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Problemzone Bauch
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Dr. med. Ralf Kirkamm
geb. 1960; verheiratet; 3 Kinder
Laborärztliche Praxis seit 01.10.1998
GANZIMMUN AG Diagnostics AGVorstand und Ärztlicher Leiter
Was haben Hormone mit der Figur zu tun?
Apfeltyp Birnentyp
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Adipositas - Altersdegenerative Systemerkrankung
Im Verlaufe des Lebens kontinuierliche Umgestaltung der sogenannten „bodycomposition“
↑BMI (Body-Mass-Index), ↑Taillen/Hüft-Umfang ↓Muskelmasse, ↑Fettmasse (bes. visceral). Android ↓Grundumsatz ↓Arbeitsumsatz Abnehmende körperliche Aktivität Gleichbleibende Kalorienzufuhr (bes. abends: zu üppig und zu spät) Abnehmende Körpergröße (ohne Gewichtsreduktion ) Veränderte zentrale Essregulation (↑ Katecholamine, Cortisol, Insulin ) Umstellung des Stoffwechsels von anabol zu katabol (↑ Zahl und Größe der
Adipozyten)
Diese Vorgänge werden wesentlich durch Hormone gesteuert!
Hypothalamus
Melanocortin (MC4R)
• Gonaden
• Nebennieren
• Schilddrüse
• Pankreas
• Sympathisches Nervensystem
• Appetit-Regulation
• Körperliche AktivitätSexualsteroide
Glukokortikoide
Insulin
Katecholamine
Nahrungsstoffe
Pankreas: Insulin
Magen: Ghrelin
Dickdarm: PYY3-36
Adipozyten
POMCCART
NPY/AGRP
Leptin
Angiotensin II
TNF-α
IGF-I
KomplementFaktoren
Das hohe Erkrankungs- und Sterblichkeitsrisiko beim Typ 2-Diabetes istmaßgeblich auf eine vorbestehende Insulinresistenz zurückzuführen.
Verknüpfungen zwischen Insulinresistenz und weiteren kardiovaskulärenRisikofaktoren wie z. B.:
Von dem erhöhten kardiovaskulären Risiko sind nicht nur Typ 2-Diabetiker,sondern auch Nicht-Diabetiker mit Insulinresistenz betroffen.
● gestörte Glukoseintoleranz (IGT) und gestörte Nüchternglukose (IFG)
● stammbetonte Adipositas
● Dyslipidämie
● Bluthochdruck
● endotheliale Dysfunktion
● Mikroalbuminurie
● subklinische chronische Inflammation(z. B. Erhöhung des C-reaktiven Proteins)
● erhöhte Gerinnungsfähigkeit(Fibrinogen ↑ und gestörte Fibrinolyse (PAI-1 ↑)
Insulinresistenz
„Hormone bestimmen die Figur“
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Östradiol und Progesteron stimulieren Bildung von Gesäß- und Oberschenkelfett (Glutealfett)
Progesteron wirkt als Gegenspieler des Cortisols der Bildung von Bauchfett entgegen
Testosteron erhöht die Muskelmasse und senkt Cholesterin im Blut
Bauch, Beine, Po – wo die Hormone wirken:
Sexualhormone
Sexualhormone
Verteilung der Fettpolster – was für ein Typ sind Sie?
wissenschaftliche Untersuchungen bestätigen:
Menschen mit Bauchfett (Apfeltyp) leiden häufiger an
• Bluthochdruck• koronaren Herzkrankheiten• Diabetes• Fettstoffwechselstörungen
als Menschen mit einer Fettverteilung vom Birnentyp
Gesellschaft für Präventiv- und Vitalmedizin e.V. 2005
Sexualhormone
Warum macht Stress dick?
Eine von der Evolution geformte , sehr schnelle Anpassungsmöglichkeit des Körpers an auftretende Gefahrensituationen
Während der Stressreaktion wird Energie bereitgestellt, die es ermöglicht der Situation angemessen zu reagieren
Die für die Flucht oder den Angriff notwendige Energie wird maßgeblich von Cortisol zur Verfügung gestellt, in dem es dem Körper vermehrt Glucose – also Energie – bereitstellt!
Cortisol = Stresshormon
Cortisol beeinflusst das Fettgewebe auf zweierlei Weise:
1. es vergrößert die Fettzellen (über die Aktivierung der Lipoproteinlipase)
2. es wirkt fettabbauend (vermehrt die -adrenergen Rezeptoren, die fettabbauend wirken).
Unter starker Cortisoleinwirkung überwiegt 1
Cortisolsynthese
Cholesterin
Pregnenolon
Progesteron
Cortisol (NNR)
Stress – der größte Feind für die Figur
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Cushings pic-2
(From Berne, RM and Levy, MN: Principles of Physiology, ed 3, St Louis, 2000, Mosby.)
