Med Pregl 2010; LXIII (5-6): 419-422. Novi Sad: maj-juni. 419

PRIKAZI SLUČAJEVACASE REPORTSVojnomedicinska akademija, Beograd Prikaz slučajaKlinika za reumatologiju i kliničku imunologiju Case report UDK 616.71-007.233 DOI: 10.2298/MPNS1006419B

PROGRESIVNI TOK HIPOFOSFATEMIJSKE OSTEOMALACIJE PRAĆENE U PERIODU OD 25 GODINA

PROGRESSIVE COURSE OF HYPOPHOSPHATEMIC OSTEOMALACIA DURING 25-YEAR FOLLOW UP

Jaroslav BOJOVIĆ i Ljiljana PAVLICASažetak – Hipofosfatemijska osteomalacija se definiše kao poremećaj mineralizacije novoformiranog koštanog matriksa (osteoida) kod odraslih osoba kao posledica deficita fosfata. Bolesnica stara 62 godine iz Beograda, razbolela se 1982. godine u 36. godini uz osećaj hroničnog zamora i bola u kostima. Godine 1986. u toku bolničkog lečenja zaključeno je da bolesnica ima hipofosfatemijsku osteomalaciju. Lečenje je započeto vitaminom D, kalcijumom, i miksturom fosfata. Godine 1990. imala je blago kliničko pogoršanje. Godine 1993. dolazi do pojave fraktura vrata obe butne kosti, 2000. do pojave polifraktura, zbog čega je podvrgnuta hiruškom lečenju (osteosinteza). Pri poslednjoj hospitalizaciji, 2008. godine, nisu konstatovane nove pseudofrakture niti frakture, mada je i dalje posto-jao biohemijski profil hipofosfatemijske osteomalacije. Uz korekciju doza trojne terapije otpuštena je na dalje kućno lečenje. Cilj ovog rada bio je da istakne komplikovanost u dijagnostičkom i terapijskom pristupu, težinu dijagnoze i lečenja hipofosfatemijske osteoma-lacije. U prikazanom slučaju bolesnica je imala progresivan tok bolesti.Ključne reči: Osteomalacija; Hipofosfatemija; Žena; Kombinovana terapija; Dijagnoza; Prelom kosti; Bol

Adresa autora: Dr Jaroslav Bojović, Vojnomedicinska akademija, 11000 Beograd, Crnotravska 17, E-mail: jaroslavb@sezampro.rs

Uvod

Osteomalacija je metabolička bolest kostiju koja nastaje zbog poremećene mineralizacije novoformi-ranog koštanog matriksa (osteoida) kod odraslih osoba [1]. Poremećaj metabolizma vitamina D je najčešći uzrok osteomalacije, a ređe nedostatak fos-fata, nedostatak alkalne fosfataze (nasledna hipofos-fatazija), dejstvo toksičnih agenasa, hronična bu-brežna insufucujencija i poremećaj koštane fibroge-neze [2]. U skladu sa tim izvršena je podela osteo-malacije: osteomalacija izazvana deficijencijom vi-tamina D, hipofosfatemijska osteomalacija, osteo-malacija u renalnoj tubulskoj acidozi, hipofosfatazij-ska i jatrogena osteomalacija [3,4]. Hipofosfatemij-ska osteomalacija je ređi klinički entitet od osteoma-lacije uzrokovane deficitom vitamina D. Hipofosfa-temija je suprotno hipokalcemiji, retko uzrokovana smanjenim unosom fosfora, već obično prouzroko-vana povećanom ekskrecijom fosfora. Uzroci uklju-čuju niz poremećaja fosfatnog transporta u bubrezi-ma. Autozomno dominantan hipofosfatemijski rahi-tis koji počinje u detinjstvu povezan je sa mutacijom gena koji kodira faktor rasta fibroblasta (FGF-23), koji sa svoje strane deluje kao hormon koji povećava renalnu fosfatnu ekskreciju [5–7]. X vezani hipofos-fatemijski rahitis kod odraslih, u vezi je sa mutacija-ma kojima se inaktivira proizvod PHEX gena (fos-fat regulacioni gen). Kod stečene osteomalacije koja je uzrokovana benignim ili malignim mezenhimal-nim tumorima, koji luče faktore koji vode do gubit-

