NÖROLEPTİKNÖROLEPTİK

İİLALAÇÇLARLAR

Prof. Dr. Prof. Dr. ÜnsalÜnsal ÇALIŞÇALIŞhttp://yunus.hacettepe.edu.tr/~ucalis/

Nöroleptik ilaçlar;Antipsikotik ilaçlar, Ataraktikler,Majör trankilizanlarolarak isimlendirilirler.

Sizofrenik psikoz tedavisinde kullanılan ilaçlardır.Klorpromazin (1952) ve rezerpin (1954), klinikte kullanılan ilk nöroleptik bileşiklerdir.

Nöroleptik ilaçlarDokuz grup altında incelenebilir.

• Fenotiyazin türevleri• Tiyoksanten türevleri• Fluorobütirofenon türevleri• Difenilbütilpiperidin türevleri• Dibenzodiazepin ve dibenzooksepin türevleri• Benzamitler• İndol türevleri ve izosterleri• Rezerpin ve diğer Rauwolfia alkaloitleri• Değişik yapıdaki bileşikler

•••• Fenotiyazin türevleri

ilk olarak antihelmintik özellikleri nedeniyle tedaviyegirmiştir.Antihistaminik, analjezikleri potansiyalize edici etkileri, lokal anestezik etkileri vemerkez sinir sistemine olan etkileri ortaya çımıştır.

S

NH

S

NH

12

3456

7

89 10

12

345

6

78 9

10

Beilstein sistemi Chemical Abstracts sistemi

1098

76 5 4

32

1

S

N

R1R2

2 ve 10 numaralı konumdaki R1 ve R2 süpstitüentlere göre farklı Farmakolojik etki gösterir

1098

76 5 4

32

1

S

N

R1R2

R2:H iken Nöroleptik aktivite 1 Birim iseR2:CF3 iken Nöroleptik aktivite 8 Birim olmuştur

CF3COCH3OCH3ClH

Nöroleptik Aktivite Artar

Yapı Etki İlişkileri

1098

76 5 4

32

1

S

N

R1R2

R1 süpstitüenti N taşıyan yapı ise Nöroleptik Aktivite Artar

NR1

R2

NR

Nveya

Aminler

N R

R : OH

CH2CH2OHR : R : CONH2

Piperidin

Piperazin

NN RR : CH3

CH2CH2OHR :

N

CH2

CH3

N

CH3

CH2N

CH3

CH2CH2

1098

76 5 4

32

1

S

N

R1R2

R1 süpstitüenti N’i ile Fenotiyazin N’i arasında 2C var ise Antihistaminik Aktivite gözlenir.

R1 süpstitüenti N’i ile Fenotiyazin N’i arasında 3C var ise Nöroleptik Aktivite gözlenir.

CH2 CH2

CH2 CH2 CH2

(2C)

(3C)

R1 süpstitüentindeki dallanma Nöroleptik Aktiviteyi azaltır.

Fenotiyazin türevi nöroleptik ilaçlar(kimyasal yapılarına göre)

•Dialkilamino propil yan zincirli• Piperidino propil yan zincirli• Piperazino propil yan zincirli türevler

• Dialkilamino propil yan zinciri taşıyan Fenotiyazin türevi nöroleptik ilaçlar

CH2 CH2 CH2 NCH3CH3

Promazin10-(3-Dimetilaminopropil)fenotiyazin -H

-Cl

-CF3

CH2 CH2 CH2 NCH3CH3

CH2 CH2 CH2 NCH3CH3

Klorpromazin2-Kloro-10-(3-dimetilaminopropil)fenotiyazin

Triflorpromazin2-Trifluorometil-10-(3-dimetilaminopropil)fenotiyazin

R1 R22

1N

S

RR

• Piperidino propil yan zinciri taşıyan Fenotiyazin türevi nöroleptik ilaçlar

R1 R2Tiyoridazin2-Metilmerkapto-10-[2-(N-metil-2-piperidil)etil]fenotiyazin

-SCH3CH2 CH2 N

CH3

Mezoridazin2-Metilsülfinil-10-[2-(N-metil-2-piperidil)etil]fenotiyazin benzensülfonat CH2 CH2 N

