Upload
vuduong
View
232
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
TRANKİLİZAN TRANKİLİZAN İLAÇLARİLAÇLAR
Prof. Dr. Prof. Dr. ÜnsalÜnsal ÇALIŞÇALIŞhttp://yunus.hacettepe.edu.tr/~ucalis/
Psikofarmakolojik ilaçlar, psikiyatrik hastalıklarıntedavisinde kullanılan ve merkezi sinir sistemini seçiciolarak etkileyen önemli bir ilaç grubudur. Psikofarmakolojik ilaçlar, mental aktiviteyi seçici olarakdeprese veya stimüle ederler.
Psikofarmakolojik ilaçlar :Psikoterapötik, psikoaktifveya psikotrop ilaçlarolarak da isimlendirilirler.
Psikofarmakolojik (Psikoterapötik, psikoaktif ,psikotrop) ilaçların Sınıflandırılması
���� Trankilizanlar���� Nöroleptikler���� Antidepresanlar� Analeptikler� Psikosomimetikler
����Trankilizan ilaçlarStresin insan üzerindeki etkilerini, sıkıntı, gerginlik, anksiyete ve disfori gibi duyguları azaltan veya ortadan kaldıran ilaçlardır.
Çoğu Trankilizan ilaçlar, Sedasyon, Antikonvulsan ve Kas gevşetici etkiye de sahiptir.
Trankilizan ilaçlar kimyasal yapılarına göre:► Benzodiazepin türevleri► Propandiol dikarbamat türevleri► Difenilmetan türevleri► Siklopirolon türevleri► Diğer bileşikler
► Benzodiazepin türevleri
Benzodiazepinler, trankilizan ilaçların en önemli grubunu oluşturur.
•Anksiyolitik etkilerini sedasyon yapmadan göstermeleri,• terapötik indekslerinin geniş oluşu, • psişik bağımlılık yapmamaları,• karaciğer oksidatif enzimleri ile etkileşmemeleri
nedeniyle en tercih edilen trankilizan ilaç grubudur.
����Alkol alınmadığı takdirde benzodiazepin türevi ilaçlarla intihar etmek mümkün değildir.
LİBRİUM “Klordiazepoksit” ilk tedaviye giren İlaçtır. (ROCHE, 1960)Diazepam daha sonra tedaviye girmiştir.
Benzodiazepin türevi trankilizan ilaçlar kimyasalyapılarına göre altı grupta incelenirler.
•••• Benzodiazepin ve benzodiazepin-N-oksit türevleri•••• Benzodiazepin-2-on türevleri•••• 3-Sübstitüe benzodiazepin-2-on türevleri•••• Triazolobenzodiazepin türevleri•••• Oksazolobenzodiazepin türevleri•••• Diğer benzodiazepin türevleri
N
N
CH 3
Cl
•••• Benzodiazepin ve benzodiazepin-N-oksit türevleri
N
NO
NH CH3
Cl
Klordiazepoksit: 7-Kloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-diazepin-4-oksit
Medazepam7-Kloro-1-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin
•••• Benzodiazepin-2-on türevleri
Klonazepam7-Nitro-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
Diazepam7-Kloro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
R1 R2 R3
-CH3-Cl -H
-H -NO2 -ClDelorazepam7-Kloro-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on -H -Cl-Cl
Fludiazepam7-Kloro-1-metil-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on -CH3 -Cl -F
32
1R
RR
1 23
6
78
9
45
O
N
N
Flurazepam7-Nitro-1-(2-dietilaminoetil)-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
N
N
O
RR
R1
23
Flunitrazepam7-Nitro-1-metil-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
R1 R2 R3
-CH3
-H
-F
-NO2