ka fosfata, daju fenotip sličan X vezanom hipofosfa-temijskom rahitisu [7–9]. Kod poslednja dva entiteta serumski nivo FGF-23 je povećan, ali tačan odnos između tubulske reapsorpcije fosfata FGF-23 i PHEX funkcije nije tačno poznat [8,9]. Povećan kli-rens fosfata sa posledičnom hipofosfatemijom je markantan laboratorijski poremećaj u hipofosfate-mijskoj osteomalaciji vezanoj za X hromozom. Dok hipofosfatemija kod zdravih ljudi stimuliše hidroksi-laciju 25-hidroksiholekalciferola [25(OH)D] u 1, 2 5 -di hidroksiholekalciferol [1,25(OH)2D], kod X vezane hipofosfatemije, hidroksilacija izostaje zbog izmenjenog mehanizama prolaza fosfata u tubulima. Tako je nivo 1,25(OH)2D nesrazmerno nizak u od-nosu na veličinu gubitka fosfata. Kod odraslih sa X vezanom hipofosfatemijom često se nalaze pseudo-frakture, frakture, osteoartritis i entezopatije. Ova-kve osobe, imaju normalan nivo serumskog kalciju-ma, snižen nivo serumskog fosfora, normalnu vred-nost paratiroidnog hormona (PTH) i 25(OH)D vita-mina, sniženu tubularnu resorpciju fosfata (TRP) i povišen fosfatni ekskrecioni indeks (PEI). Poreme-ćaj mineralizacije kosti nastaje zbog niskog nivoa fosfata i poremećene funkcije osteoblasta, što je ve-rovatno u vezi sa poremećenim metabolizmom ćelija proksimalnih tubula. Ranije se X vezani oblik hipo-fosfatemijske osteomalacije lečio visokim dozama vitamina D (od 50 000 do 200 000 i.j./dan) ali je te-rapijski odgovor retko bio potpun. Po mnogim auto-rima, dodavanjem anorganskog fosfora u dozi od 2 do 5 g/dan, dobijen je zadovoljavajući terapijski efe-

Bojović J, i sar. Progresivni tok hipofosfatemijske osteomalacije420

kat [6–9]. Tako kombinovan način lečenja osteoma-lacije, popravlja mikroskopske periostalne defekte mineralizacije i poboljšava rast. Međutim, i posle izlečenja hipofosfatemijske osteomalacije ostaje po-remećeni klirens fosfata sa hipofosfatemijom, pa je zbog toga lečenje doživotno [9–l2].

Dijagnoza hipofosfatemijske osteomalacije po-stavlja se na osnovu anamnestičkih podataka, kli-ničkog nalaza, karakterističnih biohemijskih pore-mećaja u krvi i urinu, radiografskih nalaza, scinti-grafskih ispitivanja, biopsije kosti i histomorfome-trijskih tehnika uz pomoć dvostruko obeleženog te-traciklina [3,9,13,14]. U diferencijalnoj dijagnozi ne-ophodno je isključiti osteoporozu [15].

U radu je prikazan slučaj bolesnice sa hipofosfa-temijskom osteomalacijom praćene u periodu od 25 godina kod koje je i pored primenjene terapije, bo-lest imala progresivan tok.

Prikaz slučaja

Bolesnica od 62 godine iz Beograda primljena je januara 2008. godine zbog kliničke kontrole ranije dijagnostikovane hipofosfatemijske osteomalacije. Njene tegobe bile su otežano kretanje, bolovi u lum-bosakralnom delu kičme, kukovima i kolenima.

