność na nowotwory

gruczołu krokowego w Polsce

w latach 1980-2013

Rak stercza – leczenie radykalne

MOŻLIWE JEŚLI

NIE MA PRZERZUTÓW

Rak stercza – leczenie radykalne • Usunięcie gruczołu krokowego

Napromienienie gruczołu krokowego

Terapia raka stercza poza możliwością zastosowania metod radykalnych

(radioterapia lub leczenie operacyjne) nie pozwala na wyleczenie pacjenta

ale wydłuża życie

i poprawia jego jakość.

Obecnie można stwierdzić, że jest to choroba przewlekła.

Charles B. Huggins 1901-1977

Rak gruczołu krokowego jest nowotworem hormonozależnym

androgenozależnym

TESTOSTERON

Cel hormonoterapii

• Zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy

i/lub

• zablokowanie AR

Pobudzenie androgenowe

Androgen

Kontrola procesu średnio przez dwa lata, OS – pięć lat M1 ale z lecz. dodatkowym

SWOG 9346 randomised over 1500 patients, with metastatic disease who achieved a PSA value <4 ng/ml on ADT, between intermittent and

continuous ADT. The overall survival results failed to demonstrate that intermittent treatment was non-inferior to continuous ADT (HR 1.10; 90% CI

0.99–1.23)

Trials did not show any survival difference with an overall HR for OS of 1.02 (0.94-1.11) . These reviews and the meta-analyses came to the

conclusion that a difference in OS or CSS between IAD and continuous ADT is unlikely.

Wydłużenie przeżycia u chorych M1

Vale CL: Lancet,21 DEC 2015 Fizazi K: NEJM 2017; 377:352-360

Docetaksel Octan Abirateronu

Oporny na kastrację rak stercza - definicja

• Kastracyjne stężenie testosteronu w surowicy

(≤ 50ng/dL)

ORAZ

• Progresja w badaniach obrazowych (tkanki miękkie RECIST lub 2 nowe ogniska w scyntygrafii)

LUB/I

• Narastanie PSA – trzy kolejne wzrosty, oznaczenia co tydzień, PSA > 2ng/ml, wzrost o 50%, względem nadiru.

PI3K/AKT/ERK/mTOR

JĄDRO

AR

T/DHT

Produkcja androgenów przez nadnercza i komórki guza

gruczołu krokowego4

Nadekspresja AR4

Warianty splicingowe AR4

Mutacje AR4

Wzajemne oddziaływanie szlaków

sygnalizacyjnych3,4 Zwiększenie stężenia kofaktorów AR3,4

Hormonalne mechanizmy ucieczki spod kontroli kastracji

Źródłem androgenów jądrowych są komórki Leydiga

Warstwa

kłębkowata

Warstwa

pasmowata

Warstwa

siatkowata

Gonada

Zdolność syntezy androgenów: HSPC i CRPC

rak stercza wrażliwy na kastrację

HSPC

CRPC

Dillar PE: Mol Cell Endicronol 2008 Nov 25; 295 (1-2): 115-120

An

dro

ge

ny

Autokrynna stymulacja to narastający problem w przebieu raka stercza

mCRPC

Programy lekowe: https://www.gov.pl/zdrowie/programy-lekowe

Wybór programu

(…)

Załącznik B.56.

LECZENIE OPORNEGO NA

KASTRACJĘ RAKA GRUCZOŁU

KROKOWEGO

(ICD-10 C61)

Mechanizm działania enzalutamidu

Enzalutamid to inhibitor szlaku sygnałowego AR, który hamuje sygnalizację AR na trzech etapach:

DHT

1. Blokuje wiązanie AR

3. Blokuje wiązanie

i aktywację DNA

Enzalutamid Enzalutamid AR

Cytoplazma Jądro

2. Upośledza translokację jądrową

Enzalutamid

Tran i wsp. Science 2009;324:787–90; Watson i wsp. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.