Halazepam7-Kloro-1-(2,2,2-trifluoroetil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
-CH2CF3 -H-Cl
Nimetazepam7-Nitro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on -CH3
-F
(CH2)2NC2H5
C2H5-NO2
-NO2
Nordazepam7-Kloro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
N
N
O
RR
R1
23
Nitrazepam7-Nitro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
R1 R2 R3
-H
-Br
-NO2
Fenazepam7-Bromo-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
-H -Cl
Prazepam7-Kloro-1-siklopropilmetil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
-H
Flutoprazepam7-Kloro-1-siklopropilmetil-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
-H
-H -Cl
CH2
CH2
-Cl
-Cl
-H
-F
•••• 3-Sübstitüe benzodiazepin-2-on türevleri
KlorazepatPotasyum 7-kloro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-3-karboksilat
Kamazepam7-Kloro-1-metil-3-(N,N-dimetilkarbamoiloksi)-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
R1 R2 R3
-CH3 -H
-H
Etil iyoflazepatEtil 7-kloro-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-3-karboksilat
-H -F
N
NCl
OR
R
R
1
2
3
-H
OCONCH3CH3
-COOK
-COOC2H5
Lorametzepam7-Kloro-1-metil-3-hidroksi-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
R1 R2 R3
-CH3
-Cl -OH-H
Oksazepam7-Kloro-3-hidroksi-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
-H
-Cl
Lorazepam7-Kloro-3-hidroksi-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
-CH3
-H
N
NCl
OR
R
R
1
2
3
Temazepam7-Kloro-1-metil-3-hidroksi-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on
-H
-OH
-OH
-OH
•••• Triazolobenzodiazepin türevleri
Estazolam6-Fenil-8-kloro-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]-1,4-benzodiazepin
Alprazolam6-Fenil-8-kloro-1-metil-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]-1,4-benzodiazepin
R1 R2 R3
-CH3 -Cl
-H
Triazolam8-Kloro-6-(2-klorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]-1,4-benzodiazepin
R3R2
R1
N
N
N
N12
3
4
5678
-CH3 -Cl
-Cl
-Cl
-H
-H
•••• Oksazolobenzodiazepin türevleri
Oksazolam11b-Fenil-10-kloro-2-metil-2,3,7,11b-tetrahidrooksazolo-[3,2-d]-1,4-benzodiazepin-6(5H)-on
Kloksazolam10-Kloro-11b-(2-klorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidrooksazolo-[3,2-d]-1,4-benzodiazepin-6(5H)-on
R1 R2
-Cl -H
R2
R1
N
NCl
OH
O1 2
34
56
7
7a8
9
10
11
11a11b
-H -CH3
•••• Diğer benzodiazepin türevleri
N
N
N
OCH N N CH3
ClO2N
N
N
SC2H5
NNH3C
Cl
Loprazolam(Z)-6-(2-Klorofenil)-2,4-dihidro-2-[(4-metil-1-piperazinil)metilen]-8-nitro-1H-imidazo[1,2-a]-1,4-benzodiazepin-1-on
Etizolam4-(2-Klorofenil)-2-etil-9-metil-6H-tiyeno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Ketazolam11-Kloro-8,12b-dihidro-2,8-dimetil-12b-fenil-4H-[1,3]oksazino[3,2-d]-1,4-benzodiazepin-4,7-(6H)-dion
Flutazolam10-Kloro-11b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidro-7-(2-hidroksietil)oksazolo [3,2-d]-1,4-benzodiazepin-6-(5H)-on