Bolest je počela l982. godine, u 36. godini, poste-peno, bolovima u kostima, uz osećaj hroničnog za-mora. Lečena je simptomatski bez značajnijeg efek-ta. Zbog progresije tegoba (bol u grudnom košu, duž celog kičmenog stuba, otežan gegajući hod, zamor) hospitalizovana je l986. godine u referentnoj reuma-tološkoj ustanovi u Beogradu, gde je posle ispitiva-nja otpuštena pod dijagnozom Osteoporosis col.

vertebralis, Osteomalatio susp. i upućena na dalje ispitivanje u našu kliniku. Tada je isključeno posto-janje neoplastičnih, hematoloških, endokrinoloških oboljenja kao i bolesti urogenitalnog i gastrointesti-nalnog sistema. Na osnovu anamneze, kliničke slike i objektivnog pregleda (bol pri palpaciji rebara i bolo-vi proksimalne muskulature donjih ekstremiteta, ote-žan hod), radiološkog nalaza (generalizovana demi-neralizacija) i laboratorijskih analiza [kalcijum: 2,2 mmol/l, fosfor: 0,45 mmol/l (↓), TRP: 42,5% (↓), PEI: 0,59 (↑), alkalna fosfataza (ALP): 180 U/l (↑)] zaključeno je da bolesnica ima hipofosfatemijsku osteomalaciju. Lečenje je započeto vitaminom D u dozi od 30 000 i.j./d kalcijumom, 2 g/dan i mikstu-rom fosfata 700 ml/dan (2,l g/dan fosfora), a kasnije nižim dozama vitamina D (Rocaltrol 0,25 μg/d) i kalcijuma (1,5 g/d). Četiri godine kasnije, tokom 1990. godine, zapaža se blago pogoršanje bolesti, is-poljeno pojavom jakih bolova u mišićima, otežanim kretanjem, a u laboratorijskim analizama beleži se hipofosfatemija (nivo kao na početku bolesti) i blago povišene vrednosti alkalne fosfataze uz normalne vrednosti serumskog kalcijuma. Terapija je korigo-vana, povećanjem doze Rocaltrola na 0,5 μg/d i kal-cijuma 2 g/d a uz istu dozu fosfora. Godine 1993, dolazi do pojave frakture vrata butne kosti obostra-no (Slika l), zbog čega je podvrgnuta hirurškom le-čenju i nastavljena terapija povećanim dozama vita-mina D (Rocaltrol 1 μg/d), kalcijuma (2,5 g/d) i mik-sture fosfata (800 ml/d).

Od 1997. do 2000. godine pacijentkinja je bila bez terapije (iz tehničkih razloga) što je uslovilo po-javu novih fraktura, leve i desne ulne (Slika 2), proksimalnog dela desnog femura (Slika 3), kao i serijskih fraktura rebara obostrano. Tada, pri hospi-talizaciji 2000. godine kreće se uz pomoć štaka, a u laboratorijskim analizama beleži se izrazito niska vrednost fosfora (0,37 mmol/l). Lečenje je nastavlje-no povećanjem doze miksture fosfata (2,5 g/d), doze vitamina D (Alfa D3 1,25 μg/d) i kalcijuma (Kaltegal

Slika 1. Obostrane frakture vrata butne kostiFig. 1. Bilateral femoral neck fractures

Slika 2. Fraktura ulneFig. 2. Ulnar fracture

SkraćeniceFGF-23 – faktor rasta fibroblasta PHEX gen – fosft regulacioni gen PTH – paratiroidni hormonTRP – tubularna resorpcija fosfataPEI – fosfatni ekskrecioni index1,25(OH)2D – 1,25-dihidroksiholekalciferol25(OH)D – 25-hidroksiholekalcifererolALP – alkalna fosfataza