Excessive cortisol:Cushing’s syndrome.
Cortisolanstieg
Als Reaktion auf Physischen Stress (Sport)
Emotionalen Stress
Angst
Chronische Schmerzen/chronische Erkrankungen
Schlafmangel
Kohlenhydratreiche Mahlzeiten
Abendliches Essen (not eating at regular times)
Im menschlichen Stoffwechsel hat Cortisol Effekte auf
den Blutzuckerhaushalt,
den Proteinabbau und
den Fettstoffwechsel.
außerdem wirkt Cortisol antientzündlich und unterdrückt die Immunantwort.
Metabolische Effekte erhöhter Cortisol-Spiegel
Summe aller metabolischen Effekte beruht auf einer Zunahme des BlutglucosespiegelsKatabolismus
Abnahme der MuskulaturZunahme des viszeralen FettsHyperinsulinämieInsulinresistenzKohlenhydratintoleranzStimulierung von Cholesterin, LDL, Triglyceriden, Hemmung von HDLVerringerung der Knochendichte .
Eine enge Verbindung besteht auch zwischen dem Cortisolspiegel und dem Essverhalten.
Ein stressbedingter dauerhaft erhöhter Cortisolspiegel bedingt eine Steigerung der Nahrungsaufnahme. Außerdem werden die Fettzellen im Bauchbereich stimuliert und nehmen deutliche an Größe zu
Die Folge ist Übergewicht insbesondere im Bauchbereich.
Rolle des Cortisol in Adipocyten
In Präadipozyten sind Glucocorticoide essenziell für die Adipogenese (Differenzierung der
Präadipozyten, mehr Fettspeicherung) und die Zellproliferation (mehr Vorläuferzellen).
Cortisol hat dabei gegenläufige Effekte und wirkt autokrin:
ein niedriger Cortisolspiegel führt zur Proliferation der Präadipozyten
ein hoher Cortisolspiegel führt zur Differenzierung der Adipozyten
Rolle der 11-HSD-1 bei der Regulation der Zelldifferenzierung und Zellproliferation von Präadipozyten im humanen Fettgewebe
Gewebespezifität 11-HSD-1 und 11-HSD-2
Unterschiede 11-HSD-1 und 11-HSD-2
Das 11-HSD-1 wird in hohen Konzentrationen im Fettgewebe exprimiert,
kommt aber auch in Gonaden, Knochen, Augen und Gehirn, besonders im
Hippocampus, vor.
In der Leber und im viszeralen Fettgewebe arbeited die 11-HSD-1
überwiegend als Reduktase und wirkt aktivierend auf Glucocorticoide.
In der Niere, in der Placenta, in der Lunge, im Darm und in der Speicheldrüse
beschleunigt die 11-HSD-2 die Inaktivierung der Glucocorticoide
Die Herabsetzung der Cortisolaktivität verhindert eine Mineralcorticoid-
überproduktion, da sich Cortisol ebenso wie Aldosteron an den Mineralocorticoid-
rezeptor bindet und diesen aktivieren kann.
11-Hydroxy-Steroiddehydrogenase (11-HSD-1)
Das Enzym 11-HSD ist das Schlüsselenzym des Glucocorticoidmetabolismus,
speziell in der Regulation der intrazellulären Glucocorticoidkonzentration.
11-HSD gehört zur Gruppe der Dehydrogenasen und besitzt zwei Isoformen.
Typ I ist bidirektional, d.h. es besitzt Dehydrogenase- (Cortisol ins Cortison) und
Reduktaseaktivität (Cortison ins Cortisol).
11-Hydroxy-Steroiddehydrogenase
11-HSD-1 reguliert auch die Glucocorticoidaktivität im
Gehirn.
Die Hemmung der 11-HSD-1 verbessert die kognitiven
Fähigkeiten älterer Menschen (Sandeep et al., 2004) und hat
antidepressive Effekte.
Adipositas und 11-HSD-1
US-Forscher konnten in Mäusen die beim Menschen typische Kombination aus stammbetontem Übergewicht
und metabolischem Syndrom induzieren:
Die transgene Induktion des Enzyms 11-HSD-1 führte bei den Mäusen zu einer gesteigerten Bildung von
Cortisol.
Die erhöhte lokale Hormonproduktion genügte, um in männlichen Tieren für das metabolische Syndrom
typische Stoffwechselveränderungen zu induzieren.
Der Appetit der Nager nahm zu, sie lagerten fast die vierfach größere Mengen an Fett im Bauchraum ab,
Blutzuckerspiegel und Triglyceridspiegel im Serum stiegen um fast 50 %; auch der Leptinspiegel stieg
deutlich.