Meksazolam10-Kloro-11b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidro-3-metiloksazolo[3,2-d]-1,4-benzodiazepin-6-(5H)-on
N
NCl
O
O
H
Cl CH3
N
NCl
O
OF
CH2 CH2 OH
N
NCl
OCH3
O
CH3
O
NH2
CR R
OHidroliz
R
NH2
+COCl
R R
NH CO
R
R
NH CO
CR
O
R
H2N ClN
N
ClOH
R
R
R
H3O+
2 2
2 2
23
3 3
3
3
3
3
p-sübstitüeAnilin
o-sübstitüeBenzoil klorür
2 ZnCl2
(4-kloro Anilin)
4-sübstitüe-N,2-(2-sübstitüebenzoil)anilin
4-hidroksi-6-sübstitüe-2-(2-sübstitüefenil)-3-(4-klorofenil)-4-(2-sübstitüefenil)kinazolin
2-amino-5-sübstitüebenzofenon
GENEL SENTEZ YÖNTEMİ
•••• Benzodiazepin-2-on türevleri
R2: Cl , NO2 , BrR3: H , Cl , F2-amino-5-sübstitüeBenzofenon
(Etil 2-aminoasetat)
KlonazepamDelorazepamNitrazepamNordazepamFenazepam
333
222
NH2
R C OR CH3ONa
H5C2OOC CH2 NH2
Piridin
N
NR
OH
R
N
NR
O
R
R'
(R')2SO4
(alkilsülfat)
DiazepamFludiazepamFlunitrazepamFlurazepamHalazepamNimetazepamPrazepamFlutoprazepam
•••• Benzodiazepin ve benzodiazepin-N-oksit türevleri
DİAZEPAM
N
N
OCH3
ClLiAlH4
N
N
CH3
Cl
Medazepam
N
N
CH2 Cl
OClCl CH2 COCl
NH2
C NOH
ClH2N OH
CH3COOH
NH2
C OCl
2-amino-5-klorobenzofenon
Oksim Türevi
(kloroasetilklorür)
6-kloro-2-klorometil-4-fenilkinazolin-3-oksid
CH3NH2Klordiazepoksit
222
N
N
CH2 Cl
OClR
Cl CH2 COClNH2
C NOH
ClR
H2N OH
CH3COOH
NH2
C OClR
R2: H , F , Cl2-amino-5-klorobenzofenon
Oksim Türevi
(kloroasetilklorür)
6-kloro-2-klorometil-4-fenilkinazolin-3-oksid
NaOH
222
N
N
OH
O COCH3Cl
R
N
N
OH
OHCl
R
NaOH(CH3CO)2ON
N
OH
OClR
LorazepamOksazepam
(asetik anhidrit)
•••• 3-Sübstitüe benzodiazepin-2-on türevleri
2CH 3ONa
(CH 3)2SO4N
NCl
O
R
CH3
OHLorazepamOksazepam
LorametzepamTemazepam
(dimetilsülfat)
N
N
O
OCONCl
CH3
CH3CH3
N
N
O
OHCl
CH3
Cl CONCH3CH3
Temazepam Kamazepam
(N,N-dimetilkarbamoil klorür )
NH2
CNCl
MgBr NH2
CCl NH
COOC2H5CHH2NCOOC2H5
Cl
N
N
H OHOH
COOC2H5
KOH
Cl
N
N
H
COOK
O
2-siyano-4-kloroanilin
(fenilmagnezyumbromür)
5-fenil-7-kloro-2,2-dihidroksi-1,4-benzodiazepin-3-karboksilik asit etil esteri
(dietil 2-aminomalonat)
Klorazepat
•••• Triazolobenzodiazepin türevleri
N
N
N
R2
NR1
R3
R1 CO OHH2N NH2
NH2
R2 C OR3
N
NR2
R3
NH2 N
NR2
N
R3
HH2N
CH 2 NH2NC
R2: ClR3: H , Cl2-amino-5-klorobenzofenon
(2-aminoasetonitril)
(hidrazin)
(formik Asit veya
Asetik asit)
AlprazolamEstazolamTriazolam
•••• Oksazolobenzodiazepin türevleri
NH2
Cl C OR1
Cl CO
CH2 BrNH
Cl C OR1
CO
BrCH2 HO CH CH2 NH2
R2 N
NCl
OH
OR1
R2
CH3COONa
R1: H , Cl2-amino-5-klorobenzofenon
(bromoasetilklorür)
R2: H , CH3(Etanol amin)
KloksazolOksazolam
1 numaralı konumdaki R1 sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri
BAN
N
O
R1
R2R3
R
•••• YAPI AKTİVİTE İLİŞKİLERİ
2 ve 3 numaralı konumdaki C=O ve R sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri
5 numaralı konumdaki Fenil sübstitüenti R3 ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri
7 numaralı konumdaki R2 sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri
● Benzodiazepin’lerde (B halkası) aktivite için gereklidir.
