PRILOG I. - ecme.bayer.hr

1

PRILOG I.

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

2

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih

informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za

postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Xarelto 2,5 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg rivaroksabana.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 33,92 mg laktoze (u obliku laktoza hidrata), vidjeti dio 4.4.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta)

Svijetložute, okrugle, bikonveksne tablete (promjera 6 mm, polumjera zakrivljenosti 9 mm) označene

s BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "2,5" i trokutom na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Xarelto, primijenjen istodobno samo s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK) ili s ASK-om uz

klopidogrel ili tiklopidin, je indiciran za prevenciju aterotrombotskih događaja u odraslih bolesnika

nakon akutnog koronarnog sindroma s povišenim srčanim biomarkerima (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i

5.1).

Xarelto, primijenjen istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK), indiciran je za prevenciju

aterotrombotskih događaja u odraslih bolesnika koji imaju bolest koronarnih arterija (BKA) ili

simptomatsku bolest perifernih arterija (BPA) s visokim rizikom od ishemijskih događaja.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 2,5 mg dvaput na dan.

• Akutni koronarni sindrom

Bolesnici koji uzimaju Xarelto u dozi od 2,5 mg dvaput na dan također moraju svakodnevno uzimati

dozu od 75-100 mg ASK-a ili dnevnu dozu od 75-100 mg ASK-a uz dodatak dnevne doze od

75 mg klopidogrela ili uobičajene dnevne doze tiklopidina.

Liječenje treba redovito procjenjivati za svakog pojedinog bolesnika važući rizik od ishemijskih

događaja nasuprot riziku od krvarenja. O produljenju liječenja preko 12 mjeseci mora se odlučiti za

svakog bolesnika individualno jer je iskustvo primjene do 24 mjeseca ograničeno (vidjeti dio 5.1).

3

Liječenje lijekom Xarelto mora se započeti čim prije nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma

(uključujući postupke revaskularizacije), a najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vrijeme kad bi

se parenteralna antikoagulacijska terapija obično prekinula.

• BKA/BPA

Bolesnici koji uzimaju Xarelto u dozi od 2,5 mg dvaput na dan također moraju svakodnevno uzimati

ASK u dozi od 75-100 mg.

Trajanje liječenja u svakog pojedinog bolesnika treba odrediti na temelju redovitih kontrola, te je

potrebno uzeti u obzir rizik od trombotskih događaja naspram rizika od krvarenja.

U bolesnika s akutnim trombotskim događajem ili zahvatom na krvnim žilama kojima je potrebna

dvojna antitrombocitna terapija, nastavak primjene lijeka Xarelto u dozi od 2,5 mg dvaput na dan treba

procijeniti ovisno o vrsti događaja ili zahvata te antitrombocitnoj terapiji. Sigurnost i djelotvornost

lijeka Xarelto u dozi od 2,5 mg dvaput na dan u kombinaciji s ASK-om uz dodatak

klopidogrela/tiklopidina ispitane su samo u bolesnika s nedavnim akutnim koronarnim sindromom

(vidjeti dio 4.1). Dvojna antitrombocitna terapija nije ispitana u kombinaciji s lijekom Xarelto u dozi

od 2,5 mg dvaput na dan u bolesnika s BKA-om/BPA-om (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Ako propusti dozu, bolesnik treba nastaviti s redovitim uzimanjem preporučene doze prema rasporedu.

Doza se ne smije udvostručiti kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K (VKA) na Xarelto

Kada bolesnici prelaze s terapije antagonistima vitamina K na Xarelto, vrijednosti međunarodnog

normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR) mogu biti lažno povećane nakon

uzimanja lijeka Xarelto. INR nije odgovarajuća mjera antikoagulacijske aktivnosti lijeka Xarelto i

stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tijekom prelaska s lijeka Xarelto na antagoniste

vitamina K. Tijekom prelaska na zamjenski antikoagulans potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu

antikoagulaciju. Mora se uzeti u obzir da Xarelto može pridonijeti povišenom INR-u.

U bolesnika koji se prelaze s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K, antagonisti vitamina K se

moraju davati istodobno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tijekom prva dva dana razdoblja

prebacivanja mora se koristiti standardno početno doziranje antagonista vitamina K, nakon čega slijedi

doziranje antagonista vitamina K prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok bolesnici istodobno uzimaju

Xarelto i antagonist vitamina K, INR se ne smije mjeriti prije nego što je proteklo 24 sata od

prethodne doze, nego prije sljedeće doze lijeka Xarelto. Nakon prestanka primjene lijeka Xarelto, INR

se najranije može pouzdano izmjeriti 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Prelazak bolesnika s parenteralnih antikoagulansa na Xarelto

U bolesnika koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se prekinuti primjena

parenteralnog antikoagulansa i početi primjena lijeka Xarelto od 0 do 2 sata prije nego bi bila sljedeća

planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparin) ili u vrijeme ukidanja

kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionirani heparin).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

Prva doza parenteralnog antikoagulansa mora se dati u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza lijeka

Xarelto.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za bolesnike s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od

15-29 ml/min) upućuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povišene, stoga se

Xarelto u takvih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Ne preporučuje se primjena lijeka u

bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

4

U bolesnika s blago (klirens kreatinina od 50 do 80 ml/min) ili umjereno (klirens kreatinina od 30 do

49 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički

značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C

(vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Rizik od krvarenja povećava se s povećanjem dobi (vidjeti dio 4.4).

Tjelesna težina

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Spol

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2)

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto 2,5 mg tablete u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu

ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Xarelto 2,5 mg tablete ne

preporučuje u djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Xarelto je namijenjen za peroralnu primjenu.

Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Drobljenje tableta

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijelu tabletu, Xarelto tableta može se zdrobiti i pomiješati s

vodom ili kašom od jabuke, neposredno prije uzimanja te primijeniti peroralno.

Zdrobljena tableta može se dati i kroz želučanu sondu (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od velikog krvarenja. To može uključivati

postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudne novotvorine s visokim rizikom od

krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili kralježnične moždine, nedavni kirurški zahvat na mozgu,

kralježničnoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne varikozitete

jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne

vaskularne abnormalnosti.

Istodobno liječenje s bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom,

niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i

drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim

situacijama kad se mijenja antikoagulacijska terapija (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin

daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti

dio 4.5).

Istodobno liječenje akutnog koronarnog sindroma s antitrombocitnom terapijom u bolesnika s

prethodnim moždanim udarom ili tranzitornom ishemijskom atakom (TIA) (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje BKA/BPA ASK-om u bolesnika s prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim

moždanim udarom ili bilo kojom vrstom moždanog udara u posljednjih mjesec dana (vidjeti dio 4.4).

5

Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući

bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Djelotvornost i sigurnost lijeka Xarelto u dozi od 2,5 mg u bolesnika s akutnim koronarnim

sindromom ispitivane su u kombinaciji s antitrombocitnim lijekovima: samo ASK-om ili ASK-om uz

dodatak klopidogrela/tiklopidina. Liječenje u kombinaciji s drugim antitrombocitnim lijekovima npr.

prasugrelom ili tikagrelorom nije ispitivano te se ne preporučuje.

U bolesnika s BKA-om/BPA-om s visokim rizikom od ishemijskih događaja, djelotvornost i sigurnost

lijeka Xarelto u dozi od 2,5 mg ispitane su samo u kombinaciji s ASK-om.

Preporučuje se kliničko praćenje u skladu s praksom tijekom uzimanja antikoagulansa.

Rizik od krvarenja

Kao i s drugim antikoagulansima, u bolesnika koji uzimaju Xarelto mora se paziti na znakove

krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primjena u stanjima s povišenim rizikom od krvarenja.

Primjena lijeka Xarelto mora se prekinuti ako se pojavi teško krvarenje (vidjeti dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno

krvarenje te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstruacijsko

krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s

jednostrukom ili dvojnom antitrombocitnom terapijom. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja,

laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog

krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni.

U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećani rizik od krvarenja.

Stoga primjenu lijeka Xarelto u kombinaciji s dvojnom antitrombocitnom terapijom u bolesnika za

koje se zna da imaju povećani rizik od krvarenja treba uravnotežiti u odnosu na korist za sprječavanje

aterotrombotskih događaja. Dodatno, u tih bolesnika nakon početka liječenja mora se pozorno pratiti

pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).

Pri svakom neobjašnjenom padu vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potražiti mjesto

krvarenja.

Iako liječenje rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti, mjerenje razine

rivaroksabana kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u iznimnim

situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim

odlukama, npr. predoziranje ili hitna operacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).


U bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) mogu se značajno

povisiti razine rivaroksabana u plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od

krvarenja. Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min.

Upotreba se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 30 - 49 ml/min) koji

istodobno primaju druge lijekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi Xarelto se

mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.5).

Interakcije s drugim lijekovima

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne

antimikotike (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV

proteaze (npr. ritonavir). Te djelatne tvari snažni su inhibitori CYP3A4 i P-gp-a i stoga mogu klinički

značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta) što može dovesti do

povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

6

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni lijekovima koji utječu na hemostazu, kao što su

nestereoidni protuupalni lijekovi (NSAIL), acetilsalicilatna kiselina (ASK) i inhibitori agregacije

trombocita ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI-jevi) i inhibitori ponovne

pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-jevi). U bolesnika koji imaju rizik za razvoj ulcerozne

gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti prikladno profilaktično liječenje (vidjeti dijelove 4.5 i

5.1).

Bolesnici koji se liječe lijekom Xarelto i ASK-om ili lijekom Xarelto i ASK-om uz dodatak

klopidogrela/tiklopidina smiju biti istodobno liječeni nestereoidnim protuupalnim lijekovima samo

ako je korist veća od rizika od krvarenja.

Ostali čimbenici rizika od krvarenja

Kao i s drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena rivaroksabana u bolesnika s povećanim

rizikom od krvarenja, kao što su bolesnici:

• s prirođenim ili stečenim poremećajima krvarenja

• s nekontroliranom teškom arterijskom hipertenzijom

• s drugom gastrointestinalnom bolesti bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija s

krvarenjem (npr. upalna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

• s vaskularnom retinopatijom

• s bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja

Mora se primjenjivati s oprezom u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom i bolesnika s BKA-

om/BPA-om:

• u dobi od ≥ 75 godina ako se primjenjuje istodobno samo s ASK-om ili s ASK-om uz dodatak

klopidogrela ili tiklopidina. Omjer koristi i rizika liječenja treba redovito procjenjivati u svakog

pojedinog bolesnika.

• manje tjelesne težine (< 60 kg) ako se primjenjuje istodobno samo s ASK-om ili s ASK-om uz

dodatak klopidogrela ili tiklopidina.

• Bolesnici s BKA-om koji imaju teško simptomatsko zatajivanje srca. Podaci iz ispitivanja

upućuju na to da takvi bolesnici mogu imati manje koristi od liječenja rivaroksabanom (vidjeti

dio 5.1).

Bolesnici s umjetnim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu u bolesnika koji su nedavno podvrgnuti

transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR).

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto nisu ispitivane u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima,

stoga nema podataka u prilog tomu da Xarelto osigurava adekvatnu antikoagulaciju u toj skupini

bolesnika. Liječenje lijekom Xarelto se ne preporučuje u tih bolesnika.

Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući

rivaroksaban, ne preporučuju se bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnosticiran im je

antifosfolipidni sindrom. Posebice se ne preporučuju u bolesnika koji su trostruko pozitivni (na lupus

antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), u kojih bi liječenje

direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom rekurentnih

trombotskih događaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K.

Bolesnici koji su imali moždani udar i/ili TIA-u

Bolesnici s akutnim koronarnim sindromom

Xarelto 2,5 mg kontraindiciran je za liječenje akutnog koronarnog sindroma u bolesnika koji su imali

moždani udar ili TIA-u (vidjeti dio 4.3). Ispitana je nekolicina bolesnika s akutnim koronarnim

sindromom koji su imali moždani udar ili TIA-u, ali ograničeni podaci o djelotvornosti koji su

dostupni pokazuju da ovi bolesnici nemaju koristi od ovog liječenja.

Bolesnici s BKA-om/BPA-om

Bolesnici s BKA-om/BPA-om koji su prethodno imali hemoragijski ili lakunarni moždani udar, ili

ishemijski, nelakunarni moždani udar unutar prethodnih mjesec dana nisu ispitani (vidjeti dio 4.3).

7

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne

punkcije, bolesnici koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi

su riziku od razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu rezultirati dugotrajnom ili trajnom

paralizom. Rizik od tih događaja može se povećati postoperativnim korištenjem trajnih epiduralnih

katetera ili istodobnom primjenom lijekova koji utječu na hemostazu. Rizik se može povećati i

traumatskom ili ponavljajućom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. U bolesnika treba često pratiti

pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija

crijeva ili mokraćnog mjehura). Uoči li se neurološki poremećaj, potrebna je hitna dijagnostička

obrada i liječenje. U bolesnika koji primaju antikoagulanse ili će ih primati za tromboprofilaksu,

liječnik mora prije neuroaksijalne intervencije razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik. Nema

kliničkog iskustva s primjenom lijeka Xarelto u dozi od 2,5 mg samo s ASK-om ili s ASK-om uz

klopidogrel ili tiklopidin u ovakvim situacijama.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan s istodobnom primjenom rivaroksabana i

neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir

farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna

punkcija najbolje se provode kad je antikoagulacijski učinak rivaroksabana procijenjen kao nizak

(vidjeti dio 5.2). Ipak, točno vrijeme potrebno za postizanje dovoljno niskog antikoagulacijskog

učinka u svakog bolesnika nije poznato.

Inhibitori agregacije trombocita moraju se prestati koristiti kao što se preporučuje u uputama

proizvođača.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i kirurškog zahvata

Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat, Xarelto 2,5 mg se mora prekinuti najmanje

12 sati prije zahvata, ako je to moguće i na temelju kliničke procjene liječnika. Ako se u bolesnika

planira elektivni kirurški zahvat i antitrombocitni učinak nije poželjan, potrebno je prekinuti primjenu

inhibitora agregacije trombocita sukladno uputama proizvođača. Ako se postupak ne može odgoditi,

potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja s obzirom na hitnost zahvata.

Primjena lijeka Xarelto mora se nastaviti čim prije nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata

pod uvjetom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema

ocjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

S porastom dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane s primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom

/ toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS

(engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sindrom, prijavljene su tijekom

praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Izgleda da su bolesnici pod najvišim

rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva unutar prvih tjedana

liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji

se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti

povezan s lezijama sluznice.

Informacija o pomoćnim tvarima

Xarelto sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,

potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena rivaroksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan) ili ritonavirom (600 mg

dvaput na dan) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta / 2,5 puta te do

porasta srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana za 1,7 puta / 1,6 puta, uz značajno povećanje

8

farmakodinamičkih učinaka, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena

lijeka Xarelto ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike poput

ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Te su djelatne

tvari snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da djelatne tvari koje snažno inhibiraju samo jedan od putova eliminacije rivaroksabana,

bilo CYP3A4 bilo P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primjer,

klaritromicin (500 mg dvaput na dan), koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i umjerenim

inhibitorom P-gp-a, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax 1,4

puta. Interakcija s klaritromicinom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti

potencijalno značajna u visoko rizičnih bolesnika. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti

dio 4.4).

Eritromicin (500 mg triput na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, doveo je do povećanja

srednje vrijednosti AUC i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija s eritromicinom vjerojatno nije

klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti potencijalno značajna u visoko rizičnih bolesnika. U

ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan) je doveo do

povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u usporedbi s

ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. U ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,

eritromicin je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja Cmax

1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Učinak eritromicina aditivan je

onom oštećenju funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg jedanput na dan), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do

povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta.

Interakcija s flukonazolom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti


dio 4.4).

S obzirom na to da su dostupni klinički podaci s dronedaronom ograničeni, istodobna primjena s

rivaroksabanom mora se izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (40 mg u jednokratnoj dozi) i rivaroksabana (10 mg u

jednokratnoj dozi) uočen je aditivni učinak na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih

učinaka na rezultate testova zgrušavanja (PV, aPTV). Enoksaparin nije utjecao na farmakokinetiku

rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni bilo kojim

drugim antikoagulansom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istodobne primjene rivaroksabana (15 mg) s naproksenom u dozi od 500 mg nije uočeno

klinički značajno produljenje vremena krvarenja. Ipak, moguće je da ima osoba u kojih će

farmakodinamički odgovor biti izraženiji.

Kad se rivaroksaban primijenio istodobno s 500 mg acetilsalicilatne kiseline, nisu uočene klinički

značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, potom doza održavanja od 75 mg) nije pokazao

farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15 mg) , ali je uočeno značajno produljenje vremena

krvarenja u podskupini bolesnika, koje nije bilo u korelaciji s agregacijom trombocita, s razinama P-

selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni NSAIL-ima (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu) i

inhibitorima agregacije trombocita, jer ti lijekovi tipično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti

dio 4.4).

SSRI-jevi/SNRI-jevi

Kao i s drugim antikoagulansima, može postojati mogućnost povećanog rizika od krvarenja u

bolesnika u slučaju istodobne primjene sa SSRI-jevima i SNRI-jevima zbog njihovog zabilježenog

9

učinka na trombocite. Kad su se istodobno primjenjivali u kliničkom programu rivaroksabana, bile su

opažene brojčano više stope većih i manjih klinički značajnih krvarenja u svim liječenim skupinama.

Varfarin

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili s

rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produljio je protrombinsko vrijeme/INR

(Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12), dok su učinci na

aPTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bili aditivni.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci rivaroksabana tijekom prijelaznog razdoblja, mogu se

koristiti mjerenja anti-faktor Xa aktivnosti, PiCT i Heptest jer na njih varfarin ne utječe. Četvrtoga

dana nakon zadnje doze varfarina svi testovi (uključujući PV, aPTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i

ETP) odražavali su samo učinak rivaroksabana.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci varfarina tijekom prijelaznog razdoblja, može se koristiti

mjerenje INR-a kod Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer

rivaroksaban minimalno utječe na ovaj test u to vrijeme.

Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena rivaroksabana s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja

srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za oko 50%, uz istodobno slabljenje njegovih

farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena rivaroksabana s drugim jakim induktorima CYP3A4

(npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom (Hypericum perforatum))

također može dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se istodobna primjena

jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati osim ako se bolesnika pažljivo ne promatra zbog mogućih

znakova i simptoma tromboze.

Ostali istodobno primjenjivani lijekovi

Pri istodobnoj primjeni rivaroksabana s midazolamom (supstrat CYP3A4), digoksinom (supstrat P-gp-

a), atorvastatinom (supstrat CYP3A4 i P-gp-a) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu

uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Rivaroksaban ne inhibira

niti inducira nijednu od glavnih CYP-izoformi, poput CYP3A4.

Nisu uočene nikakve klinički relevantne interakcije s hranom (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijski parametri

Uočen je utjecaj na parametre zgrušavanja (npr. na PV, aPTV, Heptest), kao što se i očekivalo s

obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja na životinjama

pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti,

intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz posteljicu, Xarelto je

kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u dojilja nisu ustanovljene. Podaci dobiveni u životinja

indiciraju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je Xarelto kontraindiciran tijekom dojenja

(vidjeti dio 4.3). Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti uzimanje lijeka.

Plodnost

Specifična ispitivanja s rivaroksabanom u ljudi radi procjene učinaka na plodnost nisu provedena. U

ispitivanjima učinaka na plodnost mužjaka i ženki štakora, nisu uočeni učinci (vidjeti dio 5.3).

10

4.7 Utjecaji na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Xarelto malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljene su nuspojave

poput sinkope (učestalost: manje često) i omaglice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u

kojih se jave te nuspojave ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost rivaroksabana procjenjivana je u odraslih u trinaest ispitivanja faze III, koja su uključila

53 103 bolesnika izložena rivaroksabanu te u dva pedijatrijska ispitivanja faze II i jednom faze III,

koja su uključila 412 bolesnika. Vidjeti ispitivanja faze III navedena u tablici 1.

Tablica 1: Broj ispitivanih bolesnika, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje liječenja u

ispitivanjima faze III u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

Indikacija Broj

bolesnika*

Ukupna dnevna doza Maksimalno

trajanje liječenja

Prevencija venske tromboembolije

(VTE) u odraslih bolesnika koji su

podvrgnuti elektivnom kirurškom

zahvatu zamjene kuka ili koljena

6097 10 mg 39 dana


(VTE) u hospitaliziranih nekirurških

bolesnika

3997 10 mg 39 dana

Liječenje duboke venske tromboze

(DVT), plućne embolije (PE) i

prevencija njihovog ponovnog

javljanja

6790 od 1. do 21. dana:

30 mg

od 22. dana nadalje:

20 mg

Nakon najmanje

6 mjeseci: 10 mg ili

20 mg

21 mjesec

Liječenje VTE-a i prevencija

ponavljajućeg VTE-a u donošene

novorođenčadi i djece u dobi manjoj

od 18 godina nakon početka

standardnog antikoagulacijskog

liječenja

329 Doza prilagođena

tjelesnoj težini radi

postizanja izloženosti

slične onoj opaženoj u

odraslih liječenih zbog

DVT-a primjenom

20 mg rivaroksabana

jedanput na dan

12 mjeseci

Prevencija moždanog udara i

sistemske embolije u bolesnika s

nevalvularnom fibrilacijom atrija

7750 20 mg 41 mjesec

Prevencija aterotrombotskih događaja

u bolesnika nakon akutnog koronarnog

sindroma (ACS)

10 225 5 mg ili 10 mg

primijenjenih

istodobno uz ASK ili

ASK i klopidogrel ili

tiklopidin

31 mjesec


u bolesnika s BKA-om/BPA-om

18 244 5 mg primijenjenih


10 mg u monoterapiji

47 mjeseci

*Bolesnici koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika koji su primali rivaroksaban bile su krvarenja (vidjeti

također dio 4.4 i „Opis odabranih nuspojava“ niže) (tablica 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila su

epistaksa (4,5%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

11

Tablica 2: Stope događaja krvarenja* i anemije u bolesnika izloženih rivaroksabanu u

završenim kliničkim ispitivanjima faze III u odraslih i pedijatrijskih bolesnika

Indikacija Bilo kakvo

krvarenje

Anemija

Prevencija VTE u odraslih bolesnika

podvrgnutih elektivnom kirurškom


6,8% bolesnika 5,9% bolesnika

Prevencija VTE u hospitaliziranih

nekirurških bolesnika


Liječenje duboke venske tromboze,

plućne embolije i prevencija

njihovog ponovnog javljanja

23% bolesnika 1,6% bolesnika






liječenja





28 na 100 bolesnik-

godina

2,5 na 100 bolesnik-

godina

Prevencija aterotrombotskih

događaja u bolesnika nakon akutnog

koronarnog sindroma (ACS)

22 na 100 bolesnik-

godina


godina


događaja u bolesnika s BKA-om

/BPA-om

6,7 na

100 bolesnik-

godina


godina**

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim

ispitivanjima rivaroksabana.

** U ispitivanju COMPASS, incidencija anemije je niska jer je primijenjen

selektivni pristup u prikupljanju prijava štetnih događaja.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene uz Xarelto u odraslih i pedijatrijskih bolesnika navedene su niže u tablici 3,

prema klasifikaciji organskih sustava (prema MedDRA-i) i prema učestalosti.

Učestalosti su definirane kao:

vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često(≥ 1/1000 i < 1/100)

rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

vrlo rijetko (< 1/10 000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Tablica 3: Sve nuspojave prijavljene u odraslih bolesnika u ispitivanjima faze III ili nakon

stavljanja lijeka u promet* te u pedijatrijskih bolesnika u dva ispitivanja faze II i jednom

ispitivanju faze III

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko Nepoznato

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Anemija (uključujući

odgovarajuće

laboratorijske

parametre)

Trombocitoza

(uključujući

povišeni broj

trombocita)A,

trombocitopenija

12

Često

Manje često

Rijetko


Poremećaji imunološkog sustava

Alergijska reakcija,

alergijski dermatitis,

angioedem i

alergijski edem

Anafilaktička

reakcija,

uključujući

anafilaktički

šok

Poremećaji živčanog sustava

Omaglica, glavobolja Cerebralno i

intrakranijalno

krvarenje, sinkopa

Poremećaji oka

Krvarenje u oko

(uključujući krvarenje u

konjunktive)

Srčani poremećaji

Tahikardija

Krvožilni poremećaji

Hipotenzija, hematom

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Epistaksa, hemoptiza

Poremećaji probavnog sustava

Krvarenje iz desni,

krvarenje u

gastrointestinalnom

traktu (uključujući

rektalno krvarenje),

bolovi u

gastrointestinalnom

traktu i abdomenu,

dispepsija, mučnina,

konstipacijaA, proljev,

povraćanjeA

Suha usta

Poremećaji jetre i žuči

Povišene transaminaze Oštećenje funkcije

jetre, povišeni

bilirubin, povišena

alkalna fosfataza u

krviA, povišen

GGTA

Žutica, povišeni

konjugirani

bilirubin (sa ili bez

istodobnog porasta

ALT-a), kolestaza,

hepatitis

(uključujući

hepatocelularno

oštećenje)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Svrbež (uključujući

manje česte slučajeve

generaliziranog svrbeža),

osip, ekhimoza, kožno i

potkožno krvarenje

Urtikarija Stevens-

Johnsonov

sindrom/

toksična

epidermalna

nekroliza,

DRESS

sindrom

13

Često

Manje često

Rijetko


Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Bol u ekstremitetimaA Hemartroza Krvarenje u mišiće Kompartment

sindrom kao

posljedica krvarenja

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Krvarenje u urogenitalni

sustav (uključujući

hematuriju i

menoragijuB), oštećena

funkcija bubrega

(uključujući povišeni

kreatinin u krvi i

povišenu ureju u krvi)

Zatajivanje

bubrega/akutno

zatajivanje bubrega

kao posljedica

krvarenja dostatnog

da uzrokuje

hipoperfuziju

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

VrućicaA, periferni edem,

smanjenje opće snage i

energije (uključujući

umor i asteniju)

Loše osjećanje

(uključujući

malaksalost)

Lokalizirani

edemiA

Pretrage

Povišeni LDHA,

povišena lipazaA,

povišena amilazaA

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Postproceduralno

krvarenje (uključujući

postoperativnu anemiju i

krvarenje iz rane),

kontuzija, sekrecija iz

raneA

Vaskularna

pseudoaneurizmaC

A: uočeno kod prevencije VTE-a u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom kirurškom


B: uočeno kod liječenja duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencije ponovnog javljanja

kao vrlo često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao manje često kod prevencije aterotrombotskih događaja u bolesnika nakon akutnog

koronarnog sindroma (nakon perkutane koronarne intervencije)

* Primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup u prikupljanju prijava štetnih događaja.

Budući da se incidencija nuspojava nije povećala i da nije utvrđena nikakva nova nuspojava, podaci

ispitivanja COMPASS nisu bili uključeni u izračun učestalosti u ovoj tablici.

Opis odabranih nuspojava

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena lijeka Xarelto može biti povezana s

povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što

može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod)

varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Zbrinjavanje

krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenje desni,

gastrointestinalno krvarenje, te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili

pojačano menstruacijsko krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja

rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog

praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje

okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni. Rizik od

krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom,

nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji

utječu na hemostazu (vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano

i/ili produljeno. Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica,

14

glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima, kao posljedica

anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput boli u prsištu ili angine pektoris.

Kod primjene lijeka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog

krvarenja, kao što su kompartment sindrom i zatajivanje bubrega zbog hipoperfuzije. Stoga, pri

procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans potrebno je uzeti u obzir i mogućnost

krvarenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U slučaju predoziranja, bolesnika

treba pozorno promatrati na komplikacije krvarenja ili druge nuspojave (vidjeti dio „Zbrinjavanje

krvarenja“). Zbog ograničene apsorpcije vršni učinak bez daljnjeg povećanja prosječne izloženosti

plazme očekuje se kod doza koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više. Dostupan

je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizira farmakodinamički učinak

rivaroksabana (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za andeksanet alfa). U slučaju predoziranja

rivaroksabanom može se razmotriti upotreba aktivnog ugljena kako bi se smanjila apsorpcija.

Zbrinjavanje krvarenja

Ako dođe do komplikacija krvarenja u bolesnika koji uzimaju rivaroksaban, sljedeća primjena

rivaroksabana se mora odgoditi ili se liječenje mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban

ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Zbrinjavanje mora biti

individualno, prema težini i lokaciji krvarenja. Prema potrebi može se primijeniti primjereno

simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), kirurške hemostaze s

postupcima kontrole krvarenja, nadoknade tekućine i hemodinamičke potpore, krvnih pripravaka

(koncentrat eritrocita ili svježe smrznuta plazma, ovisno o povezanoj anemiji ili koagulopatiji) ili

trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolirati navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena ili specifičnog

agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizira farmakodinamički učinak

rivaroksabana, ili specifičnog agensa za poticanje zgrušnjavanja poput koncentrata protrombinskog

kompleksa (PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog

faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih lijekova u bolesnika koji

primaju rivaroksaban vrlo ograničeno. Preporuka se također temelji i na ograničenim nekliničkim

podacima. Razmotrit će se ponovno doziranje rekombiniranog faktora VIIa i titriranje ovisno o

poboljšanju krvarenja. Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti

savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da bi protaminsulfat ni vitamin K utjecali na antikoagulacijsku aktivnost rivaroksabana.

Iskustvo s primjenom traneksamatne kiseline je ograničeno te nema iskustva s primjenom

aminokaproatne kiseline i aprotinina u bolesnika koji primaju rivaroksaban. Nema ni znanstvene

osnove za korist ni iskustva s primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina u osoba koje primaju

rivaroksaban. Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban

mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa, ATK oznaka: B01AF01

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

15

Mehanizam djelovanja

Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon peroralne

primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se unutarnji i vanjski put kaskade zgrušavanja krvi, čime se

inhibira stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a

nisu pokazani ni učinci na trombocite.

Farmakodinamički učinci

U ljudi je uočena o dozi ovisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban utječe na protrombinsko

vrijeme (PV) ovisno o dozi, pri čemu postoji bliska korelacija s njegovom koncentracijom u plazmi (r

= 0,98), ako se u testu koristi Neoplastin. Drugim bi se reagensima dobili drugačiji rezultati. Očitanja

PV-a treba obaviti u sekundama jer je INR kalibriran i validiran samo za kumarine i ne može se

koristiti za bilo koji drugi antikoagulans.

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamičkog učinka rivaroksabana u

zdravih odraslih osoba (n=22), ocijenjeni su učinci pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa

koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X) te PCC-

a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju vrijednost

PV-a, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u usporedbi sa

smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde zabilježeno PCC-om koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC

koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni učinak na poništavanje promjena u endogenom

stvaranju trombina nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) i vrijeme izmjereno Heptestom također se

produljuju ovisno o dozi, no ti se pokazatelji ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka

rivaroksabana. Tijekom liječenja rivaroksabanom nema potrebe za kliničkim rutinskim praćenjem

koagulacijskih parametara. Međutim, ako je klinički indicirano, razina rivaroksabana može se mjeriti

kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Akutni koronarni sindrom

Klinički program za rivaroksaban osmišljen je da bi se pokazala djelotvornost rivaroksabana u

sprječavanju kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda (IM) ili moždanog udara u ispitanika s

nedavnim akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda s povišenjem ST spojnice [STEMI],

infarkt miokarda bez povišenja ST-spojnice [NSTEMI] ili nestabilna angina pektoris). U osnovnom

dvostruko slijepom ispitivanju ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15 526 bolesnika bilo je nasumično

raspodijeljeno u omjeru 1:1:1 u jednu od tri terapijske skupine: rivaroksaban 2,5 mg peroralno dvaput

na dan, 5 mg peroralno dvaput na dan ili placebo dvaput na dan primijenjen istodobno s ASK-om

samim ili s ASK-om uz dodatak tienopiridina (klopidogrel ili tiklopidin). Bolesnici s akutnim

koronarnim sindromom, mlađi od 55 godina, morali su imati diabetes mellitus ili prethodni infarkt

miokarda. Medijan trajanja liječenja iznosio je 13 mjeseci i ukupno trajanje liječenja iznosilo je do

gotovo 3 godine. 93,2% bolesnika istodobno je primalo ASK uz dodatak tienopiridina, a 6,8% samo

ASK. Među bolesnicima koji su primali dvostruku antitrombocitnu terapiju, 98,8% primalo je

klopidogrel, 0,9% primalo je tiklopidin, a 0,3% primalo je prasugrel. Bolesnici su primili prvu dozu

rivaroksabana najmanje 24 sata i najviše 7 dana (srednja vrijednost 4,7 dana) nakon prijema u bolnicu,

ali čim je to bilo moguće nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma, uključujući postupke

revaskularizacije i kada bi se obično prekinula parenteralna antikoagulacijska terapija.

Oba režima primjene rivaroksabana, 2,5 mg dvaput na dan i 5 mg dvaput na dan, bila su djelotvorna u

daljnjem smanjivanju incidencije kardiovaskularnih događaja u odnosu na standardno antitrombocitno

liječenje. Režim od 2,5 mg dvaput na dan smanjio je smrtnost, a dokazi pokazuju da je niža doza imala

manji rizik od krvarenja pa se stoga rivaroksaban od 2,5 mg dvaput na dan primijenjen istodobno

samo s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK) ili s ASK-om uz dodatak klopidogrela ili tiklopidina

preporučuje za prevenciju aterotrombotskih događaja u odraslih bolesnika nakon akutnog koronarnog

sindroma s povišenim srčanim biomarkerima.

U odnosu na placebo, rivaroksaban je značajno smanjio primarni kompozitni ishod kardiovaskularne

smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara. Korist je rezultat smanjenja KV smrti i IM i javlja se

rano s neprekidnim učinkom kroz cijelo razdoblje liječenja (vidjeti tablicu 4 i sliku 1). Prvi sekundarni

ishod (svi uzroci smrti, infarkt miokarda ili moždani udar) također je bio značajno smanjen. Dodatna

16

je retrospektivna analiza pokazala nominalno značajno smanjenje stope incidencije tromboze stenta u

usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 4). Stope incidencije glavnog ishoda sigurnosti (nekoronarna

arterijska premosnica (CABG) TIMI velika krvarenja) bile su više u bolesnika liječenih

rivaroksabanom nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti tablicu 6). Međutim, stope

incidencije bile su slične kod rivaroksabana i placeba za komponente krvarenja sa smrtnim ishodom,

hipotenzije koja je zahtijevala liječenje intravenskim inotropnim sredstvima i kirurških zahvata zbog

krvarenja koje ne prestaje.

U tablici 5 prikazani su rezultati djelotvornosti u bolesnika koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj

intervenciji. Rezultati sigurnosti u ovoj podskupini bolesnika koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj

intervenciji bili su usporedivi s ukupnim rezultatima sigurnosti.

Bolesnici s povišenim biomarkerima (troponin ili CK-MB) koji prethodno nisu imali moždani

udar/TIA činili su 80% populacije uključene u ispitivanje. Rezultati ove populacije bolesnika bili su

također u skladu s općenitim rezultatima djelotvornosti i sigurnosti.

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Populacija uključena u ispitivanje Bolesnici s nedavnim akutnim koronarnim sindromom a)

Terapijska doza

rivaroksaban 2,5 mg, dvaput na dan,

N=5114

n(%)

omjer hazarda (95% CI) p-

vrijednost b)

Placebo

N=5113

n (%)

Kardiovaskularna smrt, infarkt

miokarda ili moždani udar

313 (6,1%)

0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*

376 (7,4%)

Smrtnost od svih uzroka, infarkt


320 (6,3%)

0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*

386 (7,5%)

Kardiovaskularna smrt 94 (1,8%)

0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**

143 (2,8%)

Smrtnost od svih uzroka 103 (2,0%)

0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**

153 (3,0%)

Infarkt miokarda 205 (4,0%)

0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270

229 (4,5%)

Moždani udar 46 (0,9%)

1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562

41 (0,8%)

Tromboza stenta 61 (1,2%)

0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**

87 (1,7%)

a) modificirana analiza skupine bolesnika planirane za liječenje (analiza ukupne skupine

bolesnika planirane za liječenje za trombozu stenta)

b) u odnosu na placebo; Log-rank p-vrijednost

* statistički superioran

** nominalno značajan

17

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u bolesnika

koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji

Populacija uključena u

ispitivanje

Bolesnici s nedavnim akutnim koronarnim

sindromom koji su podvrgnuti perkutanoj

koronarnoj intervenciji a)

Terapijska doza

rivaroksaban 2,5 mg, dvaput na

dan, N=3114

n (%)


vrijednost b)

Placebo

N=3096

n (%)

Kardiovaskularna smrt, infarkt


153 (4,9%)

0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572

165 (5,3%)

Kardiovaskularna smrt 24 (0,8%)

0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**

45 (1,5%)

Smrtnost od svih uzroka 31 (1,0%)

0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053

49 (1,6%)

Infarkt miokarda 115 (3,7%)

1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829

113 (3,6%)

Moždani udar 27 (0,9%)

1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360

21 (0,7%)

Tromboza stenta 47 (1,5%)

0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**

71 (2,3%)

a) modificirana analiza skupine bolesnika planirane za liječenje (analiza ukupne skupine bolesnika

planirane za liječenje za trombozu stenta)


** nominalno značajan

Tablica 6: Rezultati sigurnosti iz ispitivanja faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51


ispitivanje Bolesnici s nedavnim akutnim koronarnim sindromom a)

Terapijska doza

rivaroksaban 2,5 mg, dvaput na

dan, N=5115

n (%)


vrijednost b)

Placebo

N=5125

n (%)

Ne-CABG TIMI veliko krvarenje* 65 (1,3%)

3,46 (2,08; 5,77)p = < 0,001

19 (0,4%)

Krvarenje sa smrtnim ishodom 6 (0,1%)

0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450

9 (0,2%)

Simptomatsko intrakranijalno

krvarenje

14 (0,3%)

2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037

5 (0,1%)

Hipotenzija koja zahtijeva liječenje

intravenskim inotropnim lijekovima

3 (0,1%) 3 (0,1%)

Kirurški zahvat zbog krvarenja koje

ne prestaje

7 (0,1%) 9 (0,2%)

Transfuzija 4 ili više jedinica krvi u

razdoblju od 48 sati

19 (0,4%) 6 (0,1%)

a) populacija za procjenu sigurnosti, na terapiji


* statistički značajno

18

Slika 1: Vrijeme do pojave primarnog ishoda djelotvornosti (kardiovaskularna smrt, infarkt

miokarda ili moždani udar)

BKA/BPA

Ispitivanje faze III pod nazivom COMPASS (27 395 bolesnika, 78,0% muškaraca, 22,0% žena)

pokazalo je djelotvornost i sigurnost rivaroksabana u prevenciji kompozitnog ishoda koji se sastojao

od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara u bolesnika s BKA-om ili

simptomatskim BPA-om s visokim rizikom od ishemijskih događaja. Bolesnici su bili praćeni tijekom

medijana od 23 mjeseca, a maksimalno 3,9 godina.

Ispitanici kojima nije neprekidno bilo potrebno liječenje inhibitorom protonske pumpe bili su

randomizirani u skupinu koja je primala pantoprazol i skupinu koja je primala placebo. Svi su

bolesnici potom bili randomizirani u omjeru 1:1:1 u skupinu koja je primala rivaroksaban u dozi od

2,5 mg dvaput na dan i ASK u dozi od 100 mg jedanput na dan, skupinu koja je primala rivaroksaban

u dozi od 5 mg dvaput na dan te skupinu koja je primala samo ASK u dozi od 100 mg jedanput na dan

i njima odgovarajuće skupine koje su primale placebo.

U bolesnika s BKA-om bolest je zahvaćala više krvnih žila i/ili su ti bolesnici prethodno imali infarkt

miokarda. Bolesnici u dobi < 65 godina morali su imati aterosklerozom zahvaćena barem dva

krvožilna područja ili najmanje dva dodatna čimbenika rizika za kardiovaskularnu bolest.

Bolesnici s BPA-om imali su prethodne intervencije kao što je ugradnja premosnice ili perkutana

transluminalna angioplastika ili amputacija uda ili stopala zbog bolesti arterija ili intermitentne

klaudikacije s omjerom krvnog tlaka na gležnju i nadlaktici < 0,90 i/ili značajnu stenozu periferne

arterije ili prethodnu revaskularizaciju karotidne arterije ili asimptomatsku stenozu karotidne arterije

≥ 50%.

Kriteriji isključenja uključivali su potrebu za dvojnom antitrombocitnom ili drugom antitrombocitnom

terapijom koja nije ASK ili peroralnom antikoagulantnom terapijom i bolesnike s velikim rizikom od

krvarenja ili zatajivanjem srca s ejekcijskom frakcijom < 30% ili kategorije III ili IV prema NYHA

(engl. New York Heart Association) klasifikaciji, ili bilo kakvim ishemijskim, nelakunarnim

moždanim udarom unutar 1 mjeseca, ili hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom u anamnezi.

Relativni dani nakon randomizacije

19

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dvaput na dan u kombinaciji s ASK-om u dozi od 100 mg jedanput na

dan bio je superioran ASK-u u dozi od 100 mg u pogledu smanjenja primarnog kompozitnog ishoda

koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (vidjeti tablicu 7 i

sliku 2).

Primarni ishod sigurnosti primjene (događaji velikog krvarenja prema modificiranim kriterijima

Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu, ISTH) bio je značajno povećan u bolesnika liječenih

rivaroksabanom u dozi od 2,5 mg dvaput na dan u kombinaciji s ASK-om u dozi od 100 mg jedanput

na dan u usporedbi s bolesnicima koji su primali ASK u dozi od 100 mg (vidjeti tablicu 8).

U pogledu primarnog ishoda djelotvornosti, opažena korist liječenja rivaroksabanom u dozi od 2,5 mg

dvaput na dan uz dodatak ASK-a u dozi od 100 mg jedanput na dan u usporedbi s ASK-om u dozi od

100 mg jedanput na dan imala je HR 0,89 (95% CI 0,7-1,1) u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina

(incidencija 6,3% nasuprot 7,0%) te HR=0,70 (95% CI 0,6-0,8) u bolesnika u dobi < 75 godina (3,6%

nasuprot 5,0%). Za veliko krvarenje prema modificiranim kriterijima ISTH-a opaženo povećanje

rizika bilo je HR 2,12 (95% CI 1,5-3,0) u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina (5,2% nasuprot 2,5%) i

HR=1,53 (95% CI 1,2-1,9) u bolesnika u dobi < 75 godina (2,6% nasuprot 1,7%).

Primjena pantoprazola u dozi od 40 mg jedanput na dan kao dodatka liječenju ispitivanim

antitrombotikom u bolesnika bez kliničke potrebe za inhibitorima protonske pumpe nije pokazala

korist u prevenciji događaja vezanih uz gornji dio gastrointestinalnog sustava (tj. kompozita krvarenja

u gornjem dijelu gastrointestinalnog sustava, ulceracije gornjeg dijela gastrointestinalnog sustava ili

opstrukcije ili perforacije gornjeg dijela gastrointestinalnog sustava); stopa incidencije događaja

vezanih uz gornji dio gastrointestinalnog sustava bila je 0,39/100 bolesnik-godina u skupini koja je

primala pantoprazol 40 mg jedanput na dan te 0,44/100 bolesnik-godina u skupini koja je primala

placebo jedanput na dan.

20

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja faze III COMPASS

Ispitivana

populacija

Bolesnici s BKA-om/BPA-om a)

Terapijska doza Rivaroksaban 2,5 mg

dvaput na dan u

kombinaciji s ASK-om

100 mg jedanput na

dan

N=9152

ASK 100 mg

jedanput na dan

N=9126

Bolesnici s

događajima

KM% Bolesnici s

događajim

a

KM % HR

(95% CI)

p-

vrijednost b)

Moždani udar,

infarkt miokarda

ili

kardiovaskularna

smrt

379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76

(0,66; 0,86) p = 0,00004*

- moždani

udar 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23%

0,58

(0,44; 0,76) p = 0,00006

- infarkt

miokarda 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94%

0,86

(0,70; 1,05) p = 0,14458

- kardiovask

ularna smrt 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88%

0,78

(0,64; 0,96) p = 0,02053

Smrtnost od svih

uzroka 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57%

0,82

(0,71; 0,96)

Akutna ishemija

ekstremiteta 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60%

0,55

(0,32;0,92)

a) analiza skupine bolesnika planirane za liječenje, primarne analize

b) naspram ASK 100 mg; log-rang p-vrijednost

* Smanjenje primarnog ishoda djelotvornosti bilo je statistički superiorno.