CH3

.C6H5SO3H-SOCH3

Piperasetazin2-Asetil-10-[3-[4-(2-hidroksietil)piperidil]propil]fenotiyazin

-COCH3(CH2)3 N (CH2)2 OH

2

1N

S

RR

• Piperazino propil yan zinciri taşıyan Fenotiyazin türevi nöroleptik ilaçlar

R1 R2

-Cl (CH2)3 N N CH3

Perklorperazin2-Kloro-10-[3-(4-metilpiperazinil)propil]fenotiyazin

Trifluoperazin2-Triflorometil-10-[3-(4-metilpiperazinil)propil] fenotiyazin

-CF3 (CH2)3 N N CH3

(CH2)3 N N CH3-SC2H5

Tietilperazin2-Etilmerkapto-10-[3-(4-metilpiperazinil)propil] fenotiyazin

2

1N

S

RR

R1 R2

-ClPerfenazin2-Kloro-10-[3-[4-(2-hidroksietil)piperazinil]propil]fenotiyazin

-CF3

-COCH3

Flufenazin2-Triflorometil-10-[3-[4-(2-hidroksietil)piperazinil]propil]fenotiyazin

Asetofenazin2-Asetil-10-[3-[4-(2-hidroksietil)piperazinil]propil]fenotiyazin

(CH2)3 N N (CH2)2 OH

(CH2)3 N N (CH2)2 OH

(CH2)3 N N (CH2)2 OH

2

1N

S

RR

GENEL SENTEZ

NH2

+1H2N R

NH31N R

H

Fenotiyazin

N

S

RH

1N RH

1oCS / 180

Anilin m-sübstitüe anilin

Bernthsen Sentezi

N

S

RH

1Cl (CH2)n R

NaNH21N

S

R(CH2)n R

Fenotiyazin R2

(Alkilklorür)

(Sodyum amidür)

FenotiyazinTürevleri

•••• Tiyoksanten türevleri

Tiyoksanten, antrasen halkasındaki 5 numaralıkarbon atomunun kükürt atomuyla yerdeğiştirmesinden meydana gelmiştir.

Fenotiyazinlere kıyasla Nöroleptik etki az da olsa zayıflamış veAntidepresan etki artmıştır.

Nöroleptik İlaçlar

Antidepresif İlaçlarTiyoksantenler arada geçiş teşkil eder.

S

CHR11

2

345

6

78 9

10

CH2 CH2 R2

R1 R2

-Cl

SO2 NCH3

CH3

Tiyotiksencis-2-Dimetilsülfonamido-9-[3-(4-metilpiperazinil)propiliden]tiyoksanten

Flupentiksol2-Trifluorometil-9-[3-(4-(2-hidroksietilpiperazinil)propiliden]tiyoksanten

-CF3

Klorprotiksen2-Kloro-9-(3-dimetilaminopropiliden)tiyoksanten

S

CHR1

1

2

345

6

7

8 9

10

CH2 CH2 R2

NCH3

CH3

N N CH3

N N (CH2)2OH

SH

COOH

Br

R1+ K2CO3

S

COOH R1PCl5/AlCl3

S

OR1

BrMg CH2 CH2 CH2 R2 S

R1HO CH2 CH2 CH2 R2

S

R1

CH CH2 CH2 R2

POCl3H2O

2-merkaptobenzoik asit

4-bromosübstitüebenzen

(Grignard reaksiyonu)

NCH3

CH3

N N (CH2)2OH

R :2

N N CH3

KlorprotiksenTiyotiksenFlupentiksol

S

CHR1

1

2

345

6

7

8 9

10

CH2 CH2 R2

X

α

2 numaralı konumundaki sübstitüentden dolayı E- ve Z-izomerleri oluşmaktadır.

● Bu iki izomerden Z-izomerleri daha kuvvetli nöroleptik etkigösterir.

● Z-izomerlerde halkanın 9 numaralı konumunda bulunanalkil zincirlerindeki değişiklikler nöroleptik aktiviteyi etkiler. Örneğin çifte bağın doyurulması ile nöroleptik aktivite azalır.

● Halkanın 8 numaralı konumuna metil grubunun girişi ilesantral depresan etki ortadan kalkmaktadır.