1 numaralı konumdaki R1 sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri
BAN
N
O
R1
R2R3
R
● 1 Numaralı konumdaki R1 sübstitüenti metil ise aktivite yüksektir. Çünkü 2 numaralı konumda bulunan laktamkarbonili ile totomerizasyon önlenmektedir.
● R1’in büyümesi metabolizasyonundadealkilasyon zorlaştığından aktivite kısmen azalmaktadır.
2 ve 3 numaralı konumdaki C=O ve R sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri
BAN
N
O
R1
R2R3
R
● 2 Numaralı konumunda bulunan amit karbonili aktivite içingereklidir.
● Karbonilin tiyona çevrilmesiyle aktivite düşerken, ● Metilen haline redüksiyonu ile aktivite artar.
● 3 Numaralı konumda bulunabileceksübstitüentler ( R ) aktiviteyi genellikleazaltır, ancak hidroksilli türevler ile bubileşiklerin esterlerinde aktivitede
azalma görülmemektedir.
BAN
N
O
R1
R2R3
R
5 numaralı konumdaki Fenil sübstitüenti R3 ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri
● 5 Numaralı konumdan bağlı olan fenil halkasına ortokonumdan (R3) klor veya fluor bağlanması ile aktiviteyükselmektedir.
● R3 sübstitüentinin meta veya para konuma kaydırılması ileaktivite düşmektedir.
● 7 Numaralı konuma (R2) elektronegatif sübstitüentlerin getirilmesi ile aktivite artmaktadır. Bu artış aşağıdaki sıraya göre olur.NO2 > Br > Cl > H = F > CH3
BAN
N
O
R1
R2R3
R7 numaralı konumdaki R2 sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri
► Propandiol dikarbamat türevleri
Meprobamat2-Metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat
TibamatN-Bütil-2-metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat
-H
-C4H9
Mebutamat2-Metil-2-izobutilpropan-1,3-diol dikarbamat CH
CH3
CH2 CH3
RC
CH3
CH2
CH2
O C
ONH R1
C
O
NH2O
R R1
-C3H7
-C3H7
-H
Meprobamat, tedaviye ilk sokulan bileşiktir.
Sedatif ve Hipnotik etkili BarbitüratlarlaTrankilizan etkili 1,4-Benzodiazepinler arasında Geçiş sağlayan Grup PROPANDİOL’lerdir.
RC
CH3
CHO
H+ HCHO NaOH R
CCH3
CH2OH
CH2OH
RC
CH3
CH2OH
CH2OH+ ClCOCl2
RC
CH3
CH2
CH2
OCOCl
OCOCl
MeprobamatMebutamat
Tibamat
RC
CH3
CH2
CH2
OCOCl
OCOCl
NH32
1.