CI: raspon pouzdanosti; KM %: Kaplan-Meierova procjena rizika kumulativne incidencije

izračunatog nakon 900 dana

Tablica 8: Rezultati sigurnosti primjene iz ispitivanja faze III COMPASS

Ispitivana populacija Bolesnici s BKA-om/BPA-om a)

Terapijska doza

Rivaroksaban

2,5 mg dvaput na

dan u kombinaciji s

ASK-om 100 mg

jedanput na dan,

N=9152

n (kum. rizik %)

ASK 100 mg

jedanput na dan

N=9126

n (kum. rizik %)

Omjer hazarda

(95% CI)

p-vrijednost b)

Veliko krvarenje prema

modificiranim kriterijima ISTH-a

288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40; 2,05)

p < 0,00001

- Događaj krvarenja sa smrtnim

ishodom

15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67; 3,33)

p = 0,32164

- Simptomatsko krvarenje u

kritični organ (bez smrtnog

ishoda)

63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88; 1,86)

p = 0,19679

21

Ispitivana populacija Bolesnici s BKA-om/BPA-om a)

Terapijska doza

Rivaroksaban

2,5 mg dvaput na

dan u kombinaciji s

ASK-om 100 mg

jedanput na dan,

N=9152

n (kum. rizik %)

ASK 100 mg

jedanput na dan

N=9126

n (kum. rizik %)

Omjer hazarda

(95% CI)

p-vrijednost b)

- Krvarenje na mjestu kirurškog

zahvata koje je zahtijevalo

ponovnu operaciju (bez

smrtnog ishoda, ne u kritični

organ)

10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49; 3,14)

p = 0,65119

- Krvarenje koje je dovelo do

hospitalizacije (bez smrtnog

ishoda, ne u kritični organ,

nije zahtijevalo ponovnu

operaciju)

208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51; 2,41)

p < 0,00001

- Uz noćenje u bolnici 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48; 2,46)

p < 0,00001

- Bez noćenja u bolnici 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99; 2,92)

p = 0,04983

Veliko gastrointestinalno

krvarenje

140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60; 2,89)

p < 0,00001

Veliko intrakranijalno krvarenje 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67; 2,00)

p = 0,59858

a) analiza skupine bolesnika planirane za liječenje, primarne analize

b) naspram ASK 100 mg; log-rang p-vrijednost

CI: raspon pouzdanosti; kum. rizik: rizik kumulativne incidencije (Kaplan-Meierova procjena)

nakon 30 mjeseci; ISTH: Međunarodno društvo za trombozu i hemostazu (engl. International

Society on Thrombosis and Haemostasis)

22

Slika 2: Vrijeme do prve pojave primarnog ishoda djelotvornosti (moždani udar, infarkt

miokarda, kardiovaskularna smrt) u ispitivanju COMPASS

bid: dvaput na dan; od: jedanput na dan; CI: raspon pouzdanosti

Bolesnici s BKA-om koji imaju zatajivanje srca

COMMANDER HF ispitivanje uključilo je 5022 bolesnika sa zatajivanjem srca i značajnom bolesti

koronarnih arterija (BKA) nakon hospitalizacije radi dekompenzacije srčanog zatajivanja, koji su

randomizirani u jednu od dvije skupine: rivaroksaban 2,5 mg dvaput na dan (N=2507) ili placebo

(N=2515). Ukupni medijan trajanja liječenja bio je 504 dana. Bolesnici su morali imati simptomatsko

zatajivanje srca najmanje 3 mjeseca i ejekcijsku frakciju lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection

fraction, LVEF) ≤40% unutar jedne godine od uključenja. Medijan početnih vrijednosti ejekcijske

frakcije bio je 34% (interkvartilni raspon 28% – 38%), a 53% ispitanika bili su kategorije III ili IV,

prema NYHA klasifikaciji.

Primarna analiza djelotvornosti (tj. kompozitni ishod koji obuhvaća smrtnost od svih uzroka, infarkt

miokarda ili moždani udar) nije pokazala statistički značajnu razliku između skupine koja je primala

rivaroksaban 2,5 mg dvaput na dan i skupine koja je primala placebo s HR=0,94 (95% CI 0,84 – 1,05),

p=0,270. Za smrtnost od svih uzroka, nije bilo razlike između rivaroksabana i placeba u broju

događaja (stopa događaja na 100 bolesnik-godina; 11,41 naspram 11,63, HR: 0,98; 95% CI: 0,87 –

1,10; p=0,743). Stopa događaja za infarkt miokarda na 100 bolesnik-godina bila je 2,08 naspram 2,52

(HR 0,83; 95% CI: 0,63 do 1,08; p=0,165), a za moždani udar stopa događaja na 100 bolesnik-godina

bila je 1,08 naspram 1,62 (HR: 0,66; 95% CI: 0,47 do 0,95; p=0,023). Glavni ishod sigurnosti (tj.

kompozitni ishod koji obuhvaća smrtonosna krvarenja ili krvarenja u kritični prostor s mogućnosti

trajnog invaliditeta) javio se u 18 (0,7%) bolesnika u skupini koja je primala rivaroksaban 2,5 mg

dvaput na dan te u 23 (0,9%) bolesnika u skupini koja je primala placebo (HR=0,80; 95% CI 0,43 –

1,49; p=0,484). Veliko krvarenje, prema kriterijima ISTH-a, značajno je povećano u skupini s

rivaroksabanom u odnosu na placebo (stopa događaja na 100 bolesnik-godina: 2,04 naspram 1,21, HR

1,68; 95% CI: 1,18 – 2,39; p=0,003).

U bolesnika s blagim i umjerenim zatajivanjem srca učinci liječenja za podskupine iz ispitivanja

COMPASS bili su slični onima iz cjelokupne ispitivane populacije (vidjeti dio BKA/BPA).

Bolesnici s visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomiziranom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzoriranom od strane ispitivača, sa

zaslijepljenom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je uspoređen s varfarinom u bolesnika s

Usporedba

XARELTO 2,5 mg bid, ASK 100 mg od vs ASK 100 mg od

Omjer hazarda (95% CI)

Kaplan-Meierova procjena (%) nakon 30 mjeseci:

Xarelto 2,5mg bid+ ASK 100 mg od: 5,2 (4,7 – 5,8)

ASA 100mg od: 7,2 (6,5 – 7,9)od

XARELTO 2,5 mg bid, ASK 100 mg od

ASK 100 mg od

Ku

mula

tiv

na

vje

roja

tno

st (

%)

XARELTO 2,5 mg bid, ASK 100 mg od

ASK 100 mg od

Dani od randomizacije Broj ispitanika s rizikom

23

anamnezom tromboze kojima je dijagnosticiran antifosfolipidni sindrom te imaju visok rizik od

tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus

antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon

uključivanja 120 bolesnika završeno prijevremeno zbog velikog broja događaja u skupini koja je

primala rivaroksaban. Srednja vrijednost razdoblja praćenja iznosila je 569 dana. U skupinu koja je

primala 20 mg rivaroksabana randomizirano je 59 ispitanika (15 mg u bolesnika s klirensom kreatinina

< 50 ml/min), a u skupinu koja je primala varfarin 61 bolesnik (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski

događaji pojavili su se u 12% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala rivaroksaban

(4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). U bolesnika randomiziranih u skupinu koja je

primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. U 4 bolesnika (7%) iz skupine koja je primala

rivaroksaban i 2 bolesnika (3%) iz skupine koja je primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.


Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xarelto u svim

podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za

informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivaroksaban se brzo apsorbira uz maksimalne koncentracije (Cmax) 2-4 sata nakon uzimanja tablete.

Apsorpcija rivaroksabana nakon peroralne primjene gotovo je potpuna, a bioraspoloživost nakon

peroralne primjene je visoka (80-100%) za dozu tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na prazan/pun

želudac. Unos s hranom ne utječe na površinu ispod krivulje rivaroksabana (AUC) ili Cmax pri dozama

od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban 2,5 mg i 10 mg tablete mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Farmakokinetika rivaroksabana približno je linearna do doze od 15 mg jedanput na dan. Pri višim

dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu oslobađanjem, uz smanjenu bioraspoloživost i

smanjenu brzinu apsorpcije s povišenjem doze. To je izraženije natašte nego u sitom stanju.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana umjerena je s interindividualnom varijabilnošću (CV%) u

rasponu od 30% do 40%.

Apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu.

Zabilježeno je smanjenje AUC za 29% i Cmax za 56% u usporedbi s tabletom kad se rivaroksaban iz

granulata oslobađa u proksimalnom tankom crijevu. Izloženost se dodatno smanjuje kad se

rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crijevu ili uzlaznom debelom crijevu. Stoga treba

izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca budući da to može rezultirati smanjenom

apsorpcijom i s time povezanom izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (AUC i Cmax) je bila usporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog peroralno u

obliku zdrobljene tablete umiješane u kašu od jabuke ili suspendirane u vodi i primijenjene putem

želučane sonde nakon čega je uslijedio tekući obrok, u usporedbi s cijelom tabletom. S obzirom na

predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja

bioraspoloživosti vjerojatno su primjenjivi na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Stupanj vezanja na proteine plazme u ljudi je visok, oko 92% do 95%, pri čemu je glavna komponenta

na koju se veže serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, pri čemu Vss iznosi oko 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana metabolički se razgradi, od čega se oko polovina eliminira

putem bubrega, a druga polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se izravno

bubrezima u mokraću u obliku nepromijenjene djelatne tvari, pretežno aktivnom bubrežnom

sekrecijom.

Rivaroksaban se metabolizira s pomoću CYP3A4, CYP2J2 i mehanizmima neovisnima o CYP-

izoformama. Oksidacijska razgradnja morfolinonske skupine i hidroliza amidnih veza glavna su

mjesta biotransformacije. Istraživanja in vitro pokazala su da je rivaroksaban supstrat transportnih

proteina P-gp-a (engl. P-glycoprotein) i BCRP-a (engl. breast cancer resistance protein).

Nepromijenjeni rivaroksaban najvažniji je spoj u ljudskoj plazmi, bez glavnih ili djelatnih

cirkulirajućih metabolita. Budući da mu sistemski klirens iznosi oko 10 l/h, rivaroksaban se može

24

svrstati među lijekove s niskim klirensom. Nakon intravenski primijenjene doze od 1 mg, poluvrijeme

eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon peroralne primjene eliminacija postaje ograničena brzinom

apsorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme odvija se s poluvremenom od 5 do 9 sati kod mlađih

pojedinaca, a 11 do 13 sati u starijih.

Posebne populacije

Spol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između bolesnika i

bolesnica.

Starija populacija

Stariji bolesnici su bili izloženi većim plazmatskim koncentracijama nego mlađi, pri čemu je srednja

vrijednost AUC bila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (vidljivog) ukupnog i renalnog

klirensa. Dozu ne treba prilagođavati.

Različite kategorije s obzirom na tjelesnu težinu

Krajnosti u tjelesnoj težini (< 50 kg i > 120 kg) samo su malo utjecale na koncentracije rivaroksabana

u plazmi (manje od 25%). Dozu ne treba prilagođavati.

Međurasne razlike

Nisu uočene klinički značajne međurasne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici

rivaroksabana između bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih bolesnika.


U bolesnika s cirozom s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija A) uočene su samo

manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (povećanje AUC rivaroksabana prosječno 1,2 puta),

što je bilo približno usporedivo s vrijednostima u odgovarajuće zdrave kontrolne skupine. U bolesnika

s cirozom s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija B) srednja vrijednost AUC

rivaroksabana značajno se povećala, 2,3 puta u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca. AUC

nevezanog rivaroksabana povećao se 2,6 puta. U tih se bolesnika smanjila i eliminacija rivaroksabana

putem bubrega, slično kao i u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega.

Nema podataka za bolesnike s teško oštećenom funkcijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom

jetre u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. PV se slično produljio za faktor 2,1. Bolesnici s umjereno

oštećenom funkcijom jetre bili su osjetljiviji na rivaroksaban, što je rezultiralo većim nagibom krivulje

odnosa PK/PD između koncentracije i PV-a.

Rivaroksaban je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički

značajnim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s cirozom, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti

dio 4.3).


Postojalo je povećanje u izloženosti rivaroksabanu u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, sudeći

prema izmjerenim vrijednostima klirensa kreatinina. U osoba s blago (klirens kreatinina 50 –

80 ml/min), umjereno (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min) i teško (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min)

oštećenom funkcijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) povećale su se, redom,

1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamičkih učinaka bio je izraženiji. U osoba s blago,

umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se,

redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0 u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Slično tome, PV se produljio,

redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za bolesnike s klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz

organizma uklanjati dijalizom.

Ne preporučuje se primjena u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se mora

primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetički podaci u bolesnika

U bolesnika koji primaju rivaroksaban 2,5 mg dvaput na dan za prevenciju aterotrombotskih događaja

u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90%

25

interval predviđanja) 2 do 4 h i oko 12 sati nakon doze bila je 47 (13-123) i 9,2 (4,4-18) mikrograma/l

(što ugrubo predstavlja maksimalne i minimalne koncentracije tijekom intervala doziranja).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos između plazmatskih koncentracije rivaroksabana

i nekoliko farmakodinamičkih ishoda (inhibicija faktora Xa, PV, aPTV, Heptest) procjenjivan je

nakon primjene širokog raspona doza (5- 30 mg dvaput na dan). Odnos između koncentracije

rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se može opisati modelom Emax. Podaci za PV općenito

se bolje mogu opisati modelom linearnog sjecišta. Ovisno o različitim reagensima korištenim za

mjerenje PV-a, nagib pravca znatno se razlikovao. Kad se za mjerenje PV-a koristio Neoplastin,

početni PV iznosio je oko 13 s, a nagib pravca bio je oko 3 do 4 s/(100 mikrograma/l). Rezultati

analize PK/PD u fazama II i III podudarali su se s podacima ustanovljenima u zdravih ispitanika.


Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata u dobi do 18 godina u indikacijama akutni koronarni

sindrom i BKA/BPA nisu ustanovljene.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja

sigurnosne farmakologije, toksičnosti jedne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenog

potencijala i juvenilne toksičnosti.

Učinci primijećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su posljedica pojačanog

farmakodinamičkog djelovanja rivaroksabana. U štakora su pri klinički relevantnim razinama

izloženosti primijećene povišene razine IgG i IgA u plazmi.

U štakora nisu primijećeni nikakvi učinci na plodnost mužjaka ili ženki. Ispitivanja na životinjama

pokazala su reproduktivnu toksičnost vezanu uz farmakološki način djelovanja rivaroksabana (npr.

hemoragijske komplikacije). Pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi primijećene su

embrio-fetalna toksičnost (postimplantacijski gubitak, usporeno/ubrzano okoštavanje, višestruke

svijetle mrlje u jetri), te povećana incidencija čestih malformacija, kao i promjene na posteljici. U

prenatalnom i postnatalnom ispitivanju u štakora uočena je smanjena održivost potomstva pri dozama

koje su bile toksične za gravidne ženke.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

mikrokristalična celuloza

umrežena karmelozanatrij

laktoza hidrat

hipromeloza (2910)

natrijev laurilsulfat

magnezijev stearat

Film ovojnica

makrogol (3350)

hipromeloza (2910)

titanijev dioksid (E 171)

željezov oksid, žuti (E 172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

26

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Zdrobljene tablete

Zdrobljene tablete rivaroksabana stabilne su u vodi i kaši od jabuke do 4 sata.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Kutije koje sadrže 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 ili 196 filmom obloženih tableta u PP/Al blisterima.

Kutije koje sadrže 10 x 1 ili 100 x 1 filmom obloženih tableta u PP/Al perforiranim blisterima s

jediničnim dozama.

Višestruka pakiranja koja sadrže 10 pakiranja s 10 x1 (100 filmom obloženih tableta) u PP/Al

perforiranim blisterima s jediničnim dozama.

Kutije koje sadrže 14 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC/Al blisterima.

HDPE boce s PP navojnim zatvaračem koje sadrže 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Drobljenje tableta

Tablete rivaroksabana mogu se zdrobiti i suspendirati u 50 ml vode te primijeniti kroz nazogastričnu

sondu ili želučanu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac.

Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Budući da apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu

oslobađanja djelatne tvari, potrebno je izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca jer to

može rezultirati smanjenom apsorpcijom, a time i smanjenom izloženošću djelatnoj tvari. Neposredno

nakon primjene tableta od 2,5 mg nije potrebna enteralna prehrana.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/472/025-035, EU/1/08/472/041, EU/1/08/472/046-047.

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. rujna 2008.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. svibnja 2018.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

06/2021

27

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu.

http://www.ema.europa.eu/

28




1. NAZIV LIJEKA

Xarelto 10 mg filmom obložene tablete


Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.






Svijetlocrvene, okrugle, bikonveksne tablete (promjera 6 mm, polumjera zakrivljenosti 9 mm)

označene s BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "10" i trokutom na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI


Prevencija venske tromboembolije (VTE) u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom

kirurškom zahvatu ugradnje umjetnog kuka ili koljena.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija ponavljajuće duboke

venske tromboze i plućne embolije u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.4 za hemodinamički nestabilne

bolesnike s plućnom embolijom).


Doziranje


kirurškom zahvatu ugradnje umjetnog kuka ili koljena

Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana peroralno jedanput na dan. Početna doza mora se uzeti 6 do

10 sati nakon kirurškog zahvata pod uvjetom da je postignuta hemostaza.

Trajanje liječenja ovisi o individualnom riziku bolesnika za nastanak venske tromboembolije, što je

određeno vrstom ortopedskog kirurškog zahvata.

• Preporučeno trajanje liječenja u bolesnika podvrgnutih velikom kirurškom zahvatu na kuku je

5 tjedana.

• Preporučeno trajanje liječenja u bolesnika podvrgnutih velikom kirurškom zahvatu na koljenu je

2 tjedna.

Ako propusti dozu, bolesnik mora odmah uzeti Xarelto, a potom od idućeg dana nastaviti uzimati lijek

jedanput na dan kao i ranije.

29

Liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske

tromboze i plućne embolije

Preporučena doza za inicijalno liječenje akutne duboke venske tromboze ili plućne embolije je 15 mg

dvaput na dan kroz prva tri tjedna. Zatim se za nastavak liječenja i prevenciju ponavljajuće duboke

venske tromboze i plućne embolije uzima 20 mg jedanput na dan.

Potrebno je razmotriti kratko trajanje liječenja (najmanje 3 mjeseca) u bolesnika s dubokom venskom

trombozom i plućnom embolijom provociranima glavnim prolaznim čimbenicima rizika (tj. nedavnim

velikim kirurškim zahvatom ili traumom). Dulje je trajanje liječenja potrebno razmotriti u bolesnika s

provociranom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom koje nisu povezane s glavnim

prolaznim čimbenicima rizika, neprovociranom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom

ili ponavljajućom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom u anamnezi.

Kad je indicirana produljena prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije

(nakon završetka liječenja u trajanju od najmanje 6 mjeseci zbog duboke venske tromboze ili plućne

embolije), preporučena doza je 10 mg jedanput na dan. U bolesnika u kojih se smatra da je rizik

ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije visok, kao što su oni s kompliciranim

komorbiditetima ili u kojih je ponavljajuća duboka venska tromboza ili plućna embolija nastala

tijekom produljene prevencije s lijekom Xarelto 10 mg jedanput na dan, potrebno je razmotriti Xarelto

u dozi od 20 mg jedanput na dan.

Trajanje liječenja i odabir doze treba prilagoditi pojedinom bolesniku nakon pažljive procjene omjera

koristi od liječenja i rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Razdoblje Raspored doziranja Ukupna dnevna

doza

Liječenje i prevencija

ponavljajuće duboke

venske tromboze

(DVT) i plućne

embolije (PE)

1.-21. dan 15 mg dvaput na dan 30 mg

Od 22. dana nadalje 20 mg jedanput na dan 20 mg

Prevencija ponavljajuće

duboke venske

tromboze i plućne

embolije

Nakon završetka

najmanje 6 mjeseci

liječenja zbog duboke

venske tromboze (DVT)

i plućne embolije (PE)

10 mg jedanput na dan

ili


10 mg

ili 20 mg

Kako bi se olakšao prelazak s 15 mg na 20 mg nakon 21. dana, dostupno je pakiranje za prva 4 tjedna

za početak liječenja duboke venske tromboze/plućne embolije.

Ako propusti dozu u razdoblju uzimanja lijeka u dozi od 15 mg dvaput na dan (od 1. do 21. dana),

bolesnik mora uzeti Xarelto odmah kako bi osigurao unos od 30 mg lijeka Xarelto u tom danu. U tom

slučaju mogu se odjednom uzeti dvije tablete od 15 mg. Sljedeći dan bolesnik mora nastaviti redovito

uzimati 15 mg dvaput na dan, kao što je preporučeno.

Ako propusti uzeti dozu u razdoblju uzimanja lijeka jedanput na dan, bolesnik mora uzeti Xarelto

odmah i sljedeći dan nastaviti s uzimanjem doze jedanput na dan, kao što je preporučeno. U istom

danu ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.


U bolesnika koji se liječe zbog duboke venske tromboze, plućne embolije ili uzimaju lijekove za

prevenciju ponovnog javljanja, mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamina K i početi liječenje

lijekom Xarelto kada je INR ≤ 2,5.

Kada bolesnici prelaze s terapije antagonistima vitamina K na Xarelto, vrijednosti međunarodnog

normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR) lažno će se povećati nakon

30

uzimanja lijeka Xarelto. INR nije odgovarajuća mjera antikoagulacijske aktivnosti lijeka Xarelto i

stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).





U bolesnika koji prelaze s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K, antagonisti vitamina K se moraju

davati istodobno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tijekom prva dva dana razdoblja prebacivanja

mora se koristiti standardno početno doziranje antagonista vitamina K, nakon čega slijedi doziranje

antagonista vitamina K prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok bolesnici istodobno uzimaju Xarelto i

antagonist vitamina K, INR se ne smije određivati ako je prošlo manje od 24 sata od prethodne doze,

nego ga se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka Xarelto. Nakon što se Xarelto ukine, INR se može

pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).




planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini) ili u vrijeme ukidanja




Xarelto.

Posebne populacije


Ograničeni klinički podaci za bolesnike s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina

15 - 29 ml/min) upućuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povišene. Stoga se

Xarelto u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Ne preporučuje se primjena lijeka u bolesnika s

klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

- Za prevenciju venske tromboembolije (VTE) u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju

elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje umjetnog kuka ili koljena, u bolesnika s blago (klirens

kreatinina od 50 do 80 ml/min) ili umjereno (klirens kreatinina od 30 do 49 ml/min) oštećenom

funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

- Za liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevenciju ponavljajuće

duboke venske tromboze i plućne embolije, u bolesnika s blago (klirens kreatinina od

50 do 80 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba preporučene doze

(vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjereno (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teško (klirens kreatinina 15-

29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega: bolesnike se mora liječiti dozom od 15 mg dvaput na

dan prva 3 tjedna. Nakon toga, preporučena doza je 20 mg jedanput na dan. Smanjenje doze s

20 mg jedanput na dan na 15 mg jedanput na dan treba uzeti u obzir ako za bolesnika

procijenjen rizik od krvarenja premašuje rizik od ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne

embolije. Preporuka za uzimanje 15 mg temelji se na farmakokinetičkom modelu i nije

ispitivana u ovim kliničkim uvjetima (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2).

Kad je preporučena doza 10 mg jedanput na dan, nije potrebna prilagodba preporučene doze.





Starija populacija

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

31

Tjelesna težina


Spol



Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto 10 mg tablete u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu

ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Xarelto 10 mg tablete ne

preporučuje u djece mlađe od 18 godina.

Način primjene


Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Drobljenje tableta


vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja te primijeniti peroralno.
















dio 4.5).






Rizik od krvarenja





krvarenje, te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstruacijsko

32


liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko

određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja i

određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni.


U tih bolesnika mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i

anemije nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji primaju Xarelto zbog prevencije

venske tromboembolije nakon elektivnog kirurškog zahvata ugradnje umjetnog kuka ili koljena, to se

može učiniti redovitim liječničkim pregledima bolesnika, pozornim praćenjem drenaže kirurške rane

te povremenim mjerenjem hemoglobina.


krvarenja.








krvarenja. Xarelto se mora primjenjivati oprezno u bolesnika s klirensom kreatinina od

15 - 29 ml/mm. U bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/mm ne preporučuje se primjena lijeka


U bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 30 - 49 ml/min) koji

istodobno primaju druge lijekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi Xarelto se

mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.5).





značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta), što može dovesti do



nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), acetilsalicilatna kiselina (ASK) i inhibitori agregacije

trombocita ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI-jevi) i inhibitori ponovne

pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-jevi). U bolesnika koji imaju rizik za razvoj ulcerozne

gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti prikladno profilaktično liječenje (vidjeti dio 4.5).














33










Kirurški zahvat zbog prijeloma kuka

Nisu provedena intervencijska klinička ispitivanja s rivaroksabanom u bolesnika podvrgnutih

kirurškom zahvatu zbog prijeloma kuka, kojima bi se procijenila djelotvornost i sigurnost lijeka.

Hemodinamički nestabilni bolesnici s plućnom embolijom ili bolesnici koji trebaju trombolizu ili

plućnu embolektomiju

Xarelto se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u bolesnika s plućnom

embolijom koji su hemodinamički nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju

jer sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u tim kliničkim situacijama nisu potvrđene.




su riziku razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu rezultirati dugotrajnom ili trajnom






obrada i liječenje. U bolesnika koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu,

liječnik mora prije neuroaksijalne intervencije razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik.




punkcija najbolje se provode kad je antikoagulacijski učinak rivaroksabana procijenjen kao nizak

(vidjeti dio 5.2).

Najmanje 18 sati mora proći od posljednje primjene rivaroksabana prije vađenja epiduralnog katetera.

Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.

Dogodi li se traumatska punkcija, primjena rivaroksabana mora se odgoditi za 24 sata.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i kirurškog zahvata koji nije elektivna

operacija zamjene kuka ili koljena

Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat, Xarelto 10 mg se mora prestati uzimati

najmanje 24 sata prije zahvata, ako je to moguće i na temelju kliničke procjene liječnika. Ako se

postupak ne može odgoditi, mora se procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost

zahvata.




Starija populacija

S porastom dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).




34














dvaput na dan) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta / 2,5 puta, te do




ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola ili inhibitore HIV proteaza. Te su djelatne








dio 4.4).














dio 4.4).



Antikoagulansi




rivaroksabana.



35








farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15 mg), ali je uočeno značajno produljenje vremena





dio 4.4).

SSRI-jevi/SNRI-jevi





Varfarin

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili s


(Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR-a do 12), dok su učinci

na aPTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bili aditivni.


koristiti mjerenja anti-faktor Xa aktivnosti, PiCT i HepTest jer na njih varfarin ne utječe. Četvrtoga

dana nakon zadnje doze varfarina svi testovi (uključujući PV, aPTV inhibiciju aktivnosti faktora Xa i






Induktori CYP3A4













Nisu uočene klinički značajne interakcije s hranom (vidjeti dio 4.2).




36


Trudnoća






Dojenje




Plodnost





poput sinkope (učestalost: manje često) i omaglice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8.). Bolesnici u


4.8 Nuspojave





37



Indikacija Broj

bolesnika*

Ukupna dnevna

doza

Maksimalno

trajanje

liječenja

Prevencija venske

tromboembolije (VTE) u

odraslih bolesnika koji su

podvrgnuti elektivnom

kirurškom zahvatu zamjene

kuka ili koljena

6097 10 mg 39 dana

Prevencija venske

tromboembolije (VTE) u

hospitaliziranih nekirurških

bolesnika

3997 10 mg 39 dana

Liječenje duboke venske

tromboze (DVT), plućne

embolije (PE) i prevencija


6790 od 1. do 21. dana:

30 mg

od 22. dana

nadalje: 20 mg

Nakon najmanje

6 mjeseci: 10 mg

ili 20 mg

21 mjesec


ponavljajućeg VTE-a u

donošene novorođenčadi i

djece u dobi manjoj od

18 godina nakon početka

standardnog

antikoagulacijskog liječenja



postizanja

izloženosti slične

onoj opaženoj u

odraslih liječenih

zbog DVT-a

primjenom 20 mg

rivaroksabana

jedanput na dan

12 mjeseci


sistemske embolije u

bolesnika s nevalvularnom

fibrilacijom atrija



događaja u bolesnika nakon

akutnog koronarnog

sindroma (ACS)

10 225 5 mg ili 10 mg

primijenjenih

istodobno uz ASK

ili ASK i

klopidogrel ili

tiklopidin

31 mjesec


događaja u bolesnika s BKA-

om/BPA-om


istodobno uz ASK

ili 10 mg u

monoterapiji

47 mjeseci





38




krvarenje

Anemija

















liječenja





28 na 100 bolesnik-

godina


godina




22 na 100 bolesnik-

godina


godina


događaja u bolesnika s BKA-om/

BPA-om

6,7 na

100 bolesnik-

godina


godina**










često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100)

rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)


Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)




Često

Manje često

Rijetko




odgovarajuće

laboratorijske

parametre)

Trombocitoza

(uključujući

povišeni broj

trombocita)A,

trombocitopenija

39

Često

Manje često

Rijetko





angioedem i

alergijski edem

Anafilaktička

reakcija,

uključujući

anafilaktički

šok



intrakranijalno

krvarenje, sinkopa

Poremećaji oka

Krvarenje u oko


konjunktive)

Srčani poremećaji

Tahikardija






Krvarenje iz desni,

krvarenje u

gastrointestinalnom



bolovi u

gastrointestinalnom

traktu i abdomenu,



povraćanjeA

Suha usta



jetre, povišeni


alkalna fosfataza u

krviA, povišen

GGTA

Žutica, povišeni

konjugirani


istodobnog porasta

ALT-a), kolestaza,

hepatitis

(uključujući

hepatocelularno

oštećenje)






potkožno krvarenje

Urtikarija Stevens-

Johnsonov

sindrom/

toksična

epidermalna

nekroliza,

DRESS

sindrom

40

Često

Manje često

Rijetko




sindrom kao





hematuriju i


funkcija bubrega


kreatinin u krvi i


Zatajivanje

bubrega/akutno

zatajivanje bubrega

kao posljedica

krvarenja dostatnog

da uzrokuje

hipoperfuziju





umor i asteniju)

Loše osjećanje

(uključujući

malaksalost)

Lokalizirani

edemiA

Pretrage

Povišeni LDHA,

povišena lipazaA,

povišena amilazaA


Postproceduralno



krvarenje iz rane),


raneA

Vaskularna

pseudoaneurizmaC


zahvatu zamjene kuka ili koljena.




koronarnog sindroma (nakon perkutane koronarne intervencije).










gastrointestinalno krvarenje, te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili

pojačano menstruacijsko krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja

rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog

praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje

okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni. Rizik od

krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom,


utječu na hemostazu (vidjeti dio 4.4. „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano

i/ili produljeno. Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica,

41

glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima kao posljedica





krvarenja.


Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se



Dodatku V.

4.9 Predoziranje
















trombocita.




















42









= 0,98) ako se u testu koristi Neoplastin. Drugim bi se reagensima dobili drugačiji rezultati. Očitanja


koristiti za bilo koji drugi antikoagulans. U bolesnika koji su podvrgnuti velikom ortopedskom

kirurškom zahvatu, protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme

maksimalnog učinka) u 5% slučajeva bilo je manje od 13 s, a u 5% slučajeva dulje od 25 s (početne

vrijednosti prije kirurškog zahvata bile su 12 do 15 s).








stvaranju trombina nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9). Aktivirano parcijalno

tromboplastinsko vrijeme (aPTV) i vrijeme izmjereno Heptestom također se produljuju ovisno o dozi,

no ti se pokazatelji ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana. Tijekom

liječenja rivaroksabanom nema potrebe za kliničkim rutinskim praćenjem koagulacijskih parametara.

Međutim, ako je klinički indicirano, razina rivaroksabana može se mjeriti kalibriranim kvantitativnim

anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).



kirurškom zahvatu ugradnje umjetnog kuka ili koljena

Program kliničke primjene rivaroksabana bio je osmišljen tako da se dokaže djelotvornost

rivaroksabana u prevenciji venske tromboembolije, tj. proksimalne i distalne duboke venske tromboze

(DVT) i u prevenciji plućne embolije (PE) u bolesnika podvrgnutih velikim ortopedskim kirurškim

zahvatima na donjim udovima. U fazu III kontroliranih, randomiziranih, dvostruko slijepih kliničkih

ispitivanja (program RECORD) uključeno je bilo više od 9500 bolesnika (7050 s totalnom

artroplastikom kuka i 2531 s totalnom artroplastikom koljena).

Primjena rivaroksabana u dozi od 10 mg jedanput na dan, koja je počela najranije 6 sati nakon

operacije, uspoređena je s primjenom enoksaparina u dozi od 40 mg jedanput na dan, koja je započela

12 sati prije operacije.

U sva tri ispitivanja faze III (vidjeti tablicu 4), rivaroksaban je značajno smanjio ukupnu stopu venske

tromboembolije (bilo venografski dokazana ili simptomatska duboka venska tromboza, plućna

embolija bez smrtnog ishoda, te smrt) i teške venske tromboembolije (proksimalna duboka venska

tromboza, plućna embolija bez smrtnog ishoda, te smrt povezana s venskom tromboembolijom), kao i

prethodno definiranih primarnih i glavnih sekundarnih ishoda djelotvornosti. Nadalje, u sva tri

ispitivanja, stopa simptomatskih venskih tromboembolija (simptomatska duboka venska tromboza,

plućna embolija bez smrtnog ishoda, smrt povezana s venskom tromboembolijom) bila je niža u

bolesnika koji su uzimali rivaroksaban nego u onih koji su uzimali enoksaparin.

Glavni ishod sigurnosti, veliko krvarenje, pokazao je usporedivu stopu u bolesnika koji su uzimali

rivaroksaban 10 mg s onom u bolesnika koji su uzimali enoksaparin 40 mg.

43

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti u kliničkim ispitivanjima faze III

RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3

Populaci

ja

uključen

a u

ispitivan

je

4541 bolesnik podvrgnut

kirurškom zahvatu potpune

zamjene kuka

2509 bolesnika podvrgnutih


zamjene kuka

2531 bolesnik podvrgnut


zamjene koljena

Doza i

trajanje

liječenja

nakon

zahvata

rivaroksaba

n

10 mg

jedanput

na dan

35 ± 4 dan

a

enoksaparin

40 mg

jedanput na

dan

35 ± 4 dana

p rivaroksaban

10 mg

jedanput na

dan

35 ± 4 dana

enoksaparin

40 mg

jedanput na

dan

12 ± 2 dana

p rivaroksaban

10 mg

jedanput na

dan

12 ± 2 dana

enoksapari

n

40 mg

jedanput na

dan

12 ± 2 dana

p

Ukupni

VTE

18 (1,1%) 58 (3,7%) < 0,00

1

17 (2,0%) 81 (9,3%) < 0,00

1

79 (9,6%) 166

(18,9%)

< 0,00

1

Teški

VTE

4 (0,2%) 33 (2,0%) < 0,00

1

6 (0,6%) 49 (5,1%) < 0,00

1

9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01

Simptomat

ski VTE

6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%)

Velika

krvarenja

6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)

Analiza objedinjenih rezultata ispitivanja faze III potvrdila je podatke dobivene pojedinačnim

ispitivanjima, o smanjenju pojavnosti ukupne venske tromboembolije, teške venske tromboembolije i

simptomatske venske tromboembolije pri uzimanju rivaroksabana 10 mg jedanput na dan u usporedbi

s uzimanjem enoksaparina 40 mg jedanput na dan.

Kao dodatak RECORD programu faze III, nakon stavljanja lijeka na tržište, provedeno je

neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte (XAMOS) u 17413 bolesnika podvrgnutih velikom

ortopedskom kirurškom zahvatu kuka ili koljena, da bi se rivaroksaban usporedio s drugom

farmakološkom tromboprofilaksom (standardna terapija) u uvjetima stvarnog života. Simptomatska

venska tromboembolija pojavila se u 57 (0,6%) bolesnika u skupini na rivaroksabanu (n=8778) i 88

(1,0%) bolesnika u skupini na standardnoj terapiji (n=8635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); sigurnosna

populacija). Veliko krvarenje pojavilo se u 35 (0,4%) i 29 (0,3%) bolesnika u skupinama na

rivaroksabanu i standardnoj terapiji (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Stoga su rezultati bili u skladu s

rezultatima pivotalnih randomiziranih ispitivanja.

Liječenje duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze

i plućne embolije

Klinički program za rivaroksaban bio je osmišljen da se dokaže djelotvornost rivaroksabana u

početnom i kontinuiranom liječenju akutne duboke venske tromboze i plućne embolije te prevenciji

ponovnog javljanja.

Ispitano je preko 12 800 bolesnika u četiri randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja faze III

(Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), te je dodatno provedena unaprijed

definirana objedinjena analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno kombinirano trajanje

liječenja kroz sva ispitivanja bilo je do 21 mjesec.

U ispitivanju Einstein DVT ispitivano je liječenje duboke venske tromboze i prevencija ponavljajuće

duboke venske tromboze i plućne embolije (bolesnici sa simptomatskom plućnom embolijom nisu

uključeni u ovo ispitivanje) na 3449 bolesnika s akutnom dubokom venskom trombozom. Liječenje je

trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci ovisno o kliničkoj procjeni ispitivača.

Za prva 3 tjedna liječenja akutne duboke venske tromboze primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg

dvaput na dan, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan.

44

U ispitivanju Einstein PE ispitivano je liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke

venske tromboze i plućne embolije na 4832 bolesnika s akutnom plućnom embolijom. Liječenje je


Za početno liječenje akutne plućne embolije primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dvaput na dan

kroz tri tjedna, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan.

U oba ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE, režim komparativnog liječenja sadržavao je enoksaparin

primjenjivan najmanje 5 dana u kombinaciji s liječenjem antagonistom vitamina K sve dok PV/INR

nije bio u terapijskom rasponu (≥ 2,0). Liječenje je nastavljeno prilagođenom dozom antagonista

vitamina K kako bi se vrijednosti PV/INR održale unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.

U ispitivanju Einstein Extension proučavana je prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i

plućne embolije u 1197 bolesnika s dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom. Liječenje

je trajalo dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u bolesnika koji su završili 6 do 12 mjeseci liječenja radi venske

tromboembolije, ovisno o kliničkoj procjeni ispitivača. Terapija rivaroksabanom od 20 mg jedanput na

dan uspoređena je s placebom.

U ispitivanjima Einstein DVT, PE i Extension koristili su se isti unaprijed određeni primarni i

sekundarni ishodi djelotvornosti. Primarni ishod djelotvornosti bio je simptomatska ponavljajuća

venska tromboembolija definirana kao kompozitni ishod sastavljen od ponavljajuće duboke venske

tromboze ili plućne embolije sa ili bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod djelotvornosti bio je

definiran kao kompozitni ishod sastavljen od ponavljajuće duboke venske tromboze, plućne embolije

bez smrtnog ishoda te smrtnih ishoda svih uzroka.

U ispitivanju Einstein Choice, ispitivana je prevencija plućne embolije sa smrtnim ishodom ili

simptomatske ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije bez smrtnog ishoda u

3396 bolesnika s potvrđenom simptomatskom dubokom venskom trombozom i/ili plućnom embolijom

koji su završili 6 do 12 mjeseci antikoagulacijskog liječenja. Bolesnici s indikacijom za kontinuiranom

terapijski doziranom antikoagulacijom bili su isključeni iz ispitivanja. Liječenje je trajalo do

12 mjeseci ovisno o datumu randomizacije pojedinog bolesnika (medijan: 351 dan). Rivaroksaban od

20 mg jedanput na dan i rivaroksaban od 10 mg jedanput na dan bili su uspoređeni sa 100 mg

acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan.

Primarni ishod djelotvornosti bio je simptomatska ponavljajuća venska tromboembolija definirana kao

kompozitni ishod sastavljen od ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije sa ili bez

smrtnog ishoda.

U ispitivanju Einstein DVT (vidjeti tablicu 5) dokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na

enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p< 0,0001 (ispitivanje

neinferiornosti); omjer hazarda: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (ispitivanje superiornosti)). Unaprijed

specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti i velika krvarenja) prijavljena je uz

omjer hazarda od 0,67 ((95% CI: 0,47- 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana.

INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 60,3% vremena u slučaju

srednjeg trajanja liječenja od 189 dana, te 55,4% vremena u skupini s planiranim trajanjem liječenja

od 3 mjeseca, 60,1% u skupini s planiranim trajanjem liječenja od 6 mjeseci i 62,8% u vremena u

skupini s planiranim trajanjem liječenja od 12 mjeseci. U skupini s enoksaparinom/antagonistom

vitamina K nije bilo jasnog odnosa između razine srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog

raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u tercilima jednakih veličina i incidencije

ponavljajuće venske tromboembolije (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru

omjer hazarda s rivaroksabanom u odnosu na varfarin bio je 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

Stope incidencije za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) kao i za

sekundarni ishod sigurnosti (velika krvarenja) bile su slične u obje liječene skupine.

45

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze III Einstein DVT


ispitivanje

3449 bolesnika sa simptomatskom akutnom dubokom

venskom trombozom

Terapijska doza i trajanje

liječenja

Rivaroksabana)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=1731

Enoksaparin/ antagonist

vitamina Kb)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=1718

Simptomatski ponavljajući VTE* 36

(2,1%)

51

(3,0%)

Simptomatski ponavljajući PE 20

(1,2%)

18

(1,0%)

Simptomatski ponavljajući DVT 14

(0,8%)

28

(1,6%)

Simptomatski PE i DVT 1

(0,1%) 0

PE sa smrtnim ishodom/smrt za

koju se ne može isključiti PE

4

(0,2%)

6

(0,3%)

Veća ili klinički značajna manja

krvarenja

139

(8,1%)

138

(8,1%)

Velika krvarenja 14

(0,8%)

20

(1,2%)

a) Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan kroz 3 tjedna, te potom 20 mg jedanput na dan

b) Enoksaparin kroz najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

* p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru hazarda od 2,0); omjer

hazarda: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost)

U ispitivanju Einstein PE (vidjeti tablicu 6) pokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na

enoksaparin/ antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p= 0,0026 (ispitivanje

neinferiornosti); omjer hazarda: 1,123 (0,749 – 1,684)). Unaprijed specificirana neto klinička korist

(primarni ishod djelotvornosti i velika krvarenja) prijavljena je uz omjer hazarda od 0,849 ((95% CI:

0,633- 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti bile su unutar terapijskog raspona –

srednja vrijednost od 63% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 215 dana, te 57% u skupini

s planiranim trajanjem liječenja od 3 mjeseca, 62% u skupini s planiranim trajanjem liječenja od 6

mjeseci i 65% vremena u skupini s planiranim trajanjem liječenja od 12 mjeseci. U skupini s

enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između razine srednjeg centralnog

vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u tercilima jednakih

veličina i incidencije ponavljajuće venske tromboembolije (p=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg

tercila prema centru omjer hazarda s rivaroksabanom u odnosu na varfarin bio je 0,642 (95% CI: 0,277

- 1,484).

Stope incidencije za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) bile su nešto

niže u skupini liječenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)) nego u skupini liječenoj enoksaparinom/

antagonistom vitamina K (11,4% (274/2405)). Incidencija sekundarnog ishoda sigurnosti (velika

krvarenja) bila je niža u skupini liječenoj rivaroksabanom (1,1% (26/2412) nego u skupini liječenoj

enoksaparinom/ antagonistom vitamina K (2,2% (52/2405)) uz omjer hazarda od 0,493 (95% CI:

0,308 – 0,789).

46

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze III Einstein PE


ispitivanje

4832 bolesnika s akutnom simptomatskom plućnom

embolijom


liječenja

Rivaroksabana)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=2419


vitamina Kb)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=2413

Simptomatski ponavljajući

VTE*

50

(2,1%)

44

(1,8%)


(1,0%)

20

(0,8%)


(0,7%)

17

(0,7%)

Simptomatski PE i DVT 0 2

(< 0,1%)



11

(0,5%)

7

(0,3%)

Veliko ili klinički značajno

manje krvarenje

249

(10,3%)

274

(11,4%)

Veliko krvarenje 26

(1,1%)

52

(2,2%)




hazarda: 1,123 (0,749–1,684)

Provedena je unaprijed definirana objedinjena analiza ishoda ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE

(vidjeti tablicu 7).

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz objedinjene analize ispitivanja faze III

Einstein DVT i Einstein PE


ispitivanje

8281 bolesnik s akutnom simptomatskom dubokom

venskom trombozom ili plućnom embolijom


liječenja

Rivaroksabana)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=4150


vitamina Kb)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=4131


(2,1%)

95

(2,3%)


(1,0%)

38

(0,9%)


(0,8%)

45

(1,1%)


(< 0,1%)

2

(< 0,1%)



15

(0,4%)

13

(0,3%)


manje krvarenje

388

(9,4%)

412

(10,0%)

Veliko krvarenje 40

(1,0%)

72

(1,7%)




hazarda: 0,886 (0,661 – 1,186)

47

Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti i velika krvarenja)

objedinjene analize prijavljena je uz omjer hazarda od 0,771 ((95% CI: 0,614- 0,967), nominalna p

vrijednost p = 0,0244).

U ispitivanju Einstein Extension (vidjeti tablicu 8) rivaroksaban je bio superioran placebu kod

primarnih i sekundarnih ishoda djelotvornosti. Kod primarnog ishoda sigurnosti (velika krvarenja)

postojala je neznačajna brojčano viša stopa incidencija u bolesnika liječenih rivaroksabanom od 20 mg

jedanput na dan u usporedbi s placebom. Sekundarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja

krvarenja) pokazao je više stope u bolesnika liječenih rivaroksabanom od 20 mg jedanput na dan u

odnosu na placebo.

Tablica 8: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze III Einstein Extension


ispitivanje

1197 bolesnika koji su nastavili liječenje i prevenciju

ponavljajuće venske tromboembolije


liječenja

Rivaroksabana)

6 ili 12 mjeseci

N=602

Placebo

6 ili 12 mjeseci

N=594


(1,3%)

42

(7,1%)


(0,3%)

13

(2,2%)


(0,8%)

31

(5,2%)



1

(0,2%)

1

(0,2%)

Velika krvarenja 4

(0,7%)

0

(0,0%)

Klinički značajna manja

krvarenja

32

(5,4%)

7

(1,2%)

a) Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan

* p < 0,0001 (superiornost), omjer hazarda: 0,185 (0,087-0,393)

U ispitivanju Einstein Choice (tablica 9) rivaroksaban 20 mg i 10 mg bili su superiorni

acetilsalicilatnoj kiselini od 100 mg za primarni ishod djelotvornosti. Glavni ishod ispitivanja

sigurnosti (velika krvarenja) bio je sličan u bolesnika liječenih rivaroksabanom 20 mg i 10 mg

jedanput na dan u usporedbi s acetilsalicilatnom kiselinom od 100 mg.

