Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 201178

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Testicules : formes graves

et mauvais pronostics

Prise en charge des tumeurs germinales de pronostic grave : les formes de mauvais pronosticTreatment of patients with poor risk germ cell tumorsC. Massard*

L’ utilisation des associations de chimiothérapie à base de cisplatine permet de guérir plus de 80 % des patients atteints d’une tumeur ger-

minale, même au stade métastatique. La majorité des patients (70 à 90 % des cas) atteints de tumeurs ger-minales avancées au stade métastatique présentent une réponse complète avec l’utilisation en première intention d’une association de chimiothérapie à base de cisplatine de type BEP (1, 2). À ce jour, 2 problèmes persistent dans la prise en charge des tumeurs germi-nales avancées : le traitement des patients atteints de formes dites “de mauvais pronostic” et le traitement des rechutes (l’une des avancées majeures de la fin des années 1990 a été l’élaboration d’une classifica-tion pronostique par l’International Germ-Cell Cancer

Consensus Group [IGCCCG]) [3]. Cette classification (tableau) identifie 3 groupes pronostiques sur la base de 3 critères :

✓ la localisation de la tumeur primitive ; ✓ le taux sérique des marqueurs tumoraux ; ✓ la présence de métastases viscérales extrapulmo-

naires.Les patients affectés au groupe de bon pronostic ont une probabilité élevée de guérison ; ceux du groupe de pronostic intermédiaire et ceux du groupe de mauvais pronostic ont une probabilité de survie à 3 ans de 81 % et de 50 % respectivement.Depuis l’identification d’un groupe de patients atteints de tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) de mauvais pronostic, un certain nombre de tentatives ont été faites pour améliorer leurs chances de guérison (4).Depuis sa publication princeps, en 1987, dans le New England Journal of Medicine, par l’équipe d’Indiana-polis, le protocole de chimiothérapie standard utilisé en cas de TGNS de mauvais pronostic consiste en l’administration de 4 cycles associant le cisplatine, la bléomycine et l’étoposide (BEP). Ce protocole de chimiothérapie a montré sa supériorité par rapport au protocole PVB associant le cisplatine, la vinblastine et la bléomycine (5).Par la suite, les tentatives pour améliorer les résultats du protocole BEP ont été centrées sur l’augmentation de l’intensité de la dose de chimiothérapie (6-8), la chimiothérapie à fortes doses avec un support de cel-lules souches hématopoïétiques autologues (9, 10), l’intégration de l’ifosfamide dans la chimiothérapie de première ligne (11, 12) et le développement de proto-coles doses-denses alternés (13, 14).Plusieurs études ont testé l’hypothèse selon laquelle la chimiothérapie à haute dose avec greffe de moelle pourrait avoir un bénéfice dans le sous-groupe de patients de mauvais pronostic. Ainsi, J.P. Droz (Institut Gustave-Roussy) a mené l’un des premiers essais ran-domisés testant la chimiothérapie à haute dose par cisplatine dans les TGNS de mauvais pronostic. Cette

* Institut de cancérologie Gustave-Roussy, Villejuif.

» La chimiothérapie à base de cisplatine et la résection chirurgicale des masses résiduelles ont permis de guérir plus de 80 % des patients ayant une tumeur germinale métastatique. Cependant, 20 % des sujets présentent une rechute, en particulier ceux ayant une forme grave selon la classification internationale de l’IGCCCG, définie en 1997 et fondée sur le site primitif, la présence de métastases viscérales et le taux des marqueurs tumoraux. Pour ces patients au pronostic défavorable, différentes stratégies ont été étudiées ces dernières années : intensification avec chimiothérapie à hautes doses, chimiothérapie dose-dense, nouvelles chimiothérapies. À ce jour, le traitement standard de ces formes graves reste la chimiothérapie par 4 cycles de BEP définie il y a plus de 20 ans, avec une résection des masses tumorales résiduelles. L’inclusion de ces patients dans les essais thérapeutiques est une priorité.