•••• Fluorobütirofenon türevleri

CO

F CH2 CH2 CH2

R3

R2

p2 3 4 1'

2' 3'

4'N1

Fluorobütirofenon türevi ilaçlar, narkotik analjezik olanmeperidinden hareketle geliştirilmiştir.

R2

R1

F CO

CH2 CH2 CH2 N

R1 R2

Melperon4’-Fluoro-4-(4-metilpiperidinil)bütirofenon -CH3-H

Cl-OH Haloperidol4’-Fluoro-4-[4-(4-klorofenil)-4-hidroksipiperidinil]bütirofenon

Br

CF3

Bromperidol4’-Fluoro-4-[4-(4-bromofenil)-4-hidroksipiperidinil]bütirofenon

-OH

Trifluperidol4’-Fluoro-4-[4-(3-trifluorometilfenil)-4-hidroksipiperidinil]bütirofenon

Metilperidol4’-Fluoro-4-[4-(4-metilfenil)-4-hidroksipiperidinil]bütirofenon

-OH

-OH CH3

R1 R2

-H

-H

Benperidol4’-Fluoro-4-[4-(2-okso-2,3-dihidrobenzimidazolil)piperidinil]bütirofenon

F CO

CH2 CH2 CH2 NN

N

O

H

Timiperon4’-Fluoro-4-[4-(2-tiyokso-2,3-dihidrobenzimidazolil)piperidinil]bütirofenon

N

NS

H

N

NO

H

Droperidol4’-Fluoro-4-[4-(2-okso-2,3-dihidrobenzimidazolil)-3,4-dehidropiperidinil] bütirofenon

N-CONH2

Pipamperon4’-Fluoro-4-[4-(1-piperidinil)-4-karboksamidopiperidinil]bütirofenon

R2

R1

F CO

CH2 CH2 CH2 N

CH2 CH2 CH2 ClHOOCF + AlCl3 F CO

CH2 CH2 CH2 Cl

Fluorobenzen

4-klorobütanoik asitFriedel-Crafts

açilasyonu p-fluorobütirofenon

NN

N

O

H

F CO

CH2 CH2 CH2

NN

O

H

NH

NN

O

H

NH

NCONH2

NF C

OCH2 CH2 CH2

NN

N

O

H

F CO

CH2 CH2 CH2

R

NOH

F CO

CH2 CH2 CH2

NCONH2

NH

R

NOH

H

F CO

CH2 CH2 CH2 Cl F CO

CH2 CH2 CH2 NH

CH3

NH

CH3

H

(S)(S)

Melperon

HaloperidolBromperidolTrifluperidolMetilperidol

Pipamperon

BenperidolTimiperon

Droperidol

Yapı Aktivite İlişkileri

Optimal aktivite için p-fluorobütirofenonyapısı gereklidir.

(CH 2)n NR

RCO

F1

2

FluorunÇıkmasıVeyaClBrCH3OCH3...... Gibi grupların girmesi aktivitiyidüşürür

Fenil halkası yerinearomatik karakter taşıyan(tiyenil v.b.)diğer yapılar geçebilir.

(CH 2)n NR

RCO

F1

2

Karbonil grubunun alkoleredüklenmesi veyabu karbona aril gruplarınıngetirilmesi ile aktivite yineyüksektir. Karbonilin, sülfonil grubu ile yerdeğiştirmesi ile aktivite yok olur.

Karbonil varlığındaoptimal aktiviteyeulaşılır,

zincirinuzaması,kısalması vedallanmasıaktiviteyidüşürmektedir.

n=3 olduğundaaktivitemaksimumdur.

(CH 2)n NR

RCO

F1

2

Alifatik azot atomu yüksekaktivite için gereklidir.

Azotun halka içine alındığıbileşiklerde Maksimumaktivite görülür.(piperidin halkası gibi)

R2

aromatikolmalıPiperidinin 4 numaralı konumuna bağlı olmalı

R1 grubuaktiviteyeyardımcı birgruptur. Haloperidolde olduğugibi OH olabilir.