48

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze III Einstein Choice


ispitivanje

3396 bolesnika nastavilo je s prevencijom ponavljajuće venske

tromboembolije

Terapijska doza

Rivaroksaban

20 mg jedanput na

dan

N=1107

Rivaroksaban

10 mg jedanput na

dan

N=1127

Acetilsalicilatna

kiselina 100 mg

jedanput na dan

N=1131

Trajanje liječenja, medijan

[interkvartilni raspon] 349 [189-362] dana 353 [190-362] dana 350 [186-362] dana


VTE

17

(1,5%)*

13

(1,2%)**

50

(4,4%)

Simptomatski

ponavljajući PE

6

(0,5%)

6

(0,5%)

19

(1,7%)

Simptomatski

ponavljajući DVT

9

(0,8%)

8

(0,7%)

30

(2,7%)

PE sa smrtnim

ishodom/smrt za koju se

ne može isključiti PE

2

(0,2%)

0

2

(0,2%)


VTE, infarkt miokarda,

moždani udar ili sistemska

embolija koja nije vezana

uz središnji živčani sustav

19

(1,7%)

18

(1,6%)

56

(5,0%)

Velika krvarenja 6

(0,5%)

5

(0,4%)

3

(0,3%)


krvarenja

30

(2,7%)

22

(2,0%)

20

(1,8%)


VTE ili veliko krvarenje

(neto klinička korist)

23

(2,1%)+

17

(1,5%)++

53

(4,7%)

* p< 0,001 (superiornost) Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg

acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan; HR=0,34 (0,20–0,59)

** p< 0,001 (superiornost) Rivaroksaban 10 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg

acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan; HR=0,26 (0,14–0,47) + Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na

dan; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominalni) ++ Rivaroksaban 10 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na

dan; HR=0,32 (0,18–0,55), p< 0,0001 (nominalni)

Dodatno uz program ispitivanja faze III EINSTEIN, provedeno je prospektivno, neintervencijsko,

otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), s centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali ponavljajuću

vensku tromboemboliju, veliko krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 bolesnika s akutnom

dubokom venskom trombozom kako bi se ispitala dugotrajna sigurnost primjene rivaroksabana u

odnosu na standardnu antikoagulacijsku terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban stopa velikog

krvarenja bila je 0,7%, ponavljajuće venske tromboembolije 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo

je razlika u početnim karakteristikama bolesnika, uključujući dob, rak i poremećaj funkcije bubrega.

Koristila se unaprijed određena stratificirana analiza prema vjerojatnosti sklonosti (engl. propensity

score) kako bi se prilagodile izmjerene početne razlike, ali ostatni ometajući čimbenici (engl. residual

confounding) mogu, usprkos tome, utjecati na rezultate. Prilagođeni omjeri hazarda za usporedbu

rivaroksabana i standardne terapije bili su za veliko krvarenje 0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), za

49

ponavljajuću vensku tromboemboliju 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51

(95% CI 0,24 - 1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi u skladu su s ustanovljenim sigurnosnim profilom u ovoj indikaciji.

















podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja. (vidjeti dio 4.2 za



Apsorpcija



peroralne primjene je visoka (80%-100%) za dozu tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na prazan/pun

želudac. Unos s hranom ne utječe na površinu ispod krivulje (AUC) ili Cmax rivaroksabana pri dozama

od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban 2,5 mg i 10 mg tablete mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg jedanput na dan. Pri višim

dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu oslobađanjem, uz smanjenu bioraspoloživost i

smanjenu brzinu apsorpcije s povećanjem doze. To je izraženije natašte nego u sitom stanju.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana umjerena je s interindividualnom varijabilnošću (CV %)

u rasponu od 30 do 40%, osim na dan kirurškog zahvata i dan kasnije, kada je varijabilnost u

izloženosti lijeku velika (70%).



granulata oslobađa u proksimalnom tankom crijevu. Izloženost se dodatno smanji kad se rivaroksaban

oslobađa u distalnom tankom crijevu ili uzlaznom debelom crijevu. Stoga treba izbjegavati primjenu

rivaroksabana distalno od želuca budući da to može rezultirati smanjenom apsorpcijom i s time

povezanom izloženosti rivaroksabanu.






Distribucija



50



bubrezima, a druga polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se izravno putem

bubrega u mokraću u obliku nepromijenjene djelatne tvari, pretežno aktivnom bubrežnom sekrecijom.








eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon peroralne primjene, eliminacija postaje ograničena brzinom



Posebne populacije

Spol


bolesnica.

Starija populacija







Međurasne razlike







s cirozom s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija B), srednja vrijednost AUC

rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca. AUC










dio 4.3).








51





Ne preporučuje se primjena rivaroksabana u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Rivaroksaban se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min

(vidjeti dio 4.4).


U bolesnika koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jedanput na dan za prevenciju venske

tromboembolije geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 h i oko

24 h nakon doze (ugrubo predstavljajući maksimalnu i minimalnu koncentraciju tijekom intervala

doziranja) bila je 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/l.


Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos između plazmatskih koncentracija rivaroksabana


nakon primjene širokog raspona doza (5 – 30 mg dvaput na dan). Odnos između koncentracije


se bolje mogu opisati modelom linearnog sjecišta. Ovisno o različitim reagensima korištenima za



analize PK/PD u fazama II i III podudarali su se s podacima ustanovljenima u zdravih ispitanika. U

bolesnika je na početne vrijednosti faktora Xa i PV-a utjecao kirurški zahvat, što je rezultiralo

razlikom u nagibu pravca koncentracija-PV između vrijednosti dobivenih dan nakon kirurškog zahvata

i vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže.


Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata u dobi do 18 godina u indikaciji primarne prevencije

VTE-a nisu ustanovljene.

















Jezgra tablete



laktoza hidrat

hipromeloza (2910)

52


magnezijev stearat

Film ovojnica

makrogol (3350)

hipromeloza (2910)


željezov oksid, crveni (E 172)


Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Zdrobljene tablete





Kutije koje sadrže 5, 10, 14, 28, 30 ili 98 filmom obloženih tableta u PP/Al blisterima.


jediničnim dozama.

Višestruka pakiranja koja sadrže 10 pakiranja s po 10 x 1 (100 filmom obloženih tableta) u PP/Al


Kutije koje sadrže 5, 10 ili 30 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC/Al blisterima.





Drobljenje tableta


sondu ili želučanu sondu nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu

je potrebno isprati vodom. Budući da apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu oslobađanja djelatne

tvari, potrebno je izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca jer to može rezultirati

smanjenom apsorpcijom, a time i smanjenom izloženošću djelatnoj tvari. Neposredno nakon primjene

tableta od 10 mg nije potrebna enteralna prehrana.


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

53


EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022, EU/1/08/472/042-045.





06/2021




54




1. NAZIV LIJEKA






Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.



Crvene, okrugle, bikonveksne tablete (promjera 6 mm, polumjera zakrivljenosti 9 mm) označene s

BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "15" i trokutom na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI


Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom

atrija koji imaju jedan ili više čimbenika rizika poput kongestivnog zatajivanja srca, hipertenzije, dobi

≥ 75 godina, šećerne bolesti, pretrpljenog moždanog udara ili tranzitorne ishemijske atake.





Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponavljajućeg VTE-a u djece i adolescenata u

dobi manjoj od 18 godina i tjelesne težine od 30 kg do 50 kg nakon najmanje 5 dana početnog

liječenja parenteralnim antikoagulansom.


Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih

Preporučena doza je 20 mg jedanput na dan, što je također i maksimalna preporučena doza.

Liječenje lijekom Xarelto mora se nastaviti dugotrajno ako je korist prevencije moždanog udara i

sistemske embolije veća od rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako propusti dozu, bolesnik mora odmah uzeti Xarelto, a potom od idućega dana nastaviti uzimati

lijek jedanput na dan kao što mu je preporučeno. U istom danu ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se

nadoknadila propuštena doza.

55


tromboze i plućne embolije u odraslih




















doza



venske tromboze

(DVT) i plućne

embolije (PE)




duboke venske

tromboze i plućne

embolije

Nakon završetka

najmanje 6 mjeseci





ili


10 mg

ili 20 mg

Kako bi se olakšao prelazak s 15 mg na 20 mg nakon 21. dana dostupno je pakiranje za prva 4 tjedna









Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a u djece i adolescenata

Liječenje lijekom Xarelto u djece i adolescenata u dobi manjoj od 18 godina potrebno je započeti

nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

Doza za djecu i adolescente izračunava se na temelju tjelesne težine.

- Tjelesna težina od 30 do 50 kg:

preporučuje se doza od 15 mg rivaroksabana jedanput na dan. To je maksimalna dnevna doza.

56

- Tjelesna težina od 50 kg ili više:


- Za bolesnike tjelesne težine manje od 30 kg vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Xarelto

granule za oralnu suspenziju.

Potrebno je redovito pratiti tjelesnu težinu djeteta i revidirati dozu. Tako će se osigurati održavanje

terapijske doze. Doza se smije prilagoditi samo na osnovu promjene tjelesne težine.

U djece i adolescenata potrebno je nastaviti liječenje najmanje 3 mjeseca. Liječenje se može produljiti

do najviše 12 mjeseci kada je to klinički potrebno. Kod primjene u djece, nema dostupnih podataka o

smanjenju doze nakon 6 mjeseci liječenja. U svakog pojedinog bolesnika potrebno je procijeniti omjer

koristi i rizika kontinuirane terapije nakon 3 mjeseca, uzimajući u obzir rizik od ponavljajuće

tromboze naspram potencijalnog rizika od krvarenja.

Ako se propusti doza, potrebno je uzeti propuštenu dozu što je prije moguće nakon što se to opazi, ali

samo taj isti dan. Ako to nije moguće, potrebno je da bolesnik preskoči dozu i nastavi s uzimanjem

sljedeće doze kako je propisano. Bolesnik ne smije uzeti dvije doze kako bi nadoknadio propuštenu

dozu.


- Prevencija moždanog udara i sistemske embolije:

mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamina K i početi liječenje lijekom Xarelto kada je

međunarodni normalizirani omjer (engl. International Normalised Ratio, INR) ≤ 3,0.

- Liječenje duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencija ponovnog javljanja u odraslih i

liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a u pedijatrijskih bolesnika:


INR ≤ 2,5.

Kada bolesnici prelaze s terapije antagonistima vitamina K na Xarelto, vrijednosti INR lažno će se

povećati nakon uzimanja lijeka Xarelto. INR nije odgovarajuća mjera antikoagulacijske aktivnosti

lijeka Xarelto i stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).






davati istodobno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0.

Tijekom prva dva dana razdoblja prebacivanja mora se koristiti standardno početno doziranje

antagonista vitamina K, nakon čega slijedi doziranje antagonista vitamina K prema rezultatima

mjerenja INR-a. Dok bolesnici istodobno uzimaju Xarelto i antagonist vitamina K, INR se ne smije

određivati ako je prošlo manje od 24 sata od prethodne doze, nego ga se mora odrediti prije sljedeće

doze lijeka Xarelto. Nakon što se Xarelto ukine, INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata

nakon zadnje doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski bolesnici:

Potrebno je da djeca, koja prelaze s lijeka Xarelto na antagonist vitamina K, nastave uzimati Xarelto

još 48 sati nakon prve doze antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istodobne primjene potrebno je

odrediti INR prije uzimanja sljedeće planirane doze lijeka Xarelto. Savjetuje se nastaviti s istodobnom

primjenom lijeka Xarelto i antagonista vitamina K sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Nakon što se prekine

primjena lijeka Xarelto, INR se može pouzdano odrediti 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti prethodni

tekst i dio 4.5).


U odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se

prekinuti primjena parenteralnog antikoagulansa i početi primjena lijeka Xarelto od 0 do 2 sata prije

nego bi bila sljedeća planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini) ili u

vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionirani

57

heparin).


Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Xarelto i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vrijeme

kada bi se uzela sljedeća doza lijeka Xarelto.

Posebne populacije


Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za bolesnike s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 15-

29 ml/min) upućuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi u toj populaciji bolesnika značajno

povišene. Stoga se Xarelto u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Ne preporučuje se primjena

lijeka u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s umjereno (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teško (klirens kreatinina 15-29 ml/min)

oštećenom funkcijom bubrega primjenjuju se sljedeće preporuke doza:

− Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom

atrija, preporučena doza je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).

− Za liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevenciju ponavljajuće

duboke venske tromboze i plućne embolije: bolesnike se mora liječiti dozom od 15 mg dvaput

na dan prva 3 tjedna.

Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jedanput na dan, treba razmotriti smanjenje doze s

20 mg jedanput na dan na 15 mg jedanput na dan ako za bolesnika procijenjen rizik od

krvarenja premašuje rizik od ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije.

Preporuka za uzimanje 15 mg temelji se na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim

kliničkim uvjetima (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2).


U bolesnika s blago oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min) dozu ne treba

prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija:

- Djeca i adolescenti s blago oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije

50 - 80 ml/min/1,73 m2): nije potrebna prilagodba doze, na temelju podataka u odraslih i

ograničenih podataka u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

- Djeca i adolescenti s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne

filtracije < 50 ml/min/1,73 m2): Xarelto se ne preporučuje jer nema dostupnih kliničkih

podataka (vidjeti dio 4.4).





Nema dostupnih kliničkih podataka u djece s oštećenjem funkcije jetre.

Starija populacija


Tjelesna težina

Dozu u odraslih ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

U pedijatrijskih bolesnika doza se određuje na temelju tjelesne težine.

Spol


58

Bolesnici koji se podvrgavaju kardioverziji

Liječenje lijekom Xarelto može početi ili biti nastavljeno u bolesnika u kojih može biti potrebna

kardioverzija.

Za kardioverziju vođenu transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) u bolesnika koji prethodno nisu

bili liječeni antikoagulansima, liječenje lijekom Xarelto treba započeti najmanje 4 sata prije

kardioverzije da bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Za sve

bolesnike, prije kardioverzije mora se zatražiti potvrda da je bolesnik uzimao Xarelto kako mu je bilo

propisano. Prilikom odluke o započinjanju i trajanju liječenja moraju se uzeti u obzir preporuke iz

važeće smjernice za antikoagulacijsko liječenje u bolesnika koji se podvrgavaju kardioverziji.

Bolesnici s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji

(PCI, engl. percutaneous coronary intervention) s postavljanjem stenta (potpornice)

Postoji ograničeno iskustvo sa smanjenom dozom lijeka Xarelto 15 mg jedanput na dan (ili Xarelto

10 mg jedanput na dan za bolesnike s umjereno oštećenom funkcijom bubrega [klirens kreatinina 30-

49 ml/min]), dodatno uz inhibitor receptora P2Y12 tijekom najdulje 12 mjeseci u bolesnika s

nevalvularnom fibrilacijom atrija kojima je potrebna terapija peroralnim antikoagulansom, i koji se

podvrgavaju PCI-u s postavljanjem stenta (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).


Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u djece u dobi od 0 do <18 godina nisu ustanovljene u

indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom

atrija. Nema dostupnih podataka. Stoga se ne preporučuje primjena u djece mlađe od 18 godina u

drugim indikacijama, osim liječenja VTE-a i prevencije ponavljajućeg VTE-a.

Način primjene

Odrasli


Tablete se moraju uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2.).

Drobljenje tableta


vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja te primijeniti peroralno. Nakon primjene

zdrobljenih Xarelto filmom obloženih tableta od 15 mg ili 20 mg, za dozom treba odmah uslijediti

hrana.


Djeca i adolescenti tjelesne težine od 30 kg do 50 kg


Bolesnika je potrebno savjetovati da tabletu proguta s tekućinom. Također ju je potrebno uzeti s

hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da bolesnik odmah ispljune dozu ili povrati unutar 30 minuta nakon primanja doze, potrebno

je dati novu dozu. Međutim, ako bolesnik povrati nakon što je od primanja doze prošlo više od

30 minuta, doza se ne smije ponovno primijeniti, a sljedeću dozu je potrebno uzeti prema rasporedu.

Tableta se ne smije prelomiti kako bi se pokušalo primijeniti dio doze iz tablete.

Drobljenje tableta

U bolesnika koji ne mogu progutati cijelu tabletu, potrebno je primijeniti Xarelto granule za oralnu

suspenziju.

Ako oralna suspenzija nije odmah dostupna, a propisane su doze rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg,

može ih se dati tako da se tableta od 15 mg ili 20 mg zdrobi i pomiješa s vodom ili kašom od jabuke

neposredno prije uzimanja i primijeni peroralno.

Zdrobljena tableta može se dati kroz nazogastričnu ili želučanu sondu za hranjenje (vidjeti dijelove 5.2

i 6.6).

59















dio 4.5).






Rizik od krvarenja












anemije nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).


krvarenja.





60


Postoje ograničeni podaci u djece s trombozom moždanih vena i venskih sinusa, koja imaju infekciju

središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 5.1). Rizik od krvarenja mora se pažljivo razmotriti prije i

tijekom terapije rivaroksabanom.


U odraslih bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) mogu se

značajno povisiti razine rivaroksabana u plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog

rizika od krvarenja. Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 –

29 ml/min. Upotreba se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti

dijelove 4.2 i 5.2). Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom

bubrega koji istodobno primaju druge lijekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi

(vidjeti dio 4.5).

Xarelto se ne preporučuje u djece i adolescenata s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega

(brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2), jer nema dostupnih kliničkih podataka.






povećanog rizika od krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka za djecu koja istodobno primaju

sistemsko liječenje jakim inhibitorima i CYP 3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).


nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), acetilsalicilatna kiselina i inhibitori agregacije trombocita ili

selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI-jevi) i inhibitori ponovne pohrane serotonina i

noradrenalina (SNRI-jevi). U bolesnika koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti,

može se razmotriti prikladno profilaktično liječenje (vidjeti dio 4.5).


















rivaroksaban, ne preporučuju se bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu a dijagnosticiran im je





61

Bolesnici s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji se podvrgavaju PCI-u s postavljanjem stenta

(potpornice)

Klinički podaci dostupni su iz intervencijskog ispitivanja s glavnim ciljem ocjene sigurnosti primjene

u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji se podvrgavaju PCI-u s postavljanjem stenta.

Podaci o djelotvornosti u ovoj populaciji su ograničeni (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). Nisu dostupni

podaci za takve bolesnike s moždanim udarom / tranzitornom ishemijskom atakom (TIA) u povijesti

bolesti.

















Nema kliničkog iskustva s primjenom 15 mg rivaroksabana u ovakvim situacijama.




punkcija najbolje se provode kad je antikoagulacijski učinak rivaroksabana procijenjen kao nizak.

Ipak, točno vrijeme potrebno za postizanje dovoljno niskog antikoagulacijskog učinka u svakog

bolesnika nije poznato i potrebno ga je procijeniti u odnosu na hitnost dijagnostičkog postupka.

Za vađenje epiduralnog katetera i na temelju općih farmakokinetičkih karakteristika, mora proći

najmanje dvostruko poluvrijeme, odnosno najmanje 18 sati u mlađih odraslih bolesnika te 26 sati u

starijih bolesnika od posljednje primjene rivaroksabana (vidjeti dio 5.2). Nakon vađenja katetera, mora

proći najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.


Nema dostupnih podataka o vremenu kada se djeci smije postaviti ili ukloniti neuroaksijalni kateter

dok su na terapiji lijekom Xarelto. U takvim slučajevima potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana

i razmotriti primjenu kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i kirurških zahvata

Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat, Xarelto 15 mg se mora prestati uzimati



zahvata.




Starija populacija






62











Nije poznato u kojem se opsegu događaju interakcije u pedijatrijskoj populaciji. Za pedijatrijsku

populaciju potrebno je uzeti u obzir podatke o interakcijama dobivene kod odraslih, navedene u

daljnjem tekstu kao i upozorenja u dijelu 4.4.



dvaput na dan) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta / 2,5 puta te do









inhibitorom P-gp-a, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax

1,4 puta. Interakcija s klaritromicinom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može

biti potencijalno značajna u visoko rizičnih bolesnika. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega:

vidjeti dio 4.4).



klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti potencijalno značajna u visoko rizičnih bolesnika.

U ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan) je doveo do










dio 4.4).



Antikoagulansi



63


rivaroksabana.










farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15 mg), ali je uočeno značajno produljenje vremena





dio 4.4).

SSRI-jevi/SNRI-jevi





Varfarin













Induktori CYP3A4
















64


Trudnoća






Dojenje




Plodnost





poput sinkope (učestalost: manje često) i omaglice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8.). Bolesnici u


4.8 Nuspojave





65



Indikacija Broj

bolesnika*


trajanje liječenja





6097 10 mg 39 dana



bolesnika

3997 10 mg 39 dana




javljanja

6790 od 1. do 21. dana:

30 mg


20 mg

Nakon najmanje


20 mg

21 mjesec






liječenja






DVT-a primjenom

20 mg rivaroksabana

jedanput na dan

12 mjeseci







sindroma (ACS)

10 225 5 mg ili 10 mg

primijenjenih istodobno

uz ASK ili ASK i

klopidogrel ili tiklopidin

31 mjesec






47 mjeseci





66




krvarenje

Anemija

















liječenja





28 na 100 bolesnik-

godina


godina




22 na 100 bolesnik-

godina


godina



BPA-om

6,7 na

100 bolesnik-

godina


godina**










često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100)

rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)






Često

Manje često

Rijetko




odgovarajuće

laboratorijske

parametre)

Trombocitoza

(uključujući

povišeni broj

trombocita)A,

trombocitopenija

67

Često

Manje često

Rijetko





angioedem i

alergijski edem

Anafilaktička

reakcija,

uključujući

anafilaktički

šok



intrakranijalno

krvarenje, sinkopa

Poremećaji oka

Krvarenje u oko


konjunktive)

Srčani poremećaji

Tahikardija






Krvarenje iz desni,

krvarenje u

gastrointestinalnom



bolovi u

gastrointestinalnom

traktu i abdomenu,



povraćanjeA

Suha usta



jetre, povišeni


alkalna fosfataza u

krviA, povišen

GGTA

Žutica, povišeni

konjugirani


istodobnog porasta

ALT-a), kolestaza,

hepatitis

(uključujući

hepatocelularno

oštećenje)






potkožno krvarenje

Urtikarija Stevens-

Johnsonov

sindrom/

toksična

epidermalna

nekroliza,

DRESS

sindrom

68

Često

Manje često

Rijetko




sindrom kao





hematuriju i


funkcija bubrega


kreatinin u krvi i


Zatajivanje

bubrega/akutno

zatajivanje bubrega

kao posljedica

krvarenja dostatnog

da uzrokuje

hipoperfuziju





umor i asteniju)

Loše osjećanje

(uključujući

malaksalost)

Lokalizirani

edemiA

Pretrage

Povišeni LDHA,

povišena lipazaA,

povišena amilazaA


Postproceduralno



krvarenje iz rane),


raneA

Vaskularna

pseudoaneurizmaC
















gastrointestinalno krvarenje te genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano

menstruacijsko krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom

u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja,


krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni. Rizik od krvarenja

može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom

arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu

(vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i / ili produljeno.

Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili

69

neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije,

uočeni su simptomi srčane ishemije poput boli u prsištu ili angine pektoris.




krvarenja.


Procjena sigurnosti primjene u djece i adolescenata temelji se na podacima o sigurnosti primjene iz

dva otvorena ispitivanja faze II i jednog faze III s aktivnom kontrolom u pedijatrijskih bolesnika u

dobi od rođenja do manje od 18 godina. Nalazi u pogledu sigurnosti primjene između rivaroksabana i

komparatora bili su uglavnom slični u različitim dobnim skupinama pedijatrijskih bolesnika. Ukupno

je sigurnosni profil u 412 djece i adolescenata liječenih rivaroksabanom bio sličan onome opaženom u

odrasle populacije i dosljedan u svim dobnim podskupinama, iako je ta procjena ograničena malim

brojem bolesnika.

U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih bolesnika češće su bile prijavljene glavobolja (vrlo često,

16,7%), vrućica (vrlo često, 11,7%), epistaksa (vrlo često, 11,2%), povraćanje (vrlo često, 10,7%),

tahikardija (često, 1,5%), povišenje bilirubina (često, 1,5%) i povišen konjugirani bilirubin (manje

često, 0,7%). Kao i u odrasloj populaciji, menoragija je bila opažena u 6,6% (često) adolescentica

nakon menarhe. Trombocitopenija, kakva je bila opažena u odrasloj populaciji nakon stavljanja lijeka

u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima. Nuspojave u pedijatrijskih

bolesnika bile su uglavnom blage do umjerene težine.





Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U odraslih su prijavljeni rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U slučaju predoziranja,

bolesnika treba pozorno promatrati na komplikacije krvarenja ili druge nuspojave (vidjeti dio

„Zbrinjavanje krvarenja“). Za djecu su dostupni ograničeni podaci. Zbog ograničene apsorpcije vršni

učinak bez daljnjeg povećanja prosječne izloženosti plazme očekuje se kod doza koje su veće od

terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više u odraslih; međutim, nema dostupnih podataka o

dozama koje su veće od terapijskih u djece.

Specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizira farmakodinamički učinak

rivaroksabana dostupan je za odrasle, ali nije ustanovljen za djecu (vidjeti sažetak opisa svojstava

lijeka za andeksanet alfa). U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba

aktivnog ugljena kako bi se smanjila apsorpcija.




ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati u odraslih. Prema procjeni pomoću

populacijskog farmakokinetičkog (popPK) modeliranja, poluvrijeme eliminacije u djece je kraće

(vidjeti dio 5.2). Zbrinjavanje mora biti individualno, prema težini i lokaciji krvarenja. Prema potrebi

može se primijeniti primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku

epistaksu), kirurške hemostaze s postupcima kontrole krvarenja, nadoknade tekućine i hemodinamičke

potpore, krvnih pripravaka (koncentrat eritrocita ili svježe smrznuta plazma, ovisno o povezanoj

anemiji ili koagulopatiji) ili trombocita.





faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih lijekova u odraslih i


70

djece koji primaju rivaroksaban vrlo ograničeno. Preporuka se također temelji i na ograničenim

nekliničkim podacima. Razmotrit će se ponovno doziranje rekombiniranog faktora VIIa i titriranje

ovisno o poboljšanju krvarenja. Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je

razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).



aminokaproatne kiseline i aprotinina u odraslih koji primaju rivaroksaban. Nema iskustva s primjenom

ovih tvari u djece koja primaju rivaroksaban. Nema ni znanstvene osnove za korist ni iskustva s

primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina u osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog

stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati

dijalizom.















U bolesnika koji su dobivali rivaroksaban za liječenje duboke venske tromboze i plućne embolije i

prevenciju ponovnog javljanja, protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete

(tj. u vrijeme maksimalnog učinka) za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo

je manje od 17 s, a u 5% slučajeva dulje od 32 s, a za 20 mg rivaroksabana uzetog jedanput na dan u

5% slučajeva bilo je manje od 15 s a u 5% slučajeva dulje od 30 s. Kod Cmin (8-16 h nakon uzimanja

tablete) protrombinsko vrijeme za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je

manje od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 24 s, a kod doze od 20 mg jedanput na dan (18-30 h nakon

uzimanja tablete) u 5% slučajeva protrombinsko vrijeme bilo je manje od 13 s, a u 5% slučajeva dulje

od 20 s. U bolesnika koji boluju od nevalvularne fibrilacije atrija i koji rivaroksaban dobivaju za

prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, trajanje PV-a (Neoplastin) 1-4 sati nakon uzimanja

tablete (tj. u vrijeme maksimalnog učinka) u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan u

5% slučajeva je manje od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 40 s, a u bolesnika s umjereno oštećenom

funkcijom bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka na dan u 5% slučajeva je manje od 10 s, a u 5%

slučajeva dulje od 50 s. U najnižoj točki (16-36 h nakon uzimanja tablete) trajanje PV je bilo u 5%

slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka

jedanput na dan, a u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka jedanput

na dan je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s.









71







PV (neoplastin reagens), aPTV i anti-Xa test (s kalibriranim kvantitativnim testom) u djece pokazuju

usku korelaciju s koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je

linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna odstupanja prema višim ili nižim

vrijednostima anti-Xa u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim

praćenjem parametara koagulacije tijekom kliničkog liječenja rivaroksabanom. Međutim, ako je

klinički indicirano, koncentracije rivaroksabana mogu se izmjeriti kalibriranim kvantitativnim

anti-faktor Xa testovima u μg/l (za raspone opaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi u djece

vidjeti tablicu 13 u dijelu 5.2). Kad se anti-Xa test primjenjuje za kvantificiranje koncentracija

rivaroksabana u plazmi u djece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen

prag za djelotvornost ili sigurnost primjene.


Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika koji boluju od nevalvularne fibrilacije

atrija

Klinički program za rivaroksaban osmišljen je kako bi pokazao djelotvornost rivaroksabana u

prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija. U

osnovnom dvostruko slijepom ispitivanju ROCKET AF, 14 264 bolesnika dobilo je dozu od 20 mg

lijeka rivaroksaban jedanput na dan (15 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina 30-

49 ml/min) ili dozu varfarina titriranog na ciljni INR od 2,5 (terapijski raspon od 2,0 do 3,0). Medijan

vremena liječenja iznosio je 19 mjeseci, a ukupno trajanje liječenja iznosilo je najviše 41 mjesec.

34,9% bolesnika uzimalo je acetilsalicilatnu kiselinu, a 11,4% uzimalo je antiaritmike klase III

uključujući amiodaron.

Rivaroksaban nije bio inferioran u odnosu na varfarin za primarni kompozitni ishod moždanog udara i

sistemske embolije koja nije vezana uz središnji živčani sustav. Kod ispitanika uključenih prema

protokolu ispitivanja moždani udar ili sistemska embolija dogodila se kod 188 bolesnika na

rivaroksabanu (1,71% godišnje) i 241 s varfarinom (2,16% godišnje) (HR 0,79; 95% CI, 0,66–0,96;

P< 0,001 za neinferiornost). Među svim nasumično odabranim bolesnicima koji su analizirani prema

namjeri liječenja (ITT od engl. Intention to treat), primarni događaji dogodili su se u 269 bolesnika na


P< 0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarni ishod, hijerarhijski

poredanih u analizama prema namjeri liječenja, prikazani su u tablici 4.

Među bolesnicima u skupini s varfarinom, INR vrijednosti bile su u terapijskom rasponu (2,0 do 3,0) –

srednja vrijednost od 55% vremena (medijan, 58%; raspon među kvartilima, 43 do 71). Učinak

rivaroksabana nije se razlikovao između razine centralnog vremena unutar terapijskog raspona

(vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) i kvartila jednakih veličina (P=0,74 za interakciju). Unutar

najvišeg kvartila prema centru omjer hazarda s rivaroksabanom u odnosu na varfarin iznosio je 0,74

(95% CI, 0,49 do 1,12).

Stopa incidencije za glavni ishod sigurnosti (veća i manja klinički značajna krvarenja) bila je slična za

obje skupine bolesnika (vidjeti tablicu 5).

72

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja faze III ROCKET AF


ispitivanje

ITT analize djelotvornosti u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom

atrija

Terapijska doza

Rivaroksaban

20 mg jedanput na

dan

(15 mg jedanput na

dan u bolesnika s

umjereno oštećenom

funkcijom bubrega)

Stopa događaja

(100 bolesnik-godina)

Varfarin

titriran do ciljnog

INR-a od 2,5

(terapijski raspon od

2,0 do 3,0)

Stopa događaja


Omjer hazarda

(95% CI)

p-vrijednost, test

superiornosti

Moždani udar i sistemska



269

(2,12)

306

(2,42)

0,88

(0,74 - 1,03)

0,117

Moždani udar, sistemska

embolija koja nije vezana uz

središnji živčani sustav i

smrt uzrokovana

vaskularnim komplikacijama

572

(4,51)

609

(4,81)

0,94

(0,84 - 1,05)

0,265



središnji živčani sustav, smrt

uzrokovana vaskularnim

komplikacijama i infarkt

miokarda

659

(5,24)

709

(5,65)

0,93

(0,83 - 1,03)

0,158

Moždani udar 253

(1,99)

281

(2,22)

0,90

(0,76 - 1,07)

0,221

Sistemska embolija koja

nije vezana uz središnji

živčani sustav

20

(0,16)

27

(0,21)

0,74

(0,42 - 1,32)

0,308

Infarkt miokarda 130

(1,02)

142

(1,11)

0,91

(0,72 - 1,16)

0,464

73

Tablica 5: Rezultati sigurnosti iz ispitivanja faze III ROCKET AF


ispitivanje Bolesnici s nevalvularnom fibrilacijom atrija a)

Terapijska doza

Rivaroksaban


(15 mg jedanput na dan

u bolesnika s umjereno

oštećenom funkcijom

bubrega)

Stopa događaja


Varfarin

titriran do ciljnog INR-

a od 2,5 (terapijski

raspon od 2,0 do 3,0)

Stopa događaja


Omjer hazarda

(95% CI)

p-vrijednost

Veća i manja klinički

značajna krvarenja 1,475

(14,91)

1,449

(14,52)

1,03 (0,96-1,11)

0,442

Velika krvarenja 395

(3,60)

386

(3,45)

1,04 (0,90-1,20)

0,576

Smrtnost zbog krvarenja* 27

(0,24)

55

(0,48)

0,50 (0,31-0,79)

0,003

Krvarenje iz kritičnog

organa * 91

(0,82)

133

(1,18)

0,69 (0,53-0,91)

0,007

Intrakranijalno krvarenje* 55

(0,49)

84

(0,74)

0,67 (0,47-0,93)

0,019

Pad hemoglobina* 305

(2,77)

254

(2,26)

1,22 (1,03-1,44)

0,019

Transfuzija 2 ili više

jedinica koncentrata

eritrocita ili pune krvi*

183

(1,65)

149

(1,32)

1,25 (1,01-1,55)

0,044

Manja klinički značajna

krvarenja 1,185

(11,80)

1,151

(11,37)

1,04 (0,96-1,13)

0,345

Smrtnost od svih uzroka 208

(1,87)

250

(2,21)

0,85 (0,70-1,02)

0,073

a) Sigurnosna populacija, na liječenju

* Nominalno značajno

Dodatno uz ispitivanje faze III ROCKET AF, provedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno

ispitivanje kohorte s jednom skupinom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, s centralnom

ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i veliko krvarenje. Bilo je uključeno

6785 bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija u svrhu prevencije moždanog udara i sistemske

embolije koja nije povezana sa središnjim živčanim sustavom (SŽS) u kliničkoj praksi. U ispitivanju

XANTUS srednja vrijednost za CHADS2 i HAS-BLED rezultat bila je 2,0, u odnosu na ispitivanje

ROCKET AF, gdje je srednja vrijednost za CHADS2 rezultat bila 3,5 te srednja vrijednost za

HAS-BLED rezultat 2,8. Veliko krvarenje javilo se u 2,1 na 100 bolesnik-godina. Smrtonosno

krvarenje prijavljeno je u 0,2 na 100 bolesnik-godina, a intrakranijalno krvarenje u 0,4 na 100

bolesnik-godina. Moždani udar ili sistemska embolija koja nije povezana sa SŽS zabilježeni su u 0,8

na 100 bolesnik-godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi u su skladu s ustanovljenim sigurnosnim profilom u ovoj indikaciji.

74


U 1504 bolesnika (oni koji su prvi put na oralnom antikoagulansu i oni koji su prethodno liječeni

oralnim antikoagulansom) s nevalvularnom fibrilacijom atrija u kojih je bila dogovorena kardioverzija,

provedeno je prospektivno, randomizirano, otvoreno, multicentrično, eksploracijsko ispitivanje sa

zaslijepljenom evaluacijom cilja (X-VERT), da bi se usporedili rivaroksaban i VKA s prilagođenom

dozom (randomizirani 2:1) za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Korištene su strategije

kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (s prethodnim liječenjem 1 – 5 dana) ili

konvencionalne kardioverzije (s prethodnim liječenjem najmanje 3 tjedna). Primarni ishod

djelotvornosti (moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka, sistemska embolija koja nije povezana sa

SŽS, infarkt miokarda (IM) i kardiovaskularna smrt) pojavio se u 5 (0,5%) bolesnika u skupini na

rivaroksabanu (n=978), odnosno u 5 (1,0%) bolesnika u VKA skupini (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15-

1,73; modificirana ITT populacija). Glavni cilj ispitivanja sigurnosti (velika krvarenja) pojavio se u 6

(0,6%) i 4 (0,8%) bolesnika na rivaroksabanu (n= 988), odnosno VKA (n= 499) (RR 0,76; 95% CI

0,21-2,67; sigurnosna populacija). Ovo eksploracijsko ispitivanje pokazalo je usporedive rezultate

djelotvornosti i sigurnosti između skupina liječenih rivaroksabanom i VKA u slučaju kardioverzije.


(potpornice)

Randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje (PIONEER AF – PCI) provedeno je u 2124

bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji su bili podvrgnuti PCI-u s postavljanjem stenta za

primarnu aterosklerotsku bolest, kako bi se usporedila sigurnost primjene dva režima s

rivaroksabanom i jednog režima s antagonistom vitamina K (VKA). Bolesnici su bili randomizirani u

omjeru 1:1:1 u ukupnom trajanju terapije 12 mjeseci. Bolesnici s moždanim udarom ili TIA-om u

anamnezi su bili isključeni.

Skupina 1 primala je 15 mg rivaroksabana jedanput na dan (10 mg jedanput na dan u bolesnika s

klirensom kreatinina 30 – 49 ml/min) uz P2Y12 inhibitor. Skupina 2 primala je 2,5 mg rivaroksabana

dvaput na dan uz dvojnu antiagregacijsku terapiju, (tj. klopidogrel u dozi od 75 mg [ili drugi P2Y12

inhibitor] uz nisku dozu acetilsalicilatne kiseline [ASK]) tijekom 1, 6 ili 12 mjeseci nakon čega slijedi

rivaroksaban u dozi od 15 mg (ili 10 mg za ispitanike s klirensom kreatinina 30-49 ml/min) jedanput

na dan uz nisku dozu ASK-a. Skupina 3 primala je prilagođenu dozu antagonista vitamina K (VKA)

uz dvojnu antiagregacijsku terapiju tijekom 1, 6 ili 12 mjeseci nakon čega slijedi prilagođena doza

antagonista vitamina K (VKA) uz nisku dozu ASK-a.

Primarni ishod sigurnosti, klinički značajna krvarenja, javila su se u 109 (15,7%) ispitanika u prvoj

skupini , u 117 (16,6%) u drugoj skupini te u 167 (24,0%) ispitanika u trećoj skupini (prva skupina u

odnosu na treću skupinu HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p< 0,001; druga skupina u odnosu na treću

skupinu HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p< 0,001) . Sekundarni ishod (kompozitni ishod

kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara) javio se u 41 (5,9%) ispitanika u prvoj

skupini, u 36 (5,1%) u drugoj skupini te u 36 (5,2%) u trećoj skupini. Svaki od režima s

rivaroksabanom pokazao je značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u usporedbi s VKA

režimom u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji su se podvrgnuli PCI-u s postavljanjem

stenta.

Primarni cilj PIONEER AF – PCI ispitivanja bio je ocjena sigurnosti primjene. Podaci o djelotvornosti

(uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.


i plućne embolije



ponovnog javljanja.







75



































smrtnog ishoda.














76





ispitivanje


venskom trombozom


liječenja

Rivaroksabana)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=1731


vitamina Kb)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=1718


(2,1%)

51

(3,0%)


(1,2%)

18

(1,0%)


(0,8%)

28

(1,6%)


(0,1%) 0



4

(0,2%)

6

(0,3%)


krvarenja

139

(8,1%)

138

(8,1%)

Velika krvarenja 14

(0,8%)

20

(1,2%)










srednja vrijednost od 63% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 215 dana, te 57%, 62% i

65% vremena kod skupina s planiranim trajanjem liječenja od 3, 6 i 12 mjeseci. U skupini s


vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u jednako velikim

tercilima i incidencije ponavljajuće venske tromboembolije (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg


- 1,484).






0,308 – 0,789).

77



ispitivanje


embolijom


liječenja

Rivaroksabana)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=2419


vitamina Kb)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=2413


(2,1%)

44

(1,8%)


(1,0%)

20

(0,8%)


(0,7%)

17

(0,7%)


(< 0,1%)



11

(0,5%)

7

(0,3%)


manje krvarenje

249

(10,3%)

274

(11,4%)

Veliko krvarenje 26

(1,1%)

52

(2,2%)




hazarda: 1,123 (0,749–1,684)






ispitivanje




liječenja

Rivaroksabana)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=4150


vitamina Kb)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=4131


(2,1%)

95

(2,3%)


(1,0%)

38

(0,9%)


(0,8%)

45

(1,1%)


(< 0,1%)

2

(< 0,1%)



15

(0,4%)

13

(0,3%)


manje krvarenje

388

(9,4%)

412

(10,0%)

Veliko krvarenje 40

(1,0%)

72

(1,7%)




hazarda: 0,886 (0,661 – 1,186)

78



vrijednost p=0,0244).






odnosu na placebo.



ispitivanje




liječenja

Rivaroksabana)

6 ili 12 mjeseci

N=602

Placebo

6 ili 12 mjeseci

N=594


(1,3%)

42

(7,1%)


(0,3%)

13

(2,2%)


(0,8%)

31

(5,2%)

PE sa smrtnim ishodom/Smrt za


1

(0,2%)

1

(0,2%)

Velika krvarenja 4

(0,7%)

0

(0,0%)


krvarenja

32

(5,4%)

7

(1,2%)





sigurnosti (velika krvarenja) bio je sličan u bolesnika liječenih rivaroksabanom 20 mg 10 mg jedanput

na dan u usporedbi s acetilsalicilatnom kiselinom od 100 mg.

79



ispitivanje


tromboembolije

Terapijska doza

Rivaroksaban

20 mg jedanput na

dan

N=1107

Rivaroksaban

10 mg jedanput na

dan

N=1127

Acetilsalicilatna

kiselina 100 mg

jedanput na dan

N=1131




VTE

17

(1,5%)*

13

(1,2%)**

50

(4,4%)

Simptomatski

ponavljajući PE

6

(0,5%)

6

(0,5%)

19

(1,7%)

Simptomatski

ponavljajući DVT

9

(0,8%)

8

(0,7%)

30

(2,7%)

PE sa smrtnim

ishodom/Smrt za koju

se ne može isključiti PE

2

(0,2%)

0

(0,0%)

2

(0,2%)






19

(1,7%)

18

(1,6%)

56

(5,0%)

Velika krvarenja 6

(0,5%)

5

(0,4%)

3

(0,3%)


krvarenja

30

(2,7%)

22

(2,0%)

20

(1,8%)




23

(2,1%)+

17

(1,5%)++

53

(4,7%)

* p< 0,001 (superiornost) rivaroksabana 20 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg


** p< 0,001 (superiornost) rivaroksabana 10 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg















80


(95% CI 0,24 - 1,07).



Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a u pedijatrijskih bolesnika

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je ukupno 727 djece s potvrđenim

akutnim VTE-om, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj težini

bolesnika u dobi od rođenja do manje od 18 godina rezultiralo je izloženošću rivaroksabanu koja je

bila slična onoj opaženoj u odraslih bolesnika s DVT-om liječenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg

jedanput na dan, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizirano, otvoreno, multicentrično

kliničko ispitivanje kontrolirano aktivnim komparatorom u 500 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od

rođenja do < 18 godina) s potvrđenim akutnim VTE-om. Bilo je 276 djece u dobi od 12 do

< 18 godina, 101 dijete u dobi od 6 do < 12 godina, 69 djece u dobi od 2 do < 6 godina i 54 djeteta u

dobi < 2 godine.

Prvi VTE bio je kategoriziran ili kao VTE povezan s centralnim venskim kateterom (CVC-VTE;

90/335 bolesnika u skupini koja je primala rivaroksaban, 37/165 bolesnika u skupini koja je primala

komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 bolesnika u skupini koja je

primala rivaroksaban, 43/165 bolesnika u skupini koja je primala komparator) ili kao svi drugi

uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE, 171/335 bolesnika u skupini koja je primala rivaroksaban,

84/165 bolesnika skupini koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze u djece u

dobi od 12 do < 18 godina bio je ne-CVC-VTE, i to u 211 (76,4%) djece; u djece u dobi od 6 do

< 12 godina i od 2 do < 6 godina to je bio CVST, i to u 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a u

djece u dobi od < 2 godine to je bio CVC-VTE, u njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala

rivaroksaban nije bilo djece < 6 mjeseci s CVST-om. 22 bolesnika s CVST-om imalo je infekcije

središnjeg živčanog sustava (13 bolesnika u skupini koja je primala rivaroksaban i 9 bolesnika u

skupini koja je primala komparator).

VTE je bio izazvan trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim čimbenicima rizika u 438 (87,6%)

djece.

Bolesnici su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcioniranog heparina (engl. unfractionated

heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH) ili

fondaparinuksa tijekom najmanje 5 dana i potom randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je

primala rivaroksaban u dozama prilagođenima tjelesnoj težini ili skupinu koja je primala komparator

(heparin, antagonist vitamina K) u glavnom razdoblju ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za

djecu u dobi < 2 godine s CVC-VTE-om). Na kraju glavnog razdoblja ispitivanog liječenja ponovljena

je dijagnostička slikovna pretraga, provedena na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće.

Ispitivano se liječenje moglo zaustaviti u toj točki, ili se prema procjeni ispitivača moglo nastaviti do

ukupno 12 mjeseci (za djecu u dobi < 2 godine s CVC-VTE-om do 3 mjeseca).

Primarni ishod djelotvornosti bio je simptomatski ponavljajući VTE. Primarni ishod sigurnosti

primjene bio je kompozitna mjera sastavljena od velikog i klinički značajnog manjeg krvarenja (engl.

clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode djelotvornosti i sigurnosti primjene

procijenilo je središnje neovisno povjerenstvo zaslijepljeno na dodijeljeno liječenje. Rezultati za

djelotvornost i sigurnost primjene prikazani su u tablicama 11 i 12 u daljnjem tekstu.

Ponavljajući VTE u skupini koja je primala rivaroksaban dogodio se u 4 od 335 bolesnika, a u skupini

koja je primala komparator u 5 od 165 bolesnika. Kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja

i CRNMB-a prijavljena je u 10 od 329 bolesnika (3%) liječenih rivaroksabanom, i u 3 od

162 bolesnika (1,9%) liječena komparatorom. Neto klinička korist (simptomatski ponavljajući VTE

plus događaji velikog krvarenja) prijavljena je u skupini liječenoj rivaroksabanom u 4 od

335 bolesnika, i u skupini liječenoj komparatorom u 7 od 165 bolesnika. Normalizacija opterećenja

81

trombima na ponovljenim slikovnim pretragama javila se u 128 od 335 bolesnika liječenih

rivaroksabanom te u 43 od 165 bolesnika liječenih komparatorom. Ti su nalazi bili uglavnom slični u

svim dobnim skupinama. Bilo je 119 (36,2%) djece s bilo kojim krvarenjem nastalim tijekom liječenja

u skupini koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) djece u skupini koja je primala komparator.