Mots-clés : Tumeur germinale – Mauvais pronostic – IGCCCG – Chimiothérapie à hautes doses – Essais thérapeutiques.

Keywords: Germ cell tumor – Poor risk – IGCCCG – High dose chemo-therapy – Clinical trials.

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Prise en charge des tumeurs germinales de pronostic grave : les formes de mauvais pronostic

étude, qui a inclus 115 patients, n’a montré aucun bénéfice avec une augmentation des doses de chimio-thérapie (14).L’intergroupe américain a également conduit une étude évaluant l’intérêt de l’intensification chez les patients de pronostic défavorable en première ligne de trai-tement. De 1994 à 2003, 219 patients ont été rando-misés entre un traitement standard par 4 cycles de BEP (111/219) et un traitement par 2 cycles de BEP suivis de 2 intensifications (High Dose Chemotherapy, HDCT) associant du carboplatine et de l’étoposide (108/219). À l’origine, l’étude avait été prévue pour n’inclure que des patients du groupe poor prognosis, mais, compte tenu d’un problème de recrutement, il a été décidé en 1997 d’inclure aussi des patients avec un pronostic intermédiaire. Le taux de réponse complète à 1 an n’est pas statistiquement différent entre les 2 bras (52 % après 2 BEP + 2 HDCT versus 48 % après 4 BEP) [15].Enfin, l’essai de l’EORTC 30974, récemment publié par G. Daugaard, a inclus 131 patients randomisés entre 4 cycles de BEP et un traitement par cisplatine-éto-poside-ifosfamide suivi d’intensification. Cette étude a dû être arrêtée prématurément compte tenu des difficultés d’inclusion, et elle n’a pas pu montrer de bénéfice de la chimiothérapie à haute dose dans cette indication (16).Pour mieux adapter le traitement à la chimio-sensibilité tumorale, plusieurs équipes ont cherché à savoir si la décroissance lente des marqueurs tumoraux pouvait permettre d’identifier les patients chez lesquels le traite-ment conventionnel risque d’échouer. Plusieurs études rétrospectives ont établi ce fait (17-19). Récemment, R.J. Motzer et al. ont montré la valeur pronostique de la décroissance des marqueurs au cours du traitement dans une étude prospective comparant en première ligne une chimiothérapie HD à un traitement conven-tionnel (15).De plus, le suivi de la décroissance des marqueurs tumoraux peut être utilisé pour guider le traitement de chimiothérapie. En cas de bonne décroissance des marqueurs, une chimiothérapie classique de type BEP est poursuivie. En cas de mauvaise décroissance des marqueurs, des alternatives thérapeutiques peuvent être évaluées dans le cadre d’essais thérapeutiques, telles que la chimiothérapie HD, la chimiothérapie dose-dense ou l’addition de nouvelles molécules (ifos-famide, paclitaxel, oxaliplatine, etc.), comme dans l’essai GETUG13, coordonné par K. Fizazi (Institut Gustave-Roussy) [encadré].Enfin, une meilleure connaissance de la biologie des tumeurs germinales pourrait permettre de proposer de nouvelles thérapies moléculaires ciblant des altérations

Tableau. Classification pronostique internationale de consensus des tumeurs germinales.

Tumeurs non séminomateuses Séminomes

BON PRONOSTIC

Tumeur primitive rétropéritonéale ou testiculaire et pas de métastases autres que pulmonaires et bons marqueurs :αFP < 1 000 ng/ml et hCG < 5 000 UI/l (1 000 ng/ml) et LDH < 1,5 x N

Quel que soit le site primitif et pas de métastases autres que pulmonaires et αFP normale,quelle que soit hCG, quelle que soit LDH

56 % des tumeurs non séminomateusesSurvie sans récidive à 5 ans : 89 %Survie globale à 5 ans : 92 %

90 % des séminomesSurvie sans récidive à 5 ans : 82 %Survie globale à 5 ans : 86 %