Eine erhöhte 11-HSD-1-Aktivität führte somit wie beim Menschen zu einer vermehrten Fetteinlagerung im
Bauchraum (Apfelfigur) mit den typischen Folgen des metabolischen Syndroms mit Veränderung des
Blutzucker- und Triglyceridspiegels bis hin zu Diabetes und Bluthochdruck.
Erhöhte 11-HSD-1-aktivität im Fettgewebe
Tatsächlich sprechen Studien an Übergewichtigen dafür, dass die lokale
Cortisolproduktion im Fettgewebe durch das HSD-1-Enzym eine Rolle
spielt.
Schwedische Wissenschaftler konnten zeigen, dass übergewichtige
Männer in ihren Fettpolstern ebenfalls größere Mengen der
menschlichen Variante des HSD-1-Enzyms herstellen.
Lindsay et al. konnte zeigen, dass die 11-HSD-1-Aktivität und die
mRNA-Level mit einem höheren BMI, Körperfettgehalt, Taillenumfang,
Glucose- und Insulingehalt im Plasma assoziiert sind (Real-time-RT-
PCR-Versuche mit RNA aus abdominalem Fettgewebe (Biopsiematerial))
11-HSD-Index
Der Index reflektiert die gesamte 11-HSD-Aktivität des Organismus,
von dem die 11-HSD-1 in der Leber einen großen Teil ausmacht.
Der Index sollte zwischen 0,7 und 1,3 liegen.
Ein hoher Index spricht für eine hohe Aktivität der 11-HSD und damit für
eine Cortisolaktivierung.
Ein niedriger Index spricht für eine niedrige 11-HSD-Aktivität und eine
geringe Cortisolaktivierung.
Bestimmung des 11-HSD-Aktivität
Für die Beurteilung der Enzymaktivitäten wird aus 24-h-Urin mittels Liquid-Chromatograhy-Tandem-Mas-
Spectrometry die Ratio der 5- und 5-reduzierten Cortisolmetabolite Tetrahydrocortisol und Allo-
Tetrahydrocortisol des Cortisonmetaboliten Tetrahydrocortisone bestimmt.
Regulationsmechanismen der 11-HSD-1
Die Expression der 11-HSD-1 wird durch Cytokinen, Geschlechts- und
Wachstumshormone, Insulin und PPAR reguliert.
Das proinflammatorische Cytokin TNF und die Transkriptionsfaktoren AP1 und
C/EBPs stimulieren die Transkription der 11-HSD-1. Gleichzeitig hemmen
dieselben Faktoren die Transkription der 11-HSD-2.
Tomlinson et al. beschreibt ebenfalls einen Zusammenhang der Aktivierung der
11-HSD-1 durch die Cytokine Interleukin 1 und TNFα.
Koenzym und pH-Wert
Die Bereitstellung des Koenzym NADPH erfolgt durch die direkte
Oxidation von Glucose-6-Phosphat durch Glucose-6-Phosphat-
Dehydrogenase im Pentosephosphatweg
pH-Wert: Für die Dehydrogenasereaktion liegt das pH-Optimum
im leicht alkalischen Bereich mit einem Plateau zwischen pH 7–8,
während die Reduktionsreaktion optimale Umsätze im Bereich
bei pH-Werten zwischen 5,5–6,5 erreicht.
11-HSD-1-Aktivität in Adipocyten
Glucocorticoide spielen im Fettmetabolismus und in der Fettverteilung eine
herausragende Rolle. Lange Zeit war dies unklar, da die im Plasma befindlichen
Glucocorticoide bei der Mehrzahl der adipösen Menschen nicht erhöht sind.
Die Wirkung der Glucocorticoide auf die Zielzellen ist aber nicht nur von der
zirkulierenden Menge an Glucocorticoiden abhängig, sondern von der intrazellulär
(in der Zielzelle) gebildeten Konzentration an Glucocorticoiden.
In den Adipozyten (Fettzellen) ist die Expression der 11-HSD-1 erheblich gesteigert.
Die dadurch bedingte höhere Konzentration an aktivem Cortisol führt zu einer
Vergrößerung der abdominellen Adipozyten durch Erhöhung der
Lipoproteinlipase (spaltet Nahrungslipide im Blut). Für das Fettgewebe bedeutet
dies: Reifung der Adipozyten und Lipidakkumulation. Zahlreiche Studien haben
die bedeutende Rolle von Glucocorticoiden für die Adipozytendifferenzierung belegt.
Morbus Cushingein Beispiel für die Überaktivität der 11-HSD-1
Ist die 11-HSD-1 überaktiv, so führt dies zur Ausbildung der viszeralen
Adipositas, mit Dyslipidämien, der insulinresistenten Diabetes mellitus
und mit Bluthochdruck.