Tablica 11: Rezultati za djelotvornost na kraju glavnog razdoblja liječenja

Događaj Rivaroksaban

N=335*

Komparator

N=165*

Ponavljajući VTE (primarni ishod djelotvornosti) 4

(1,2%, 95% CI

0,4% - 3,0%)

5

(3,0%, 95% CI

1,2% - 6,6%)

Kompozitna mjera: simptomatski ponavljajući VTE +

asimptomatsko pogoršanje na ponovljenoj slikovnoj

pretrazi

5

(1,5%, 95% CI

0,6% - 3,4%)

6

(3,6%, 95% CI

1,6% - 7,6%)


asimptomatsko pogoršanje + bez promjene na

ponovljenoj slikovnoj pretrazi

21

(6,3%, 95% CI

4,0% - 9,2%)

19

(11,5%, 95% CI

7,3% - 17,4%)

Normalizacija na ponovljenoj slikovnoj pretrazi 128

(38,2%, 95% CI

33,0% - 43,5%)

43

(26,1%, 95% CI

19,8% - 33,0%)


veliko krvarenje (neto klinička korist)

4

(1,2%, 95% CI

0,4% - 3,0%)

7

(4,2%, 95% CI

2,0% - 8,4%)

Plućna embolija sa smrtnim ishodom ili bez smrtnog

ishoda

1

(0,3%, 95% CI

0,0% - 1,6%)

1

(0,6%, 95% CI

0,0% - 3,1%)

*FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu, sva djeca koja su bila randomizirana

Tablica 12: Rezultati za sigurnost primjene na kraju glavnog razdoblja liječenja

Rivaroksaban

N=329*

Komparator

N=162*

Kompozitna mjera: veliko krvarenje + CRNMB

(primarni ishod sigurnosti primjene)

10

(3,0%, 95% CI

1,6% - 5,5%)

3

(1,9%, 95% CI

0,5% - 5,3%)

Veliko krvarenje 0

(0,0%, 95% CI

0,0% - 1,1%)

2

(1,2%, 95% CI

0,2% - 4,3%)

Bilo koje krvarenje nastalo tijekom liječenja 119 (36,2%) 45 (27,8%)

*SAF (engl. Safety Analysis Set)= skup podataka za analizu sigurnosti primjene, sva djeca koja su bila

randomizirana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka

Profil djelotvornosti i sigurnosti primjene rivaroksabana u pedijatrijskoj populaciji s VTE-om bio je

uvelike sličan onome u odrasloj populaciji s DVT-om/PE-om, međutim, omjer ispitanika s bilo kojim

krvarenjem bio je viši u pedijatrijskoj populaciji s VTE-om, u usporedbi s odraslom populacijom s

DVT-om/PE-om.










82


događaji pojavili su se u 12% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala rivaroksaban (4

ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). U bolesnika randomiziranih u skupinu koja je








Apsorpcija

Sljedeće se informacije temelje na podacima dobivenim u odraslih.




želudac. Unos s hranom ne utječe na površinu ispod krivulje (AUC) ili Cmaks rivaroksabana pri dozi od

2,5 mg i 10 mg.

Zbog smanjenog opsega apsorpcije utvrđena je peroralna bioraspoloživost od 66% za tablete od 20 mg

na prazan želudac. Kada se rivaroksaban tablete od 20 mg uzmu zajedno s hranom, primjećuje se

povećanje srednje vrijednosti područja ispod krivulje za 39% u usporedbi s uzimanjem tablete na

prazan želudac, što indicira gotovo potpunu apsorpciju i visoku peroralnu bioraspoloživost.

Rivaroksaban tablete od 15 i 20 mg moraju se uzimati s hranom (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana približno je linearna do 15 mg jedanput na dan na prazan želudac.

Rivaroksaban tablete od 10 mg, 15 mg i 20 mg na pun želudac pokazuju proporcionalnost s dozom.

Pri višim dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu oslobađanjem, uz smanjenu

bioraspoloživost i smanjenu brzinu apsorpcije s povišenjem doze.


rasponu od 30% to 40%.













Djeca su primila rivaroksaban u tableti ili oralnoj suspenziji tijekom ili neposredno nakon dohrane ili

uzimanja hrane te uz odgovarajuću količinu tekućine, kako bi se osiguralo pouzdano doziranje u djece.

Kao i u odraslih, u djece se rivaroksaban brzo apsorbira nakon peroralne primjene u obliku tablete ili

granula za oralnu suspenziju. Nije opažena nikakva razlika u brzini apsorpcije ili opsegu apsorpcije

između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema dostupnih podataka o

farmakokinetici nakon intravenske primjene u djece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost

rivaroksabana u djece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti zbog povećanja doza (u

mg/kg tjelesne težine), što upućuje na to da za više doze postoji ograničenje apsorpcije, čak i kad se

uzimaju s hranom.

Rivaroksaban 15 mg tablete potrebno je uzeti s dohranom ili hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

83

Stupanj vezanja na proteine plazme u odraslih je visok, oko 92% do 95%, pri čemu je glavna

komponenta na koju se veže serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, pri čemu Vss iznosi

oko 50 litara.


Nema dostupnih podataka o vezanju rivaroksabana za proteine plazme specifičnih za djecu. Nema

dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana u djece. Procjena Vss

pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja u djece (raspon dobi od 0 do < 18 godina)

nakon peroralne primjene rivaroksabana ovisi o tjelesnoj težini i može se opisati alometrijskom

funkcijom, uz prosjek od 113 l za ispitanika tjelesne težine 82,8 kg.


U odraslih, oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana metabolički se razgradi, od čega se oko polovina

eliminira bubrezima, a druga polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se

izravno putem bubrega u mokraću u obliku nepromijenjene djelatne tvari, pretežno aktivnom

bubrežnom sekrecijom.












Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnih za djecu. Nema dostupnih podataka o

farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana u djece. Procjena CL pomoću

populacijskog farmakokinetičkog modeliranja u djece (raspon dobi od 0 do < 18 godina) nakon

peroralne primjene rivaroksabana ovisi o tjelesnoj težini i može se opisati alometrijskom funkcijom,

uz prosjek od 8 l/h za ispitanika tjelesne težine 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti poluvremena

(t1/2) dispozicije procijenjene pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja smanjuju se kako

se smanjuje dob, i to u rasponu od 4,2 h u adolescenata do približno 3 h u djece u dobi od 2-12 godina,

pa sve do 1,9 h i 1,6 h u djece u dobi od 0,5 do < 2 godine, odnosno manje od 0,5 godina.

Posebne populacije

Spol

U odraslih nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između

bolesnika i bolesnica. Eksplorativna analiza nije otkrila relevantne razlike u izloženosti rivaroksabanu

između dječaka i djevojčica.

Starija populacija





U odraslih su krajnosti u tjelesnoj težini (< 50 kg i > 120 kg) samo malo utjecale na koncentracije

rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Dozu ne treba prilagođavati.

U djece se rivaroksaban dozira na temelju tjelesne težine. Eksplorativna analiza nije pokazala

relevantan učinak pothranjenosti ili pretilosti na izloženost rivaroksabanu u djece.

Međurasne razlike

U odraslih nisu uočene klinički značajne međurasne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici


84

Eksplorativna analiza nije pokazala relevantne međurasne razlike u izloženosti rivaroksabanu između

japanske, kineske i azijske djece izvan Japana i Kine u usporedbi s odgovarajućom ukupnom

pedijatrijskom populacijom.


U odraslih bolesnika s cirozom s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija A) uočene su

samo manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (povećanje AUC rivaroksabana prosječno 1,2

puta), što je bilo približno usporedivo s vrijednostima u odgovarajuće zdrave kontrolne skupine. U

bolesnika s cirozom s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija B) srednja vrijednost

AUC rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca. AUC










dio 4.3).



U odraslih je postojalo povećanje u izloženosti rivaroksabanu u korelaciji sa slabljenjem funkcije

bubrega, sudeći prema izmjerenim vrijednostima klirensa kreatinina. U osoba s blago (klirens

kreatinina 50 – 80 ml/min), umjereno (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min) i teško (klirens kreatinina 15

– 29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) povećale su

se, redom, 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamičkih učinaka bio je izraženiji. U

osoba s blago, umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa

povećala se, redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0 u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Slično tome, PV se

produljio, redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za bolesnike s klirensom kreatinina <

15 ml/min.



Ne preporučuje se primjena u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se mora

primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Nema dostupnih kliničkih podataka u djece u dobi od 1 godine ili starije s umjerenim ili teškim

oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2).


U bolesnika koji primaju 20 mg rivaroksabana jedanput na dan za liječenje akutne duboke venske

tromboze (DVT) geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 h i oko

24 h nakon doze bila je 215 (22-535) i 32 (6-239) mikrograma/l (što ugrubo predstavlja maksimalne i

minimalne koncentracije tijekom intervala doziranja).

U pedijatrijskih bolesnika s akutnim VTE-om koji su primali rivaroksaban u dozi prilagođenoj

njihovoj tjelesnoj težini, koja je dovela do izloženosti slične onoj u odraslih bolesnika s DVT-om koji

su primali dnevnu dozu od 20 mg jedanput na dan, geometrijske srednje vrijednosti koncentracije

(90% interval) u vrijeme uzimanja uzoraka, koje približno predstavljaju najviše i najniže koncentracije

tijekom intervala doziranja, sažeto su prikazane u tablici 13.

85

Tablica 13: Sažetak prikazanih vrijednosti (geometrijska srednja vrijednost (90% interval))

koncentracija (μg/l) rivaroksabana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu

doziranja i dobi

Vremenski

razmaci

o.d. N 12 - < 18 godina N 6 --< 12 godina

2,5-4 h post 171 241,5

(105-484)

24 229,7

(91,5-777)

20-24 h post 151 20,6

(5,69-66,5)

24 15,9

(3,42-45,5)

b.i.d. N 6 -< 12 godina N 2- < 6 godina N 0,5 -< 2 godine

2,5-4 h post 36 145,4

(46,0-343)

38 171,8

(70,7-438)

2 n.c.

10-16 h post 33 26,0

(7,99-94,9)

37 22,2

(0,25-127)

3 10,7

(n.c.-n.c.)

t.i.d. N 2 - < 6 godina N rođenje

- < 2 godine

N 0,5 - < 2 godine N rođenje -

< 0,5 godine

0,5-3 h post 5 164,7

(108-283)

25 111,2

(22,9-320)

13 114,3

(22,9-346)

12 108,0

(19,2-320)

7-8 h post 3 33,2

(18,7-99,7)

23 18,7

(10,1-36,5)

12 21,4

(10,5-65,6)

11 16,1

(1,03-33,6)

o.d. = jedanput na dan, b.i.d. = dvaput na dan, t.i.d. = triput na dan, n.c. = nije izračunano, post =

nakon doziranja

Vrijednosti niže od donje granice kvantifikacije (engl., lower limit of quantification, LLOQ) bile su

zamijenjene vrijednostima 1/2 LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 μg/l).







mjerenje PV-a, nagib pravca znatno se razlikovao. Kad se za mjerenje PV koristio Neoplastin, početni

PV iznosio je oko 13 s, a nagib pravca bio je oko 3 do 4 s/(100 mikrograma/l). Rezultati analize

PK/PD u fazama II i III podudarali su se s podacima ustanovljenima u zdravih ispitanika.


Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene u indikaciji

prevencije moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija.















86

Rivaroksaban je ispitan na juvenilnim štakorima tretiranim od 4. postnatalnog dana u trajanju do

3 mjeseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinzularnom području, koje nije ovisno o dozi. Nisu

opaženi znakovi toksičnosti za neki određeni organ.



Jezgra tablete



laktoza hidrat

hipromeloza (2910)


magnezijev stearat

Film ovojnica

makrogol (3350)

hipromeloza (2910)




Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Zdrobljene tablete





Kutije koje sadrže 10, 14, 28, 42 ili 98 filmom obloženih tableta u PP/Al blisterima.


jediničnim dozama.

Višestruka pakiranja koja sadrže 10 pakiranja od 10 x 1 (100 filmom obloženih tableta) u PP/Al


Kutije koje sadrže 14 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC/Al blisterima.





Drobljenje tableta



87



može rezultirati smanjenom apsorpcijom, a time smanjenom izloženošću djelatnoj tvari. Nakon

primjene doze pripremljene od zdrobljenih tableta rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg odmah mora

uslijediti enteralna prehrana.


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/011-016, EU/1/08/472/023, EU/1/08/472/036, EU/1/08/472/038, EU/1/08/472/048.





06/2021




88




1. NAZIV LIJEKA









Smeđecrvene, okrugle, bikonveksne tablete (promjera 6 mm, polumjera zakrivljenosti 9 mm)

označene s BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "20" i trokutom na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI


Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom

atrija koji imaju jedan ili više čimbenika rizika poput kongestivnog zatajivanja srca, hipertenzije, dobi

≥ 75 godina, šećerne bolesti, pretrpljenog moždanog udara ili tranzitorne ishemijske atake.





Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponavljajućeg VTE-a u djece i adolescenata u

dobi manjoj od 18 godina i tjelesne težine veće od 50 kg nakon najmanje 5 dana početnog liječenja

parenteralnim antikoagulansom.


Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih

Preporučena doza je 20 mg jedanput na dan, što je također i maksimalna preporučena doza.

Liječenje lijekom Xarelto mora se nastaviti dugotrajno ako je korist prevencije moždanog udara i

sistemske embolije veća od rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako propusti dozu, bolesnik mora odmah uzeti Xarelto, a potom od idućega dana nastaviti uzimati

lijek jedanput na dan kao što mu je preporučeno. U istom danu ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se

nadoknadila propuštena doza.

89


tromboze i plućne embolije u odraslih




















doza



venske tromboze

(DVT) i plućne

embolije (PE)




duboke venske

tromboze i plućne

embolije

Nakon završetka

najmanje 6 mjeseci





ili


10 mg

ili 20 mg

Kako bi se olakšao prelazak s 15 mg na 20 mg nakon 21. dana dostupno je pakiranje za prva 4 tjedna









Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a u djece i adolescenata

Liječenje lijekom Xarelto u djece i adolescenata u dobi manjoj od 18 godina potrebno je započeti

nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

Doza za djecu i adolescente izračunava se na temelju tjelesne težine.

- Tjelesna težina 50 kg ili više:


90

- Tjelesna težina od 30 do 50 kg:


- Za bolesnike tjelesne težine manje od 30 kg vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Xarelto


Potrebno je redovito pratiti tjelesnu težinu djeteta i revidirati dozu. Tako će se osigurati održavanje

terapijske doze. Doza se smije prilagoditi samo na osnovu promjene tjelesne težine.

U djece i adolescenata potrebno je nastaviti liječenje najmanje 3 mjeseca. Liječenje se može produljiti

do najviše 12 mjeseci kada je to klinički potrebno. Nema dostupnih podataka u djece u prilog

smanjenju doze nakon 6 mjeseci liječenja. U svakog pojedinog bolesnika potrebno je procijeniti omjer

koristi i rizika kontinuirane terapije nakon 3 mjeseca, uzimajući u obzir rizik od ponavljajuće

tromboze naspram potencijalnog rizika od krvarenja.

Ako se propusti doza, potrebno je uzeti propuštenu dozu što je prije moguće nakon što se to opazi, ali

samo taj isti dan. Ako to nije moguće, potrebno je da bolesnik preskoči dozu i nastavi s uzimanjem

sljedeće doze kako je propisano. Bolesnik ne smije uzeti dvije doze kako bi nadoknadio propuštenu

dozu.


- Prevencija moždanog udara i sistemske embolije:


međunarodni normalizirani omjer (engl. International Normalised Ratio, INR) ≤ 3,0.

- Liječenje zbog duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencija ponovnog javljanja u

odraslih i liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a u pedijatrijskih bolesnika:


INR ≤ 2,5.












mjerenja INR-a. Dok bolesnici istodobno uzimaju Xarelto i antagonist vitamina K, INR se ne smije


doze lijeka Xarelto. Nakon što se Xarelto ukine, INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata


Pedijatrijski bolesnici:

Potrebno je da djeca, koja prelaze s lijeka Xarelto na antagonist vitamina K, nastave uzimati Xarelto

još 48 sati nakon prve doze antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istodobne primjene potrebno je

odrediti INR prije uzimanja sljedeće planirane doze lijeka Xarelto. Savjetuje se nastaviti s istodobnom

primjenom lijeka Xarelto i antagonista vitamina K sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Nakon što se prekine

primjena lijeka Xarelto, INR se može pouzdano odrediti 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti prethodni

tekst i dio 4.5).


U odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se

prekinuti primjena parenteralnog antikoagulansa i početi primjena lijeka Xarelto od 0 do 2 sata prije

nego bi bila sljedeća planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini) ili u

vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionirani

heparin).

91



kada bi se uzela sljedeća doza lijeka Xarelto.

Posebne populacije


Odrasli:





U bolesnika s umjereno (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teško (klirens kreatinina 15-29 ml/min)


− Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom

atrija, preporučena doza je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).



na dan prva 3 tjedna. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jedanput na dan, treba

razmotriti smanjenje doze s 20 mg jedanput na dan na 15 mg jedanput na dan ako za bolesnika

procijenjen rizik od krvarenja premašuje rizik od ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne

embolije. Preporuka za uzimanje 15 mg temelji se na farmakokinetičkom modelu i nije

ispitivana u ovim kliničkim uvjetima (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2).





- Djeca i adolescenti s blago oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije

50 - ≤ 80 ml/min/1,73 m2): nije potrebna prilagodba doze, na temelju podataka u odraslih i

ograničenih podataka u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

- Djeca i adolescenti s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne

filtracije < 50 ml/min/1,73 m2): Xarelto se ne preporučuje jer nema dostupnih kliničkih

podataka (vidjeti dio 4.4).






Starija populacija


Tjelesna težina

Dozu u odraslih ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

U pedijatrijskih bolesnika doza se određuje na temelju tjelesne težine.

Spol


92


Liječenje lijekom Xarelto može početi ili biti nastavljeno u bolesnika u kojih može biti potrebna

kardioverzija.

Za kardioverziju vođenu transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) u bolesnika koji prethodno nisu

bili liječeni antikoagulansima, liječenje lijekom Xarelto treba započeti najmanje 4 sata prije

kardioverzije da bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Za sve

bolesnike, prije kardioverzije mora se zatražiti potvrda da je bolesnik uzimao Xarelto kako mu je bilo

propisano. Prilikom odluke o započinjanju i trajanju liječenja moraju se uzeti u obzir preporuke iz

važeće smjernice za antikoagulacijsko liječenje u bolesnika koji se podvrgavaju kardioverziji.

Bolesnici s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji

(PCI, engl. percutaneous coronary intervention) s postavljanjem stenta (potpornice)

Postoji ograničeno iskustvo sa smanjenom dozom lijeka Xarelto 15 mg jedanput na dan (ili Xarelto

10 mg jedanput na dan za bolesnike s umjereno oštećenom funkcijom bubrega [klirens kreatinina 30-

49 ml/min]), dodatno uz inhibitor receptora P2Y12 tijekom najdulje 12 mjeseci u bolesnika s

nevalvularnom fibrilacijom atrija kojima je potrebna terapija peroralnim antikoagulansom, i koji se

podvrgavaju PCI-u s postavljanjem stenta (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).


Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u djece u dobi od 0 do < 18 godina nisu ustanovljene u

indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom

atrija. Nema dostupnih podataka. Stoga se ne preporučuje primjena u djece mlađe od 18 godina u

drugim indikacijama, osim liječenja VTE-a i prevencije ponavljajućeg VTE-a.

Način primjene

Odrasli


Tablete se moraju uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2).

Drobljenje tableta




hrana.


Djeca i adolescenti tjelesne težine veće od 50 kg


Bolesnika je potrebno savjetovati da tabletu proguta s tekućinom. Također ju je potrebno uzeti s

hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.




Tableta se ne smije prelomiti kako bi se pokušalo primijeniti dio doze iz tablete.

U bolesnika koji ne mogu progutati cijelu tabletu, potrebno je primijeniti Xarelto granule za oralnu

suspenziju.



neposredno prije uzimanja i primijeni peroralno.

Zdrobljena tableta može se dati kroz nazogastričnu ili želučanu sondu za hranjenje (vidjeti dijelove 5.2

i 6.6).

93















dio 4.5).






Rizik od krvarenja














krvarenja.









94


U odraslih bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) mogu se

značajno povisiti razine rivaroksabana u plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog

rizika od krvarenja. Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 –

29 ml/min. Upotreba se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti

dijelove 4.2 i 5.2).

Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega koji istodobno

primaju druge lijekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Xarelto se ne preporučuje u djece i adolescenata s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega

(brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2), jer nema dostupnih kliničkih podataka.






povećanog rizika od krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka za djecu koja istodobno primaju

sistemsku terapiju jakim inhibitorima i CYP 3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).





























(potpornice)

Klinički podaci dostupni su iz intervencijskog ispitivanja s glavnim ciljem ocjene sigurnosti primjene

u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji se podvrgavaju PCI-u s postavljanjem stenta.

Podaci o djelotvornosti u ovoj populaciji su ograničeni (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). Nisu dostupni

podaci za takve bolesnike s moždanim udarom / tranzitornom ishemijskom atakom u povijesti bolesti.

95

















Nema kliničkog iskustva s primjenom 20 mg rivaroksabana u ovakvim situacijama.






bolesnika nije poznato i potrebno ga je procijeniti u odnosu na hitnost dijagnostičkog postupka.


najmanje dvostruko poluvrijeme, odnosno najmanje 18 sati u mlađih odraslih bolesnika te 26 sati u

starijih bolesnika od posljednje primjene rivaroksabana (vidjeti dio 5.2). Nakon vađenja katetera, mora

proći najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.



dok su na terapiji lijekom Xarelto. U takvim slučajevima potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana



Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat Xarelto 20 mg se mora prestati uzimati



zahvata.




Starija populacija













96






daljnjem tekstu kao i upozorenja u dijelu 4.4.



dvaput na dan) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta/ 2,5 puta te do












dio 4.4).














dio 4.4).



Antikoagulansi




rivaroksabana.







97






selektina ili GPIIb/IIIa-receptora. Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni NSAIL-ima

(uključujući acetilsalicilatnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer ti lijekovi tipično

povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

SSRI-jevi/SNRI-jevi





Varfarin













Induktori CYP3A4

















Trudnoća






98

Dojenje




Plodnost







4.8 Nuspojave





99



Indikacija Broj

bolesnika*


trajanje liječenja





6097 10 mg 39 dana

Prevencija venske promboembolije


bolesnika

3997 10 mg 39 dana




javljanja

6790 od 1. do 21. dana:

30 mg


20 mg

Nakon najmanje


20 mg

21 mjesec






liječenja






DVT-a primjenom

20 mg rivaroksabana

jedanput na dan

12 mjeseci







sindroma (ACS)

10 225 5 mg ili 10 mg


uz ASK ili ASK i


31 mjesec






47 mjeseci





100




krvarenje

Anemija

















liječenja





28 na 100 bolesnik-

godina


godina




22 na 100 bolesnik-

godina


godina



BPA-om

6,7 na

100 bolesnik-

godina


godina**










često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100)

rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)




stavljanja lijeka u promet** te u pedijatrijskih bolesnika u dva ispitivanja faze II i jednom


Često

Manje često

Rijetko




odgovarajuće

laboratorijske

parametre)

Trombocitoza

(uključujući

povišeni broj

trombocita)A,

trombocitopenija

101

Često

Manje često

Rijetko





angioedem i

alergijski edem

Anafilaktička

reakcija,

uključujući

anafilaktički

šok



intrakranijalno

krvarenje, sinkopa

Poremećaji oka

Krvarenje u oko


konjunktive)

Srčani poremećaji

Tahikardija






Krvarenje iz desni,

krvarenje u

gastrointestinalnom



bolovi u

gastrointestinalnom

traktu i abdomenu,



povraćanjeA

Suha usta



jetre, povišeni


alkalna fosfataza u

krviA, povišen

GGTA

Žutica, povišeni

konjugirani


istodobnog porasta

ALT-a), kolestaza,

hepatitis

(uključujući

hepatocelularno

oštećenje)






potkožno krvarenje

Urtikarija Stevens-

Johnsonov

sindrom/

toksična

epidermalna

nekroliza,

DRESS

sindrom

102

Često

Manje često

Rijetko




sindrom kao





hematuriju i


funkcija bubrega


kreatinin u krvi i


Zatajivanje

bubrega/akutno

zatajivanje bubrega

kao posljedica

krvarenja dostatnog

da uzrokuje

hipoperfuziju





umor i asteniju)

Loše osjećanje

(uključujući

malaksalost)

Lokalizirani

edemiA

Pretrage

Povišeni LDHA,

povišena lipazaA,

povišena amilazaA


Postproceduralno



krvarenje iz rane),


raneA

Vaskularna

pseudoaneurizmaC





















Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom,


utječu na hemostazu (vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i

/ ili produljeno. Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica,

103






krvarenja.




dobi od rođenja do manje od 18 godina. Nalazi u pogledu sigurnosti primjene između rivaroksabana i

komparatora bili su uglavnom slični u različitim dobnim skupinama pedijatrijskih bolesnika. Ukupno


odrasle populacije i dosljedan u svim dobnim podskupinama, iako je ta procjena ograničena malim

brojem bolesnika.

U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih bolesnika češće su bile prijavljene glavobolja (vrlo često,




nakon menarhe. Trombocitopenija, kakva je bila opažena u odrasloj populaciji nakon stavljanja lijeka

u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima. Nuspojave u pedijatrijskih






Dodatku V.

4.9 Predoziranje







Specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizira farmakodinamički učinak

rivaroksabana dostupan je za odrasle, ali nije ustanovljen za djecu (vidjeti sažetak opisa svojstava

lijeka za andeksanet alfa). U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba

aktivnog ugljena kako bi se smanjila apsorpcija.















faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih lijekova u odraslih i


104

djece koji primaju rivaroksaban vrlo ograničeno. Preporuka se također temelji i na ograničenim

nekliničkim podacima. Razmotrit će se ponovno doziranje rekombiniranog faktora VIIa i titriranje

ovisno o poboljšanju krvarenja. Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je

razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).




ovih tvari u djece koja primaju rivaroksaban. Nema ni znanstvene osnove za korist ni iskustva s

primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina u osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog

stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati

dijalizom.














koristiti za bilo koji drugi antikoagulans. U bolesnika koji su dobivali rivaroksaban za liječenje duboke

venske tromboze i plućne embolije i prevenciju ponovnog javljanja, protrombinsko vrijeme

(Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj.u vrijeme maksimalnog učinka) za 15 mg

rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je manje od 17 s, a u 5% slučajeva dulje od

32 s, a za 20 mg rivaroksabana uzetog jedanput na dan u 5% slučajeva bilo je manje od 15 s a u 5%

slučajeva dulje od 30 s. Kod Cmin (8-16 h nakon uzimanja tablete) protrombinsko vrijeme za 15 mg


24 s, a kod doze od 20 mg jedanput na dan (18-30 h nakon uzimanja tablete) u 5% slučajeva

protrombinsko vrijeme bilo je manje od 13 s, a u 5% slučajeva dulje od 20 s. U bolesnika koji boluju

od nevalvularne fibrilacije atrija i koji rivaroksaban dobivaju za prevenciju moždanog udara i

sistemske embolije, trajanje PV-a (Neoplastin) 1-4 sati nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme

maksimalnog učinka) u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan u 5% slučajeva je manje

od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 40 s, a u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega koji

dobivaju 15 mg lijeka na dan u 5% slučajeva je manje od 10 s, a u 5% slučajeva dulje od 50 s. U

najnižoj točki (16-36 h nakon uzimanja tablete) trajanje PV je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u

5% slučajeva dulje od 26 s u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan, a u bolesnika s

umjerenim oštećenjem bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka jedanput na dan je bilo u 5% slučajeva

manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s.









105







PV (neoplastin reagens), aPTV i anti-Xa test (s kalibriranim kvantitativnim testom) u djece pokazuju


linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna odstupanja prema višim ili nižim



klinički indicirano, koncentracije rivaroksabana mogu se izmjeriti kalibriranim kvantitativnim

anti-faktor Xa testovima u μg/l (za raspone opaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi u djece

vidjeti tablicu 13 u dijelu 5.2). Kad se anti-Xa test primjenjuje za kvantificiranje koncentracija

rivaroksabana u plazmi u djece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen

prag za djelotvornost ili sigurnost primjene.


Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika koji boluju od nevalvularne fibrilacije

atrija

Klinički program za rivaroksaban osmišljen je kako bi pokazao djelotvornost rivaroksabana u

prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija. U

osnovnom dvostruko slijepom ispitivanju ROCKET AF, 14 264 bolesnika dobilo je dozu od 20 mg

rivaroksabana jedanput na dan (15 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina 30-

49 ml/min) ili dozu varfarina titriranog na ciljni INR od 2,5 (terapijski raspon od 2,0 do 3,0). Medijan

vremena liječenja iznosio je 19 mjeseci, a ukupno trajanje liječenja iznosilo je najviše 41 mjesec.

34,9% bolesnika uzimalo je acetilsalicilatnu kiselinu, a 11,4% uzimalo je antiaritmike klase III

uključujući amiodaron.

Rivaroksaban nije bio inferioran u odnosu na varfarin za primarni kompozitni ishod moždanog udara i

sistemske embolije koja nije vezana uz središnji živčani sustav. Kod ispitanika uključenih prema

protokolu ispitivanja, moždani udar ili sistemska embolija dogodila se kod 188 bolesnika na


P< 0,001 za neinferiornost). Među svim nasumično odabranim bolesnicima koji su analizirani prema

namjeri liječenja (ITT od engl. Intention to treat), primarni događaji dogodili su se u 269 bolesnika na


P< 0,001 za neinferiornost; P= 0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarni ishod, hijerarhijski

poredanih u analizama prema namjeri liječenja, prikazani su u tablici 4.

Među bolesnicima u skupini s varfarinom, INR vrijednosti bile su u terapijskom rasponu (2,0 do 3,0) –

srednja vrijednost od 55% vremena (medijan, 58%; raspon među kvartilima, 43 do 71). Učinak

rivaroksabana nije se razlikovao između razine centralnog vremena unutar terapijskog raspona

(vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) i kvartila jednakih veličina (P=0,74 za interakciju). Unutar

najvišeg kvartila prema centru omjer hazarda s rivaroksabanom u odnosu na varfarin iznosio je 0,74

(95% CI, 0,49 do 1,12).

Stopa incidencije za glavni ishod sigurnosti (veća i manja klinički značajna krvarenja) bila je slična za

obje skupine bolesnika (vidjeti tablicu 5).

106

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja faze III ROCKET AF


ispitivanje

ITT analize djelotvornosti u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom

atrija

Terapijska doza

Rivaroksaban

20 mg jedanput na

dan

(15 mg jedanput na

dan u bolesnika s

umjereno oštećenom

funkcijom bubrega)

Stopa događaja


Varfarin

titriran do ciljnog

INR-a od 2,5

(terapijski raspon od

2,0 do 3,0)

Stopa događaja


Omjer hazarda

(95% CI)

p-vrijednost, test

superiornosti

Moždani udar i sistemska



269

(2,12)

306

(2,42)

0,88

(0,74 - 1,03)

0,117



središnji živčani sustav i

smrt uzrokovana

vaskularnim komplikacijama

572

(4,51)

609

(4,81)

0,94

(0,84 - 1,05)

0,265



središnji živčani sustav, smrt

uzrokovana vaskularnim

komplikacijama i infarkt

miokarda

659

(5,24)

709

(5,65)

0,93

(0,83 - 1,03)

0,158

Moždani udar 253

(1,99)

281

(2,22)

0,90

(0,76 - 1,07)

0,221

Sistemska embolija koja

nije vezana uz središnji

živčani sustav

20

(0,16)

27

(0,21)

0,74

(0,42 - 1,32)

0,308

Infarkt miokarda 130

(1,02)

142

(1,11)

0,91

(0,72 - 1,16)

0,464

107

Tablica 5: Rezultati sigurnosti iz ispitivanja faze III ROCKET AF


ispitivanje Bolesnici s nevalvularnom fibrilacijom atrijaa)

Terapijska doza

Rivaroksaban


(15 mg jedanput na dan

u bolesnika s umjereno

oštećenom funkcijom

bubrega)

Stopa događaja


Varfarin

titriran do ciljnog INR-

a od 2,5 (terapijski

raspon od 2,0 do 3,0)

Stopa događaja


Omjer hazarda

(95% CI)

p-vrijednost

Veća i manja klinički

značajna krvarenja 1,475

(14,91)

1,449

(14,52)

1,03 (0,96-1,11)

0,442

Velika krvarenja 395

(3,60)

386

(3,45)

1,04 (0,90-1,20)

0,576

Smrt zbog krvarenja* 27

(0,24)

55

(0,48)

0,50 (0,31-0,79)

0,003

Krvarenje iz kritičnog

organa * 91

(0,82)

133

(1,18)

0,69 (0,53-0,91)

0,007

Intrakranijalno krvarenje* 55

(0,49)

84

(0,74)

0,67 (0,47-0,93)

0,019

Pad hemoglobina* 305

(2,77)

254

(2,26)

1,22 (1,03-1,44)

0,019

Transfuzija 2 ili više

jedinica koncentrata

eritrocita ili pune krvi*

183

(1,65)

149

(1,32)

1,25 (1,01-1,55)

0,044

Manja klinički značajna

krvarenja 1,185

(11,80)

1,151

(11,37)

1,04 (0,96-1,13)

0,345

Smrtnost od svih uzroka 208

(1,87)

250

(2,21)

0,85 (0,70-1,02)

0,073

a) Sigurnosna populacija, na liječenju

* Nominalno značajno

Dodatno uz ispitivanje faze III ROCKET AF, provedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno

ispitivanje kohorte s jednom skupinom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, s centralnom

ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i veliko krvarenje. Bilo je uključeno

6785 bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija u svrhu prevencije moždanog udara i sistemske

embolije koja nije povezana sa središnjim živčanim sustavom (SŽS) u kliničkoj praksi. U ispitivanju

XANTUS srednja vrijednost za CHADS2 i HAS-BLED rezultat bila je 2,0, u odnosu na ispitivanje

ROCKET AF, gdje je srednja vrijednost za CHADS2 rezultat bila 3,5 te srednja vrijednost za

HAS-BLED rezultat 2,8. Veliko krvarenje javilo se u 2,1 na 100 bolesnik-godina. Smrtonosno

krvarenje prijavljeno je u 0,2 na 100 bolesnik-godina, a intrakranijalno krvarenje u 0,4 na

100 bolesnik-godina. Moždani udar ili sistemska embolija koja nije povezana sa SŽS zabilježeni su u

0,8 na 100 bolesnik-godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi u su skladu s ustanovljenim sigurnosnim profilom u ovoj indikaciji.

108


U 1504 bolesnika (oni koji su prvi put na oralnom antikoagulansu i oni koji su prethodno liječeni

oralnim antikoagulansom) s nevalvularnom fibrilacijom atrija u kojih je bila dogovorena kardioverzija,

provedeno je prospektivno, randomizirano, otvoreno, multicentrično, eksploracijsko ispitivanje sa

zaslijepljenom evaluacijom cilja (X-VERT), da bi se usporedili rivaroksaban i VKA s prilagođenom

dozom (randomizirani 2:1) za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Korištene su strategije

kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (s prethodnim liječenjem 1 – 5 dana) ili

konvencionalne kardioverzije (s prethodnim liječenjem najmanje 3 tjedna). Primarni ishod

djelotvornosti (moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka, sistemska embolija koja nije povezana sa

SŽS, infarkt miokarda (IM) i kardiovaskularna smrt) pojavio se u 5 (0,5%) bolesnika u skupini na

rivaroksabanu (n=978), odnosno u 5 (1,0%) bolesnika u VKA skupini (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15-

1,73; modificirana ITT populacija). Glavni cilj ispitivanja sigurnosti (velika krvarenja) pojavio se u 6

(0,6%) i 4 (0,8%) bolesnika na rivaroksabanu (n= 988), odnosno VKA (n= 499) (RR 0,76; 95% CI

0,21-2,67; sigurnosna populacija). Ovo eksploracijsko ispitivanje pokazalo je usporedive rezultate

djelotvornosti i sigurnosti između skupina liječenih rivaroksabanom i VKA u slučaju kardioverzije.


(potpornice)

Randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje (PIONEER AF – PCI) provedeno je u 2124

bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji su bili podvrgnuti PCI-u s postavljanjem stenta za

primarnu aterosklerotsku bolest, kako bi se usporedila sigurnost primjene dva režima s

rivaroksabanom i jednog režima s antagonistom vitamina K (VKA). Bolesnici su bili randomizirani u

omjeru 1:1:1 u ukupnom trajanju terapije 12 mjeseci. Bolesnici s moždanim udarom ili TIA-om u

anamnezi su bili isključeni.

Skupina 1 primala je 15 mg rivaroksabana jedanput na dan (10 mg jedanput na dan u bolesnika s

klirensom kreatinina 30 – 49 ml/min) uz P2Y12 inhibitor. Skupina 2 primala je 2,5 mg rivaroksabana

dvaput na dan uz dvojnu antiagregacijsku terapiju, (tj. klopidogrel u dozi od 75 mg [ili drugi P2Y12

inhibitor] uz nisku dozu acetilsalicilatne kiseline [ASK]) tijekom 1, 6 ili 12 mjeseci nakon čega slijedi

rivaroksaban u dozi od 15 mg (ili 10 mg za ispitanike s klirensom kreatinina 30-49 ml/min) jedanput

na dan uz nisku dozu ASK-a. Skupina 3 primala je prilagođenu dozu antagonista vitamina K (VKA)

uz dvojnu antiagregacijsku terapiju tijekom 1, 6 ili 12 mjeseci nakon čega slijedi prilagođena doza

antagonista vitamina K (VKA) uz nisku dozu ASK-a.

Primarni ishod sigurnosti, klinički značajna krvarenja, javila su se u 109 (15,7%) ispitanika u prvoj

skupini , u 117 (16,6%) u drugoj skupini te u 167 (24,0%) ispitanika u trećoj skupini (prva skupina u

odnosu na treću skupinu HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p< 0,001; druga skupina u odnosu na treću

skupinu HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p< 0,001) . Sekundarni ishod (kompozitni ishod

kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara) javio se u 41 (5,9%) ispitanika u prvoj

skupini, u 36 (5,1%) u drugoj skupini te u 36 (5,2%) u trećoj skupini. Svaki od režima s

rivaroksabanom pokazao je značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u usporedbi s VKA

režimom u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji su se podvrgnuli PCI-u s postavljanjem

stenta.

Primarni cilj PIONEER AF – PCI ispitivanja bio je ocjena sigurnosti primjene. Podaci o djelotvornosti

(uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.


i plućne embolije



ponovnog javljanja.







109


























simptomatske ponavljajuće duboke venske tromboze bez smrtnog ishoda ili plućne embolije bez

smrtnog ishoda u 3396 bolesnika s potvrđenom simptomatskom dubokom venskom trombozom i/ili

plućnom embolijom koji su završili 6 do 12 mjeseci antikoagulacijskog liječenja. Bolesnici s

indikacijom za kontinuiranom terapijski doziranom antikoagulacijom bili su isključeni iz ispitivanja.

Liječenje je trajalo do 12 mjeseci ovisno o datumu randomizacije pojedinog bolesnika (medijan:

351 dan). Rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan i rivaroksaban od 10 mg jedanput na dan bili su

uspoređeni sa 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan.



smrtnog ishoda.

U ispitivanju Einstein DVT (vidjeti Tablicu 6) dokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu

na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p< 0,0001 (ispitivanje












110





ispitivanje


venskom trombozom


liječenja

Rivaroksabana)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=1731


vitamina Kb)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=1718


(2,1%)

51

(3,0%)


(1,2%)

18

(1,0%)


(0,8%)

28

(1,6%)


(0,1%) 0



4

(0,2%)

6

(0,3%)


krvarenja

139

(8,1%)

138

8,1 )

Velika krvarenja 14

(0,8%)

20

(1,2%)



* p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru hazarda od 2,0); omjer hazarda:

0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost)












- 1,484).






0,308 – 0,789).

111



ispitivanje


embolijom


liječenja

Rivaroksabana)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=2419


vitamina Kb)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=2413


(2,1%)

44

(1,8%)


(1,0%)

20

(0,8%)


(0,7%)

17

(0,7%)


(< 0,1%)



11

(0,5%)

7

(0,3%)


manje krvarenje

249

(10,3%)

274

(11,4%)

Velika krvarenja 26

(1,1%)

52

(2,2%)




1,123 (0,749–1,684)






ispitivanje




liječenja

Rivaroksabana)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=4150


vitamina Kb)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=4131


(2,1%)

95

(2,3%)


(1,0%)

38

(0,9%)


(0,8%)

45

(1,1%)


(< 0,1%)

2

(< 0,1%)



15

(0,4%)

13

(0,3%)


manje krvarenje

388

(9,4%)

412

(10,0%)

Veliko krvarenje 40

(1,0%)

72

(1,7%)




0,886 (0,661 – 1,186)

112









odnosu na placebo.



ispitivanje




liječenja

Rivaroksabana)

6 ili 12 mjeseci

N=602

Placebo

6 ili 12 mjeseci

N=594


(1,3%)

42

(7,1%)


(0,3%)

13

(2,2%)


(0,8%)

31

(5,2%)



1

(0,2%)

1

(0,2%)

Velika krvarenja 4

(0,7%)

0

(0,0%)


krvarenja

32

(5,4%)

7

(1,2%)





sigurnosti (velika krvarenja) bio je sličan u bolesnika liječenih rivaroksabanom 20 mg i 10 mg

jedanput na dan u usporedbi s acetilsalicilatnom kiselinom od 100 mg.

113



ispitivanje


tromboembolije

Terapijska doza

Rivaroksaban

20 mg jedanput na

dan

N=1107

Rivaroksaban

10 mg jedanput na

dan

N=1127

Acetilsalicilatna

kiselina 100 mg

jedanput na dan

N=1131




VTE

17

(1,5%)*

13

(1,2%)**

50

(4,4%)

Simptomatski

ponavljajući PE

6

(0,5%)

6

(0,5%)

19

(1,7%)

Simptomatski

ponavljajući DVT

9

(0,8%)

8

(0,7%)

30

(2,7%)

PE sa smrtnim



2

(0,2%)

0

(0,0%)

2

(0,2%)






19

(1,7%)

18

(1,6%)

56

(5,0%)

Velika krvarenja 6

(0,5%)

5

(0,4%)

3

(0,3%)


krvarenja

30

(2,7%)

22

(2,0%)

20

(1,8%)




23

(2,1%)+

17

(1,5%)++

53

(4,7%)

* p< 0,001 (superiornost) rivaroksabana 20 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg


** p< 0,001 (superiornost) rivaroksabana 10 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg















114


(95% CI 0,24 - 1,07).













dobi < 2 godine.














djece.


heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH) ili

fondaparinuksa tijekom najmanje 5 dana i potom randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je

primala rivaroksaban u dozama prilagođenima tjelesnoj težini ili skupinu koja je primala komparator

(heparin, antagonist vitamina K) u glavnom razdoblju ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za

djecu u dobi < 2 godine s CVC-VTE-om). Na kraju glavnog razdoblja ispitivanog liječenja ponovljena

je dijagnostička slikovna pretraga, provedena na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće.

Ispitivano se liječenje moglo zaustaviti u toj točki, ili se prema procjeni ispitivača moglo nastaviti do

ukupno 12 mjeseci (za djecu u dobi < 2 godine s CVC-VTE-om do 3 mjeseca).


primjene bio je kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i klinički značajnog manjeg

krvarenja (engl. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode djelotvornosti i

sigurnosti primjene procijenilo je središnje neovisno povjerenstvo zaslijepljeno na dodijeljeno

liječenje. Rezultati za djelotvornost i sigurnost primjene prikazani su u tablicama 11 i 12 u daljnjem

tekstu.


koja je primala komparator u 5 od 165 bolesnika. Kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i

CRNMB-a prijavljena je u 10 od 329 bolesnika (3%) liječenih rivaroksabanom, i u 3 od 162 bolesnika

(1,9%) liječena komparatorom. Neto klinička korist (simptomatski ponavljajući VTE plus događaji

velikog krvarenja) prijavljena je u skupini liječenoj rivaroksabanom u 4 od 335 bolesnika, i u skupini

115

liječenoj komparatorom u 7 od 165 bolesnika. Normalizacija opterećenja trombima na ponovljenim

slikovnim pretragama javila se u 128 od 335 bolesnika liječenih rivaroksabanom te u 43 od

165 bolesnika liječenih komparatorom. Ti su nalazi bili uglavnom slični u svim dobnim skupinama.

Bilo je 119 (36,2%) djece s bilo kojim krvarenjem nastalim tijekom liječenja u skupini koja je primala

rivaroksaban i 45 (27,8%) djece u skupini koja je primala komparator.



N=335*

Komparator

N=165*


(1,2%, 95% CI

0,4% - 3,0%)

5

(3,0%, 95% CI

1,2% - 6,6%)



pretrazi

5

(1,5%, 95% CI

0,6% - 3,4%)

6

(3,6%, 95% CI

1,6% - 7,6%)




21

(6,3%, 95% CI

4,0% - 9,2%)

19

(11,5%, 95% CI

7,3% - 17,4%)


(38,2%, 95% CI

33,0% - 43,5%)

43

(26,1%, 95% CI

19,8% - 33,0%)



4

(1,2%, 95% CI

0,4% - 3,0%)

7

(4,2%, 95% CI

2,0% - 8,4%)


ishoda

1

(0,3%, 95% CI

0,0% - 1,6%)

1

(0,6%, 95% CI

0,0% - 3,1%)



Rivaroksaban

N=329*

Komparator

N=162*



10

(3,0%, 95% CI

1,6% - 5,5%)

3

(1,9%, 95% CI

0,5% - 5,3%)

Veliko krvarenje 0

(0,0%, 95% CI

0,0% - 1,1%)

2

(1,2%, 95% CI

0,2% - 4,3%)







DVT-om/PE-om.