PRONOSTIC INTERMÉDIAIRE

Tumeur primitive rétropéritonéale ou testiculaire et pas de métastases autres que pulmonaires et marqueurs intermédiaires :1 000 ng/ml < αFP < 10 000 ng/ml ou 5 000 UI/l < hCG < 50 000 UI/l ou 1,5 x N < LDH < 10 x N

Quel que soit le site primitif et présence de métastases autres que pulmonaires et αFP normale,quelle que soit hCG, quelle que soit LDH

28 % des tumeurs non séminomateusesSurvie sans récidive à 5 ans : 75 %Survie globale à 5 ans : 80 %

10 % des séminomesSurvie sans récidive à 5 ans : 67 %Survie globale à 5 ans : 72 %

MAUVAIS PRONOSTIC

Tumeur médiastinale ou tumeur testiculaire ou rétropéritonéale primitive avec présence de métastases autres que pulmonaires ou mauvais marqueurs :αFP > 10 000 ng/ml ou hCG > 50 000 UI/l ou LDH > 10 x N

16 % des tumeurs non séminomateusesSurvie sans récidive à 5 ans : 41 %Survie globale à 5 ans : 48 %

αFP : alpha-fœtoprotéine ; hCG : hormone chorionique gonadotrope ; LDH : lactate déshydrogénase ; N : normale.

Encadré. Étude de phase III randomisée GETUG13 : stratégie adaptée au pronostic pour l’usage d’une chimiothérapie dose-dense chez les patients atteints de TGNS disséminées de mauvais pronostic.

Cet essai, coordonné par le Pr K. Fizazi (Institut Gustave-Roussy), est ouvert aux inclusions en France et permet d’adapter la stratégie de traitement chez des patients atteints de TGNS de mauvais pronostic.Un traitement par BEP est instauré et, en fonction de la décroissance des marqueurs tumoraux après 1 cycle, les patients sont traités de la façon suivante :– en cas de décroissance favorable : les patients continuent le traitement pour un total de 4 cycles de BEP ;– en cas de décroissance défavorable : les patients sont randomisés entre le traitement standard (4 cycles de BEP au total) et un traitement par chimiothérapie dose-dense.

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moléculaires impliquées dans le processus oncologique. Récemment, il a été montré que des mutations de BRAF et des activations de la voie de réparation de l’ADN pourraient être des cibles intéressantes.

Conclusion

Même si le pronostic des tumeurs germinales reste globalement très favorable, il existe clairement un

sous-groupe de malades au pronostic défavorable, identifié par des critères cliniques et biologiques validés dans la classification de l’IGCCCG de 1997, qui permet de guider la thérapeutique. Le traite-ment standard reste à ce jour une chimiothérapie par 4 cycles de BEP, avec chirurgie des masses rési-duelles. L’inclusion de ces patients dans des pro-tocoles théra peutiques (intensification, protocole GETUG13) est une priorité pour permettre d’amé-liorer leur devenir. ■

1. �Culine S, Kramar A, Biron P et al. Chemotherapy in adult germ cell tumors. Crit Rev Oncol Hematol 1996;22(3):229-63.

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10. �Chevreau C, Droz JP, Pico JL et al. Early intensified chemotherapy with autologous bone marrow transplantation in first line treatment of poor risk non-seminomatous germ cell tumours. Preliminary results of a French randomized trial. Eur Urol 1993;23:213-7.

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13. �Fizazi K, Zelek L. One cycle every 3 or 4 weeks: is it obsolete? A review of dose-dense chemotherapy in solid neoplasms. Ann Oncol 2000;11:133-49.

14. �Droz JP, Kramar A, Biron P et al. Failure of high-dose cyclo-phosphamide and etoposide combined with double-dose

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15. �Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA et al. Phase III rando-mized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-progno-sis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25:247-56.

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17. �Toner GC, Geller NL, Tan C et al. Serum tumor marker half-life during chemotherapy allows early prediction of complete response and survival in nonseminomatous germ cell tumors. Cancer Res 1990;50:5904-10.

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