Enzalutamid - XTANDI®- ChPL

AFFIRM: Enzalutamid po CHTH: Całkowity czas przeżycia

3 6 9 18 21 24 15

100

80

60

40

20

0

0

Cza

s p

rzeż

ycia

(%

)

Długość całkowitego czasu przeżycia (miesiące)

12

775 701 627 72 7 0 211 800 400 Enzalutamid, n =

376 317 263 33 3 0 81 399 167 Placebo, n =

Placebo: 13,6 miesiąca

(95% CI: 11,3–15,8)

Enzalutamid: 18,4 miesiąca

(95% CI: 17,3–NYR)

HR = 0,63 (95%CI: 0,53–0,75); p<0,001

37% zmniejszenie ryzyka zgonu

Różnica 4,8 miesięcy w medianie

całkowitego czasu przeżycia

CI, przedział ufności;

HR, współczynnik ryzyka;

NYR, jeszcze nie osiągnięto

(ang. not yet reached)

Liczba chorych:

Scher i wsp. N Engl J Med 2012; 367: 1187-1197

PREVAIL : Enzalutamid przed chemioterapią zmniejsza ryzyko zgonu

.

Tombal B et al. EAU 2015; Oral presentation. LBA2.

.

NYR = Not Yet Reached

ECOG 0-1

Izolowana progresja biochemiczna w trakcie ADT

M0 2 lata

Brak było dowodów na konieczność wprowadzenia nowego leczenia

Smith MR: JCO 2005 May 1;23(13):2918-25

Schemat badania PROSPER

1 401 mężczyzn

-nieprzerzutowy CRPC

-PSAdt ≤ 10 miesięcy R

an

do

miz

ac

ja 2

:1

Ap

alu

tam

id 2

40

po

vs

pla

ce

bo

933 ENZALUTAMID

468 placebo

• Przeżycie wolne od przerzutów

• Czas do progresji PSA i odpowiedź

• Czas do nowego leczenia

• OS

• QLQ

• Ból

PR

OS

PE

R

Abirateron: inhibitor biosyntezy steroidów

Pregnenolon

DHEA Androstenedion Testosteron DHT

17OH- Pregnenolon

Kortyzol

Aldosterone

ANDROGENY

Cholesterol

Abirateron

Abirateron

Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)

Octan abirateronu - ZYTIGA® -ChPL

COU-AA-301: Abirateron po CHTH wydłuża medianę całkowitego czasu przeżycia o 4,6 miesiąca

100

80

60

40

20

0 0

Prz

eżyc

ie c

ałko

wit

e (

%)

6 12 18 24 Czas do zgonu (mies)

30

HR (95% CI): 0.74 (0.64-0.86)

p < 0.0001

Abirateron + prednizon:

15.8 mies (14.8-17.0)

Prednizon:

11.2 mies (10.4-13.1)

AA + prednizon

Prednizon

Fizazi K. et al. Lancet Oncol 2012;13:983-92

COU-AA-302: Abirateron przed CHTH wydłuża OS

Ryan CJ, et al. Lancet Oncol.2015 DOI; 10.1016/S 1470-2045(14)71205-7

Wczesne

wprowadzenie

Abirateronu

ChPL: m HSPC, mCRPC

Fizazi K: NEJM 2017; 377:352-360

rPFS – Enzalutamid przed i po chemioterapii

Przed: OS +4.0 miesiąca Po: OS +4.5 miesiąca

Czy po ABI warto stosować ABIRATERON lub ENZALUTAMID?

Smith MR: EurUrol 2017 Mar 14. pii: S0302-2838(17)30172-0

„results suggest that subsequent therapy

with abiraterone acetate plus prednisone or

enzalutamide for patients who progressed

on abiraterone acetate is associated with

limited clinical benefit”

Wadosky HM: www.impactjournals.com/oncotarget/

Ewolucja utkania nowotworowego

Beltran H: ASCO 2015

Parimi V: Am J Clin Exp Urol. 2014; 2(4): 273–285.

Gruczolakorak: zależny od AR

Gruczolakorak z różnicowaniem NEC

NEC Rokowanie złe, AR (-)

mOS HR P

Łącznie D 18.2 0.83 0.03

D Q3W3 18.9 0.76 0.009

D QW: 17.3 0.91 0.3

Mitoksantron 16.4 – –

Miesiące

OS

0 6 12 18 24 30

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Docetaksel Q3W

Docetaksel QW

Mitoksantron

Przeżycie w TAX 327 i STAMPEDE: wcześniej znaczy lepiej?

Tannock IF: N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1502-12

Klasyczne wskazanie:

Objawowy mCRPC zysk +2.5 m-ca

Ale mHSPC + 18 miesięcy

Kabazytaksel – krzywe przeżycia

Rad-223

Rad-223 wydłuża przeżycia całkowite

Parker C: NEJM 2013;369:213-23

Bada

nia

klin

iczn

e