116












Apsorpcija

Sljedeće se informacije temelje na podacima dobivenim u odraslih.





2,5 mg i 10 mg.


na prazan želudac. Kada se rivaroksaban od 20 mg uzmu zajedno s hranom, primjećuje se povećanje

srednje vrijednosti područja ispod krivulje za 39% u usporedbi s uzimanjem tablete na prazan želudac,

što indicira gotovo potpunu apsorpciju i visoku peroralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban od 15 i

20 mg moraju se uzimati s hranom (vidjeti dio 4.2).


Rivaroksaban od 10 mg, 15 mg i 20 mg na pun želudac pokazuju proporcionalnost s dozom. Pri višim

dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu oslobađanjem uz smanjenu bioraspoloživost i

smanjenu brzinu apsorpcije s povišenjem doze.
















uzimanja hrane te uz odgovarajuću količinu tekućine kako bi se osiguralo pouzdano doziranje u djece.




farmakokinetici nakon intravenske primjene u djece tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost

rivaroksabana u djece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti zbog povećanja doza (u


uzimaju s hranom.

Rivaroksaban 20 mg tablete potrebno je uzeti s dohranom ili hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

117



oko 50 litara.


Nema dostupnih podataka specifičnih za djecu o vezanju rivaroksabana za proteine plazme. Nema





























Posebne populacije

Spol


bolesnika i bolesnica. Eksplorativna analiza nije otkrila relevantne razlike u izloženosti rivaroksabanu


Starija populacija






rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Dozu ne treba prilagođavati.

U djece se rivaroksaban dozira na temelju tjelesne težine. Eksplorativna analiza nije pokazala

relevantan učinak pothranjenosti ili pretilosti na izloženost rivaroksabanu u djece.

Međurasne razlike

118







U odraslih bolesnika s cirozom s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija A) uočene su

samo manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (povećanje AUC rivaroksabana prosječno

1,2 puta), što je bilo približno usporedivo s vrijednostima u odgovarajuće zdrave kontrolne skupine. U

bolesnika s cirozom s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija B) srednja vrijednost

AUC rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca. AUC










dio 4.3).





kreatinina 50 – 80 ml/min), umjereno (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min) i teško (klirens kreatinina 15

– 29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) povećale su

se, redom, 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamičkih učinaka bio je izraženiji. U



produljio, redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za bolesnike s klirensom kreatinina

< 15 ml/min.



Ne preporučuje se primjena rivaroksabana u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min.


(vidjeti dio 4.4).


oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2).







njihovoj tjelesnoj težini koja je dovela do izloženosti slične onoj u odraslih bolesnika s DVT-om koji


(90% interval) u vrijeme uzimanja uzoraka, koje predstavljaju približno najviše i najniže koncentracije

tijekom intervala doziranja, sažeto su prikazane u tablici 13.

119

Tablica 13: Sažeto prikazane vrijednosti (geometrijska srednja vrijednost (90% interval))


doziranja i dobi

Vremenski

razmaci

o.d. N 12 - < 18 godina N 6 -< 12 godina

2,5-4 h post 171 241,5

(105-484)

24 229,7

(91,5-777)

20-24 h post 151 20,6

(5,69-66,5)

24 15,9

(3,42-45,5)


2,5-4 h post 36 145,4

(46,0-343)

38 171,8

(70,7-438)

2 n.c.

10-16 h post 33 26,0

(7,99-94,9)

37 22,2

(0,25-127)

3 10,7

(n.c.-n.c.)


- < 2 godine


< 0,5 godine

0,5-3 h post 5 164,7

(108-283)

25 111,2

(22,9-320)

13 114,3

(22,9-346)

12 108,0

(19,2-320)

7-8 h post 3 33,2

(18,7-99,7)

23 18,7

(10,1-36,5)

12 21,4

(10,5-65,6)

11 16,1

(1,03-33,6)


nakon doziranja













Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene u indikaciji

prevencije moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija.















120






Jezgra tablete



laktoza hidrat

hipromeloza (2910)


magnezijev stearat

Film ovojnica

makrogol (3350)

hipromeloza (2910)




Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Zdrobljene tablete





Kutije koje sadrže 10, 14, 28 ili 98 filmom obloženih tableta u PP/Al blisterima.

Kutije koje sadrže 10 x 1 ili 100 x 1 filmom obloženih tableta u PP/Al perforiranim blisterima.

Višestruka pakiranja koja sadrže 10 pakiranja od 10 x 1 (100 filmom obloženih tableta) u PP/Al


Kutije s koje sadrže 14 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC/Al blisterima.





Drobljanje tableta




121


može rezultirati smanjenom apsorpcijom, a time smanjenom izloženošću djelatnoj tvari. Nakon




Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/024, EU/1/08/472/037, EU/1/08/472/039, EU/1/08/472/049.





06/2021




122

Pakiranje za početak liječenja




1. NAZIV LIJEKA




Jedna filmom obložena tableta od 15 mg sadrži 15 mg rivaroksabana.

Jedna filmom obložena tableta od 20 mg sadrži 20 mg rivaroksabana.


Jedna filmom obložena tableta od 15 mg sadrži 24,13 mg laktoze (u obliku laktoza hidrata), vidjeti

dio 4.4.

Jedna filmom obložena tableta od 20 mg sadrži 21,76 mg laktoze (u obliku laktoza hidrata), vidjeti

dio 4.4.




Filmom obložena tableta od 15 mg: crvene, okrugle, bikonveksne tablete (promjera 6 mm, polumjera

zakrivljenosti 9 mm) označene s BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "15" i trokutom na

drugoj strani.

Filmom obložena tableta od 20 mg: smeđecrvene, okrugle, bikonveksne tablete (promjera 6 mm,

polumjera zakrivljenosti 9 mm) označene s BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "20" i

trokutom na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI






Doziranje


tromboze i plućne embolije






123















doza



venske tromboze

(DVT) i plućne

embolije (PE)




duboke venske

tromboze i plućne

embolije

Nakon završetka

najmanje 6 mjeseci





ili


10 mg

ili 20 mg

Pakiranje lijeka Xarelto za prva 4 tjedna početnog liječenja namijenjeno je bolesnicima koji će preći s

15 mg dvaput na dan na 20 mg jedanput na dan od 22. dana nadalje (vidjeti dio 6.5).

Za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega za koje je odlučeno da uzimaju dozu

od 15 mg jedanput na dan od 22. dana nadalje, dostupna su druga pakiranja koja sadrže samo 15 mg

filmom obložene tablete (vidjeti upute za doziranje u dijelu Posebne populacije ispod).

Ako propusti dozu u razdoblju uzimanja lijeka u dozi od 15 mg dvaput na dan od 1. do 21. dana,



uzimati 15 mg dvaput na dan kao što je preporučeno.


odmah i sljedeći dan nastaviti s uzimanjem doze jedanput na dan kao što je preporučeno. U istom danu

ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.


U bolesnika koji se liječe zbog duboke venske tromboze, plućne embolije ili uzimaju lijekove za

prevenciju ponovnog javljanja, mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamina K i početi liječenje

lijekom Xarelto kada je međunarodni normalizirani omjer (engl.International Normalised Ratio, INR)

≤ 2,5.





124








mjerenja INR-a. Dok bolesnici istodobno uzimaju Xarelto i antagonist vitamina K INR se ne smije


doze lijeka Xarelto. Nakon što se Xarelto ukine INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata





planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini) ili u vrijeme ukidanja




Xarelto.

Posebne populacije






U bolesnika s umjereno (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ili teško (klirens kreatinina 15-29 ml/min)




na dan prva 3 tjedna.

Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jedanput na dan treba razmotriti smanjenje doze s

20 mg jedanput na dan na 15 mg jedanput na dan ako za bolesnika procijenjen rizik od

krvarenja premašuje rizik od ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije.

Preporuka za uzimanje 15 mg temelji se na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim

kliničkim uvjetima (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2).








Starija populacija


Tjelesna težina


Spol

125



Xarelto pakiranje za početak liječenja ne smije se primjenjivati u djece u dobi od 0 do 18 godina zato

što je posebno proizvedeno za liječenje odraslih bolesnika i nije prikladno za primjenu u pedijatrijskih

bolesnika.

Način primjene


Tablete se moraju uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2).

Drobljenje tableta




hrana.











Istodobno liječenje s bilo koji drugim antikoagulansom npr. nefrakcioniranim heparinom,





dio 4.5).

Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući





Rizik od krvarenja








126



U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećan rizik od krvarenja. U

tih bolesnika mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i



krvarenja.








krvarenja. Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min.

Upotreba se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega koji istodobno

primaju druge lijekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).
































127



















Nema kliničkog iskustva s primjenom 15 mg ili 20 mg rivaroksabana u ovakvim situacijama.






bolesnika nije poznato.


najmanje dvostruko poluvrijeme, odnosno najmanje 18 sati u mlađih bolesnika te 26 sati u starijih

bolesnika od posljednje primjene rivaroksabana (vidjeti dio 5.2). Nakon vađenja katetera, mora proći

najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.



Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat Xarelto 15 mg/ Xarelto 20 mg se mora prestati

uzimati najmanje 24 sata prije zahvata, ako je to moguće i na temelju kliničke procjene liječnika.

Ako se postupak ne može odgoditi, mora se procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost

zahvata.




Starija populacija













128















inhibitorom P-gp-a, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax

1,4 puta. Interakcija s klaritromicinom vjerojatno nije klinički značajna u većine bolesnika, ali može

biti potencijalno značajna u visoko rizičnih bolesnika. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega:

vidjeti dio 4.4).














dio 4.4).



Antikoagulansi




rivaroksabana.











129





dio 4.4).

SSRI-jevi/SNRI-jevi





Varfarin



(Neoplastin) više nego aditivno ( mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR-a do 12), dok su učinci










Induktori CYP3A4

















Trudnoća






Dojenje

130



(vidjeti dio 4.3). Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti uzimanje lijeka.

Plodnost





poput sinkope (učestalost: manje često) i omaglice (učestalost: često) vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih

se jave te nuspojave ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

4.8 Nuspojave



53 103 bolesnika izložena rivaroksabanu, te u dva pedijatrijska ispitivanja faze II i jednom faze III,




Indikacija Broj

bolesnika*


trajanje liječenja





6097 10 mg 39 dana



bolesnika

3997 10 mg 39 dana




javljanja

6790 od 1-21. dana: 30 mg

od 22. dana: 20 mg

Nakon najmanje


20 mg

21 mjesec






liječenja






DVT-a primjenom

20 mg rivaroksabana

jedanput na dan

12 mjeseci







sindroma (ACS)

10 225 5 mg ili 10 mg


uz ASK ili ASK i


31 mjesec






47 mjeseci


131







krvarenje

Anemija

Prevencija VTE u odraslih

bolesnika podvrgnutih elektivnom

kirurškom zahvatu zamjene kuka ili

koljena














liječenja





28 na

100 bolesnik-

godina

2,5 na 100 bolesnik-godina




22 na

100 bolesnik-

godina

1,4 na 100 bolesnik-godina



BPA-om

6,7 na

100 bolesnik-

godina

0,15 na 100 bolesnik-godina**

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima

rivaroksabana.

** U ispitivanju COMPASS, incidencija anemije je niska jer je primijenjen selektivni

pristup u prikupljanju prijava štetnih događaja.






često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100)

rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)



132




Često

Manje često

Rijetko




odgovarajuće

laboratorijske

parametre)

Trombocitoza

(uključujući

povišeni broj

trombocita)A,

trombocitopenija




angioedem i

alergijski edem

Anafilaktička

reakcija,

uključujući

anafilaktički

šok



intrakranijalno

krvarenje, sinkopa

Poremećaji oka

Krvarenje u oko


konjunktive)

Srčani poremećaji

Tahikardija






Krvarenje iz desni,

krvarenje u

gastrointestinalnom



bolovi u

gastrointestinalnom

traktu i abdomenu,



povraćanjeA

Suha usta



jetre, povišeni


alkalna fosfataza u

krviA, povišen

GGTA

Žutica, povišeni

konjugirani


istodobnog porasta

ALT-a), kolestaza,

hepatitis

(uključujući

hepatocelularno

oštećenje)

133

Često

Manje često

Rijetko







potkožno krvarenje

Urtikarija Stevens-

Johnsonov

sindrom/

toksična

epidermalna

nekroliza,

DRESS

sindrom



sindrom kao





hematuriju i


funkcija bubrega


kreatinin u krvi i


Zatajivanje

bubrega/akutno

zatajivanje bubrega

kao posljedica

krvarenja dostatnog

da uzrokuje

hipoperfuziju





umor i asteniju)

Loše osjećanje

(uključujući

malaksalost)

Lokalizirani

edemiA

Pretrage

Povišeni LDHA,

povišena lipazaA,

povišena amilazaA


Postproceduralno



krvarenje iz rane),


raneA

Vaskularna

pseudoaneurizmaC

A: opaženo kod prevencije VTE-a u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom kirurškom















134





krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, prema procjeni. Rizik od krvarenja

može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom

arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu

(vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i / ili produljeno.

Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili

neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije,

uočeni su simptomi srčane ishemije poput boli u prsištu ili angine pektoris.




krvarenja.





Dodatku V.

4.9 Predoziranje
















trombocita.

















135















U bolesnika koji su dobivali rivaroksaban za liječenje duboke venske tromboze i plućne embolije i

prevenciju ponovnog javljanja, protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete

(tj. u vrijeme maksimalnog učinka) za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo

je manje od 17 s, a u 5% slučajeva dulje od 32 s, a za 20 mg rivaroksabana uzetog jedanput na dan u

5% slučajeva bilo je manje od 15 s a u 5% slučajeva dulje od 30 s. Kod Cmin (8-16 h nakon uzimanja

tablete) protrombinsko vrijeme za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je

manje od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 24 s, a kod doze od 20 mg jedanput na dan (18-30 h nakon

uzimanja tablete) u 5% slučajeva protrombinsko vrijeme bilo je manje od 13 s, a u 5% slučajeva dulje

od 20 s. U bolesnika koji boluju od nevalvularne fibrilacije atrija i koji rivaroksaban dobivaju za

prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, trajanje PV-a (Neoplastin) 1-4 sati nakon uzimanja

tablete (tj. u vrijeme maksimalnog učinka) u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan u

5% slučajeva je manje od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 40 s, a u bolesnika s umjereno oštećenom

funkcijom bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka na dan u 5% slučajeva je manje od 10 s, a u 5%

slučajeva dulje od 50 s. U najnižoj točki (16-36 h nakon uzimanja tablete) trajanje PV je bilo u 5%

slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka

jedanput na dan, a u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka jedanput

na dan je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s.
















i plućne embolije



ponovnog javljanja.

136



























venska tromboembolija definiran kao kompozitni ishod sastavljen od ponavljajuće duboke venske














smrtnog ishoda.










137









ispitivanje


venskom trombozom


liječenja

Rivaroksabana)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=1731


vitamina Kb)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=1718


(2,1%)

51

(3,0%)


(1,2%)

18

(1,0%)


(0,8%)

28

(1,6%)

Simptomatska plućna embolija i

DVT

1

(0,1%) 0



4

(0,2%)

6

(0,3%)


krvarenja

139

(8,1%)

138

8,1%)

Velika krvarenja 14

(0,8%)

20

(1,2%)


b) Enoksaparin tijekom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K














- 1,484).






0,308 – 0,789).

138



ispitivanje


embolijom


liječenja

Rivaroksabana)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=2419


vitamina Kb)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=2413


VTE*

50

(2,1%)

44

(1,8%)


(1,0%)

20

(0,8%)


(0,7%)

17

(0,7%)


(< 0,1%)



11

(0,5%)

7

(0,3%)

Veliko ili klinički značajna

manja krvarenja

249

(10,3%)

274

(11,4%)

Veliko krvarenje 26

(1,1%)

52

(2,2%)




hazarda: 1,123 (0,749–1,684)






ispitivanje




liječenja

Rivaroksabana)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=4150


vitamina Kb)

3, 6 ili 12 mjeseci

N=4131


(2,1%)

95

(2,3%)


(1,0%)

38

(0,9%)


(0,8%)

45

(1,1%)


(< 0,1%)

2

(< 0,1%)



15

(0,4%)

13

(0,3%)


manje krvarenje

388

(9,4%)

412

(10,0%)

Velika krvarenja 40

(1,0%)

72

(1,7%)




hazarda: 0,886 (0,661 – 1,186)

139









odnosu na placebo.



ispitivanje




liječenja

Rivaroksabana)

6 ili 12 mjeseci

N=602

Placebo

6 ili 12 mjeseci

N=594


(1,3%)

42

(7,1%)


(0,3%)

13

(2,2%)


(0,8%)

31

(5,2%)



1

(0,2%)

1

(0,2%)

Velika krvarenja 4

(0,7%)

0

(0,0%)


krvarenja

32

(5,4%)

7

(1,2%)



U ispitivanju Einstein Choice (tablica 8) rivaroksaban 20 mg 10 mg bili su superiorni acetilsalicilatnoj

kiselini od 100 mg za primarni ishod djelotvornosti. Glavni ishod ispitivanja sigurnosti (velika

krvarenja) bio je sličan u bolesnika liječenih rivaroksabanom 20 mg i 10 mg jedanput na dan u

usporedbi s acetilsalicilatnom kiselinom od 100 mg.

140



ispitivanje


tromboembolije

Terapijska doza

Rivaroksaban

20 mg jedanput na

dan

N=1107

Rivaroksaban

10 mg jedanput na

dan

N=1127

Acetilsalicilatna

kiselina 100 mg

jedanput na dan

N=1131




VTE

17

(1,5%)*

13

(1,2%)**

50

(4,4%)

Simptomatska

ponavljajuća plućna

embolija

6

(0,5%)

6

(0,5%)

19

(1,7%)

Simptomatski

ponavljajući DVT

9

(0,8%)

8

(0,7%)

30

(2,7%)

PE sa smrtnim



2

(0,2%)

0

(0,0%)

2

(0,2%)






19

(1,7%)

18

(1,6%)

56

(5,0%)

Velika krvarenja 6

(0,5%)

5

(0,4%)

3

(0,3%)


krvarenja

30

(2,7%)

22

(2,0%)

20

(1,8%)




23

(2,1%)+

17

(1,5%)++

53

(4,7%)

* p< 0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg

acetilsalicilatne kiseline jedanput na dan ; HR=0,34 (0,20–0,59)

** p< 0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg

acetilsalicilatne kiseline od; HR=0,26 (0,14–0,47) + Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na

dan ; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominalni) ++ Rivaroksaban 10 mg jedanput na dan u odnosu na 100 mg acetilsalicilatne kiseline jedanput na







krvarenja bila je 0,7%, ponavljajuća venska tromboembolija 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo





141



(95% CI 0,24 - 1,07).

















Xarelto pakiranje za početak liječenja posebno je proizvedeno za liječenje odraslih bolesnika i nije

prikladno za primjenu u pedijatrijskih bolesnika.


Apsorpcija





2,5 mg i 10 mg.





Rivaroksaban tablete od 15 i 20 mg moraju se uzimati s hranom (vidjeti dio 4.2).



Pri višim dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu oslobađanjem uz smanjenu








rivaroksabana distalno od želuca budući da to može rezultirati smanjenom apsorpcijom I s time







142

Distribucija





bubrezima, a druga polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se izravno putem

bubrega u mokraću u obliku nepromijenjene djelatne tvari, pretežno aktivnom bubrežnom sekrecijom.




proteina P-gp-a (engl, P-glycoprotein) i BCRP-a (engl. breast cancer resistance protein).







Posebne populacije

Spol


bolesnica.

Starija populacija







Međurasne razlike







s cirozom s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija B) srednja vrijednost AUC

rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca. AUC










dio 4.3).




143









Ne preporučuje se primjena lijeka Xarelto u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min.


(vidjeti dio 4.4).
















Xarelto pakiranje za početak liječenja posebno je proizvedeno za liječenje odraslih bolesnika i nije

prikladno za primjenu u pedijatrijskih bolesnika.















144



Jezgra tablete



laktoza hidrat

hipromeloza (2910)


magnezijev stearat

Film ovojnica

makrogol (3350)

hipromeloza (2910)




Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Zdrobljene tablete





Pakiranje za početak liječenja za prva 4 tjedna liječenja:

Kartonski ovitak koji sadrži 49 filmom obloženih tableta u PP/Al blisteru

42 filmom obložene tablete lijeka Xarelto od 15 mg i 7 filmom obloženih tableta lijeka Xarelto od

20 mg.



Drobljenje tableta





može rezultirati smanjenom apsorpcijom, a time i smanjenom izloženošću djelatnoj tvari. Nakon



145


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/040





06/2021




146




1. NAZIV LIJEKA

Xarelto 1 mg/ml granule za oralnu suspenziju


Granule sadrže 19,7 mg rivaroksabana po gramu.

Jedna boca sadrži 51,7 mg rivaroksabana ili 103,4 mg rivaroksabana.

Nakon rekonstitucije, oralna suspenzija sadrži 1 mg rivaroksabana po ml.


Jedan ml rekonstituirane oralne suspenzije sadrži 1,8 mg natrijevog benzoata (E 211), vidjeti dio 4.4.



Granule za oralnu suspenziju

Bijele granule

4. KLINIČKI PODACI


Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponavljajućeg VTE-a u donošene

novorođenčadi, dojenčadi i male djece te djece i adolescenata u dobi manjoj od 18 godina nakon

najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom.


Doziranje

Doza i učestalost primjene određuju se na temelju tjelesne težine (vidjeti tablicu 1).

147

Tablica 1: Preporučena doza lijeka Xarelto u pedijatrijskih bolesnika, od donošene

novorođenčadi (nakon najmanje 10 dana peroralne prehrane i tjelesne težine od najmanje

2,6 kg) do djece u dobi do manje od 18 godina

Tjelesna težina

[kg] Režim

Doza rivaroksabana Ukupna

dnevna doza Odgovarajuća plava štrcaljka

(1 mg rivaroksabana odgovara 1 ml suspenzije)

Min Maks jedanput na dan

dvaput na dan

triput na

dan

2,6 < 3 0,8 mg 2,4 mg 1 ml

3 < 4 0,9 mg 2,7 mg 1 ml

4 < 5 1,4 mg 4,2 mg 5 ml

5 < 7 1,6 mg 4,8 mg 5 ml

7 < 8 1,8 mg 5,4 mg 5 ml

8 < 9 2,4 mg 7,2 mg 5 ml

9 < 10 2,8 mg 8,4 mg 5 ml

10 < 12 3,0 mg 9,0 mg 5 ml

12 < 30 5 mg 10 mg 5 ml ili 10 ml

30 < 50 15 mg 15 mg 10 ml

≥ 50 20 mg 20 mg 10 ml

Potrebno je redovito pratiti tjelesnu težinu djeteta i revidirati dozu, osobito u djece tjelesne težine

manje od 12 kg. Razlog je da se osigura održavanje terapijske doze. Doza se smije prilagđavati samo

na temelju promjene tjelesne težine.

Učestalost doziranja:

• za režim jedanput na dan

Doze je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.

• za režim dvaput na dan

Doze je potrebno uzimati u razmaku od približno 12 sati.

• za režim triput na dan

Doze je potrebno uzimati u razmaku od približno 8 sati.

U bolesnika tjelesne težine od najmanje 2,6 kg do manje od 30 kg smije se primijeniti samo oralna

suspenzija. Xarelto tablete se ne smiju lomiti niti se smiju koristiti Xarelto tablete nižih doza kako bi

se pokušale dobiti doze za djecu tjelesne težine manje od 30 kg.

U bolesnika tjelesne težine od najmanje 30 kg može se primjenjivati Xarelto oralna suspenzija ili

tablete jačina od 15 mg ili 20 mg jedanput na dan.

Xarelto oralna suspenzija isporučuje se uz plave štrcaljke od 1 ml ili uz plave štrcaljke od 5 ml i 10 ml

(štrcaljke za oralno doziranje) uz pripadajuće nastavke. Kako bi se osiguralo točno doziranje,

preporučuje se primijeniti štrcaljke za oralno doziranje na sljedeći način (vidjeti tablicu 1):

• plava štrcaljka od 1 ml (s graduacijama od 0,1 ml) mora se primijeniti u bolesnika tjelesne

težine manje od 4 kg

• plava štrcaljka od 5 ml (s graduacijama od 0,2 ml) može se primijeniti u bolesnika tjelesne

težine od 4 kg do manje od 30 kg

• plava štrcaljka od 10 ml (s graduacijama od 0,5 ml) preporučuje se za primjenu samo u

bolesnika tjelesne težine od 12 kg ili više

U bolesnika tjelesne težine od 12 kg do manje od 30 kg može se primijeniti plava štrcaljka za oralno

doziranje od 5 ml ili od 10 ml.

Preporučuje se da zdravstveni radnik savjetuje bolesnika ili skrbnika koju plavu štrcaljku koristiti,

kako bi se osigurala primjena ispravnog volumena.

Knjižica s uputama za uporabu priložena je uz lijek.

Početak liječenja • Pedijatrijski bolesnici, od donošene novorođenčadi do onih u dobi manjoj od 6 mjeseci

148

Liječenje za pedijatrijske bolesnike od donošene novorođenčadi rođene do onih u dobi manjoj

od 6 mjeseci, koji su rođeni nakon najmanje 37 tjedana trudnoće, teže najmanje 2,6 kg i hranjeni

su na usta najmanje 10 dana, potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana početnog liječenja

parenteralnim antikoagulansom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Xarelto se dozira na temelju tjelesne

težine primjenom formulacije oralne suspenzije (vidjeti tablicu 1).

• Pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 mjeseci do manje od 18 godina

Liječenje za pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 mjeseci do manje od 18 godina potrebno je

započeti nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom (vidjeti

dio 5.1). Xarelto se dozira na temelju tjelesne težine (vidjeti tablicu 1).

Trajanje liječenja

• Sva djeca, osim djece mlađe od 2 godine s trombozom povezanom s kateterom

Terapiju je potrebno nastaviti najmanje 3 mjeseca. Liječenje se može produljiti do najviše

12 mjeseci kada je to klinički potrebno. Nema dostupnih podataka za djecu, koji bi podupirali

smanjenje doze nakon 6 mjeseci liječenja. U svakog pojedinog bolesnika potrebno je procijeniti

omjer koristi i rizika nastavljene terapije nakon 3 mjeseca, uzimajući u obzir rizik od

ponavljajuće tromboze naspram potencijalnog rizika od krvarenja.

• Djeca mlađa od 2 godine s trombozom povezanom s kateterom

Terapiju je potrebno nastaviti najmanje 1 mjesec. Liječenje se može produljiti do najviše

3 mjeseca kada je to klinički potrebno. U svakog pojedinog bolesnika potrebno je procijeniti

omjer koristi i rizika nastavljene terapije nakon 1 mjeseca, uzimajući u obzir rizik od

ponavljajuće tromboze naspram potencijalnog rizika od krvarenja.

Propuštene doze

• Režim jedanput na dan

Ako se uzima jedanput na dan propuštenu dozu potrebno je uzeti što je prije moguće nakon što

je to uočeno, ali samo taj isti dan. Ako to nije moguće, bolesnik mora preskočiti dozu i nastaviti

s uzimanjem sljedeće doze kako je propisano. Bolesnik ne smije uzeti dvije doze kako bi

nadoknadio propuštenu dozu.

• Režim dvaput na dan

Ako se uzima dvaput na dan, propuštena doza mora se uzeti odmah kad je to uočeno i smije se

uzeti zajedno s večernjom dozom. Propuštena večernja doza smije se uzeti samo te iste večeri;

bolesnik ne smije uzeti dvije doze sljedećeg jutra.

• Režim triput na dan

Ako se uzima triput na dan, potrebno je jednostavno nastaviti s rasporedom primjene triput na

dan u intervalima od približno 8 sati pri sljedećoj planiranoj dozi bez nadoknade propuštene

doze.

Sljedećeg dana dijete mora nastaviti s uobičajenim režimom uzimanja jedanput, dvaput ili triput na

dan.


Za bolesnike koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, potrebno je započeti uzimanje lijeka

Xarelto 0 do 2 sata prije vremena za sljedeću planiranu primjenu parenteralnog lijeka (npr.

niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH)) ili u vrijeme prekida

kontinuirane primjene parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcioniranog heparina).



kada bi se primijenila sljedeća doza lijeka Xarelto.


149

Liječenje antagonistima vitamina K mora se prekinuti te početi liječenje lijekom Xarelto kada

međunarodni normalizirani omjer (engl. International Normalised Ratio, INR) iznosi ≤ 2,5.

Kada bolesnici prelaze s terapije antagonistima vitamina K na Xarelto, vrijednosti INR-a lažno će se







Djeca koja prelaze s lijeka Xarelto na antagonist vitamina K moraju nastaviti s uzimanjem lijeka

Xarelto još 48 sati nakon prve doze antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istodobne primjene

potrebno je odrediti INR prije uzimanja sljedeće planirane doze lijeka Xarelto. Savjetuje se nastaviti s

istodobnom primjenom lijeka Xarelto i antagonista vitamina K sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Nakon što

se prekine primjena lijeka Xarelto, INR se može pouzdano odrediti 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti

prethodni tekst i dio 4.5).

Posebne populacije


• Djeca u dobi od 1 godine ili starija s blago oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne

filtracije 50 - 80 ml/min/1,73 m2): nije potrebna prilagodba doze, na temelju podataka u odraslih

i ograničenih podataka u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

• Djeca u dobi od 1 godine ili starija s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (brzina

glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2): Xarelto se ne preporučuje jer nema dostupnih

kliničkih podataka (vidjeti dio 4.4).

• Djeca mlađa od 1 godine: funkciju bubrega potrebno je odrediti samo na temelju serumskog

kreatinina. Xarelto se ne preporučuje u djece mlađe od 1 godine s vrijednostima serumskog

kreatinina iznad 97,5. percentila (vidjeti tablicu 2), jer nema dostupnih podataka (vidjeti

dio 4.4).

Tablica 2: Referentne vrijednosti serumskog kreatinina u djece mlađe od 1 godine (Boer i sur.,

2010)

Dob 97,5. percentil

kreatinina (µmol/l )

97,5. percentil

kreatinina (mg/dl )

1. dan 81 0,92

2. dan 69 0,78

3. dan 62 0,70

4. dan 58 0,66

5. dan 55 0,62

6. dan 53 0,60

7. dan 51 0,58

2. tjedan 46 0,52

3. tjedan 41 0,46

4. tjedan 37 0,42

2. mjesec 33 0,37

3. mjesec 30 0,34

4.–6. mjesec 30 0,34

7.–9. mjesec 30 0,34

10.–12. mjesec 32 0,36



150




Tjelesna težina

Za djecu se doza određuje na temelju tjelesne težine (vidjeti Doziranje iznad).

Spol



Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u djece u dobi od 0 do < 18 godina nisu ustanovljene u drugim

indikacijama, osim liječenja venske tromboembolije (VTE) i prevencije ponavljajućeg VTE-a. Nema

dostupnih podataka za druge indikacije. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Xarelto u djece mlađe

od 18 godina u drugim indikacijama, osim liječenja VTE-a i prevencije ponavljajućeg VTE-a.

Način primjene


Oralnu suspenziju potrebno je uzeti s dohranom ili hranom (vidjeti dio 5.2).

Za detalje o pripremi i primjeni oralne suspenzije vidjeti dio 6.6.

Oralna suspenija može se dati kroz nazogastričnu ili želučanu sondu za hranjenje (vidjeti dijelove 5.2 i

6.6).

Nakon svake doze odmah se mora uzeti odgovarajuća količina tekućine. Ta odgovarajuća količina

može uključivati i tekuću hranu koja se koristi za dohranu.






neposredno prije uzimanja te primijeni peroralno (vidjeti dijelove 5.2 i 6.6).












drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim



dio 4.5).



151




Doziranje rivaroksabana ne može se pouzdano odrediti u sljedećim populacijama bolesnika i nije

ispitano. Stoga se ne preporučuje u djece mlađe od 6 mjeseci:

- koja su rođena prije punih 37 tjedana trudnoće ili

- čija je tjelesna težina manja od 2,6 kg ili

- koja su hranjena na usta kraće od 10 dana.

Rizik od krvarenja














krvarenja.









Xarelto se ne preporučuje u djece u dobi od 1 godine ili starije s umjerenim ili teškim oštećenjem

funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2), jer nema dostupnih kliničkih

podataka.

Xarelto se ne preporučuje u djece mlađe od 1 godine s vrijednostima serumskog kreatinina iznad

97,5. percentila, jer nema dostupnih kliničkih podataka.


Nema dostupnih kliničkih podataka za djecu koja istodobno primaju sistemsko liječenje jakim

inhibitorima CYP 3A4 i P-gp-a.

Xarelto se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike (kao što su

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Te

djelatne tvari snažni su inhibitori i CYP3A4 i P-gp-a i stoga mogu klinički značajno povećati

koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od

krvarenja (vidjeti dio 4.5).



152

selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitori ponovne pohrane serotonina i

noradrenalina (SNRI). U bolesnika koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti,




rizikom od krvarenja, kao što su bolesnici s:

• prirođenim ili stečenim poremećajima krvarenja

• nekontroliranom arterijskom hipertenzijom

• drugom gastrointestinalnom bolešću bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija

krvarenja (npr. upalna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

• vaskularnom retinopatijom

• bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja





stoga nema podataka u prilog tomu da ovaj lijek osigurava adekvatnu antikoagulaciju u toj skupini






antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitijela), u kojih bi liječenje

direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom

ponavljajućih trombotskih događaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K.




embolijom koji su hemodinamički nestabilni ili bi mogli primiti trombolizu ili plućnu embolektomiju


Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija











Nema kliničkog iskustva s primjenom rivaroksabana u ovakvim situacijama.


neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili lumbalne punkcije, mora se uzeti u obzir




bolesnika nije poznato i treba ga procijeniti u odnosu na hitnost dijagnostičkog postupka.


dok su na terapiji lijekom Xarelto. U takvim je slučajevima potrebno prekinuti primjenu rivaroksabana


153


Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat Xarelto se mora prestati uzimati najmanje 24

sata prije zahvata, ako je to moguće i na temelju kliničke procjene liječnika. Ako se postupak ne može

odgoditi, mora se procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost zahvata.












povezane s lezijama sluznice.


Xarelto granule za oralnu suspenziju sadrže 1,8 mg natrijevog benzoata (E 211) u jednom ml oralne

suspenzije. Natrijev benzoat može pojačati žuticu (žutilo kože i očiju) u novorođenčadi (do 4 tjedna

starosti). Povišenje bilirubina u krvi nakon njegovog odvajanja od albumina, može pojačati

novorođenačku žuticu koja može prijeći u kernikterus (odlaganje nekonjugiranog bilirubina u tkivu

mozga).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mililitru, tj. zanemarive količine natrija.




daljnjem tekstu, kao i upozorenja u dijelu 4.4.














potencijalno značajna u visokorizičnih bolesnika. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti

dio 4.4).



klinički značajna u većine bolesnika, ali može biti potencijalno značajna u visokorizičnih bolesnika. U




154



onome oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).




potencijalno značajna u visokorizičnih bolesnika. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti

dio 4.4).



Antikoagulansi




rivaroksabana.















dio 4.4).

SSRI-jevi/SNRI-jevi


bolesnika u slučaju istodobne primjene sa SSRI-jevima ili SNRI-jevima zbog njihovog zabilježenog


opažene brojčano više stope većih ili manjih klinički značajnih krvarenja u svim liječenim skupinama.

Varfarin













155

Induktori CYP3A4

















Trudnoća





Adolescentice reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje


upućuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je Xarelto kontraindiciran tijekom dojenja


Plodnost


ispitivanjima učinaka na plodnost mužjaka i ženki štakora, takvi učinci nisu uočeni (vidjeti dio 5.3).





4.8 Nuspojave





156

Tablica 3: Broj ispitivanih odraslih i pedijatrijskih bolesnika, ukupna dnevna doza i

maksimalno trajanje liječenja u ispitivanjima faze III

Indikacija Broj

bolesnika*


trajanje liječenja





6097 10 mg 39 dana

Prevencija venske promboembolije


bolesnika

3997 10 mg 39 dana




javljanja

6790 od 1. do 21. dana:

30 mg


20 mg

Nakon najmanje


20 mg

21 mjesec






liječenja






DVT-a primjenom

20 mg rivaroksabana

jedanput na dan

12 mjeseci







sindroma (ACS)

10 225 5 mg ili 10 mg


uz ASK ili ASK i


31 mjesec





10 mg kao monoterapija

47 mjeseci





157




krvarenje

Anemija

















liječenja





28 na 100 bolesnik-

godina


godina




22 na 100 bolesnik-

godina


godina



BPA-om

6,7 na

100 bolesnik-

godina


godina**










često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100)

rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)






Često

Manje često

Rijetko




odgovarajuće

laboratorijske

parametre)

Trombocitoza

(uključujući

povišeni broj

trombocita)A,

trombocitopenija

158

Često

Manje često

Rijetko





angioedem i

alergijski edem

Anafilaktička

reakcija,

uključujući

anafilaktički

šok



intrakranijalno

krvarenje, sinkopa

Poremećaji oka

Krvarenje u oko


konjunktive)

Srčani poremećaji

Tahikardija






Krvarenje iz desni,

krvarenje u

gastrointestinalnom



bolovi u

gastrointestinalnom

traktu i abdomenu,



povraćanjeA

Suha usta



jetre, povišeni


alkalna fosfataza u

krviA, povišen

GGTA

Žutica, povišeni

konjugirani


istodobnog porasta

ALT-a), kolestaza,

hepatitis

(uključujući

hepatocelularno

oštećenje)






potkožno krvarenje

Urtikarija Stevens-

Johnsonov

sindrom/

toksična

epidermalna

nekroliza,

DRESS

sindrom

159

Često

Manje često

Rijetko




sindrom kao





hematuriju i


funkcija bubrega


kreatinin u krvi i


Zatajivanje

bubrega/akutno

zatajivanje bubrega

kao posljedica

krvarenja dostatnog

da uzrokuje

hipoperfuziju





umor i asteniju)

Loše osjećanje

(uključujući

malaksalost)

Lokalizirani

edemiA

Pretrage

Povišeni LDHA,

povišena lipazaA,

povišena amilazaA


Postproceduralno



krvarenje iz rane),


raneA

Vaskularna

pseudoaneurizmaC





















Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s teškom,


utječu na hemostazu (vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i

/ ili produljeno. Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica,

160






krvarenja.

Pedijatrijski bolesnici



dobi od rođenja do manje od 18 godina. Nalazi u pogledu sigurnosti primjene bili su uglavnom slični

između rivaroksabana i komparatora u različitim dobnim skupinama pedijatrijskih bolesnika. Ukupno


odrasle populacije i to dosljedno u svim dobnim podskupinama, iako je ta procjena ograničena malim

brojem bolesnika.

U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih su bolesnika češće zabilježene glavobolja (vrlo često,




nakon menarhe. Trombocitopenija, kao što je uočeno u odrasloj populaciji nakon stavljanja lijeka u

promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima. Nuspojave u pedijatrijskih






Dodatku V.

4.9 Predoziranje







Specifični agens za reverziju koji antagonizira farmakodinamički učinak rivaroksabana nije

ustanovljen za djecu.

U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba aktivnog ugljena kako bi se

smanjila apsorpcija. Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se

rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.











Ako se krvarenje ne može kontrolirati navedenim mjerama, potrebno je razmotriti primjenu

specifičnog agensa za poticanje zgrušnjavanja poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC),

aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (rFVIIa).


161

Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih lijekova u odraslih i djece koji primaju

rivaroksaban vrlo ograničeno (vidjeti dio 5.1).




ovih tvari u djece koja primaju rivaroksaban. Nema ni znanstvene osnove za korist, ni iskustva s

primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina u osoba koje primaju rivaroksaban.














koristiti za bilo koji drugi antikoagulans. U bolesnika koji su dobivali rivaroksaban za liječenje duboke

venske tromboze i plućne embolije i prevenciju ponovnog javljanja, protrombinsko vrijeme

(Neoplastin) 2 - 4 sata nakon uzimanja tablete (tj.u vrijeme maksimalnog učinka) za 15 mg


32 s, a za 20 mg rivaroksabana uzetog jedanput na dan u 5% slučajeva bilo je manje od 15 s a u 5%

slučajeva dulje od 30 s. Kod Cmin (8-16 h nakon uzimanja tablete) protrombinsko vrijeme za 15 mg


24 s, a kod doze od 20 mg jedanput na dan (18-30 h nakon uzimanja tablete) u 5% slučajeva

protrombinsko vrijeme bilo je manje od 13 s, a u 5% slučajeva dulje od 20 s. U bolesnika koji boluju

od nevalvularne fibrilacije atrija i koji rivaroksaban dobivaju za prevenciju moždanog udara i

sistemske embolije, trajanje PV-a (Neoplastin) 1 - 4 sati nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme

maksimalnog učinka) u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan u 5% slučajeva je manje

od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 40 s, a u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega koji

dobivaju 15 mg lijeka jedanput na dan u 5% slučajeva je manje od 10 s, a u 5% slučajeva dulje od

50 s. Kod Cmin (16 - 36 h nakon uzimanja tablete) trajanje PV je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u

5% slučajeva dulje od 26 s u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan, a u bolesnika s

umjerenim oštećenjem bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka jedanput na dan je bilo u 5% slučajeva

manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s.


zdravih odraslih ispitanika (n=22), ocijenjeni su učinci pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa









rivaroksabana. Tijekom liječenja rivaroksabanom nema potrebe za praćenjem koagulacijskih

162

parametara u rutinskoj kliničkoj praksi. Međutim, ako je klinički indicirano, razina rivaroksabana

može se mjeriti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).


PV (neoplastin reagens), aPTV i anti-Xa test (kalibriranim kvatitativnim testom) u djece pokazuju


linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se dogoditi pojedina odstupanja prema višim ili nižim



klinički indicirano, koncentracije rivaroksabana mogu se izmjeriti kalibriranim kvantitativnim anti-

faktor Xa testovima u μg/l (za raspone opaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi u djece vidjeti

tablicu 8 u dijelu 5.2). Kad se anti-Xa test primjenjuje za kvantificiranje koncentracija rivaroksabana u

plazmi u djece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen prag za

djelotvornost ili sigurnost primjene.












dobi < 2 godine.














djece.


heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (LMWH) ili fondaparinuksa tijekom najmanje 5 dana i

potom randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenima

tjelesnoj težini ili skupinu koja je primala komparator (heparine, antagonist vitamina K) u glavnom

razdoblju ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu u dobi < 2 godine s CVC-VTE-om).

Na kraju glavnog razdoblja ispitivanog liječenja ponovljena je dijagnostička slikovna pretraga,

provedena na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće. Ispitivano se liječenje moglo

zaustaviti u toj točki, ili se prema procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 mjeseci (za djecu u

dobi < 2 godine s CVC-VTE-om do najviše 3 mjeseca).

163


primjene bio je kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i klinički značajnog manjeg

krvarenja (engl. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode djelotvornosti i

sigurnosti primjene procijenilo je središnje neovisno povjerenstvo zaslijepljeno na dodijeljeno

liječenje. Rezultati za djelotvornost i sigurnost primjene prikazani su u tablicama 6 i 7 u daljnjem

tekstu.


koja je primala komparator u 5 od 165 bolesnika. Kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i

CRNMB-a zabilježena je u 10 od 329 bolesnika (3%) liječenih rivaroksabanom i u 3 od 162 bolesnika

(1,9%) liječena komparatorom. Neto klinička korist (simptomatski ponavljajući VTE plus događaji

velikog krvarenja) zabilježena je u skupini liječenoj rivaroksabanom u 4 od 335 bolesnika i u skupini

liječenoj komparatorom u 7 od 165 bolesnika. Normalizacija opterećenja trombima na ponovljenim

slikovnim pretragama dogodila se u 128 od 335 bolesnika liječenih rivaroksabanom te u 43 od

165 bolesnika liječenih komparatorom. Ti su nalazi bili slični u svim dobnim skupinama. Bilo je 119

(36,2%) djece s bilo kojim krvarenjem nastalim tijekom liječenja u skupini koja je primala

rivaroksaban i 45 (27,8%) djece u skupini koja je primala komparator.



N=335*

Komparator

N=165*


(1,2%, 95% CI

0,4% - 3,0%)

5

(3,0%, 95% CI

1,2% - 6,6%)



pretrazi

5

(1,5%, 95% CI

0,6% - 3,4%)

6

(3,6%, 95% CI

1,6% - 7,6%)




21

(6,3%, 95% CI

4,0% - 9,2%)

19

(11,5%, 95% CI

7,3% - 17,4%)


(38,2%, 95% CI

33,0% - 43,5%)

43

(26,1%, 95% CI

19,8% - 33,0%)



4

(1,2%, 95% CI

0,4% - 3,0%)

7

(4,2%, 95% CI

2,0% - 8,4%)


ishoda

1

(0,3%, 95% CI

0,0% - 1,6%)

1

(0,6%, 95% CI

0,0% - 3,1%)



Rivaroksaban

N=329*

Komparator

N=162*



10

(3,0%, 95% CI

1,6% - 5,5%)

3

(1,9%, 95% CI

0,5% - 5,3%)

Veliko krvarenje 0

(0,0%, 95% CI

0,0% - 1,1%)

2

(1,2%, 95% CI

0,2% - 4,3%)





164



DVT-om/PE-om.






antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon

uključivanja 120 bolesnika završeno prijevremeno zbog povećanog broja događaja u skupini koja je



< 50 ml/min), a u skupinu koja je primala varfarin 61 bolesnik (INR 2,0-3,0). Tromboembolijski






Apsorpcija

Sljedeće se informacije temelje na podacima dobivenima u odraslih.




želudac.







Pri višim dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu oslobađanjem uz smanjenu


Dokazana je bioekvivalencija formulacije granula za oralnu suspenziju u usporedbi s tabletama

dostupnim na tržištu u dozi od 10 mg natašte kao i u dozi od 20 mg u sitom stanju.
















uzimanja hrane te uz odgovarajuću količinu tekućine kako bi se osiguralo pouzdano doziranje u djece.