2 g/dan). Posle tri meseca primene terapije, dolazi do značajnog poboljšanja opšteg stanja i laboratorij-skih analaza [kalcijum 2,3 mmol/l, fosfor: 0,86 mmol/l, ALP: 86 U/l, TRP: 71% (↓) ]. Sledeća hospi-talizacija je usledila 2008. godine. Pri prijemu, kre-će se uz pomoć štaka, gojazna po opštem tipu (tele-sna masa 65 kg), telesne visine l55 cm (gubitak u te-lesnoj visini za 15 cm u odnosu na l982. godinu), ki-foza torakalne kičme, redukovani pokreti u kičme-nom stubu i koksofemoralnim zglobovima. Postoji palpatorna bolna osetljivost u predelu rebara. Vred-

nosti laboratorijskih analiza bile su u granicama re-ferentnih vrednosti (sedimentacija: l4 mm/h, kom-pletna krvna slika, urea, kreatinin, bilirubin, natri-jum, kalijum, hloridi, AST, ALT, CPK, profil glike-mije, elektroforeza proteina, reumatoidni faktor, T3, T4, TSH, PTH: 6,7 pmol/l). Ukupni kalcijum iznosio je 2,3 mmol/l, fosfor pri prijemu 0,54 mmol/l, a na otpustu 0,69 mmol/l (0,81-1,53mmol/l), ALP 350 U/l (do 270 U/l), kalciurija 3,5 mmol/l i fosfaturija 13,5 mmol/l - u granicama referentnih vrednosti.

Na radiografskim nalazima karlice, grudnog koša i kičme nije bilo novih pseudofraktura i fraktu-ra. Osteodenzitometrijski je nađena smanjena mine-ralna koštana gustina T- skor: - l,4 (L1-L4), što bi moglo da se dovede u vezu sa postmenopauznom sniženom koštanom gustinom za to starosno doba. Lečena visokim dozama vitamina D (Alfa D3 l,5 mcg/dan), kalcijuma (Kaltegal l g/dan) i miksturom fosfata (700 ml/dan). U toku hospitalizacije došlo je do normalizacije vrednosti ALP i blagog povećanja vrednosti fosfora u serumu. Zbog obostrane koksar-troze predložena je ugradnja endoproteze.

Kod naše bolesnice bilo je potrebno gotovo pet go-dina od pojave prvih simptoma do dijagnoze bolesti. Terapija je započeta visokim dozama vitamina D, miksturom fosfasta i kalcijuma. Sedam godina kasni-je (1993) bolest pokazuje evolutivni karakter što se is-poljava pojavom fraktura, te je bilo neophodno i hi-ruško lečenje. Godine 2000. drugo pogoršanje bolesti praćeno je novim frakturama. Celokupan tok bolesti odlikovao se nekontinuiranim uzimanjem terapije što je imalo za posledicu invaliditet bolesnice.

Zaključak

Hipofosfatemijska osteomalacija je hronična me-tabolička bolest kostiju koja zahteva pravovremenu dijagnozu i kontinuiranu doživotnu terapiju. Lečenje je usmereno ka nadoknadi fosfata, a zbog prevencije hipokalcemije istovremeno se daju vitamin D i kalci-jum. U prikazanom slučaju naše bolesnice, osteoma-lacija je imala progresivan i komplikovan tok. Sma-tramo da za ovako nepovoljan tok bolesti ima udela diskontiunuitet u primeni medikamentne terapije, za šta odgovornost snosi sam bolesnik. Druga otežavaju-ća okolnost je što se terapija nije mogla sprovesti leče-njem samog uzroka hipofosfatemije jer ga nije bilo moguće jasno klinički i biohemijski definisati.

Med Pregl 2010; LXIII (5-6): 419-422. Novi Sad: maj-juni. 421

1. Deleney ME Metabolic bone disease.U: Kelley textbook of rheumatology,6 thed.Ruddys Harris ED Jr, Sledge CB(eds)WB Saunders, Philadelphia,2001;pp,l635-52.