Ein klinisches Beispiel ist der Morbus Cushing, der mit einer
ausgeprägten Stammfettsucht verbunden sein kann.
Das Cushing-Syndrom ist allerdings selten, aber auch hier ist der
zirkulierende Glucocorticoidspiegel im Krankheitsverlauf normal.
Bestimmung des 11-HSD-Aktivität
Für die Beurteilung der Enzymaktivitäten wird aus 24-h-Urin mittels Liquid-Chromatograhy-
Tandem-Mas-Spectrometry die Ratio der 5- und 5-reduzierten Cortisolmetabolite
Tetrahydrocortisol und Allo-Tetrahydrocortisol des Cortisonmetaboliten
Tetrahydrocortisone bestimmt.
11-HSD-Index
Der Index reflektiert die gesamte 11-HSD-Aktivität des Organismus,
von dem die 11-HSD-1 in der Leber einen großen Teil ausmacht.
Der Index sollte zwischen 0,7 und 1,3 liegen.
Ein hoher Index spricht für eine hohe Aktivität der 11-HSD und damit für
eine Cortisolaktivierung.
Ein niedriger Index spricht für eine niedrige 11-HSD-Aktivität und eine
geringe Cortisolaktivierung.
Hemmung der 11-HSD-1
Die Hemmung der 11-HSD-1 hat ein enormes therapeutisches Potenzial.
Zielsetzung ist eine Verminderung der hepatischen Insulinresistenz,
eine Reduktion der viszeralen Adipositas und damit eine kausale
Therapie des metabolischen Syndroms.
Wichtigster Hemmstoff: Progesteron, Glycyrrhetinsäure (Lakritze)
Hemmstoffe: Gallensäuren (kompetitive Inhibition)
• Die in der Literatur untersuchten Monohydroxygallensäuren (Lithocholsäure),
Dihydroxygallensäuren (Chenodeoxycholsäure, Deoxycholsäure, Ursodeoxycholsäure,
Tauroursodeoxycholsäure) und Trihydroxygallensäuren (Cholsäure, Glycocholsäure,
Taurocholsäure) sind allesamt Hemmstoffe der 11-HSD.
• Das Medikament Chenodesoxycholsäure (Chenofalk) wird zur Auflösung von
Gallensteinen eingesetzt. Die Chenodesoxycholsäure macht beim Menschen etwa 1/3
der Gallensäuren aus. Bei oraler Gabe von Chenodesoxycholsäure in
pharmakologischen Dosen (10–15 mg/kg/Tag) steigt ihr Anteil an der
Gesamtgallensäurenkonzentration auf 70 bis 95 %. Es werden
Gallensäurekonzentrationen im systemischen Kreislauf erreicht, die zu einer 11-
HSD-Inhibition führen.
Hemmstoffe: Pflanzenextrakte
Glycyrrhetinsäure
Eine ausgeprägte Hemmung der 11-HSD-1 besitzt die Glycyrrhetinsäure, ein Extrakt der
Süßholzwurzel Glycyrrhizia glabra, aus der auch Lakritze gewonnen wird. Auch die inhibitorische
Wirkung von Carbenoxolon, dem wasserlöslichen Succinylester der Glycyrrhetinsäure, wurde
vielfach beschrieben.
Saiboku-To
Das chinesische Phytotherapeutikum Saiboku-To enthält fünf Pflanzenextrakte mit Wirkung auf
die 11-HSD. Neben der bekannten Glycyrrhetinsäure konnte die Substanz Magnolo aus der
Magnolia officinalis indentifiziert werden. Magnolo wies, abgesehen von Glycyrrhetinsäure, die
stärkste Hemmpotenz auf.
Gossypol
Das in Asien zum Kochen verwendete Baumwollsamenöl enthält Gossypol (Sang et al., 1991).
Naringin
Ein Flavonoid, das im Grapefruitsaft enthalten ist; Naringin wird im Darm in Naringenin, das
entsprechende Aglykon, umgewandelt (Reidenberg, 2000).
Teephenole
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Fruktose reiche Ernährung (Diäten) führen zur Induktion der 11-ß-HSD
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Wir sagen nicht, dass Fructose die Hauptursache für Übergewicht, das metabolische Syndrom oder Diabetes ist“, betont der Wissenschaftler. „Aber wir glauben, dass Fructose eine besonders ausgeprägte Fähigkeit besitzt, die Insulinresistenz in Gang zu setzen. Das können andere Nährstoffe nicht so einfach.“ Url: http://www.focus.de/gesundheit/ernaehrung/news/uebergewicht_aid_229294.html
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HSD – Expression in Abhängigkeit div. Nahrungsfette
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Transfettsäuren
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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