165

farmakokinetici nakon intravenske primjene u djece tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost

rivaroksabana u djece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti kod povećanih doza (u


uzimaju s hranom.

Rivaroksaban oralnu suspenziju treba uzeti s dohranom ili hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija



oko 50 litara.


Nema dostupnih podataka specifičnih za djecu o vezanju rivaroksabana za proteine plazme. Nema





























Posebne populacije


Nema dostupnih kliničkih podataka u djece s oštećenjem funkcije jetre. U odraslih bolesnika s

cirozom s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija A) uočene su samo manje promjene u

farmakokinetici rivaroksabana (povećanje AUC rivaroksabana prosječno 1,2 puta), što je bilo

približno usporedivo s vrijednostima u odgovarajuće zdrave kontrolne skupine. U bolesnika s cirozom

s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija B) srednja vrijednost AUC rivaroksabana

značajno se povećala 2,3 puta u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca. AUC nevezanog

rivaroksabana povećao se 2,6 puta. U tih se bolesnika smanjila i eliminacija rivaroksabana putem

bubrega, slično kao i u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega.




166





dio 4.3).



oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2) ili u djece mlađe od

1 godine s vrijednostima serumskog kreatinina iznad 97,5. percentila (vidjeti dio 4.4).



kreatinina 50 – 80 ml/min), umjereno (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min) i teško (klirens kreatinina

15 – 29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) povećale

su se, redom, 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamičkih učinaka bio je izraženiji. U



produljio, redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za bolesnike s klirensom kreatinina

< 15 ml/min.



Spol


bolesnika i bolesnica. Eksplorativna analiza nije otkrila važne relevantne u izloženosti rivaroksabanu




rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). U djece se rivaroksaban dozira na temelju tjelesne težine.

Eksplorativna analiza nije pokazala relevantan učinak pothranjenosti ili pretilosti na izloženost

rivaroksabanu u djece.

Međurasne razlike








njihovoj tjelesnoj težini koja je dovela do izloženosti slične onoj u odraslih bolesnika s DVT-om koji


(90% interval) u vrijeme uzimanja uzoraka predstavljaju približno najviše i najniže koncentracije

tijekom intervala doziranja i sažeto su prikazane u tablici 8.

167

Tablica 8: Sažeto prikazane vrijednosti (geometrijska srednja vrijednost (90% interval))


doziranja i dobi

Vremenski

razmaci

o.d. N 12 - < 18 godina N 6 -< 12 godina

2,5-4 h post 171 241,5

(105-484)

24 229,7

(91,5-777)

20-24 h post 151 20,6

(5,69-66,5)

24 15,9

(3,42-45,5)


2,5-4 h post 36 145,4

(46,0-343)

38 171,8

(70,7-438)

2 n.c.

10-16 h post 33 26,0

(7,99-94,9)

37 22,2

(0,25-127)

3 10,7

(n.c.-n.c.)


- < 2 godine


< 0,5 godine

0,5-3 h post 5 164,7

(108-283)

25 111,2

(22,9-320)

13 114,3

(22,9-346)

12 108,0

(19,2-320)

7-8 h post 3 33,2

(18,7-99,7)

23 18,7

(10,1-36,5)

12 21,4

(10,5-65,6)

11 16,1

(1,03-33,6)


nakon doziranja











analize PK/PD-a u fazama II i III podudarali su se s podacima ustanovljenima u zdravih ispitanika.


















168



citratna kiselina, bezvodna (E 330)

hipromeloza (2910)

manitol (E 421)

mikrokristalična celuloza i karmelozanatrij

natrijev benzoat (E 211)

sukraloza (E 955)

ksantanska guma (E 415)

slatka i kremasta aroma: aromatske tvari, maltodekstrin (škrob), propilenglikol (E 1520) i akacijska

guma (E 414)


Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Nakon rekonstitucije suspenzija je stabilna 14 dana.


Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Ne zamrzavati.

Pripremljenu suspenziju čuvati u uspravnom položaju.


Xarelto 1 mg/ml granule za oralnu suspenziju pakirane su u kutiji koja sadrži:

• Za djecu tjelesne težine manje od 4 kg:

- 2,625 g granula, što odgovara 51,7 mg rivaroksabana, u 1 smeđoj staklenoj boci od 100 ml,

zatvorenoj navojnim zatvaračem sigurnim za djecu.

- 2 plave štrcaljke od 1 ml s označenim graduacijama od 0,1 ml

- 1 nastavak za boce i plave štrcaljke

- 1 štrcaljku za vodu od 50 ml s označenim graduacijama od 1 ml

ili

• Za djecu tjelesne težine 4 kg i više:

- 5,25 g granula, što odgovara 103,4 mg rivaroksabana, u 1 smeđoj staklenoj boci od 250 ml,

zatvorenoj navojnim zatvaračem sigurnim za djecu.



- 1 nastavak za boce i plave štrcaljke

- 1 štrcaljku za vodu od 100 ml s označenim graduacijama od 2 ml




Suspenzija

169

Prije primjene, granule se moraju suspendirati u homogenu suspenziju, s negaziranom vodom, dajući

konačnu koncentraciju od 1 mg/ml.

Količina vode koju treba koristiti je:

- 50 ml za bocu volumena 100 ml, koja sadrži 2,625 g granula

- 100 ml za bocu volumena 250 ml, koja sadrži 5,25 g granula.

Nakon rekonstitucije, bocu treba protresti tijekom 60 sekundi i prije primjene svake doze tijekom 10

sekundi.

Nakon rekonstitucije lijek je bijela ili gotovo bijela suspenzija.

Za primjenu odgovarajuće doze nakon rekonstitucije, priložene su plave štrcaljke (1 ml, 5 ml ili 10 ml)

(vidjeti dio 4.2, Tablica 1).

Detaljne informacije o pripremi i primjeni oralne suspenzije navedene su u uputama za uporabu, koje

su priložene uz lijek ili u edukacijskom videozapisu kojem se može pristupiti putem QR koda

otisnutog na Kartici s upozorenjima za bolesnika, a koja je isto dostupna uz lijek.

Suspenzija se može dati kroz nazogastričnu sondu ili želučanu sondu za hranjenje. Prije primjene

lijeka Xarelto mora se potvrditi da je sonda ispravno postavljena u želudac. Budući da apsorpcija

rivaroksabana ovisi o mjestu oslobađanja djelatne tvari, potrebno je izbjegavati primjenu

rivaroksabana distalno od želuca jer to može rezultirati smanjenom apsorpcijom, a time i smanjenom

izloženošću djelatnoj tvari. Nakon primjene sondu je potrebno isprati vodom. Nakon toga odmah mora

uslijediti enteralna prehrana kroz nazogastričnu ili želučanu sondu.


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/050-051





06/2021




170

PRILOG II.

A. PROIZVOĐAČ(I) ODGOVORAN(NI) ZA PUŠTANJE SERIJE LIJEKA U

PROMET

B. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ OPSKRBU I PRIMJENU

C. OSTALI UVJETI I ZAHTJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U

PROMET

D. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ SIGURNU I UČINKOVITU

PRIMJENU LIJEKA

171

A. PROIZVOĐAČ(I) ODGOVORAN(NI) ZA PUŠTANJE SERIJE LIJEKA U PROMET

Nazivi i adrese proizvođača odgovornih za puštanje serije lijeka u promet

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Njemačka

Bayer HealthCare Manufacturing Srl.

Via delle Groane, 126

20024 Garbagnate Milanese

Italija

Bayer Bitterfeld GmbH

Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1

06803 Bitterfeld-Wolfen

Njemačka

Na tiskanoj uputi o lijeku mora se navesti naziv i adresa proizvođača odgovornog za puštanje

navedene serije u promet.

B. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ OPSKRBU I PRIMJENU

Lijek se izdaje na recept.

C. OSTALI UVJETI I ZAHTJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

• Periodička izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR-evi)

Zahtjevi za podnošenje PSUR-eva za ovaj lijek definirani su u referentnom popisu datuma EU (EURD

popis) predviđenom člankom 107.c stavkom 7. Direktive 2001/83/EZ i svim sljedećim ažuriranim

verzijama objavljenima na europskom internetskom portalu za lijekove.

D. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ SIGURNU I UČINKOVITU PRIMJENU

LIJEKA

• Plan upravljanja rizikom (RMP)

Nositelj odobrenja obavljat će zadane farmakovigilancijske aktivnosti i intervencije detaljno

objašnjene u dogovorenom Planu upravljanja rizikom (RMP), koji se nalazi u Modulu 1.8.2 Odobrenja

za stavljanje lijeka u promet, te svim sljedećim dogovorenim ažuriranim verzijama RMP-a.

Ažurirani RMP treba dostaviti:

• na zahtjev Europske agencije za lijekove;

• prilikom svake izmjene sustava za upravljanje rizikom, a naročito kada je ta izmjena rezultat

primitka novih informacija koje mogu voditi ka značajnim izmjenama omjera korist/rizik, odnosno

kada je izmjena rezultat ostvarenja nekog važnog cilja (u smislu farmakovigilancije ili minimizacije

rizika).

172

• Dodatne mjere minimizacije rizika

Nositelj odobrenja će, prije stavljanja lijeka u promet, dostaviti edukacijski paket svim liječnicima za

koje se očekuje da bi mogli propisivati/primjenjivati Xarelto. Edukacijski paket usmjeren je na

povećanje svijesti o mogućem riziku od krvarenja tijekom liječenja lijekom Xarelto i davanje

smjernica o tome kako upravljati tim rizikom.

Edukacijski paket za liječnika treba sadržavati:

• Sažetak opisa svojstava lijeka

• Upute za propisivača

• Kartica s upozorenjima za bolesnika [Tekst je uključen u Prilogu III.]

• Kartica s upozorenjima za bolesnika (Xarelto granule za oralnu suspenziju) [Tekst je uključen u

Prilogu III.]

Nositelj odobrenja mora dogovoriti sadržaj i oblik Uputa za propisivača zajedno s komunikacijskim

planom, s nacionalnim nadležnim tijelima u svakoj zemlji članici prije distribucije edukacijskog

paketa na njihovom teritoriju. Upute za propisivača trebaju sadržavati sljedeće ključne poruke o

sigurnosti:

• Detalje o populacijama koje bi mogle imati viši rizik od krvarenja

• Preporuke za smanjenje doze u rizičnoj populaciji

• Smjernice u pogledu prebacivanja s liječenja i na liječenje rivaroksabanom

• Potrebu da se tablete od 15 mg i 20 mg uzimaju s hranom

• Liječenje predoziranja

• Primjena koagulacijskih testova i njihovo tumačenje

• Da se svim bolesnicima trebaju objasniti:

➢ Znakovi i simptomi krvarenja i kada potražiti pomoć liječnika

➢ Važnost pridržavanja liječenja

➢ Potreba da se tablete od 15 mg i 20 mg uzimaju s hranom

➢ Nužnost da uvijek sa sobom nose Karticu s upozorenjima za bolesnika uključenu u

svako pakiranje.

➢ Potrebu da obavijeste zdravstvene radnike da uzimaju Xarelto ako moraju na

kirurški zahvat ili invazivni postupak.

• Da svi roditelji/skrbnici pedijatrijskih bolesnika i pedijatrijski bolesnici koji primjenjuju

Xarelto granule za oralnu suspenziju moraju biti savjetovani o:

➢ rekonstituciji i doziranju oralne suspenzije

Nositelj odobrenja osigurat će da Kartica s upozorenjima za bolesnika, čiji je tekst uključen u dodatak

III, bude dostupna u svakom pakiranju lijeka.

Kako bi se osigurala ispravna rekonstitucija i rukovanje s Xarelto granulama za oralnu suspenziju, bit

će dostupan elektronički edukacijski videozapis za zdravstvene radnike i skrbnike na mrežnim

stranicama kompanije. Nositelj odobrenja poslat će obavijesti potencijalnim propisivačima u skladu s

komunikacijskim planom dogovorenim s nacionalnim regulatornim tijelom, s navedenim detaljima o

lokaciji edukacijskog videozapisa, nužnosti treninga i dokumentaciji o treningu.

• Obaveza provođenja mjera nakon davanja odobrenja

Nositelj odobrenja će, unutar navedenog vremenskog okvira, provesti niže navedene mjere:

Opis Do datuma

Program ispitivanja primjene lijeka nakon dobivanja

odobrenja za stavljanje lijeka u promet koji se

odnosi na sigurnost rivaroksabana u sekundarnoj

prevenciji akutnog koronarnog sindroma (AKS)

izvan okvira kliničkog ispitivanja, osobito u odnosu

• Izvješća o interim analizama dostaviti

jednom godišnje počevši od četvrtog kvartala

2015. do završetka programa ispitivanja.

• Završna izvješća o ispitivanju dostaviti do

četvrtog kvartala 2020.

173

Opis Do datuma

na incidenciju, težinu, zbrinjavanje i ishod događaja

krvarenja u svim populacijama, a posebno u

bolesnika s povećanim rizikom za krvarenje, a koji

se sastoji od sljedećih preostalih ispitivanja:

• Ispitivanja potrošnje lijeka i ishoda liječenja

u Ujedinjenom Kraljevstvu, Njemačkoj,

Nizozemskoj i Švedskoj;

• Ispitivanje akutnog koronarnog sindroma u

svrhu specijalističkog praćenja kohortnih

događaja (engl. specialist cohort event

monitoring, SCEM).

U sklopu podnošenja posljednjeg završnog izvješća

iz programa ispitivanja, nositelj odobrenja treba

dostaviti pregled i raspravu o rezultatima svih

ispitivanja iz programa, a vezano uz bolesnike s

akutnim koronarnim sindromom.

174

PRILOG III.

OZNAČIVANJE I UPUTA O LIJEKU

175

A. OZNAČIVANJE

176

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKIRANJU

VANJSKA KUTIJA ZA 2,5 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban

2. NAVOĐENJE DJELATNE(IH) TVARI


3. POPIS POMOĆNIH TVARI

Sadrži laktozu. Vidjeti uputu o lijeku za dodatne informacije.

4. FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ

14 filmom obloženih tableta









10 x 1 filmom obložena tableta


5. NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA

Prije uporabe pročitati uputu o lijeku.

Primjena kroz usta.

6. POSEBNO UPOZORENJE O ČUVANJU LIJEKA IZVAN POGLEDA I DOHVATA

DJECE

Čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

7. DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO

8. ROK VALJANOSTI

EXP

177

9. POSEBNE MJERE ČUVANJA

10. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI

OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, AKO JE POTREBNO

11. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/025 14 filmom obloženih tableta (blisteri od PP/aluminijska folija)







EU/1/08/472/032 10 x 1 filmom obložena tableta (blisteri od PP/aluminijska folija)


EU/1/08/472/035 30 filmom obložena tableta (blisteri od PP/aluminijska folija)


EU/1/08/472/047 14 filmom obloženih tableta (blisteri od PVC/PVDC/aluminijske folije)

13. BROJ SERIJE

Lot

14. NAČIN IZDAVANJA LIJEKA

15. UPUTE ZA UPORABU

16. PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU

Xarelto 2,5 mg

17. JEDINSTVENI IDENTIFIKATOR – 2D BARKOD

Sadrži 2D barkod s jedinstvenim identifikatorom.

178

18. JEDINSTVENI IDENTIFIKATOR – PODACI ČITLJIVI LJUDSKIM OKOM

PC

SN

NN

179


VANJSKA KUTIJA VIŠESTRUKOG PAKIRANJA (UKLJUČUJUĆI PLAVI OKVIR) ZA 2,5

MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban






Višestruko pakiranje: 100 (10 pakiranja od 10 x 1) filmom obloženih tableta.



Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP




180


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/034 100 filmom obloženih tableta (10 x 10 x 1) (višestruko pakiranje) (blisteri od

PP/aluminijska folija)

13. BROJ SERIJE

Lot




Xarelto 2,5 mg




PC

SN

NN

181


UNUTARNJA KUTIJA VIŠESTRUKOG PAKIRANJA (BEZ PLAVOG OKVIRA) ZA 2,5 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban






10 x 1 filmom obloženih tableta.

Dio višestrukog pakiranja, ne smije se zasebno prodavati.



Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP




182


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka




13. BROJ SERIJE

Lot





Xarelto 2,5 mg



183

PODACI KOJE MORA NAJMANJE SADRŽAVATI BLISTER ILI STRIP

BLISTER S JEDINIČNIM DOZAMA (10 x 1 TABLETA) ZA 2,5 MG

1. NAZIV LIJEKA

Xarelto 2,5 mg tablete

rivaroksaban

2. NAZIV NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer (logotip)

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

184


BLISTER S 10 TABLETA ZA 2,5 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban


Bayer

(logotip)

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

185


BLISTER SA 14 TABLETA ZA 2,5 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban


Bayer

(logotip)

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

Pon

Uto

Sri

Čet

Pet

Sub

Ned

simbol sunca

simbol mjeseca

186

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM I UNUTARNJEM PAKIRANJU

VANJSKA KUTIJA I NALJEPNICA ZA HDPE BOCU ZA 2,5 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban






100 filmom obloženih tableta.



Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP




187


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/046 100 filmom obloženih tableta (HDPE boca)

13. BROJ SERIJE

Lot


Lijek se izdaje na recept. (primjenjivo samo za naljepnicu za bocu, nije primjenivo za vanjsku

kutiju)



Xarelto 2,5 mg (primjenjivo samo za vanjsku kutiju, nije primjenivo za naljepnicu za bocu)


Sadrži 2D barkod s jedinstvenim identifikatorom. (primjenjivo samo za vanjsku kutiju, nije

primjenjivo za naljepnicu za bocu)


PC (primjenjivo samo za vanjsku kutiju, nije primjenjivo za naljepnicu za bocu)

SN (primjenjivo samo za vanjsku kutiju, nije primjenjivo za naljepnicu za bocu)

NN (primjenjivo samo za vanjsku kutiju, nije primjenjivo za naljepnicu za bocu)

188


VANJSKA KUTIJA ZA 10 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban
















Primjena kroz usta.


DJECE


7. DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO)

8. ROK VALJANOSTI

EXP


189




Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/001 5 filmom obloženih tableta (blisteri od PVC/PVDC/aluminijska folija)



EU/1/08/472/004 100 x 1 filmom obložena tableta (blisteri od PVC/PVDC/aluminijska folija)





EU/1/08/472/009 10 x 1 filmom obložena tableta (blisteri od PVC/PVDC/aluminijska folija)





13. BROJ SERIJE

Lot




Xarelto 10 mg



190


PC

SN

NN

191


VANJSKA KUTIJA VIŠESTRUKOG PAKIRANJA (UKLJUČUJUĆI PLAVI OKVIR) ZA 10

MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban









Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP




192


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka




13. BROJ SERIJE

Lot




Xarelto 10 mg




PC

SN

NN

193


UNUTARNJA KUTIJA VIŠESTRUKOG PAKIRANJA (BEZ PLAVOG OKVIRA) ZA 10 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban






10 x 1 filmom obloženih tableta.




Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP




194


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka




13. BROJ SERIJE

Lot





Xarelto 10 mg



195


BLISTER S 10 TABLETA ZA 10 MG

1. NAZIV LIJEKA

Xarelto 10 mg tablete

rivaroksaban


Bayer (logotip)

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

196



1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban


Bayer (logotip)

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

Pon

Uto

Sri

Čet

Pet

Sub

Ned

197


VANJSKA KUTIJA I NALJEPNICA ZA HDPE BOCU ZA 10 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban









Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP




198


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka



13. BROJ SERIJE

Lot


Lijek se izdaje na recept. (primjenjivo samo za naljepnicu za bocu, nije primjenjivo za vanjsku kutiju)



Xarelto 10 mg (primjenjivo samo za vanjsku kutiju, nije primjenjivo za naljepnicu za bocu)








199


VANJSKA KUTIJA ZA JEDINIČNO PAKIRANJE ZA 15 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban









42 filmom obložene tablete






Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP


200




Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka








EU/1/08/472/038 10 filmom obložena tableta (blisteri od PP/aluminijska folija)


13. BROJ SERIJE

Lot




Xarelto 15 mg




PC

SN

NN

201



MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban









Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP




202


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka




13. BROJ SERIJE

Lot




Xarelto 15 mg




PC

SN

NN

203



1. NAZIV LIJEKA

Xarelto 15 mg filmom obložena tableta

rivaroksaban






10 x 1 filmom obložena tableta.




Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP




204


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka




13. BROJ SERIJE

Lot





Xarelto 15 mg



205


BLISTER S JEDINIČNIM DOZAMA (10 X 1 TABLETA) ZA 15 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban


Bayer (logotip)

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

206


BLISTER SA 14 TABLETA ZA 15 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban


Bayer (logotip)

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

Pon

Uto

Sri

Čet

Pet

Sub

Ned

207



1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban


Bayer (logotip)

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

208



1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban









Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP




209


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka



13. BROJ SERIJE

Lot













210


VANJSKA KUTIJA ZA JEDINIČNO PAKIRANJE ZA 20 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban














Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP


211




Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka









13. BROJ SERIJE

Lot




Xarelto 20 mg




PC

SN

NN

212



MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban









Primjena kroz usta.


DJECE


7. DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO)

8. ROK VALJANOSTI

EXP




213


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka




13. BROJ SERIJE

Lot




Xarelto 20 mg




PC

SN

NN

214



1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban






10 x 1 filmom obložena tableta.




Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP




215


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka




13. BROJ SERIJE

Lot





Xarelto 20 mg



216


BLISTER S JEDINIČNIM DOZAMA (10 X 1 TABLETA) ZA 20 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban


Bayer (logotip)

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

217


BLISTER SA 14 TABLETA ZA 20 MG

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban


Bayer (logotip)

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

Pon

Uto

Sri

Čet

Pet

Sub

Ned

218



1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban


Bayer (logotip)

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

219



1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban









Primjena kroz usta.


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP




220


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka



13. BROJ SERIJE

Lot













221


VANJSKA KUTIJA PAKIRANJA ZA POČETAK LIJEČENJA (42 FILMOM OBLOŽENE

TABLETE OD 15 MG I 7 FILMOM OBLOŽENIH TABLETA OD 20 MG) (UKLJUČUJUĆI

PLAVI OKVIR)

1. NAZIV LIJEKA

Xarelto 15 mg

Xarelto 20 mg

filmom obložene tablete

rivaroksaban


Jedna crvena filmom obložena tableta za 1., 2. i 3. tjedan sadrži 15 mg rivaroksabana.

Jedna smeđecrvena filmom obložena tableta za 4. tjedan sadrži 20 mg rivaroksabana.




Svako pakiranje od 49 filmom obloženih tableta sadrži:

42 filmom obložene tablete od 15 mg rivaroksabana.

7 filmom obloženih tableta od 20 mg rivaroksabana.



Primjena kroz usta.


Ovo pakiranje za početak liječenja je samo za prva četiri tjedna liječenja.

DOZIRANJE:

Od 1. do 21. dana: jedna tableta od 15 mg dvaput na dan (jedna tableta od 15 mg ujutro i jedna

navečer) s hranom.

Od 22. dana nadalje: jedna tableta od 20 mg jedanput na dan (uzeta svaki dan u isto vrijeme) s

hranom.


DJECE


222


8. ROK VALJANOSTI

EXP





Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/040 42 filmom obložene tablete od 15 mg rivaroksabana i

7 filmom obloženih tableta od 20 mg rivaroksabana

(pakiranje za početak liječenja)

13. BROJ SERIJE

Lot




Xarelto 15 mg

Xarelto 20 mg



223


PC

SN

NN

224


KARTONSKI OVITAK PAKIRANJA ZA POČETAK LIJEČENJA (42 FILMOM OBLOŽENE

TABLETE OD 15 MG I 7 FILMOM OBLOŽENIH TABLETA OD 20 MG) (BEZ PLAVOG

OKVIRA)

1. NAZIV LIJEKA

Xarelto 15 mg

Xarelto 20 mg

filmom obložene tablete

rivaroksaban


Jedna crvena filmom obložena tableta za 1., 2. i 3. tjedan sadrži 15 mg rivaroksabana.

Jedna smeđecrvena filmom obložena tableta za 4. tjedan sadrži 20 mg rivaroksabana.




Svako pakiranje od 49 filmom obloženih tableta sadrži:

42 filmom obložene tablete od 15 mg rivaroksabana.

7 filmom obloženih tableta od 20 mg rivaroksabana.



Primjena kroz usta.

Pakiranje za početak liječenja.

Ovo pakiranje za početak liječenja je samo za prva četiri tjedna liječenja.

Stražnja i prednja strana

DOZIRANJE i REŽIM DOZIRANJA:

Od 1. do 21. dana: 1 tableta od 15 mg dvaput na dan (jedna tableta od 15 mg ujutro i jedna tableta

navečer) s hranom.

Od 22. dana nadalje: 1 tableta od 20 mg jedanput na dan (uzeta svaki dan u isto vrijeme) s hranom.

Početak liječenja Xarelto 15 mg dvaput na dan prva 3 tjedna

Nastavak liječenja Xarelto 20 mg jedanput na dan od 4. tjedna nadalje Obratite se liječniku u

svrhu nastavka liječenja

Uzeti s hranom.

Xarelto 15 mg

Početak terapije

15 mg

225

dvaput na dan

Datum početka

1. tjedan, 2. tjedan, 3. tjedan

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. dan

simbol sunca

simbol mjeseca

Promjena doze

Xarelto 20 mg

20 mg

jedanput na dan

uzeti svaki dan u isto vrijeme

Datum promjene doze

4. tjedan

22. DAN 23. DAN 24. DAN 25. DAN 26. DAN 27. DAN 28. DAN


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP





Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/040 42 filmom obložene tablete od 15 mg rivaroksabana i

7 filmom obloženih tableta od 20 mg rivaroksabana

(pakiranje za početak liječenja)

13. BROJ SERIJE

Lot

226





Prihvaćeno obrazloženje za nenavođenje Brailleovog pisma.



227


BLISTER PAKIRANJA ZA POČETAK LIJEČENJA U KARTONSKOM OVITKU (42

FILMOM OBLOŽENE TABLETE OD 15 MG I 7 FILMOM OBLOŽENIH TABLETA OD 20

MG)

1. NAZIV LIJEKA



rivaroksaban


Bayer (logotip)

3. ROK VALJANOSTI

EXP

4. BROJ SERIJE

Lot

5. DRUGO

228


KUTIJA ZA STAKLENU BOCU OD 100 ML (GRANULE) (UKLJUČUJUĆI PLAVI OKVIR)

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban

Za djecu tjelesne težine manje od 4 kg



Staklena boca sadrži 51,7 mg rivaroksabana.

Nakon pripreme oralna suspenzija sadrži 1 mg rivaroksabana po ml.


Sadrži natrijev benzoat (E 211). Vidjeti uputu o lijeku za dodatne informacije.



Boca sadrži 2,625 g granula za pripremu suspenzije u 50 ml vode.

1 boca od 100 ml

1 štrcaljka za vodu od 50 ml

2 plave štrcaljke od 1 ml

1 nastavak


Zamolite ljekarnika ili liječnika da upišu sljedeće podatke s recepta:

Tjelesna težina djeteta: kg

Doza za dijete: ml

Ova se doza mora dati djetetu triput na dan.

Protresite nakon pripreme najmanje 60 sekundi.

Protresite prije svake primjene najmanje 10 sekundi.

Primjena kroz usta samo nakon pripreme suspenzije.

Prije uporabe pročitajte uputu o lijeku i upute za uporabu.

229


DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP

Nakon pripreme suspenzija je stabilna 14 dana.


Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Ne zamrzavati. Nakon pripreme suspenziju čuvati u uspravnom

položaju.




Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/050

13. BROJ SERIJE

Lot




Xarelto 1 mg/ml

230




PC

SN

NN

231

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA UNUTARNJEM PAKIRANJU

NALJEPNICA ZA STAKLENU BOCU OD 100 ML (GRANULE) (BEZ PLAVOG OKVIRA)

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban

Za djecu tjelesne težine manje od 4 kg.



Boca sadrži 51,7 mg rivaroksabana.






2,625 g granula za pripremu suspenzije u 50 ml vode.







DJECE



232

8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti (= datum pripreme + 14 dana)

EXP



položaju.




Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/050

13. BROJ SERIJE

Lot







233

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKIRANJU I UNUTARNJEM

PAKIRANJU

KUTIJA ZA STAKLENU BOCU OD 250 ML (GRANULE) (UKLJUČUJUĆI PLAVI OKVIR)

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban

Za djecu tjelesne težine 4 kg i više.


Granule sadrže 19,69 mg mg rivaroksabana po gramu.

Staklena boca 103,4 sadrži rivaroksabana.






Boca sadrži 5,25 g granula za pripremu suspenzije u 100 ml vode.

1 boca od 250 ml

1 štrcaljka za vodu od 100 ml



1 nastavak


Zamolite ljekarnika ili liječnika da upišu sljedeće podatke s recepta:

Tjelesna težina djeteta: kg

Doza za dijete: ml

Ova se doza mora dati djetetu (označite kućicu):

□ jedanput na dan

□ dvaput na dan

□ triput na dan




234



DJECE



8. ROK VALJANOSTI

EXP

Nakon pripreme suspenzija je stabilna 14 dana.



položaju.




Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/051

13. BROJ SERIJE

Lot



235


Xarelto 1 mg/ml




PC

SN

NN

236

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKIRANJU I UNUTARNJEM

PAKIRANJU

NALJEPNICA ZA STAKLENU BOCU OD 250 ML (GRANULE) (BEZ PLAVOG OKVIRA)

1. NAZIV LIJEKA


rivaroksaban

Za djecu tjelesne težine 4 kg i više.


Granule sadrže 19,69 rivaroksabana po gramu.

Boca sadrži 103,4 mg rivaroksabana.






5,25 g granula za pripremu suspenzije u 100 ml vode.







DJECE



237

8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti (= datum pripreme + 14 dana)

EXP



položaju.




Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka


EU/1/08/472/051

13. BROJ SERIJE

Lot







238

KARTICA S UPOZORENJIMA ZA BOLESNIKA

[Xarelto tablete 2,5 mg / 10 mg / 15 mg / 20 mg / pakiranje za početak liječenja]

Kartica s upozorenjima za bolesnika

Bayer (logo)

Xarelto 2,5 mg (kućica za označavanje propisane doze kvačicom)

Xarelto 10 mg (kućica za označavanje propisane doze kvačicom)



♦ Imajte ovu karticu uz sebe u svakom trenutku

♦ Pokažite ovu karticu svakom liječniku ili stomatologu prije liječenja

Ja sam na antikoagulacijskoj terapiji lijekom Xarelto (rivaroksaban)

Ime i prezime:

Adresa:

Datum rođenja:

Tjelesna težina:

Drugi lijekovi/stanja:

U hitnom slučaju molim obavijestite:

Ime i prezime liječnika:

Broj telefona liječnika:

Faksimil liječnika:

Molim također obavijestite:

Ime i prezime:

Broj telefona:

Srodstvo:

Obavijest za liječnike:

♦ INR vrijednosti se ne bi smjele koristiti jer nisu pouzdana mjera antikoagulacijske aktivnosti lijeka

Xarelto.

Što trebam znati o lijeku Xarelto?

♦ Xarelto razrjeđuje krv i i tako Vas štiti od stvaranja opasnih krvnih ugrušaka.

♦ Xarelto morate uzimati točno prema uputama liječnika. Kako bi osigurali optimalnu zaštitu od

stvaranja krvnih ugrušaka, nikad nemojte propustiti dozu lijeka.

♦ Ne smijete prestati uzimati Xarelto bez prethodnog savjetovanja s liječnikom jer se tako može

povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka.

♦ Obavijestite svog liječnika ako trenutno uzimate bilo koje druge lijekove, ili ste ih nedavno uzimali

ili ih namjeravate početi uzimati, prije nego počnete uzimati Xarelto.

♦ Obavijestite liječnika da uzimate lijek Xarelto prije bilo kakve operacije ili invazivnog postupka.

239

Kada trebam potražiti savjet liječnika?

Prilikom uzimanja antikoagulacijskih lijekova kao što je Xarelto, važno je biti svjestan mogućih

nuspojava. Krvarenje je najčešća nuspojava. Ne započinjite uzimati Xarelto bez prethodnog dogovora

s liječnikom ako znate da ste izloženi riziku od krvarenja. Odmah obavijestite svog liječnika ako imate

neki od znakova ili simptoma krvarenja poput sljedećih:

♦ bol

♦ oticanje ili nelagodu

♦ glavobolju, omaglicu ili slabost

♦ neuobičajeno stvaranje modrica, krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni, rane kojima treba dugo da

prestanu krvariti

♦ menstrualno ili vaginalno krvarenje obilnije nego uobičajeno

♦ krv u mokraći koja može biti ružičasta ili smeđa, crvenu ili crnu stolicu

♦ iskašljavanje krvi ili povraćanje krvi ili sadržaja nalik talogu crne kave

Kako uzimati Xarelto?

♦ Kako bi se osigurala optimalna zaštita, Xarelto

- od 2,5 mg može se uzimati s hranom ili bez nje

- od 10 mg može se uzimati s hranom ili bez nje

- od 15 mg se mora uzimati s hranom

- od 20 mg se mora uzimati s hranom

240

KARTICA S UPOZORENJIMA ZA BOLESNIKA

[Xarelto 1 mg/ml granule za oralnu suspenziju]

Kartica s upozorenjima za bolesnika

Bayer (logo)


Informacije za skrbnike/bolesnike:

♦ Imajte ovu karticu uz sebe u svakom trenutku.

♦ Pokažite ovu karticu svakom liječniku ili stomatologu prije liječenja bolesnika.

[QR kod], [web adresa]

Pogledajte edukacijski videozapis koji prikazuje kako pripremiti i primijeniti oralnu suspenziju.

Bolesnik koji je na antikoagulacijskoj terapiji lijekom Xarelto (rivaroksaban)

Ime i prezime:

Adresa:

Datum rođenja:

Tjelesna težina:

Drugi lijekovi / stanja:

U hitnom slučaju molim obavijestite:

Ime i prezime liječnika:

Broj telefona liječnika:

Faksimil liječnika:

Molim također obavijestite:

Ime i prezime:

Broj telefona:

Srodstvo:

Obavijest za liječnike:

♦ INR vrijednosti se ne bi smjele koristiti jer nisu pouzdana mjera antikoagulacijske aktivnosti lijeka

Xarelto.

Što trebam znati o lijeku Xarelto?

♦ Xarelto razrjeđuje krv i tako štiti od stvaranja opasnih krvnih ugrušaka.

♦ Xarelto morate uzimati točno prema uputama liječnika. Kako bi osigurali optimalnu zaštitu od

stvaranja krvnih ugrušaka, nikad nemojte propustiti dozu lijeka.

♦ Ne smijete prestati davati/uzimati Xarelto bez prethodnog savjetovanja s liječnikom jer se tako može

povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka.

♦ Obavijestite liječnika ako dijete/Vi trenutno uzima/uzimate bilo koje druge lijekove, ili ih je nedavno

uzimalo/ ste ih nedavno uzimali ili ih namjerava/namjeravate početi uzimati, prije početka primjene

lijeka Xarelto.

♦ Obavijestite liječnika da dijete/Vi uzimate lijek Xarelto prije bilo kakve operacije ili invazivnog

postupka.

241

Kada trebam potražiti savjet liječnika?

Prilikom uzimanja antikoagulacijskih lijekova kao što je Xarelto, važno je biti svjestan mogućih

nuspojava. Krvarenje je najčešća nuspojava. Ne započinjite davati Xarelto djetetu/uzimati Xarelto bez

prethodnog dogovora s liječnikom ako znate da je dijete/ste Vi izloženi riziku od krvarenja. Odmah

obavijestite liječnika ako dijete ima/ Vi imate neki od znakova ili simptoma krvarenja poput sljedećih:

♦ bol

♦ oticanje ili nelagodu

♦ glavobolju, omaglicu ili slabost

♦ neuobičajeno stvaranje modrica, krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni, rane kojima treba dugo da

prestanu krvariti

♦ menstrualno ili vaginalno krvarenje obilnije nego uobičajeno

♦ krv u mokraći koja može biti ružičasta ili smeđa, crvenu ili crnu stolicu

♦ iskašljavanje krvi ili povraćanje krvi ili sadržaja nalik talogu crne kave

Kako da dam Xarelto djetetu?/ Kako da uzimem Xarelto?

♦ Kako bi se osigurala optimalna zaštita, Xarelto 1 mg/ml mora se davati/uzeti s majčinim mlijekom

ili mliječnom formulom ili s obrokom.

Može se primijeniti kroz nazogastričnu sondu ili želučanu sondu za hranjenje.

242

B. UPUTA O LIJEKU

243

Uputa o lijeku: Informacije za korisnika


rivaroksaban


informacija. Prijavom svih sumnji na nuspojavu i Vi možete pomoći. Za postupak prijavljivanja

nuspojava, pogledajte dio 4.

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati ovaj lijek jer sadrži Vama važne

podatke.

- Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovo pročitati.

- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se liječniku ili ljekarniku.

- Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

- Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To

uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.

Što se nalazi u ovoj uputi

1. Što je Xarelto i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati Xarelto

3. Kako uzimati Xarelto

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati Xarelto

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije


Dobivate Xarelto:

- zato što su Vam dijagnosticirali akutni koronarni sindrom (skupinu stanja koja uključuju

srčani udar i nestabilnu anginu pektoris, vrstu jake boli u prsnom košu) i dokazano je da

su Vam povišene vrijednosti određenih krvnih testova za bolesti srca.

Xarelto smanjuje rizik od sljedećeg srčanog udara ili smanjuje rizik od umiranja od

bolesti povezane sa srcem ili krvnim žilama u odraslih.

Nećete dobivati samo Xarelto. Liječnik će Vam također reći da uzimate ili:

• acetilsalicilatnu kiselinu ili

• acetilsalicilatnu kiselinu uz dodatak klopidogrela ili tiklopidina.

ili

- zato što su Vam dijagnosticirali visok rizik od nastanka krvnog ugruška zbog bolesti

koronarnih arterija ili bolesti perifernih arterija koja uzrokuje simptome.

Xarelto smanjuje rizik nastanka krvnih ugrušaka u odraslih (aterotrombotski događaji).

Nećete dobivati samo Xarelto. Liječnik će Vam također reći da uzimate acetilsalicilatnu

kiselinu.

Xarelto sadrži djelatnu tvar rivaroksaban i pripada skupini lijekova koji se nazivaju antitromboticima.

Djeluje blokiranjem faktora zgrušavanja krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da stvara

ugruške.

244


Nemojte uzimati Xarelto

- ako ste alergični na rivaroksaban ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

- ako prekomjerno krvarite

- ako imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koje povećava rizik od teškog krvarenja (npr. čir

na želucu, ozljeda ili krvarenje u mozgu, nedavni kirurški zahvat na mozgu ili očima)

- ako uzimate lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili

heparin), osim kod promjene antikoagulacijskog liječenja ili kod primanja heparina kroz venski

ili arterijski put da bi ga se održalo otvorenim

- ako imate akutni koronarni sindrom i prethodno ste imali krvarenje ili krvni ugrušak u mozgu

(moždani udar)

- ako imate bolest koronarnih arterija ili bolest perifernih arterija i ako ste prije imali krvarenje u

mozak (moždani udar) ili blokadu malih arterija koje dovode krv u duboko tkivo mozga

(lakunarni moždani udar) ili ako ste u posljednjih mjesec dana imali krvni ugrušak u mozgu

(ishemijski, nelakunarni moždani udar)

- ako imate bolest jetre zbog koje je povećan rizik od krvarenja

- ako ste trudni ili ako dojite

Odnosi li se bilo što od toga na Vas, nemojte uzimati Xarelto i obavijestite o tome svog liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Xarelto.

Xarelto se ne smije uzimati u kombinaciji s određenim drugim lijekovima koji smanjuju zgrušavanje

krvi kao što su prasugrel ili tikagrelor, osim s acetilsalicilatnom kiselinom i

klopidogrelom/tiklopidinom.

Budite posebno oprezni s lijekom Xarelto

- ako imate povećan rizik od krvarenja, što može biti slučaj kod:

▪ teške bolesti bubrega, budući da funkcija bubrega može utjecati na količinu lijeka koja

djeluje u Vašem tijelu

▪ ako uzimate druge lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran,

apiksaban ili heparin), kada mijenjate antikoagulacijsko liječenje ili dok dobivate heparin

kroz venski ili arterijski put da bi ga se održalo otvorenim (pogledajte dio „Drugi lijekovi

i Xarelto“)

▪ poremećaja s krvarenjem

▪ vrlo visokog krvnog tlaka, koji nije kontroliran lijekovima

▪ bolesti želuca ili crijeva koje mogu rezultirati krvarenjem, npr. upala crijeva ili želuca, ili

upala jednjaka npr. zbog gastroezofagealne refluksne bolesti (bolest gdje se želučana

kiselina vraća gore u jednjak)

▪ tegoba s krvnim žilama u očnoj pozadini (retinopatija)

▪ bolesti pluća kada su bronhiji prošireni i ispunjeni gnojem (bronhiektazije) ili prethodnog

krvarenja u plućima

▪ ako ste stariji od 75 godina

▪ ako imate tjelesnu težinu 60 kilograma ili manje

▪ ako imate bolest koronarnih arterija s teškim simptomatskim zatajivanjem srca

- ako imate umjetni srčani zalistak

- ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog

sustava koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog

liječnika koji će odlučiti postoji li potreba za izmjenom terapije.

Odnosi li se bilo što od toga na Vas, obavijestite svog liječnika prije nego počnete uzimati Xarelto.

Vaš liječnik će odlučiti smijete li biti liječeni ovim lijekom i morate li biti pod pažljivim nadzorom.

245

Ako se trebate podvrgnuti operaciji:

- vrlo je važno da uzmete Xarelto prije i poslije operacije točno u vrijeme koje Vam je odredio

liječnik.

- ako operacija obuhvaća uvođenje katetera ili injekciju u kralježnicu (npr. radi epiduralne ili

spinalne anestezije ili smanjenja bola):

▪ vrlo je važno da uzmete Xarelto prije i nakon injekcije ili uklanjanja katetera točno u ono

vrijeme kako Vam je liječnik rekao

▪ odmah obavijestite liječnika ako na kraju anestezije osjetite utrnulost ili slabost u nogama

ili tegobe s crijevima ili mokraćnim mjehurom jer je u tom slučaju nužna hitna

medicinska skrb.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena Xarelto 2,5 mg tableta u osoba mlađih od 18 godina. Nema dovoljno

informacija o njihovoj primjeni u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Xarelto

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje

druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

- Ako uzimate

▪ neke lijekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol,

posakonazol), osim ako ste ih primjenjivali samo na koži

▪ tablete ketokonazola (primjenjuju se za liječenje Cushingovog sindroma – kada tijelo

stvara previše kortizola)

▪ neke lijekove za bakterijske infekcije (npr. klaritromicin, eritromicin)

▪ neke antivirusne lijekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir)

▪ druge lijekove koji smanjuju stvaranje krvnih ugrušaka (npr. enoksaparin, klopidogrel ili

antagoniste vitamina K kao što su varfarin i acenokumarol, prasugrel i tikagrelor (vidjeti

dio „Upozorenja i mjere opreza“))

▪ protuupalne lijekove i lijekove protiv boli (npr. naproksen ili acetilsalicilatnu kiselinu)

▪ dronedaron, lijek za liječenje nepravilnog srčanog ritma

▪ neke lijekove za liječenje depresije (selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina

(SSRI-jevi) ili inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-jevi)

Odnosi li se bilo što od toga na Vas, obavijestite svog liječnika prije nego počnete uzimati

Xarelto jer njegov učinak može biti pojačan. Vaš liječnik će odlučiti smijete li biti liječeni ovim

lijekom i morate li biti pod pažljivim nadzorom.

Ako liječnik smatra da kod Vas postoji povećan rizik za razvoj ulkusa (čira) želuca ili crijeva,

može Vam dati preventivnu terapiju protiv ulkusa (čira).

- Ako uzimate

▪ neke lijekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital)

▪ gospinu travu (Hypericum perforatum), biljni pripravak koji se koristi protiv depresije

▪ rifampicin, antibiotik


Xarelto jer njegov učinak može biti smanjen. Vaš liječnik će odlučiti smijete li biti liječeni

lijekom Xarelto i morate li biti pod pažljivim nadzorom.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzeti Xarelto ako ste trudni ili dojite. Ako postoje izgledi da biste mogli zatrudnjeti, koristite

se pouzdanom kontracepcijom za vrijeme dok uzimate Xarelto. Zatrudnite li za vrijeme dok uzimate

ovaj lijek, odmah to recite svome liječniku, koji će odlučiti kako smijete biti liječeni.

246

Upravljanje vozilima i strojevima

Xarelto može izazvati omaglicu (česta nuspojava) ili nesvjesticu (manje česta nuspojava) (pogledajte

dio 4, „Moguće nuspojave“). Jave li se u Vas ti simptomi, nemojte voziti, upravljati biciklom niti

upravljati bilo kojim alatima ili strojevima.

Xarelto sadrži laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se s liječnikom prije uzimanja ovog

lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti tj. zanemarive količine natrija.


Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili

ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko uzeti

Preporučena doza je jedna tableta od 2,5 mg dvaput na dan. Uzmite Xarelto svaki dan u otprilike isto

vrijeme (na primjer, jednu tabletu ujutro, a jednu navečer). Ovaj se lijek može uzimati s hranom ili bez

nje.

Ako imate poteškoća s gutanjem cijele tablete, razgovarajte s liječnikom o drugim načinima na koje

možete uzeti Xarelto. Tableta se može zdrobiti i pomiješati s vodom ili kašom od jabuke neposredno

prije uzimanja.

Po potrebi, liječnik Vam može dati zdrobljenu Xarelto tabletu kroz želučanu sondu.

Nećete dobivati samo Xarelto.

Liječnik će Vam također reći da uzimate acetilsalicilatnu kiselinu. Ako dobijete Xarelto nakon

akutnog koronarnog sindroma, liječnik Vam može reći da uzimate i klopidogrel ili tiklopidin.