2. Orwoll ES, Bliziotes M, eds. Osteoporosis-pathophisiolo-gy and clinical menagment. New Jersey: Human press; 2003.

3. Stefanoić D, Petronijević M. Diferencijalna dijagnoza osteoporoze i osteomalacije. Balneoclimatologija 2007,31:71-8.

4. Richard L Prince and Pul Glendening Disordes of bone mi-neral other than osteoporosis Clin Endocrinol Oxf 2004:354-9.

5. Jan deBeurSM levine molecular pathogenesisof hipofosfa-temic rickets J Clin Endocrinol Metab 2006;87:2467-73.

6. Freidman NE, Lobaugh B Effects of calcitriol and phosp-horus therapyon the grawth of patients with with X linked hy-pophosphatemia. Endocrinol Metab 2007;97:2839-44.

7. Tanaca H, hypophosphatemio and rickets/osteomalacia clin Calcium 2ool oct11:1282.

8. Sabagh Y. Hypophospatemia leadsto rickets by impairing-caspase mediated apoptosis hypertroph. Proc Natlacad scvi Usa 2005 Jul 9637-42.

Literatura

Slika 3. Fraktura vrata desnog femura i ostesintezaFig. 3. Femoral neck fracture and osteosynthesis

Bojović J, i sar. Progresivni tok hipofosfatemijske osteomalacije422

IntroductionHypophosphatemic osteomalacia is defined as mineralization of the newly formed bone matrix (osteoids) in adults as a conse-quence of the phosphate deficiency.Case reportA female from Belgrade, aged 62 years fell ill in 1982. when she was 36. She first felt pains in bones associated with chronic fa-tigue. In 1986. during her hospitalization the presence of neoplas-tic hematologic, endocrinologic, urogenital and gastroenterolog-ic system deseases was excluded. Hypophosphatemic osteomala-cia was diagnosed on the basis of the history, clinical presenta-tion, physical examination, radiologic finding and laboratory analyses (lower serum phosphoruslevel). The initial therapy in-cluded a mixture of phosphates, vitamin D and calcium. The doses were several times corrected over the following four years. In

1990 she had a mild clinical deterioration requiring recorrection of the mentioned therapy. In 1993 bilateral femoral neck fractures occurred and subsequent osetosynthe as wasperfotmed. The dis-ease had a progressive character in spite of the administered drug therapy so that multiple fractures occurred in 2000. During the last hospitalization in 2008. neither new pseudo fractures nor fractures were found although biochemical profile of the hypo-phosphatemic osteomalacia was still present.ConclusionThe aim of this study was to emphasize the complexity in both diag-nostic and therapeutic approach in the case of hypophosphatemic osteomalacia. In the presented case the patient showed a compli-cated and progressive course. In our opinion such course was a consequence of impossible etiologic treatment and discontinued therapy.

Summary

Rad je primljen 23. VI 2008.Prihvaćen za štampu 9. VII 2008.BIBLID.0025-8105:(2010):LXIII:5-6:419-422.

Key words: Osteomalacia; Hipophosphatemia; Female; Drug Therapy, Combination; Diagnosis; Fractures, Bone; Pain

9. Blumshon A. What have we learntabout the regulation of phosphate metabolism. Cur Opin Nephrol Hypert 2004;13:397-401.

10. Freitag A, Berzel US. Differential diagnosis of osteopo-rosis. Gerontology 2002;48:98-l02.

11. Harison Interna medicina 2003 Philadelphia 1910-191212. Richard L Prince, Paul Glendenning Disordes of bone and

mineral other than osteoporosis. Endocinology 2004;l80:354-9.

13. Harris ED Jr, Genovese MC, eds. Primary care in rheu-matology. Philadelphia: WB Saunders; 2000.

14. Kllipel JH, Diepe PA, eds. Practical rheumatology. Lon-don: Mosby; 2007.

15. Ajduković Z, Dimić A, Stanković S, Krunić N. Mineral-ne materije u koštanom tkivu i krvi pacijentkinja sa osteoporo-zom. Med Pregl 2009;62:(9-10):407-9.