2.NH2C4H9
NH3
Uygun AldehitFormaldehit
2-Alkil-2-metil-1,3-propandiol
Fosgen
► Difenilmetan türevleri
N N RCHCl
CH2 CH2 O CH2 CH2 OHHidroksizin1-(4-Klorobenzhidril)-4-[2-(2-hidroksietoksi)etil]piperazin
Meklizin1-(4-Klorobenzhidril)-4-(3-metilbenzil)piperazin CH2
CH3
Buklizin1-(4-Klorobenzhidril)-4-(4-tersiyerbütilbenzil)piperazin CH2 C
CH3CH3
CH3
Klorsiklizin1-(4-Klorobenzhidril)-4-metilpiperazin CH3
R
N N RH
N N RCHCl
SOCl2H2C O
ClCH
ClOH CH
ClClCl
AlCl3
COCl
P-klorobenzofenon
(4-sübstitüepiperazin) Hidroksizin Meklizin
Buklizin Klorsiklizin
► Siklopirolon türevleri
X
XN
O
O CO N N CH3
R
NCl
Zopiklon6-(5-Kloro-2-piridil)-5-(4-metil-1-piperazinil)karboniloksi-7-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]pirazin
N N Cl
Suriklon6-(7-Kloro-1,8-naftiridin-2-il)-5-(4-metil-1-piperazinil)karboniloksi-7-okso-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-ditiino[2,3-c]pirol
N
S
X R
X: N pirazin-2,3-dikarboksilik Asit anhidriti
X: S 5,6-dihidro-1,4-tiino-2,3-dikarboksilik Asit anhidriti
(4-metilpiperazin-1-karbonilklorür)
ZopiklonSuriklon
X
X
O
O
O
H2N R
Oks. X
X
N
O
O
R KBH4
X
XN
O
R
OH
X
XN
O
R
OH
N N CH3COCl
X
XN
O
R
O N N CH3CO
► Diğer Bileşikler
Buspiron8-[4-[4-(2-Pirimidinil)-1-piperazinil]bütil]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion
N
O
O
CH2 CH2 CH2 CH2 N NN
N
O
O
O
N NN
NH
CH2 CH2 CH2 BrNC H2 / Raney NiN N
N
NCH2 CH2 CH2NC
N NN
NCH2 CH2 CH2CH2H2N
4-(2-pirimidinil)piperazin
(4-bromobutironitril)
1-(3-siyanopropil)-4-(2-pirimidinil)piperazin
(8-oksaspiro[4,5]dekan-7,9-dion)
(Red.)
Buspiron
Tofisopam1-(3,4-Dimetoksifenil)-5-etil-7,8-dimetoksi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin
Alpidem6-Kloro-2-(4-klorofenil)-N,N-dipropilimidazo[1,2-a]piridin-3-asetamit
N
NCl
CH2 CONC3H7
C3H7
ClN
NCl
CH2Cl
COOH
H NC3H7C3H7
COClCOCl
6-Kloro-2-(4-klorofenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-asetik asid
(okzalil klorür)
(dipropilamin)
Alpidem
NN
CH3O
CH3O
H5C2 CH3
OCH3OCH3
C
CH3O
CH3O
OCH3OCH3
O
CH C CH3
O
H5C2
H2N NH2 .H2O
2-(1-Asetil)propil-4,5-dimetoksi-3’,4’-dimetoksibenzofenon
(hidrazin hidrat)
Tofisopam
Klometiyazol5-(2-Kloroetil)-4-metiltiyazol
HCl / H2O2N
S
CH3
CH2 CH2 ClHSCl CH
COCH3
CH2 CH2 Cl+H2N C S NH4
SN
S
CH3
CH2 CH2 ClAmonyum ditiyokarbamat
3,5-dikloro-2-pentanon
(hidroklorik asit-hidrojen peroksit)
Klometiyazol
MüstahzarlarAlprazolam:
Xanax (Eczacıbaşı), Apo-Alpraz (Biocer)
Buspiron:Buspon (Deva)
Diazepam:Diazepam Desitin (Medsan), Diazem (Deva), Nervium (Saba)
Klorazepat:Anksen (Adilna-Sanovel), Tranxsilene (Sanofi-Doğu)
Klordiazepoksit:Klipaks (İ.E. Ulagay), Libkol (Saba), Librax (Roche)
Lorazepam:Ativan (Wyeth)
Medazepam:Nobral (Nobel)
Meprobamat:Meprol (Lokman)
Oksazepam:Serepax (Wyeth)
Zopiklon:İmovane (Eczacıbaşı Rhône Poulenc)