Liječnik će Vam reći koliko tableta da uzimate (obično od 75 do 100 mg acetilsalicilatne kiseline na

dan ili dnevnu dozu od 75 do 100 mg acetilsalicilatne kiseline uz dodatak dnevne doze od 75 mg

klopidogrela ili uobičajenu dnevnu dozu tiklopidina).

Kada početi s lijekom Xarelto

Liječenje lijekom Xarelto nakon akutnog koronarnog sindroma mora se započeti čim to bude moguće

nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma, najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u

vrijeme kad bi se uobičajeno prekinula parenteralna (putem injekcije) antikoagulacijska terapija.

Ako Vam je dijagnosticirana bolest koronarnih arterija ili bolest perifernih arterija, liječnik će Vam

reći kada da počnete liječenje lijekom Xarelto.

Liječnik će odlučiti koliko dugo morate nastaviti s liječenjem.

Ako uzmete više lijeka Xarelto nego što ste trebali

Ako uzmete previše tableta lijeka Xarelto, odmah se obratite liječniku. Uzimanje prevelike količine

lijeka Xarelto povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili uzeti Xarelto

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako zaboravite uzeti dozu,

uzmite sljedeću u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete uzimati Xarelto

Uzimajte Xarelto redovito i onoliko dugo koliko Vam to propisuje liječnik.

Nemojte prekinuti uzimati Xarelto a da najprije ne porazgovarate s liječnikom. Ako prestanete uzimati

ovaj lijek, to Vam može povećati rizik od drugog srčanog ili moždanog udara ili Vam se može povisiti

rizik od umiranja od bolesti povezane sa srcem ili krvnim žilama.

247

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.


Kao i svi lijekovi, Xarelto može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični lijekovi koji se koriste za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka, Xarelto može

prouzročiti krvarenje, koje može biti potencijalno opasno po život. Prekomjerno krvarenje može

dovesti do iznenadnog pada krvnog tlaka (šok). U nekim slučajevima krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

• Znakovi krvarenja

- krvarenje u mozak ili unutar lubanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne

strane tijela, povraćanje, napadaje, smanjenu razinu svijesti i ukočenost vrata.

Opasno medicinsko stanje. Potrebna je hitna medicinska pomoć!)

- dugotrajno ili prekomjerno krvarenje

- iznimnu slabost, umor, bljedilo, omaglicu, glavobolju, neobjašnjeno oticanje, nedostatak

zraka, bol u prsnom košu ili anginu pektoris

Vaš liječnik može odlučiti hoćete li biti pod pažljivim nadzorom ili će promijeniti liječenje.

• Znakovi teške kožne reakcije

- intenzivni kožni osip koji se širi, stvaranje mjehurića ili lezije sluznice, npr. u ustima ili

očima (Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza).

- reakcija na lijek koja uzrokuje osip, vrućicu, upalu unutarnjih organa, hematološke

promjene i sustavnu bolest (DRESS sindrom).

Učestalost ovih nuspojava je vrlo rijetka (u do 1 na 10 000 osoba).

• Znakovi teške alergijske reakcije

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli

pad krvnog tlaka.

Učestalosti teških alergijskih reakcija su vrlo rijetke (anafilaktičke reakcije, uključujući

anafilaktički šok; mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba) i manje česte (angioedem i alergijski

edem; mogu se javiti u do 1 na 100 osoba).

Ukupni popis mogućih nuspojava

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- smanjenje broja crvenih krvnih stanica, zbog čega koža može postati blijeda, a može uzrokovati

i slabost ili nedostatak zraka

- krvarenje u želucu ili crijevima, krvarenje u mokraćnom i spolnom sustavu (uključujući krv u

urinu i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz bjeloočnica)

- krvarenje u tkiva ili u tjelesne šupljine (hematom, modrice)

- iskašljavanje krvi

- krvarenje iz kože ili ispod kože

- krvarenje nakon kirurškog zahvata

- curenje krvi ili tekućine iz kirurške rane

- oticanje udova

- bol u udovima

- oštećena funkcija bubrega (može se vidjeti na testovima koje provodi Vaš liječnik)

- vrućica

- bol u trbuhu, probavne tegobe, mučnina ili povraćanje, zatvor, proljev

- nizak krvni tlak (simptomi mogu biti osjećaj omaglice ili nesvjestice prilikom ustajanja)

- smanjenje opće snage i energije (slabost, umor), glavobolja, omaglica

- osip, svrbež kože

- krvne pretrage mogu pokazati povišene vrijednosti nekih jetrenih enzima

248

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- krvarenje u mozak ili unutar lubanje (vidjeti gore, znakovi krvarenja)

- krvarenje u zglob koje uzrokuje bol i oticanje

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, stanica koje pomažu u zgrušavanju krvi)

- alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži

- oštećenje funkcije jetre (može se vidjeti na pretragama koje radi Vaš liječnik)

- krvne pretrage mogu pokazati povišene vrijednosti bilirubina, nekih gušteračinih ili jetrenih

enzima ili povećan broj trombocita

- nesvjestica

- loše osjećanje

- ubrzani otkucaji srca

- suha usta

- koprivnjača

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

- krvarenje u mišiće

- kolestaza (smanjen protok žuči), hepatitis koji uključuje oštećenje jetrenih stanica (upala jetre,

uključujući oštećenje jetre)

- žuta boja kože i očiju (žutica)

- lokalizirano oticanje

- nakupljanje krvi (hematom) u preponama kao komplikacija u srčanom postupku u kojem se

uvodi kateter u arteriju noge (pseudoaneurizma)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- zatajivanje bubrega nakon teškog krvarenja

- povećan tlak u mišićima nogu ili ruku nakon krvarenja, što uzrokuje bol, oticanje, promjenu

osjeta, utrnulost ili paralizu (kompartment sindrom nakon krvarenja)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i

svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem

nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete

pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.


Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i na svakom

blisteru ili boci iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.


Zdrobljene tablete

Zdrobljene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.


249


Što Xarelto sadrži

- Djelatna tvar je rivaroksaban. Jedna tableta sadrži 2,5 mg rivaroksabana.

- Pomoćne tvari su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, laktoza hidrat, hipromeloza

(2910), natrijev laurilsulfat, magnezijev stearat. Vidjeti dio 2 „Xarelto sadrži laktozu i natrij“.

Film ovojnica tablete: makrogol (3350), hipromeloza (2910), titanijev dioksid (E 171), žuti

željezov oksid (E 172).

Kako Xarelto izgleda i sadržaj pakiranja

Xarelto 2,5 mg filmom obložene tablete su svijetložute, okrugle, bikonveksne tablete označene

BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "2,5" i trokutom na drugoj strani.

Pakirane su

- u blisterima u kutijama s po 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 ili 196 filmom obloženih tableta ili

- u blisterima s jediničnim dozama u kutijama od 10 x 1 ili 100 x 1 ili

- u višestrukim pakiranjima koja sadrže 10 kutija, od kojih svaka sadrži 10 x 1 filmom obloženu

tabletu ili

- u bocama s po 100 filmom obloženih tableta.


Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

Proizvođač

Proizvođač se može identificirati prema broju serije otisnutom na bočnoj preklopnoj strani kutije i

svakom blisteru ili boci:

• Ako su prva dva slova BX, proizvođač je:

Bayer AG


51368 Leverkusen

Njemačka

• Ako su prva dva slova IT, proizvođač je:




Italija

• Ako su prva dva slova BT, proizvođač je:




Njemačka

250

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet.

251

België / Belgique / Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel: +370-5-233 68 68

България

Байер България ЕООД

Тел: +359-(0)2-424 72 80

Luxembourg / Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420-266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel: +36-1-487 4100

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45-45 235 000

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +356-21 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49-(0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31–(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372-655 85 65

Norge

Bayer AS

Tlf: +47-23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-618 75 00

Österreich

Bayer Austria Ges. m. b. H.

Tel: +43-(0)1-711 460

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48-22-572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351-21-416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: + 385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40-(0)21-528 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386-(0)1-58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354-540 80 00

Slovenská republika

Bayer, spol. s r.o.

Tel: +421-(0)2-59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39-02-3978 1

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358-(0)20-78521

252

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Τηλ: +357-22-48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46-(0)8-580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371-67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0) 118 206 3000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za

lijekove: http://www.ema.europa.eu


253



rivaroksaban





podatke.

- Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.














Xarelto sadrži djelatnu tvar rivaroksaban i koristi se u odraslih za

- sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije kojom se ugrađuje umjetni

kuk ili umjetni koljeni zglob. Liječnik Vam je propisao ovaj lijek jer ste nakon operacije

izloženi većem riziku od stvaranja krvnih ugrušaka.

- liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (duboka venska tromboza) i u krvnim žilama pluća

(plućna embolija) i sprječavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u krvnim žilama nogu

i/ili pluća.

Xarelto pripada skupini lijekova koji se nazivaju antitromboticima. Djeluje blokiranjem faktora

zgrušavanja krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da stvara ugruške.





- ako imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koje povećava rizik od teškog krvarenja (npr. čir

na želucu, ozljeda ili krvarenje u mozgu, nedavni kirurški zahvat na mozgu ili očima)



ili arterijski put da bi ga se održalo otvorenim


- ako ste trudni ili dojite


254





▪ umjerene ili teške bolesti bubrega, s obzirom na to da Vaša funkcija bubrega može

utjecati na količinu lijeka koji djeluje u Vašem tijelu


apiksaban ili heparin), kada mijenjate antikoagulacijsko liječenje ili dok dobivate heparin

kroz venski ili arterijski put da bi ga se održalo otvorenim (pogledajte dio „Drugi lijekovi

i Xarelto“)



▪ bolesti želuca ili crijeva koja mogu rezultirati krvarenjem, npr. upala crijeva ili želuca, ili




▪ bolesti pluća kada su bronhiji prošireni i ispunjeni gnojem (bronhiektazije), ili prethodnog






- ako Vaš liječnik ocijeni da Vam je krvni tlak nestabilan ili ako je planirano drugo liječenje ili

kirurški zahvat da bi se odstranio krvni ugrušak iz pluća.

Odnosi li se bilo što od toga na Vas, obavijestite o tome svog liječnika prije nego počnete uzimati

Xarelto. Vaš liječnik će odlučiti smijete li biti liječeni ovim lijekom i morate li biti pod pažljivim

nadzorom.



liječnik.

- Ako operacija obuhvaća uvođenje katetera ili injekciju u kralježnicu (npr. radi epiduralne ili


▪ vrlo je važno da uzmete Xarelto točno u ono vrijeme kako Vam je liječnik rekao


ili tegobe s crijevima ili s mokraćnim mjehurom jer je u tom slučaju nužna hitna

medicinska skrb.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena Xarelto 10 mg tableta u osoba mlađih od 18 godina. Nema dovoljno

informacija o njihovoj primjeni u djece i adolescenata.




255

- Ako uzimate:








antagoniste vitamina K kao što su varfarin i acenokumarol)

▪ protuupalne lijekove i lijekove protiv bola (npr. naproksen ili acetilsalicilatnu kiselinu)

▪ dronedaron, lijek za liječenje abnormalnog srčanog ritma




Xarelto, jer njegov učinak može biti pojačan. Vaš liječnik će odlučiti smijete li biti liječeni ovim




- Ako uzimate:


▪ gospinu travu (Hypericum perforatum), biljni pripravak koji se koristi za depresiju


Odnosi li se bilo što od toga na Vas, obavijestite svog liječnika prije nego što počnete uzimati



Trudnoća i dojenje

Nemojte uzeti Xarelto ako ste trudni ili ako dojite. Ako postoje izgledi da biste mogli zatrudnjeti,

koristite se pouzdanom kontracepcijom za vrijeme dok uzimate Xarelto. Zatrudnite li dok uzimate ovaj

lijek, odmah recite svom liječniku, koji će odlučiti kako smijete biti liječeni.


Xarelto može izazvati omaglicu (česta nuspojava) ili nesvjesticu (manje česta nuspojava) (pogledajte

dio 4. Moguće nuspojave). Jave li se u Vas ti simptomi, nemojte voziti, upravljati biciklom niti




lijeka.



Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili


Koliko uzeti

- Za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije kojom se ugrađuje umjetni

kuk ili umjetni koljeni zglob

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Xarelto 10 mg jedanput na dan.

- Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i u krvnim žilama pluća i prevenciju ponovnog

pojavljivanja krvnih ugrušaka

256

Nakon najmanje 6 mjeseci liječenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna tableta od

10 mg jedanput na dan ili jedna tableta od 20 mg jedanput na dan. Liječnik Vam je propisao

Xarelto 10 mg jedanput na dan.

Tabletu progutajte, po mogućnosti s vodom.

Xarelto se može uzimati s hranom ili bez nje.



prije uzimanja.


Kada uzimati Xarelto

Tabletu uzimajte svaki dan, sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete.

Nastojte tabletu uzeti svakog dana u isto vrijeme, kako bi Vam to pomoglo da ih ne zaboravite uzeti.

Liječnik će odlučiti koliko dugo morate nastaviti s liječenjem.

Za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije kojom se ugrađuje umjetni kuk

ili umjetni koljeni zglob:

Prvu tabletu uzmite 6-10 sati nakon operacije.

Ako ste imali veliku operaciju kuka, tablete je uobičajeno uzimati 5 tjedana.

Ako ste imali veliku operaciju koljena, tablete je uobičajeno uzimati 2 tjedna.


Ako ste uzeli previše tableta Xarelto, odmah se javite svome liječniku. Uzimanje previše tableta

Xarelto povećava rizik od krvarenja.


Ako ste propustili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Iduću tabletu uzmite sljedeći dan, a potom

nastavite uzimati tabletu jedanput na dan, kao i inače.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.


Nemojte prestati uzimati Xarelto a da prije toga ne razgovarate sa svojim liječnikom jer Xarelto

sprječava razvoj ozbiljnog stanja.




Kao i drugi slični lijekovi koji se koriste za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka, i Xarelto može


dovesti do iznenadnog pada krvnog tlaka (šoka). U nekim slučajevima ta krvarenja ne moraju biti

vidljiva.










257









pad krvnog tlaka.







slabost ili nedostatak zraka



- krvarenje u oko (uključujući krvarenje iz bjeloočnica)

- krvarenje u tkiva ili neku tjelesnu šupljinu (hematom, modrice)





- oticanje udova

- bol u udovima

- oštećenje funkcije bubrega (može se vidjeti iz pretraga koje obavlja liječnik)

- vrućica


- nizak krvni tlak (simptomi mogu biti osjećaj omaglice ili nesvjestica prilikom ustajanja)



- krvne pretrage mogu pokazati povišene vrijednosti nekih enzima jetre



- krvarenje u zglobu koje uzrokuje bol i oticanje


- alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije kože

- oštećenje funkcije jetre (može se vidjeti iz pretraga koje obavlja liječnik)



- nesvjestica

- loše osjećanje

- ubrzan rad srca

- suha usta

- koprivnjača







258

- nakupljanje krvi (hematom) u preponama kao komplikacija postupka na srcu kod kojeg se

kateter uvodi u arteriju noge (pseudoaneurizma)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):












blisteru ili boci iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.


Zdrobljene tablete






- Djelatna tvar je rivaroksaban. Jedna tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.




Film-ovojnica tablete: makrogol (3350), hipromeloza (2910), titanijev dioksid (E171), crveni

željezov oksid (E172).


Xarelto 10 mg filmom obložene tablete su svijetlocrvene boje, okrugle, bikonveksne i označene s

BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem „10“ i trokutom na drugoj strani.

Pakirane su u blisterima

- u kutijama s po 5, 10, 14, 28, 30 ili 98 filmom obloženih tableta ili


- u višestrukim pakiranjima od 10 kutija od kojih svaka sadrži 10 x 1 filmom obloženu tabletu ili

- u bocama s po 100 filmom obloženih tableta.



259


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

Proizvođač




Bayer AG


51368 Leverkusen

Njemačka





Italija





Njemačka

260


lijeka u promet:

261


Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel: +370-5-233 68 68

България


Тел: +359-(0)2-424 72 80


Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420-266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel: +36-1-487 4100

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45-45 235 000

Malta


Tel: +356-21 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49-(0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31–(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372-655 85 65

Norge

Bayer AS

Tlf: +47-23 13 05 00

Ελλάδα


Τηλ: +30-210-618 75 00

Österreich


Tel: +43-(0)1-711 460

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48-22-572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal


Tel: +351-21-416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: + 385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40-(0)21-528 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386-(0)1-58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354-540 80 00


Bayer, spol. s r.o.

Tel: +421-(0)2-59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39-02-3978 1

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358-(0)20-78521

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Τηλ: +357-22-48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46-(0)8-580 223 00

262

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371-67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0) 118 206 3000



lijekove: http://www.ema.europa.eu.


263




rivaroksaban





podatke.















Xarelto sadrži djelatnu tvar rivaroksaban.

Xarelto se koristi u odraslih za:

- Sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim žilama u tijelu

ako imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se zove nevalvularna fibrilacija atrija.



i/ili pluća.

Xarelto se primjenjuje u djece i adolescenata mlađih od 18 godina i tjelesne težine od 30 kg ili više za:

- liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili u

krvnim žilama pluća, nakon početnog liječenja u trajanju od najmanje 5 dana lijekovima koji se

daju injekcijom i koriste se za liječenje krvnih ugrušaka.

Xarelto pripada skupini lijekova koji se nazivaju antitrombotici. Djeluje blokiranjem faktora


264





- ako imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koji povećavaju rizik od teškog krvarenja (npr.

čir na želucu, ozljedu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni kirurški zahvati na mozgu ili

očima)



ili arterijski put da bi ga se održalo otvorenim.








▪ teške bolesti bubrega u odraslih i umjerene ili teške bolesti bubrega u djece i

adolescenata, s obzirom na to da Vaša funkcija bubrega može utjecati na količinu lijeka

koji djeluje u Vašem tijelu


apiksaban ili heparin) kod promjene antikoagulacijskog liječenja ili dok primate heparin

kroz postavljeni venski ili arterijski put da bi ga se održalo otvorenim (pogledajte dio

„Drugi lijekovi i Xarelto“)














kirurški zahvat da bi se odstranio krvni ugrušak iz pluća



nadzorom.



liječnik.






ili tegobe sa crijevima ili mokraćnim mjehurom jer je u tom slučaju nužna hitna

medicinska skrb.

265

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena Xarelto tableta u djece tjelesne težine manje od 30 kg. Nema dovoljno

informacija o njihovoj primjeni u djece i adolescenata u indikacijama za odrasle.




- Ako uzimate:














Xarelto jer njegov učinak može biti pojačan. Vaš liječnik će odlučiti smijete li biti liječeni




- Ako uzimate:







Trudnoća i dojenje





Xarelto može izazvati omaglicu (česta nuspojava) i nesvjesticu (manje česta nuspojava) (pogledajte





lijeka.





266

Xarelto morate uzeti zajedno s obrokom.

Progutajte tabletu (tablete), po mogućnosti s vodom.



prije uzimanja. Nakon toga odmah treba uslijediti hrana.


Koliko uzeti

- Odrasli

o Za sprječavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim žilama u

Vašem tijelu

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Xarelto od 20 mg jedanput na dan.

Ako imate probleme s bubrezima, doza se može sniziti na jednu tabletu lijeka Xarelto od

15 mg jedanput na dan.

Ako trebate postupak liječenja začepljenih krvnih žila u Vašem srcu (koji se naziva

perkutana koronarna intervencija – PCI s postavljanjem potpornice (stenta)), postoje

ograničeni dokazi za smanjenje doze na jednu tabletu lijeka Xarelto 15 mg jedanput na

dan (ili jednu tabletu lijeka Xarelto 10 mg jedanput na dan ako imate problema s

bubrezima) dodatno uz antiagregacijski lijek kao što je klopidogrel.

o Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i u krvnim žilama pluća i prevenciju

ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Xarelto od 15 mg dvaput na dan kroz prva

3 tjedna. Nakon trotjednog liječenja, preporučena doza je jedna tableta lijeka Xarelto od


Nakon najmanje 6 mjeseci liječenja krvnih ugrušaka, liječnik može odlučiti da Vas

nastavi liječiti ili jednom tabletom od 10 mg jedanput na dan ili jednom tabletom od


Ako imate problema s bubrezima i uzimate jednu tabletu lijeka Xarelto od 20 mg

jedanput na dan, Vaš liječnik može odlučiti sniziti dozu lijeka nakon 3 tjedna na jednu

tabletu lijeka Xarelto od 15 mg jedanput na dan ako je rizik od krvarenja veći nego rizik

od dobivanja drugog krvnog ugruška.

- Djeca i adolescenti

Doza lijeka Xarelto ovisi o tjelesnoj težini i izračunat će je liječnik.

• Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne težine između 30 kg i manje od 50 kg

je jedna Xarelto 15 mg tableta jedanput na dan.

• Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne težine 50 kg ili više je jedna Xarelto

20 mg tableta jedanput na dan.

Uzmite svaku dozu lijeka Xarelto s pićem (npr. vodom ili sokom) tijekom obroka. Uzimajte

tablete svaki dan u približno isto vrijeme. Možete postaviti alarm da Vas podsjeti.

Za roditelje ili skrbnike: molimo promatrajte dijete kako biste bili sigurni da je uzeta cijela

doza.

Budući da se doza lijeka Xarelto temelji na tjelesnoj težini, važno je odlaziti na dogovorene

liječničke preglede jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu kako se mijenja tjelesna težina.

Nikad nemojte sami prilagođavati dozu lijeka Xarelto. Dozu će prilagoditi liječnik ako to

bude potrebno.

Nemojte lomiti tabletu kako biste dobili dio doze sadržane u tableti. Ako je potrebna niža doza,

upotrijebite drugi oblik lijeka Xarelto: granule za oralnu suspenziju.

Za djecu i adolescente koji ne mogu progutati cijele tablete, potrebno je primijeniti Xarelto


267

Ako oralna suspenzija nije dostupna, možete zdrobiti Xarelto tabletu i pomiješati s vodom ili

kašom od jabuke neposredno prije uzimanja. Nakon te mješavine treba uzeti hranu. Ako je

potrebno, liječnik također može dati zdrobljenu Xarelto tabletu kroz želučanu sondu.

Ako ispljunete dozu ili povratite

• manje od 30 minuta nakon što ste uzeli Xarelto, uzmite novu dozu.

• više od 30 minuta nakon što ste uzeli Xarelto, nemojte uzeti novu dozu. U tom slučaju

uzmite sljedeću dozu lijeka Xarelto u uobičajeno vrijeme.

Ako nakon uzimanja lijeka Xarelto opetovano ispljunete dozu ili povratite, obratite se liječniku.


Uzimajte tabletu (tablete) svaki dan dok Vam liječnik ne kaže da prestanete.

Nastojte tabletu (tablete) uzimati svakoga dana u isto vrijeme, kako bi Vam to pomoglo da ih ne

zaboravite uzeti.

Liječnik će odlučiti o duljini trajanja terapije.

Za sprječavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim žilama u Vašem tijelu:

Ako Vaši srčani otkucaji trebaju biti vraćeni u normalu postupkom koji se zove kardioverzija, uzmite

Xarelto u vrijeme koje Vam je rekao Vaš liječnik.


- Odrasli, djeca i adolescenti:

Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jedanput na dan, a zaboravili

ste uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzeti dvostruku dozu u jednom danu kako biste

nadoknadili zaboravljenu dozu. Iduću tabletu uzmite sljedeći dan, a potom nastavite uzimati

jednu tabletu jedanput na dan.

- Odrasli:

Ako uzimate jednu tabletu od 15 mg dvaput na dan i zaboravili ste popiti dozu, uzmite ju čim

se sjetite. Nemojte uzeti više od dvije tablete od 15 mg u jednom danu. Ako zaboravite uzeti

dozu, možete istovremeno uzeti dvije tablete od 15 mg kako biste došli do ukupno dvije tablete

(30 mg) na dan. Idućeg dana morate nastaviti s uzimanjem jedne tablete od 15 mg dvaput na

dan.


Ako ste uzeli previše tableta Xarelto, odmah se obratite liječniku. Uzimanje previše lijeka Xarelto

povećava rizik od krvarenja.


Nemojte prestati uzimati Xarelto, a da najprije ne porazgovarate s liječnikom jer Xarelto liječi i

sprječava ozbiljna stanja.







268


















pad krvnog tlaka.




Ukupni popis mogućih nuspojava opaženih u odraslih, djece i adolescenata







- krvarenje u tkiva ili u tjelesne šupljine (hematom, modrica)





- oticanje udova

- bol u udovima


- vrućica














- nesvjestica

- loše osjećanje

269


- suha usta

- koprivnjača







- nakupljanje krvi (hematom) u preponi kao komplikacija u srčanom postupku u kojem se uvodi

kateter u arteriju noge (pseudoaneurizma)





Nuspojave u djece i adolescenata

Nuspojave opažene u djece i adolescenata liječenih lijekom Xarelto uglavnom su bile slične po tipu

onima opaženim u odraslih i pretežno su bile blage do umjerene težine.

Nuspojave koje su češće bile opažene u djece i adolescenata:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- glavobolja

- vrućica

- krvarenje iz nosa

- povraćanje

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- ubrzan rad srca,

- krvne pretrage mogu pokazati povišenje vrijednosti bilirubina (žučnog pigmenta)

- trombocitopenija (nizak broj krvnih pločica; to su stanice koje pomažu u zgrušavanju krvi)

- obilno menstruacijsko krvarenje

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- krvne pretrage mogu pokazati povišenje jednog oblika bilirubina (direktni bilirubin, žučni

pigment)









blisteru ili boci iza oznake EXP.

Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.


Zdrobljene tablete



270





- Djelatna tvar je rivaroksaban. Jedna tableta sadrži 15 mg ili 20 mg rivaroksabana.







Xarelto 15 mg filmom obložene tablete su crvene, okrugle, bikonveksne tablete označene s BAYER-

ovim križićem na jednoj strani, te brojem «15» i trokutom na drugoj strani.

Dostupne su

- u blisterima u kutijama s po 10, 14, 28, 42 ili 98 filmom obloženih tableta ili



- u bocama sa 100 filmom obloženih tableta.

Xarelto 20 mg filmom obložene tablete su smeđecrvene, okrugle, bikonveksne tablete označene s

BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem «20» i trokutom na drugoj strani.

Dostupne su

- u blisterima u kutijama od po 10, 14, 28 ili 98 filmom obloženih tableta ili



- u bocama sa 100 filmom obloženih tableta.



Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

Proizvođač




Bayer AG


51368 Leverkusen

Njemačka





Italija

271





Njemačka

272


lijeka u promet:

273


Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel: +370-5-233 68 68

България


Тел: +359-(0)2-424 72 80


Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420-266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel: +36-1-487 4100

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45-45 235 000

Malta


Tel: +356-21 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49-(0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31–(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372-655 85 65

Norge

Bayer AS

Tlf: +47-23 13 05 00

Ελλάδα


Τηλ: +30-210-618 75 00

Österreich


Tel: +43-(0)1-711 460

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48-22-572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal


Tel: +351-21-416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: + 385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40-(0)21-528 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386-(0)1-58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354-540 80 00


Bayer, spol. s r.o.

Tel: +421-(0)2-59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39-02-3978 1

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358-(0)20-78521

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Τηλ: +357-22-48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46-(0)8-580 223 00

274

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371-67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000





275





Nije za primjenu u djece.

rivaroksaban





podatke.















Xarelto sadrži djelatnu tvar rivaroksaban i koristi se u odraslih za:



i/ili pluća.







- ako imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koji povećavaju rizik od teškog krvarenja (npr.

čir na želucu, ozljedu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni kirurški zahvati na mozgu ili

očima)


heparin), osim kod promjene antikoagulacijskog liječenja ili kod primanja heparina kroz

postavljeni venski ili arterijski put da bi ga se održalo otvorenim.




276





▪ teške bolesti bubrega, s obzirom na to da Vaša funkcija bubrega može utjecati na količinu

lijeka koji djeluje u Vašem tijelu


apiksaban ili heparin) kod promjene antikoagulacijskog liječenja ili dok primate heparin

kroz postavljeni venski ili arterijski put da bi ga se održalo otvorenim (pogledajte dio

„Drugi lijekovi i Xarelto“)














kirurški zahvat da bi se odstranio krvni ugrušak iz pluća



nadzorom.



liječnik.






ili tegobe s crijevima ili mokraćnim mjehurom jer je u tom slučaju nužna hitna

medicinska skrb.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena Xarelto pakiranja za početak liječenja u osoba mlađih od 18 godina jer

je to pakiranje posebno proizvedeno za početno liječenje odraslih bolesnika i nije prikladno za

primjenu u djece i adolescenata.




277

- Ako uzimate:














Xarelto jer njegov učinak može biti pojačan. Vaš liječnik će odlučiti smijete li biti liječeni




- Ako uzimate:







Trudnoća i dojenje





Xarelto može izazvati omaglicu (česta nuspojava) i nesvjesticu (manje česta nuspojava) (pogledajte





lijeka.





Xarelto morate uzeti zajedno s obrokom.

Progutajte tabletu (tablete), po mogućnosti s vodom.



prije uzimanja. Nakon toga odmah treba uslijediti hrana.


278

Koliko uzeti

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Xarelto od 15 mg dvaput na dan kroz prva 3 tjedna. Nakon

trotjednog liječenja, preporučena doza je jedna tableta lijeka Xarelto od 20 mg jedanput na dan.

Ovo pakiranje lijeka Xarelto 15 mg i 20 mg za početno liječenje namijenjeno je samo za prva četiri

tjedna liječenja.

Nakon što potrošite sve tablete iz ovog pakiranja liječenje će se nastaviti s lijekom Xarelto 20 mg

jedanput na dan, kako Vam je rekao Vaš liječnik.

Ako imate problema s bubrezima, Vaš liječnik može odlučiti sniziti dozu lijeka nakon 3 tjedna na

jednu tabletu lijeka Xarelto od 15 mg jedanput na dan ako je rizik od krvarenja veći nego rizik od

dobivanja drugog krvnog ugruška.


Uzimajte tabletu (tablete) svaki dan dok Vam liječnik ne kaže da prestanete.

Nastojte tabletu (tablete) uzimati svakoga dana u isto vrijeme, kako bi Vam to pomoglo da ih ne

zaboravite uzeti.

Liječnik će odlučiti o duljini trajanja terapije.


Ako uzmete previše tableta Xarelto, odmah se obratite liječniku. Uzimanje prevelike količine lijeka

Xarelto povećava rizik od krvarenja.


- Ako uzimate jednu tabletu od 15 mg dvaput na dan, a zaboravili ste uzeti dozu, uzmite ju čim se

sjetite. Nemojte uzeti više od dvije tablete od 15 mg u jednom danu. Ako zaboravite uzeti dozu,

možete istovremeno uzeti dvije tablete od 15 mg kako biste došli do ukupno dvije tablete

(30 mg) u jednom danu. Idućeg dana trebate nastaviti s uzimanjem jedne tablete od 15 mg

dvaput na dan.

- Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg jedanput na dan, a zaboravili ste uzeti dozu, uzmite je čim

se sjetite. Nemojte uzeti više od jedne tablete u jednom danu kako biste nadoknadili

zaboravljenu dozu. Iduću tabletu uzmite sljedeći dan, a potom nastavite uzimati jednu tabletu

jedanput na dan.


Nemojte prestati uzimati Xarelto a da najprije ne porazgovarate s liječnikom jer Xarelto liječi i

sprječava ozbiljna stanja.







279


















pad krvnog tlaka.
















- oticanje udova

- bol u udovima


- vrućica








- krvarenje u zglob koje uzrokuje bol i oticanje






- nesvjestica

280

- loše osjećanje


- suha usta

- koprivnjača



- kolestaza (smanjen protok žuči), hepatitis koji uključuje oštećenje jetrenih stanica (upala jetre


















kartonskom ovitku blisteru iza oznake EXP.



Zdrobljene tablete






- Djelatna tvar je rivaroksaban. Jedna tableta sadrži 15 mg odnosno 20 mg rivaroksabana.







Xarelto 15 mg filmom obložene tablete su crvene, okrugle, bikonveksne tablete označene s BAYER-

ovim križićem na jednoj strani, te brojem "15" i trokutom na drugoj strani.


281

Xarelto 20 mg filmom obložene tablete su smeđecrvene, okrugle, bikonveksne tablete označene s

BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "20" i trokutom na drugoj strani.

Pakiranje za početak liječenja za prva 4 tjedna: svako pakiranje od 49 filmom obloženih tableta za

prva 4 tjedna liječenja sadrži:

42 filmom obložene tablete od 15 mg rivaroksabana i 7 filmom obloženih tableta od 20 mg

rivaroksabana u kartonskom ovitku.


Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

Proizvođač




Bayer AG


51368 Leverkusen

Njemačka





Italija





Njemačka

282


lijeka u promet:

283


Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel: +370-5-233 68 68

България


Тел: +359-(0)2-424 72 80


Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420-266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel: +36-1-487 4100

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45-45 235 000

Malta


Tel: +356-21 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49-(0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31–(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372-655 85 65

Norge

Bayer AS

Tlf: +47-23 13 05 00

Ελλάδα


Τηλ: +30-210-618 75 00

Österreich


Tel: +43-(0)1-711 460

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48-22-572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal Lda.

Tel: +351-21-416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: + 385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40-(0)21-528 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386-(0)1-58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354-540 80 00


Bayer, spol. s r.o.

Tel: +421-(0)2-59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39-02-3978 1

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358-(0)20-78521

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Τηλ: +357-22-48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46-(0)8-580 223 00

284

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371-67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0) 118 206 3000





285



rivaroksaban




Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati ovaj lijek jer sadrži važne podatke.

Ova je uputa napisana za bolesnika („Vas“) i roditelja ili skrbnika koji će dati ovaj lijek djetetu.



- Ovaj je lijek propisan samo Vama ili djetetu. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi,

čak i ako su njihovi znakovi bolesti jednaki.

- Ako Vi ili dijete primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika.

To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Pogledajte dio 4.



2. Što morate znati prije nego počnete uzimati ili davati Xarelto

3. Kako uzimati ili davati Xarelto





Xarelto sadrži djelatnu tvar rivaroksaban.



Xarelto se primjenjuje u donošene novorođenčadi, dojenčadi i male djece, djece i adolescenata u dobi

manjoj od 18 godina za:

- liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili u

krvnim žilama pluća nakon početnog liječenja u trajanju od najmanje 5 dana lijekovima koji se

daju injekcijom i koriste se za liječenje krvnih ugrušaka.

Pročitajte i slijedite upute za uporabu priložene uz ovaj lijek, jer je u njima opisano kako pripremiti i

uzeti ili dati Xarelto oralnu suspenziju.

286

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati ili davati Xarelto

Nemojte uzimati ili davati Xarelto ako Vi ili dijete

- ste alergični na rivaroksaban ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

- prekomjerno krvarite

- imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koji povećavaju rizik od teškog krvarenja (npr. čir

na želucu, ozljedu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni kirurški zahvati na mozgu ili očima)

- uzimate lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili

heparin), osim

• kod promjene lijeka za sprječavanje zgrušavanja krvi ili

• dok primate heparin kroz venski ili arterijski put da bi ga se održalo otvorenim.

- imate bolest jetre povezanu s povećanim rizikom od krvarenja

- trudni ste ili dojite

Odnosi li se bilo što od toga na Vas ili dijete, nemojte uzimati ili davati Xarelto i obavijestite o tome

svog liječnika.


Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite Xarelto ako:

- Vi ili dijete imate povećan rizik od krvarenja. To može biti slučaj u situacijama poput:

▪ umjerene ili teške bolesti bubrega jer funkcija bubrega može utjecati na količinu lijeka

koja djeluje u tijelu

▪ ako Vi ili dijete uzimate druge lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin,

dabigatran, apiksaban ili heparin), ako su ti lijekovi apsolutno neophodni (pogledajte dio

„Nemojte uzimati ili davati Xarelto“)



▪ bolesti želuca ili crijeva koje mogu rezultirati krvarenjem, npr. upala crijeva ili želuca, ili

upala jednjaka zbog bolesti gdje se želučana kiselina vraća iz želuca u jednjak




- Vi ili dijete imate umjetni srčani zalistak

- Vi ili dijete imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog

sustava koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka)

- Vi ili dijete imate nestabilan krvni tlak

- je planirano drugo liječenje ili kirurški zahvat da bi se odstranio krvni ugrušak iz pluća

Odnosi li se bilo što od toga na Vas ili dijete, obavijestite o tome svog liječnika prije nego počnete

uzimati ili davati Xarelto. Liječnik će odlučiti smijete li Vi ili dijete biti liječeni ovim lijekom i morate

li biti pod pažljivim nadzorom.

Nemojte davati Xarelto djeci mlađoj od 6 mjeseci

- koja su rođena prije 37. tjedna trudnoće ili

- koja teže manje od 2,6 kg ili

- koja su hranjena majčinim mlijekom ili mliječnom formulom kraće od 10 dana.

U tim se slučajevima doza lijeka Xarelto ne može pouzdano odrediti i nije ispitana u takve djece.

Ako se Vi ili dijete trebate podvrgnuti operaciji:

- vrlo je važno da uzmete ili date Xarelto prije i poslije operacije točno u vrijeme koje Vam je

odredio liječnik.



▪ vrlo je važno da uzmete ili date Xarelto prije i nakon injekcije ili uklanjanja katetera

točno u ono vrijeme kako Vam je liječnik rekao

▪ odmah obavijestite liječnika ako na kraju anestezije Vi ili dijete osjetite utrnulost ili

slabost u nogama ili tegobe sa crijevima ili mokraćnim mjehurom. U tom je slučaju nužna

hitna medicinska skrb.

287

Djeca i adolescenti

Xarelto oralna suspenzija primjenjuje se u bolesnika mlađih od 18 godina za liječenje krvnih ugrušaka

i sprječavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili krvnim žilama pluća. Nema

dovoljno informacija o njezinoj primjeni u djece i adolescenata u drugim indikacijama.


Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako Vi ili dijete uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli

uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i lijekove koji se nabavljaju bez recepta.

• Ako Vi ili dijete uzimate:






▪ neke lijekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir)



▪ lijekove za ublažavanje upale i bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilatnu kiselinu)




Odnosi li se bilo što od toga na Vas ili dijete, obavijestite svog liječnika prije nego počnete

uzimati ili davati Xarelto jer učinak lijeka Xarelto može biti pojačan. Vaš liječnik će odlučiti

smijete li Vi ili dijete biti liječeni ovim lijekom i morate li biti pod pažljivim nadzorom.

Ako liječnik smatra da kod Vas ili djeteta postoji povećan rizik za razvoj ulkusa (čira) želuca ili

crijeva, može će biti potrebna preventivna terapija protiv ulkusa (čira).

• Ako Vi ili dijete uzimate:




Odnosi li se bilo što od toga na Vas ili dijete, obavijestite svog liječnika prije nego počnete

uzimati ili davati Xarelto jer njegov učinak može biti smanjen. Liječnik će odlučiti smijete li Vi

ili dijete biti liječeni lijekom Xarelto i morate li biti pod pažljivim nadzorom.

Trudnoća i dojenje

• Nemojte uzimati ili davati Xarelto ako ste Vi ili adolescentica trudni ili dojite.

• Ako postoje izgledi da biste Vi ili adolescentica mogli zatrudnjeti, potrebno je koristiti

pouzdanu kontracepciju tijekom uzimanja lijeka Xarelto.

• Ako Vi ili adolescentica zatrudnite za vrijeme dok uzimate ovaj lijek, odmah to recite svome

liječniku, koji će odlučiti kako je potrebno nastaviti liječenje.


Xarelto može izazvati omaglicu i nesvjesticu. Ako se pojave ti simptomi, Vi ili dijete ne smijete voziti,

upravljati biciklom niti upravljati bilo kojim alatima ili strojevima.

Xarelto sadrži natrijev benzoat i natrij

Ovaj lijek sadrži 1,8 mg natrijevog benzoata (E 211) u jednom ml oralne suspenzije. Natrijev benzoat

(E211) može pojačati žuticu (žutilo kože i očiju) u novorođenčadi (do 4 tjedna starosti).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mililitru tj. zanemarive količine natrija.

288

3. Kako uzimati ili davati Xarelto

Uvijek uzmite ovaj lijek ili dajte ovaj lijek djetetu točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite

s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Provjerite je li na označenom dijelu na kutiji točno zapisano u kojoj količini i koliko često uzimati ili

davati Xarelto. Ako nije, upitajte svog ljekarnika ili liječnika da navedu te važne informacije.

Upute za uporabu

Za upute o tome kako pripremiti i uzeti ili dati Xarelto oralnu suspenziju

- pogledajte knjižicu upute za uporabu priloženu u kutiji i

- pogledajte edukacijski videozapis kojemu možete pristupiti putem QR koda otisnutog na Kartici

s upozorenjima za bolesnika, a koja je dostupna uz ovaj lijek.

Kako uzeti ili dati lijek

Uzmite ili dajte Xarelto oralnu suspenziju s dječjom hranom (majčino mlijeko ili mliječna formula) ili

uz obrok. Svaka doza lijeka Xarelto mora se progutati s odgovarajućom količinom tekućine (na

primjer, 20 ml u djece u dobi od 6 mjeseci, do 240 ml u adolescenata). Ta odgovarajuća količina može

biti i uobičajena količina tekuće hrane za dijete (npr. majčino mlijeko, mliječna formula, hranjivi

napitak).

Liječnik može dati oralnu suspenziju i kroz želučanu sondu.

Koliko lijeka uzeti ili dati

Doza lijeka Xarelto ovisi o tjelesnoj težini bolesnika. Izračunat će je liječnik kao količinu (volumen) u

mililitrima (ml) oralne suspenzije. To je potrebno izmjeriti pomoću plave štrcaljke (štrcaljka od 1 ml

ili 5 ml ili 10 ml, vidjeti tablicu 1) priložene uz ovaj lijek. Liječnik će propisati koji je volumen

potreban uključujući i određenu štrcaljku kojom se trebate koristiti.

Liječnik će Vam reći koliko oralne suspenzije Vi ili dijete morate uzeti.

U nastavku se nalazi tablica kojom će se koristiti liječnik. Nemojte sami prilagođavati dozu.

Svi materijali za pripremu i primjenu oralne suspenzije priloženi su uz lijek (osim pitke vode).

Koristite samo negaziranu vodu, kako bi se izbjeglo stvaranje mjehurića. Da biste osigurali točno

doziranje, koristite samo priloženu štrcaljku za primjenu lijeka Xarelto. Nemojte koristiti neku

drugu metodu za primjenu otopine, npr. neku drugu štrcaljku, žlicu i sl.

Budući da se doza lijeka Xarelto temelji na tjelesnoj težini, važno je odlaziti na dogovorene liječničke

preglede jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu kako se mijenja tjelesna težina, osobito u djece

tjelesne težine manje od 12 kg. Tako će se osigurati da dijete prima ispravnu dozu lijeka Xarelto.

289

Tablica 1: Preporučena doza lijeka Xarelto u djece

Tjelesna težina [kg] Jednokratna doza*

Dnevna

učestalost

uzimanja

Ukupna dnevna doza Odgovarajuć

a plava

štrcaljka

2,6 do manje od 3 0,8 ml 3 puta

2,4 ml 1 ml

3 do manje od 4 0,9 ml 2,7 ml

4 do manje od 5 1,4 ml 4,2 ml 5 ml






12 do manje od 30 5,0 ml 2 puta 10,0 ml 5 ml ili 10 ml

30 do manje od 50 15,0 ml jedanput

15,0 ml 10 ml

50 ili više 20,0 ml 20,0 ml

* 1 ml oralne suspenzije odgovara 1 mg rivaroksabana.

Liječnik može propisati i tablete ako ih Vi ili dijete možete progutati i težite najmanje 30 kg.

Kada uzimati ili davati Xarelto

Uzmite ili dajte oralnu suspenziju prema uputama svaki dan sve dok Vam liječnik ne kaže da

prestanete.

Uzmite ili dajte oralnu suspenziju svaki dan u isto vrijeme jer će Vam to pomoći da na to ne

zaboravite. Možete postaviti alarm da Vas podsjeti.

Molimo promatrajte dijete kako biste bili sigurni da je uzeta cijela doza.

Ako Vam je liječnik rekao da uzmete ili date Xarelto:

- jedanput na dan, učinite to u razmaku od približno 24 sata

- dvaput na dan, učinite to u razmaku od približno 12 sati

- triput na dan, učinite to u razmaku od približno 8 sati

Liječnik će odlučiti koliko dugo Vi ili dijete morate nastaviti s liječenjem.

Ako Vi ili dijete ispljunete dozu ili povratite

- manje od 30 minuta nakon uzimanja lijeka Xarelto, uzmite ili dajte novu dozu.

- više od 30 minuta nakon uzimanja lijeka Xarelto, nemojte uzeti ili dati novu dozu. Nastavite s

uzimanjem ili davanjem sljedeće doze lijeka Xarelto prema rasporedu za sljedeću dozu.

Ako nakon uzimanja lijeka Xarelto Vi ili dijete opetovano ispljunete dozu ili povraćate, obratite se

liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti ili dati Xarelto

- Ako uzimate ili dajete lijek Xarelto jedanput na dan, uzmite ili dajte propuštenu dozu lijeka

Xarelto istog dana čim se sjetite. Ako to nije moguće, preskočite tu dozu. Potom uzmite ili dajte

sljedeću dozu lijeka Xarelto idući dan. Nemojte uzeti ili dati više od jedne doze na dan.

- Ako uzimate ili dajete Xarelto dvaput na dan:

• Propuštena jutarnja doza: uzmite ili dajte propuštenu dozu čim se sjetite. Možete je uzeti

ili dati zajedno s večernjom dozom.

• Propuštena večernja doza: možete uzeti ili dati propuštenu dozu samo te iste večeri.

Nemojte uzeti ili dati dvije doze sljedećeg jutra.

- Ako uzimate ili dajete Xarelto triput na dan, nemojte nadoknađivati propuštenu dozu.

Nastavite sa sljedećom planiranom dozom (koja se daje svakih 8 sati).

290

Tijekom dana nakon propuštene doze nastavite kako je propisao liječnik – jedanput, dvaput ili triput na

dan.

Ako uzmete ili date više lijeka Xarelto nego što ste trebali

Ako ste uzeli ili dali previše Xarelto oralne suspenzije, odmah se obratite liječniku. Uzimanje ili

davanje prevelike količine lijeka Xarelto povećava rizik od krvarenja.

Ako prestanete uzimati ili davati Xarelto

Nemojte prestati uzimati ili davati Xarelto, a da najprije ne porazgovarate s liječnikom jer Xarelto

liječi i sprječava ozbiljna stanja.



Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični lijekovi za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka, i Xarelto može prouzročiti

krvarenje, koje može biti potencijalno opasno po život. Prekomjerno krvarenje može dovesti do

iznenadnog pada krvnog tlaka (šok). U nekim slučajevima krvarenja ne moraju biti vidljiva.


















pad krvnog tlaka.




Ukupni popis mogućih nuspojava opaženih u odraslih i djece i adolescenata:


- smanjenje broja crvenih krvnih stanica, zbog čega koža može postati blijeda, a može uzrokovati i

slabost ili nedostatak zraka







291



- oticanje udova

- bol u udovima


- vrućica


- nizak krvni tlak (simptomi mogu biti osjećaj omaglice ili nesvjestica prilikom ustajanja)





- krvarenje u mozak ili unutar lubanje (vidjeti gore, moguće nuspojave koje mogu biti znak

krvarenja).







- nesvjestica

- loše osjećanje


- suha usta

- koprivnjača

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)








Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)




Nuspojave u djece i adolescenata

Općenito, nuspojave opažene u djece i adolescenata liječenih lijekom Xarelto uglavnom su bile slične

po tipu onima opaženima u odraslih i pretežno su bile blage do umjerene težine.

Nuspojave koje su češće bile opažene u djece i adolescenata:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- glavobolja

- vrućica

- krvarenje iz nosa

- povraćanje


- ubrzan rad srca

- krvne pretrage mogu pokazati povišenje vrijednosti bilirubina (žučnog pigmenta)

- trombocitopenija (nizak broj krvnih pločica; to su stanice koje sudjeluju u zgrušavanju krvi)

- obilno menstruacijsko krvarenje

292


- krvne pretrage mogu pokazati povišenje jednog oblika bilirubina (direktni bilirubin, žučni

pigment)


Ako Vi ili dijete primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To

uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem

nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.



Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i boci iza oznake

EXP.


Rok valjanosti suspenzije nakon pripreme je 14 dana na sobnoj temperaturi.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30C.

Ne zamrzavati. Nakon pripreme suspenziju čuvati u uspravnom položaju.





- Djelatna tvar je rivaroksaban. Jedna staklena boca sadrži 51,7 mg (za bocu od 100 ml) ili

103,4 mg (za bocu od 250 ml) rivaroksabana. Nakon pripreme, jedan ml suspenzije sadrži 1 mg

rivaroksabana.


bezvodna citratna kiselina (E 330), hipromeloza (2910), manitol (E 421), mikrokristalična

celuloza, karboksimetilcelulozanatrij, natrijev benzoat (E 211) (ogledajte dio 2 „Xarelto sadrži

natrijev benzoat i natrij“), sukraloza (E 955), ksantanska guma (E 415), slatka i kremasta aroma

(sastoji se od aromatskih tvari, maltodekstrina (škrob), propilenglikola (E 1520) i akacijska

guma (E 414)).


Xarelto granule za oralnu suspenziju su bijele granule u staklenoj boci s navojnim zatvaračem

sigurnim za djecu.

Veličine pakiranja

- za djecu tjelesne težine manje od 4 kg:

Kutija s jednom smeđom staklenom bocom (100 ml) koja sadrži 2,625 g granula (što odgovara

51,7 mg rivaroksabana), dvije plave štrcaljke od 1 ml, jednom štrcaljkom za vodu od 50 ml i

jednim nastavkom.

- za djecu tjelesne težine 4 kg ili više:

Kutija s jednom smeđum staklenom bocom (250 ml) koja sadrži 5,25 g granula (što odgovara

103,4 mg rivaroksabana), dvije plave štrcaljke od 5 ml i dvije plave štrcaljke od 10 ml, jednom

štrcaljkom za vodu od 100 ml i jednim nastavkom.



293

Volumen doze prilagođene tjelesnoj težini pojedinog bolesnika i učestalost davanja mora odrediti

liječnik koji propisuje lijek. Ti podaci moraju biti napisani na kutiji u kojoj se lijek izdaje roditeljima,

skrbnicima ili bolesnicima.

Pažljivo slijedite upute za uporabu u knjižici priloženoj u svakom pakiranju.

Pogledajte edukacijski videozapis kojemu možete pristupiti putem QR koda otisnutog na Kartici s

upozorenjima za bolesnika, a koja je dostupna uz ovaj lijek.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

294


lijeka u promet:

295


Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel: +370-5-233 68 68

България


Тел: +359-(0)2-424 72 80


Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420-266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel: +36-1-487 4100

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45-45 235 000

Malta


Tel: +356-21 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49-(0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31–(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372-655 85 65

Norge

Bayer AS

Tlf: +47-23 13 05 00

Ελλάδα


Τηλ: +30-210-618 75 00

Österreich


Tel: +43-(0)1-711 460

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48-22-572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal


Tel: +351-21-416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: + 385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40-(0)21-528 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386-(0)1-58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354-540 80 00


Bayer, spol. s r.o.

Tel: +421-(0)2-59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39-02-3978 1

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358-(0)20-78521

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Τηλ: +357-22-48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46-(0)8-580 223 00

296

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371-67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000





297

Upute za uporabu

Upute za uporabu

Xarelto 1 mg/ml

Boca od 100 ml s 2,625 g granula za pripremu oralne suspenzije

Djelatna tvar: rivaroksaban

Priprema i primjena oralne suspenzije (smjesa granula i vode)

Pojmovnik i simboli

• Granule: prašak (sadržan u boci) koji sadrži djelatnu tvar

• Štrcaljka za vodu: štrcaljka od 50 ml pomoću koje se mjeri i dodaje 50 ml vode u bocu

koja sadrži Xarelto granule.

• Suspenzija: mješavina granula i vode (za oralnu primjenu/ kroz usta)

• Plava štrcaljka: štrcaljka s plavim klipom za izvlačenje i oralnu primjenu lijeka

Xarelto.

Oprez: pogledati u uputama za uporabu važne informacije u vezi s upozorenjima i

mjerama opreza.

Pogledati upute za uporabu.

Čuvati dalje od sunčevog svjetla

Zaštititi od vlage

Datum proizvodnje

Rok valjanosti

Referentni kataloški broj

Broj serije

Samo za primjenu kroz usta

298

Prije nego što počnete

• Pažljivo pročitajte sve dijelove uputa za uporabu prije nego što prvi put primijenite

Xarelto i prije primjene svake doze.

• Pogledajte edukacijski videozapis kojemu možete pristupiti putem QR koda otisnutog na Kartici


• Prije početka morate biti sigurni da razumijete upute. Ako niste, obratite se liječniku.

• Daljnje informacije o lijeku Xarelto dostupne su u uputi o lijeku.

Sadržaj pakiranja

Svaka kutija lijeka Xarelto sadrži sljedeće dijelove:

1 bocu s navojnim zatvaračem sigurnim za djecu koja sadrži Xarelto

granule.

1 zapakiranu štrcaljku za vodu od 50 ml (samo za jednokratnu primjenu)

Štrcaljka za vodu služi za izvlačenje točno one količine vode koja je

potrebna za pripremu suspenzije lijeka Xarelto.

1 zapakirani nastavak za bocu

Nastavak se umeće u grlo boce koja sadrži Xarelto granule nakon što se u

bocu doda točna količina vode.

Ovaj nastavak za bocu spaja plavu štrcaljku s bocom kako bi se osiguralo

izvlačenje točne količine suspenzije iz boce u plavu štrcaljku.

2 zapakirane plave štrcaljke od 1 ml (jedna je rezervna štrcaljka):

Plava štrcaljka služi za primjenu volumena do 1 ml.

Primijenite odgovarajuću plavu štrcaljku za volumen suspenzije koji će se

primijeniti.

Plava štrcaljka ima crveni gumb ispod naljepnice. Taj gumb služi za

fiksiranje potrebnog volumena doze.

Ostavite naljepnicu na tom mjestu na plavoj štrcaljki dok ne dobijete uputu

da je uklonite.

299

1 upute za uporabu (ovaj dokument)

Upute za uporabu sadrže opis za pripremu suspenzije i kako podesiti i

rukovati plavom štrcaljkom.

1 uputu o lijeku

Sadrži važne informacije o lijeku Xarelto.

1 karticu s upozorenjima za bolesnika

Važne informacije za hitne slučajeve.

Bolesnik je uvijek mora nositi sa sobom i pokazati svakom liječniku ili

stomatologu prije liječenja.

Upozorenja:

Nemojte otvarati pakiranja pojedinačnih dijelova prije nego što je to navedeno u uputama.

Nemojte primijeniti Xarelto ako je neki od dijelova otvoren ili oštećen.

Nemojte primijeniti Xarelto nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji.


• Za pripremu suspenzije primijenite samo negaziranu pitku vodu kako bi se izbjegli mjehurići. To

znači da možete koristiti ili

▪ svježu vodu iz slavine ili

▪ negaziranu (bez mjehurića) mineralnu vodu

• Izrazito je važno da se na granule u boci doda precizna količina vode kako bi se osigurala

točna koncentracija lijeka Xarelto.

▪ Primijenite štrcaljku za vodu za mjerenje 50 ml vode, pogledajte dolje za više informacija.

▪ Vrlo pažljivo izmjerite količinu vode koja se dodaje u bocu.

• Nakon pripreme suspenzija se može upotrebljavati 14 dana, ako se čuva na sobnoj temperaturi.

Obavezno zapišite datum isteka roka valjanosti suspenzije (datum pripreme plus 14 dana) na

predviđeno polje na naljepnici boce.

• Ne čuvati suspenziju na temperaturi iznad 30 °C. Ne zamrzavati.

Ako se suspenzija čuvala u hladnjaku, pustite da dosegne sobnu temperaturu prije nego što izvučete

odgovarajuću dozu.

• Protresite suspenziju najmanje 60 sekundi za početnu pripremu.

• Protresite suspenziju u boci najmanje 10 sekundi prije svake primjene.

• Izrazito je važno primijeniti propisani volumen doze lijeka Xarelto.

▪ Budite sigurni da znate koja je propisana doza i učestalost primjene. Pitajte svog liječnika ili

ljekarnika ako ne znate propisanu dozu ili učestalost primjene.

▪ Pažljivo prilagodite plavu štrcaljku prema propisanom volumenu.

▪ Primijenite propisanu dozu pomoću plave štrcaljke. Slijedite upute liječnika koliko puta na

300

dan morate primijeniti propisanu dozu.

▪ Prije primjene oralne suspenzije provjerite da plava štrcaljka ne sadrži mjehuriće zraka.

• Ako Vaše dijete opetovano ne uzme svu potrebnu dozu ili je djelomično ispljune, obratite

se liječniku kako biste saznali što učiniti.

• Između doziranja čuvajte oralnu suspenziju izvan pogleda i dohvata djece.

• Sačuvajte upute za uporabu tako da ih možete i kasnije pročitati tijekom primjene lijeka Xarelto.

Primjena lijeka Xarelto

• Xarelto suspenzija služi samo za primjenu kroz usta.

• Volumen i učestalost primjene lijeka Xarelto ovise o tjelesnoj težini djeteta pa će se s

vremenom mijenjati ako će dijete primati Xarelto dulje vrijeme.

▪ Djetetov liječnik reći će Vam koji je ispravan volumen doze.

▪ Ne mijenjajte sami dozu lijeka.

▪ Uvijek primijenite volumen koji je propisao djetetov liječnik i neka točno doziranje bude

zapisano na označenom polju na vanjskoj strani kutije.

Ako nisu zapisani na tom polju, zamolite djetetovog liječnika ili ljekarnika da Vam daju

te važne informacije.

• Slijedite detaljne upute za uporabu navedene u sljedećim poglavljima.

• Pazite da se pridržavate uputa za uporabu:

▪ Uzimanje: triput na dan

▪ Vrijeme primjene: približno svakih 8 sati s dohranom/hranom.

1. Priprema oralne suspenzije

Korak 1.1: Priprema – predradnje

Sa svakim novim pakiranjem, suspenzija se priprema samo jedanput.

Prije pripreme suspenzije:

a. Temeljito operite ruke sapunom te ih potom osušite.

b. Provjerite rok valjanosti na kutiji.

Nemojte upotrijebiti lijek ako mu je istekao rok valjanosti.

301

c. Pripremite sljedeće dodatne potrepštine:

▪ posudu s najmanje 150 ml vode:

• svježa voda iz slavine ili (negazirana) mineralna voda

• voda mora biti na sobnoj temperaturi

▪ maramicu za brisanje viška vode

Korak 1.2: Punjenje potrebnim volumenom vode

Svaki put kad otvorite novo pakiranje, primijenite samo nove materijale koji se nalaze u novom

pakiranju.

a. Raspakirajte štrcaljku za vodu

b. Uronite otvor štrcaljke za vodu u posudu s vodom.

c. Izvucite volumen koji je veći od 50 ml.

Da biste to učinili, povucite klip prema sebi, i provjerite da

se otvor štrcaljke nalazi ispod površine vode cijelo

vrijeme. To će spriječiti ulazak mjehurića zraka u

štrcaljku.

d. Izvadite štrcaljku iz vode.

e. Okrenite štrcaljku za vodu tako da otvor gleda prema gore.

→ Eventualni mjehurići zraka otići će prema vrhu kada se

štrcaljka drži uspravno.

Lupnite prstima po štrcaljki kako bi svi mjehurići zraka

otišli na vrh.

f. Potisnite klip sve dok gornji prsten klipa ne dosegne oznaku

za 50 ml.

→ Kad potiskujete klip, s vrha štrcaljke može izaći nešto

vode. Taj višak vode može se upiti maramicom.

302

Upozorenje:

Da bi se dobila točna koncentracija suspenzije, gornji prsten

crnog klipa mora biti precizno poravnat s oznakom za

50 ml.

g. Nastavite držati štrcaljku za vodu s otvorom prema gore i

pažljivo provjerite vodu u štrcaljki:

• radi ispravnog volumena,

• radi mjehurića zraka.

Sitni mjehurići zraka nisu važni, ali veliki mjehurići

zraka su značajni. Pogledajte gore za više objašnjenja

što učiniti.

h. Ako štrcaljka nije ispravno napunjena ili sadrži

previše zraka:

• ispraznite štrcaljku za vodu

• ponovite korake od b. do h.

Korak 1.3: Dodavanje vode granulama

a. Ako granule u boci izgledaju kao da su se zgrudale:

• Nježno lupnite bocom o dlan.

• Budite pažljivi jer je boca napravljena od stakla.

303

b. Odvrnite s boce zatvarač siguran za djecu (pritisnite prema dolje

i zakrenite u smjeru suprotnom od smjera kazaljki na satu).

c. Postavite vodom napunjenu štrcaljku na gornji rub otvora boce.

d. Čvrsto držite bocu.

e. Polako potiskujte klip prema dolje.

U bocu se mora istisnuti sav volumen vode.

f. Bacite štrcaljku za vodu u kućni otpad.

Korak 1.4: Postavljanje nastavka i miješanje oralne suspenzije

Nastavak služi za punjenje plave štrcaljke suspenzijom.

a. Raspakirajte nastavak za bocu.

b. Potisnite nastavak do kraja u grlo boce.

304

c. Čvrsto zatvorite bocu navojnim zatvaračem.

d. Lagano protresite bocu najmanje 60 sekundi.

→ Cilj je dobiti dobro promiješanu suspenziju.

e. Provjerite je li suspenzija temeljito promiješana:

• nema grudica

• nema taloga.

Upozorenje:

Da bi bila zajamčena točna doza, suspenzija ne smije sadržavati

nikakve grudice ili talog.

f. Ako su prisutne grudice ili talog, ponovite korake od d. do f..

→ Kada više nema grudica ili taloga, suspenzija je spremna

za primjenu. Nemojte više dodavati vodu u bocu.

Suspenzija ima rok valjanosti od 14 dana na sobnoj

temperaturi.

g. Na naljepnicu boce zapišite datum isteka roka valjanosti upravo

pripremljene suspenzije.

Datum pripreme + 14 dana

Prikazani piktogram je samo primjer.

2. Postavljanje propisane doze sa svakom novom plavom štrcaljkom

305

Radi sprječavanja predoziranja ili primjene premale doze, potrebna je točna doza suspenzije.

Prije nego uzmete prvu dozu iz boce, priložena plava štrcaljka mora se namjestiti u skladu s dozom

koju je propisao djetetov liječnik. Ta informacija može se pronaći na predviđenom polju na kutiji.

Ako tamo nije navedena nikakva informacija, provjerite s djetetovim liječnikom ili ljekarnikom.

Nakon namještanja doze, ista plava štrcaljka može se upotrijebiti za sve primjene iz boce sa

suspenzijom, pripremljene u koraku 1.

Nakon što se doza fiksira na plavoj štrcaljki, više se ne može promijeniti.

Na plavoj štrcaljki označena je skala (ml).

Skala na plavoj štrcaljki od 1 ml počinje od 0,2 ml.

Graduacijske oznake su u povećanjima od 0,1 ml.

Napomena:

Nemojte uklanjati naljepnicu prije nego što je to

navedeno u uputama za uporabu.

Na plavoj štrcaljki nalazi se crveni gumb za prilagodbu

volumena. Taj je gumb prvotno prekriven naljepnicom.

Pritiskom crvenog gumba namješta se volumen štrcaljke, što

se može učiniti samo jedanput.

Nemojte pritisnuti crveni gumb prije nego što to bude


Nakon što se crveni gumb pritisne, volumen se više ne

može prilagođavati.

a. Provjerite dozu navedenu u odgovarajućem polju na

vanjskoj strani kutije.

b. Ako ta informacija nije dostupna:

Zamolite ljekarnika ili liječnika da Vam daju tu

informaciju.

c. Držite plavu štrcaljku tako da joj otvor bude usmjeren prema

gore.

d. Polako izvlačite klip sve dok gornji rub ne dosegne oznaku

za volumen koji će biti primijenjen.

→ Prilikom pomicanja klipa čuje se „klik“ za svaki korak u

kojem se može podesiti volumen.

Upozorenje:

Gornji rub klipa mora biti točno poravnat s ispravnom

oznakom volumena koji će biti primijenjen.

306

Prikazani piktogram je samo primjer. Vaš volumen može biti

drukčiji.

Budite pažljivi, nemojte povlačiti klip nakon oznake

volumena koji će se primijeniti.

Budite pažljivi, nemojte pritisnuti naljepnicu dok povlačite

klip.

e. Potpuno uklonite naljepnicu s plave štrcaljke.

→ Sada možete vidjeti crveni gumb za postavljanje volumena.

f. Opet provjerite položaj klipa. Provjerite je li gornji rub klipa

točno poravnat s ispravnom oznakom volumena koji će

biti primijenjen.

g. Ako položaj plavog klipa ne odgovara potrebnom

volumenu:

odgovarajuće ga prilagodite

h. Ako položaj plavog klipa odgovara potrebnom volumenu,

pritisnite crveni gumb radi fiksiranja prilagodbe.

→ Potrebna doza je sada namještena.

→ Pritiskanje crvenog gumba proizvest će novi zvučni „klik“.

Nakon toga se zvučni „klik“ više neće čuti.

Upozorenje:

Ako primijetite da je odabrana pogrešna doza (pritisnut je

crveni gumb kad je klip bio u pogrešnom položaju),

primijenite odgovarajuću rezervnu plavu štrcaljku.

Ponovite korake od a. do h. s novom plavom štrcaljkom.

i. Potisnite klip prema gore u plavu štrcaljku dokle god ide.

→ Plava štrcaljka sada se može upotrijebiti.

3. Primjena oralne suspenzije

Za svaku potrebnu primjenu slijedite niže opisane korake.

Korak 3.1: Miješanje oralne suspenzije

307

Upozorenje:

Ako je suspenzija bila čuvana u hladnjaku, pustite da postigne sobnu temperaturu.

a. Prije svake doze lagano protresite bocu najmanje 10 sekundi.

→ Cilj je postići dobro promiješanu suspenziju.

b. Provjerite je li suspenzija temeljito promiješana, tj.:

• ne sadrži grudice

• ne sadrži talog.

c. Ako su prisutne grudice ili talog:

Ponovite korake a. i b.

d. Protresanje može dovesti do stvaranja pjene.

Ostavite bocu da miruje dok ne nestane pjena.

e. Odvrnite zatvarač boce, ali ostavite nastavak na vrhu boce.

Napomena:

Veći otvor vidljiv na nastavku služi za spajanje plave štrcaljke.

Površina nastavka za bocu ne smije biti mokra.

f. Ako na nastavku ima tekućine:

Uklonite tekućinu čistom maramicom.

308

Korak 3.2: Izvlačenje potrebne doze

a. Držite bocu u uspravnom položaju. Umetnite vrh plave štrcaljke

do kraja u veliki otvor na nastavku.

b. Okrenite bocu naopako.

c. Polako povlačite plavi klip dok se ne zaustavi (tj. dok se ne

dosegne namještena doza).

d. Pažljivo provjerite ima li zraka u plavoj štrcaljki.

Manji mjehurići zraka nisu kritični.

309

e. Ako su prisutni veći mjehurići zraka:

• vratite suspenziju u bocu tako što ćete potisnuti klip

natrag u plavu štrcaljku koliko god je moguće;

• ponovite korake od b. do e.

f. Vratite bocu u uspravan položaj.

g. Pažljivo izvucite plavu štrcaljku iz nastavka.

h. Držite plavu štrcaljku uspravno i provjerite:

• je li vrh plave štrcaljke napunjen

• sadrži li plava štrcaljka ispravnu dozu

• da nisu prisutni veliki mjehurići zraka.

i. Ako su u vrhu štrcaljke veći mjehurići zraka ili zrak:

• Umetnite vrh plave štrcaljke opet do kraja u veliki otvor

na nastavku

• Vratite suspenziju u bocu tako što ćete potisnuti klip

natrag u plavu štrcaljku koliko god je moguće.

• Ponovite korake od b. do h. dok ne nestanu veći mjehurići

zraka.

j. Zatvorite bocu navojnim zatvaračem.

Suspenziju primijenite odmah nakon što ste napunili plavu

štrcaljku (korak 3.3)

310

Korak 3.3: Primjena propisane doze

a. Postavite plavu štrcaljku u usta bolesnika.

b. Usmjerite vrh prema obrazu kako bi se omogućilo prirodno

gutanje.

c. Polako potiskujte klip sve dok se ne zaustavi (plava štrcaljka je

potpuno ispražnjena).

d. Pazite da bolesnik proguta cijelu dozu.

Upozorenje:

Bolesnik mora progutati cijelu dozu lijeka.

Ako bolesnik više puta ne proguta cijelu dozu ili ako povraća,

obratite se liječniku za daljnje upute.

e. Potaknite bolesnika da popije odgovarajuću količinu tekućine.

• Za dojenče od 6 mjeseci, na primjer, to može biti 20 ml.

• To također može biti i majčino mlijeko.

4. Čišćenje i čuvanje

Plava štrcaljka mora se očistiti nakon svake primjene lijeka.

Slijedite niže navedene korake za čišćenje štrcaljke. Potrebna su ukupno tri ciklusa čišćenja da bi se

osiguralo pravilno čišćenje.

Prije nego što počnete, za korak 4.1 bit će Vam potrebno sljedeće:

• uzmite dvije posude (poput šalice ili zdjelice)

o jednu posudu napunjenu pitkom vodom ,

o drugu posudu praznu

311

Korak 4.1: Čišćenje

a. Uronite vrh plave štrcaljke u posudu s vodom.

b. Uvlačite vodu sve dok se klip ne zaustavi.

c. Ispraznite plavu štrcaljku u pripremljenu praznu posudu.

d. Ponovite korake od a. do c. još dodatna dva puta.

e. Nakon čišćenja potisnite klip natrag u štrcaljku dok se ne zaustavi.

f. Osušite vanjsku površinu štrcaljke čistom maramicom.

Upozorenje:

▪ Nemojte prati plavu štrcaljku u perilici za posuđe.

▪ Nikada nemojte prokuhavati plavu štrcaljku.

Korak 4.2: Čuvanje

a. Plavu štrcaljku čuvajte na čistom i suhom mjestu do sljedeće primjene, npr. u kutiji lijeka

Xarelto, koju ste dobili.

Čuvajte je dalje od sunčeva svjetla.

Upozorenje:

Plava štrcaljka smije se upotrebljavati do 14 dana.

Suspenziju čuvajte na temperaturi ispod 30°C.

Upozorenje:

Ne zamrzavati suspenziju.

Pripremljena suspenzija stabilna je do 14 dana na sobnoj temperaturi (datum pripreme plus 14 dana).

Xarelto čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

312

Nakon pripreme suspenziju čuvati u uspravnom položaju.

5. Zbrinjavanje


313

Upute za uporabu

Upute za uporabu

Xarelto 1 mg/ml

Boca od 250 ml s 5,25 g granula za pripremu oralne suspenzije

Djelatna tvar: rivaroksaban

Priprema i primjena oralne suspenzije (smjesa granula i vode)

Pojmovnik i simboli

• Granule: prašak (sadržan u boci) koji sadrži djelatnu tvar

• Štrcaljka za vodu: štrcaljka od 100 ml pomoću koje se mjeri i dodaje 100 ml vode u bocu

koja sadrži Xarelto granule.

• Suspenzija: mješavina granula i vode (za oralnu primjenu/ kroz usta)

• Plava štrcaljka: štrcaljka s plavim klipom za izvlačenje i oralnu primjenu lijeka

Xarelto.

Oprez: pogledati u uputama za uporabu važne informacije u vezi s upozorenjima i

mjerama opreza.

Pogledati upute za uporabu.

Čuvati dalje od sunčevog svjetla

Zaštititi od vlage

Datum proizvodnje

Rok valjanosti

Referentni kataloški broj

Broj serije

Samo za primjenu kroz usta

314

Prije nego što počnete

• Pažljivo pročitajte sve dijelove uputa za uporabu prije nego što prvi put primijenite

Xarelto i prije primjene svake doze.

• Pogledajte edukacijski videozapis kojemu možete pristupiti putem QR koda otisnutog na Kartici


• Prije početka morate biti sigurni da razumijete upute. Ako niste, obratite se liječniku.

• Daljnje informacije o lijeku Xarelto dostupne su u uputi o lijeku.

Sadržaj pakiranja

Svaka kutija lijeka Xarelto sadrži sljedeće dijelove:

1 bocu s navojnim zatvaračem sigurnim za djecu koja sadrži Xarelto

granule.

1 zapakiranu štrcaljku za vodu od 100 ml (samo za jednokratnu

primjenu)

Štrcaljka za vodu služi za izvlačenje točno one količine vode koja je

potrebna za pripremu suspenzije lijeka Xarelto.

1 zapakirani nastavak za bocu

Nastavak se umeće u grlo boce koja sadrži Xarelto granule nakon što se u

bocu doda točna količina vode.

Ovaj nastavak za bocu spaja plavu štrcaljku s bocom kako bi se osiguralo

izvlačenje točne količine suspenzije iz boce u plavu štrcaljku.


Plava štrcaljka služi za primjenu volumena do 5 ml.

315


Plava štrcaljka služi za primjenu volumena od 5 ml do 10 ml.

Primijenite odgovarajuću plavu štrcaljku za volumen suspenzije koji će

se primijeniti.

Plava štrcaljka ima crveni gumb ispod naljepnice. Taj gumb služi za

fiksiranje potrebnog volumena doze.

Ostavite naljepnicu na tom mjestu na plavoj štrcaljki dok ne dobijete uputu

da je uklonite.

1 upute za uporabu (ovaj dokument)

Upute za uporabu sadrže opis za pripremu suspenzije i kako podesiti i

rukovati plavom štrcaljkom.

1 uputa o lijeku

Sadrži važne informacije o lijeku Xarelto.

1 kartica s upozorenjima za bolesnika

Važne informacije za hitne slučajeve.

Bolesnik je uvijek mora nositi sa sobom i pokazati svakom liječniku ili

stomatologu prije liječenja.

Upozorenja:

Nemojte otvarati pakiranja pojedinačnih dijelova prije nego što to piše u uputama.

Nemojte primijeniti Xarelto ako je neki od dijelova otvoren ili oštećen.

Nemojte primijeniti Xarelto nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji.


• Za pripremu suspenzije primijenite samo negaziranu pitku vodu kako bi se izbjegli mjehurići. To

znači da možete koristiti ili

▪ svježu vodu iz slavine ili

▪ negaziranu (bez mjehurića) mineralnu vodu

• Izrazito je važno da se na granule u boci doda precizna količina vode kako bi se osigurala

točna koncentracija lijeka Xarelto.

▪ Primijenite štrcaljku za vodu za mjerenje 100 ml vode, pogledajte dolje za više informacija.

▪ Vrlo pažljivo izmjerite količinu vode koja se dodaje u bocu.

316

• Nakon pripreme suspenzija se može upotrebljavati 14 dana, ako se čuva na sobnoj temperaturi.

Obavezno zapišite datum isteka roka valjanosti suspenzije (datum pripreme plus 14 dana) na

predviđeno polje na naljepnici boce.

• Ne čuvati suspenziju na temperaturi iznad 30 °C. Ne zamrzavati.

Ako se suspenzija čuvala u hladnjaku, pustite da dosegne sobnu temperaturu prije nego što izvučete

odgovarajuću dozu.

• Protresite suspenziju najmanje 60 sekundi za početnu pripremu.

• Protresite suspenziju u boci najmanje 10 sekundi prije svake primjene.

• Izrazito je važno primijeniti propisani volumen doze lijeka Xarelto.

▪ Budite sigurni da znate koja je propisana doza i učestalost primjene. Pitajte svog liječnika ili

ljekarnika ako ne znate propisanu dozu ili učestalost primjene.

▪ Pažljivo prilagodite plavu štrcaljku prema propisanom volumenu.

▪ Primijenite propisanu dozu pomoću plave štrcaljke onoliko često koliko je propisano.

Slijedite upute liječnika koliko puta na dan morate primijeniti propisanu dozu.

▪ Prije primjene oralne suspenzije provjerite da plava štrcaljka ne sadrži mjehuriće zraka.

• Ako Vaše dijete opetovano ne uzme svu potrebnu dozu ili je djelomično ispljune, obratite

se liječniku kako biste saznali što učiniti.

• Između doziranja čuvajte oralnu suspenziju izvan pogleda i dohvata djece.

• Sačuvajte upute za uporabu tako da ih možete i kasnije pročitati tijekom primjene lijeka Xarelto.

Primjena lijeka Xarelto

• Xarelto suspenzija služi samo za primjenu kroz usta.

• Volumen i učestalost primjene lijeka Xarelto ovise o tjelesnoj težini djeteta pa će se s

vremenom mijenjati ako će dijete primati Xarelto dulje vrijeme.

▪ Djetetov liječnik reći će Vam koji su točno volumen doze i učestalost primjene.

▪ Ne mijenjajte sami dozu lijeka.

▪ Uvijek primijenite volumen koji je propisao djetetov liječnik i neka točno doziranje bude

zapisano na označenom polju na vanjskoj strani kutije.

Ako nisu zapisani na tom polju, zamolite djetetovog liječnika ili ljekarnika da Vam daju

te važne informacije.

• Slijedite detaljne upute za uporabu navedene u sljedećim poglavljima.

• Pazite da se pridržavate uputa za uporabu:

Unos Primjena Vrijeme između

primjene

jedanput na dan

S hranom ili dohranom

približno svaka

24 sata

dvaput na dan približno

svakih 12 sati

triput na dan približno

svakih 8 sati

1. Priprema oralne suspenzije

Korak 1.1: Priprema – predradnje

Sa svakim novim pakiranjem, suspenzija se priprema samo jedanput.

Prije pripreme suspenzije:

317

a. Temeljito operite ruke sapunom te ih potom osušite.

b. Provjerite rok valjanosti na kutiji.

Nemojte upotrijebiti lijek ako mu je istekao rok valjanosti.

c. Pripremite sljedeće dodatne potrepštine:

▪ posudu s najmanje 150 ml vode:

• svježa voda iz slavine ili (negazirana) mineralna voda

• voda mora biti na sobnoj temperaturi

▪ maramicu za brisanje viška vode

Korak 1.2: Punjenje potrebnim volumenom vode

Svaki put kad otvorite novo pakiranje, primijenite samo nove materijale koji se nalaze u novom

pakiranju.

a. Raspakirajte štrcaljku za vodu

b. Uronite otvor štrcaljke za vodu u posudu s vodom.

c. Izvucite volumen koji je veći od 100 ml.

Da biste to učinili, povucite klip prema sebi, i provjerite da

se otvor štrcaljke nalazi ispod površine vode cijelo

vrijeme. To će spriječiti mjehuriće zraka u štrcaljki.

d. Izvadite štrcaljku iz vode.

318

e. Okrenite štrcaljku za vodu tako da otvor gleda prema gore.

→ Eventualni mjehurići zraka otići će prema vrhu kada se

štrcaljka drži uspravno.

Lupnite prstima po štrcaljki kako bi svi mjehurići zraka

otišli na vrh.

f. Potisnite klip sve dok gornji prsten klipa ne dosegne oznaku

za 100 ml.

→ Kad potiskujete klip, s vrha štrcaljke može izaći nešto

vode. Taj višak vode može se upiti maramicom.

Upozorenje:

Da bi se dobila točna koncentracija suspenzije, gornji prsten

crnog klipa mora biti precizno poravnat s oznakom za

100 ml.

g. Nastavite držati štrcaljku za vodu s otvorom prema gore i

pažljivo provjerite vodu u štrcaljki:

• radi ispravnog volumena,

• radi mjehurića zraka.

Sitni mjehurići zraka nisu važni, ali veliki mjehurići

zraka su značajni. Pogledajte gore za više objašnjenja

što učiniti.

319

h. Ako štrcaljka nije ispravno napunjena ili sadrži

previše zraka:

• ispraznite štrcaljku za vodu

• ponovite korake od b. do h.

Korak 1.3: Dodavanje vode granulama

a. Ako granule u boci izgledaju kao da su se zgrudale:

• Nježno lupnite bocom o dlan.

• Budite pažljivi jer je boca napravljena od stakla.

b. Odvrnite s boce zatvarač siguran za djecu (pritisnite i

zakrenite u smjeru suprotnom od kazaljki na satu).

c. Postavite vodom napunjenu štrcaljku na gornji rub otvora boce.

b. Čvrsto držite bocu.

c. Polako potiskujte klip prema dolje.

U bocu se mora istisnuti sav volumen vode.

d. Bacite štrcaljku za vodu u kućni otpad.

320

Korak 1.4: Postavljanje nastavka i miješanje oralne suspenzije

Nastavak služi za punjenje plave štrcaljke suspenzijom.

a. Raspakirajte nastavak za bocu.

b. Potisnite nastavak do kraja u grlo boce.

c. Čvrsto zatvorite bocu navojnim zatvaračem.

d. Lagano protresite bocu najmanje 60 sekundi.

→ Cilj je dobiti dobro promiješanu suspenziju.

e. Provjerite je li suspenzija temeljito promiješana:

• nema grudica

• nema taloga.

Upozorenje:

Da bi se jamčila točna doza, suspenzija ne smije sadržavati

nikakve grudice ili talog.

321

f. Ako su prisutne grudice ili talog, ponovite korake od d. do f..

→ Kada više nema grudica ili taloga, suspenzija je spremna

za primjenu. Nemojte više dodavati vodu u bocu.

Suspenzija ima rok valjanosti od 14 dana na sobnoj

temperaturi.

g. Na naljepnicu boce zapišite datum isteka roka valjanosti upravo

pripremljene suspenzije.

Datum pripreme + 14 dana

Prikazani piktogram je samo primjer.

2. Postavljanje propisane doze sa svakom novom plavom štrcaljkom

Radi sprječavanja predoziranja ili primjene premale doze, potrebna je točna doza suspenzije.

Prije nego uzmete prvu dozu iz boce, priložena plava štrcaljka mora se namjestiti u skladu s dozom

koju je propisao djetetov liječnik. Ta informacija može se pronaći na predviđenom polju na kutiji.

Ako tamo nije navedena nikakva informacija, provjerite s djetetovim liječnikom ili ljekarnikom.

Nakon namještanja doze, ista plava štrcaljka može se upotrijebiti za sve primjene iz boce sa

suspenzijom, pripremljene u koraku 1.

Nakon što se doza fiksira na plavoj štrcaljki, više se ne može promijeniti.

Korak 2.1: Odabir odgovarajuće plave štrcaljke

U ovo pakiranje je uključen pribor za doziranje različitih volumena:

plava štrcaljka od 5 ml za doze od 1 ml do 5 ml

plava štrcaljka od 10 ml za doze od 5 ml do 10 ml

a. odaberite odgovarajuću plavu štrcaljku na temelju doze

koju je propisao djetetov liječnik

Druga plava štrcaljka nije potrebna.

b. Raspakirajte plavu štrcaljku.

Napomena:

Nemojte uklanjati naljepnicu prije nego što to piše u

uputama za uporabu.

Na plavoj štrcaljki nalazi se crveni gumb za prilagodbu

volumena. Taj je gumb prvotno prekriven naljepnicom.

Pritiskom crvenog gumba namješta se volumen štrcaljke, što

se može učiniti samo jedanput.

Nemojte pritisnuti crveni gumb prije nego što to bude


Nakon što se crveni gumb pritisne, volumen se više ne

može prilagođavati.

322

Korak 2.2. Namještanje odgovarajuće doze na plavoj štrcaljki

Na plavoj štrcaljki označena je skala (ml).

Skala na plavoj štrcaljki od 5 ml počinje od 1 ml. Graduacijske oznake su u povećanjima od 0,2 ml.

Skala na plavoj štrcaljki od 10 ml počinje od 2 ml. Graduacijske oznake su u povećanjima od

0,5 ml.

a. Provjerite dozu navedenu u odgovarajućem polju na

vanjskoj strani kutije.

Napomena:

Upotrijebite štrcaljku od 10 ml za propisane doze

veće od 10 ml, kako slijedi:

Doza od 15 ml: plava štrcaljka 2 x 7,5 ml

Doza od 20 ml: plava štrcaljka 2 x 10 ml

b. Ako ta informacija nije dostupna:

Zamolite ljekarnika ili liječnika da Vam daju tu informaciju.

c. Držite plavu štrcaljku tako da joj otvor bude usmjeren prema

gore.

d. Polako izvlačite klip sve dok gornji rub ne dosegne oznaku

za volumen koji će biti primijenjen.

→ Prilikom pomicanja klipa čuje se „klik“ za svaki korak u

kojem se može podesiti volumen.

Upozorenje:

Gornji rub klipa mora biti točno poravnat s ispravnom

oznakom volumena koji će biti primijenjen.

Prikazani piktogram je samo primjer. Vaš volumen može biti

drukčiji.

Budite pažljivi, nemojte povlačiti klip nakon oznake

volumena koji će se primijeniti.

Budite pažljivi, nemojte pritisnuti naljepnicu dok povlačite

klip.

e. Potpuno uklonite naljepnicu s plave štrcaljke.

→ Sada možete vidjeti crveni gumb za postavljanje volumena.

f. Opet provjerite položaj klipa. Provjerite je li gornji rub klipa

točno poravnat s ispravnom oznakom volumena koji će

biti primijenjen.

g. Ako položaj plavog klipa ne odgovara potrebnom

volumenu:

odgovarajuće ga prilagodite

323

h. Ako položaj plavog klipa odgovara potrebnom volumenu,

pritisnite crveni gumb radi fiksiranja prilagodbe.

→ Potrebna doza je sada namještena.

→ Pritiskanje crvenog gumba proizvest će novi zvučni „klik“.

→ Nakon toga se zvučni „klik“ više neće čuti.

Upozorenje:

Ako primijetite da je odabrana pogrešna doza (pritisnut je

crveni gumb kad je klip bio u pogrešnom položaju),

primijenite odgovarajuću rezervnu plavu štrcaljku.

Ponovite korake od a. do h. s novom plavom štrcaljkom.

i. Potisnite klip prema gore u plavu štrcaljku dokle god ide.

Plava štrcaljka sada se može upotrijebiti.

3. Primjena oralne suspenzije

Za svaku potrebnu primjenu slijedite niže opisane korake.

Korak 3.1: Miješanje oralne suspenzije

Upozorenje:

Ako je suspenzija bila čuvana u hladnjaku, pustite da postigne sobnu temperaturu.

a. Prije svake doze lagano protresite bocu najmanje 10 sekundi.

→ Cilj je postići dobro promiješanu suspenziju.

324

b. Provjerite je li suspenzija temeljito promiješana, tj.:

• ne sadrži grudice

• ne sadrži talog.

c. Ako su prisutne grudice ili talog:

Ponovite korake a. i b.

d. Protresanje može dovesti do stvaranja pjene.

Ostavite bocu da miruje dok ne nestane pjena.

e. Odvrnite zatvarač boce, ali ostavite nastavak na vrhu boce.

Napomena:

Veći otvor vidljiv na nastavku služi za spajanje plave štrcaljke.

Površina nastavka za bocu ne smije biti mokra.

f. Ako na nastavku ima tekućine:

Uklonite tekućinu čistom maramicom.

325

Korak 3.2: Izvlačenje potrebne doze

a. Držite bocu u uspravnom položaju. Umetnite vrh plave štrcaljke

do kraja u veliki otvor na nastavku.

b. Okrenite bocu naglavačke.

c. Polako povlačite plavi klip dok se ne zaustavi (tj. dok se ne

dosegne namještena doza).

d. Pažljivo provjerite ima li zraka u plavoj štrcaljki.

Manji mjehurići zraka nisu kritični.

326

e. Ako su prisutni veći mjehurići zraka:

• vratite suspenziju u bocu tako što ćete potisnuti klip

natrag u plavu štrcaljku koliko god je moguće;

• ponovite korake od b. do e.

f. Vratite bocu u uspravan položaj.

g. Pažljivo izvucite plavu štrcaljku iz nastavka.

h. Držite plavu štrcaljku uspravno i provjerite:

• je li vrh plave štrcaljke napunjen

• sadrži li plava štrcaljka ispravnu dozu

• da nisu prisutni veliki mjehurići zraka.

i. Ako su u vrhu štrcaljke veći mjehurići zraka ili zrak:

• Umetnite vrh plave štrcaljke opet do kraja u veliki otvor

na nastavku.

• Vratite suspenziju u bocu tako što ćete potisnuti klip

natrag u plavu štrcaljku koliko god je moguće.

• Ponovite korake od b. do h. dok ne nestanu veći mjehurići

zraka.

j. Zatvorite bocu navojnim zatvaračem.

Suspenziju primijenite odmah nakon što ste napunili plavu

štrcaljku (korak 3.3)

327

Korak 3.3: Primjena propisane doze

a. Postavite plavu štrcaljku u usta bolesnika.

b. Usmjerite vrh prema obrazu kako bi se omogućilo prirodno

gutanje.

c. Polako potiskujte klip sve dok se ne zaustavi (plava štrcaljka je

potpuno ispražnjena).

d. Pazite da bolesnik proguta cijelu dozu.

Upozorenje:

Bolesnik mora progutati cijelu dozu lijeka.

Ako bolesnik više puta ne proguta cijelu dozu ili ako povraća,

obratite se liječniku za daljnje upute.

e. Potaknite bolesnika da popije odgovarajuću količinu tekućine.

• Za dojenče od 6 mjeseci, na primjer, to može biti 20 ml.

• To također može biti i majčino mlijeko.

• Za adolescente, to može biti volumen do 240 ml

4. Čišćenje i čuvanje

Plava štrcaljka mora se očistiti nakon svake primjene lijeka.

Slijedite niže navedene korake za čišćenje naprave. Potrebna su ukupno tri ciklusa čišćenja da bi se

osiguralo pravilno čišćenje.

Prije nego što počnete, za korak 4.1 bit će Vam potrebno sljedeće:

• uzmite dvije posude (poput šalice ili zdjelice)

o jednu posudu napunjenu pitkom vodom ,

o drugu posudu praznu

328

Korak 4.1: Čišćenje

a. Uronite vrh plave štrcaljke u posudu s vodom.

b. Uvlačite vodu sve dok se klip ne zaustavi.

c. Ispraznite plavu štrcaljku u pripremljenu praznu posudu.

d. Ponovite korake od a. do c. još dodatna dva puta.

e. Nakon čišćenja potisnite klip natrag u štrcaljku dok se ne zaustavi.

f. Osušite vanjsku površinu štrcaljke čistom maramicom.

Upozorenje:

▪ Nemojte prati plavu štrcaljku u perilici za posuđe.

▪ Nikada nemojte prokuhavati plavu štrcaljku.

Korak 4.2: Čuvanje

Plavu štrcaljku čuvajte na čistom i suhom mjestu do sljedeće primjene, npr. u kutiji lijeka Xarelto,

koju ste dobili.

Čuvajte je dalje od sunčeva svjetla.

Upozorenje:

Plava štrcaljka smije se upotrebljavati do 14 dana.

Suspenziju čuvajte na temperaturi ispod 30°C.

Upozorenje:

Ne zamrzavati suspenziju.

Pripremljena suspenzija stabilna je do 14 dana na sobnoj temperaturi (datum pripreme plus 14 dana).

329

Xarelto čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

Nakon pripreme suspenziju čuvati u uspravnom položaju.

5. Zbrinjavanje


330

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA

ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

331

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka

(PSUR) za rivaroksaban, znanstveni zaključci CHMP-a su sljedeći:

S obzirom na dostupnu kumulativnu ocjenu podataka o predoziranju koja je provedena tijekom ovog

izvještajnog razdoblja, prijavljene nove informacije o najvišim uzetim dozama rivaroksabana, te s

obzirom na to da rizik od krvarenja povezan s predoziranjem zahtijeva kliničko praćenje (što je

uključeno u dio o predoziranju CCDS-a (engl. Company Core Data Sheet)), PRAC smatra da je

navedena informacija vrijedna za propisivače. PRAC je zaključio da se informacije o lijeku za lijekove

koji sadrže rivaroksaban trebaju ažurirati sukladno navedenom.

CHMP je suglasan sa znanstvenim zaključcima koje je donio PRAC.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za rivaroksaban, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika

lijeka(ova) koji sadrži(e) rivaroksaban nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP predlaže izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

Documents

PRILOG I. - ecme.bayer.hr