(CH 2)n NR

RCO

F1

2

•••• Difenilbütilpiperidin türevleri

Fluorobütirofenonlardaki karbonil oksijenihidrojen ve p-fluorofenil grupları ileyer değiştirilerekdifenilbütilpiperidin türevinöroleptikler kazanılmıştır.

CH

CH2 CH2 CH2 R

F

F

CH

CH2 CH2 CH2 R

F

F

NN

NH

O

NH

N NH

O

NOH

Cl

CF3

R

Fluspirilen8-[4,4-Bis(4-fluorofenil)bütil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on

Pimozit1-[1-[4,4-Bis(4-fluorofenil)bütil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on

Penfluridol1-[4,4-Bis(4-fluorofenil)bütil]-4-[4-kloro-3-trifluorometilfenil]-4-hidroksipiperidin

CO OC2H5

F M gBr2CF

F

OH

H2O

CF

F

CH CH 2 CH 2 Cl

F CH

F

CH 2 CH 2 CH 2 Cl

etil siklopropilkarboksilat

SOCl2

4-fluorofenilmagnezyumbromür

bis-(4-fluorofenil)siklopropilhidroksimetan

(Grignard reaksiyonu)

H2 / Pd(Red.)

(Tionil klorür)

4-[bis(4-fluorofenil)]bütilklor

F CH

F

CH2 CH2 CH2 NN

NH

ONN

NH

O

H

F CH

F

CH2 CH2 CH2 Cl

NH

HN

N

O

H

F CH

F

CH2 CH2 CH2 NH

NN

O

H

NOH

CF3

ClH

F CH

F

CH2 CH2 CH2 NOH

CF3

Cl

Fluspirilen

Pimazit

Penfluridol

•••• Dibenzodiazepin ve dibenzooksepintürevleri

12

34567

89

10N

X

11

Yedili halka üzerinde iki heteroatom taşıyandibenzo kondanse bileşiklerdir.

• nöroleptik etki şiddeti, X= O > CH2 > S > NH olduğunda bu sırayla azalır.

• 11 Numaralı konumda bulunan N-metilpiperazino yapısındaki piperazin halkasının açılması ile nöroleptik etki kaybolur.

N

X

N

N

Cl

CH3

N

X

N

N

Cl

CH3

XKlozapin8-Kloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e]-1,4-diazepin

Loksapin2-Kloro-11-(4-metil-1-piperazinil)dibenzo[b,f]-1,4-oksazepin

NH

O

• Benzamitler

R3R2

R1

CONH

OCH3

Metoklopramit4-Amino-5-kloro-N-[(2-dietilamino)etil]-2-metoksibenzamit

Tiyaprit5-Metilsülfonil-N-[(2-dietilamino)etil]-2-metoksibenzamit

SulpiritN-[(1-Etil-2-pirrolidinil)metil]-5-aminosülfonil-2-metoksibenzamit

R1 R2 R3

-NH2-Cl CH2 CH2 NC2H5C2H5

-SO2CH3 -H

-SO2NH3 -H

CH2 CH2 NC2H5C2H5

CH2 NC2H5

SulpiritN-[(1-Etil-2-pirrolidinil)metil]-5-etilsülfonil-2-metoksibenzamit

-SO2C2H5 -H CH2 NC2H5

R1 R2 R3

Amisulprit4-Amino-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5-etilsülfonil-2-metoksi benzamit

Nemonapritcis-N-(1-Benzil-2-metil-3-pirrolidinil)-5-kloro-4-metilamino-2-metoksibenzamit

NCH2 C6H5

H3C

-SO2C2H5

-Cl

-NH2

-NHCH2

CH2 NC2H5

R3R2

R1

CONH

OCH3

• İndol türevleri ve izosterleri

İndol, pirol halkasının benzenle kondansasyonusonucu oluşmuş bir yapıdır. Benzo[b]pirol olarak da isimlendirilir.

76

54 3

2

1N

H

ba N

HBenzo[b]pirol (İndol)

Oksipertin5,6-Dimetoksi-2-metil-3-[2-(4-fenil-1-piperazinil)etil]-1H-indol

CH 3O

CH 3O N

CH 2 CH 2

CH 3

H

N N

Molindon2-Metil-3-etil-5-(morfolinometil)-6,7-dihidroindol-4(5H)-on

N

O

H

CH 3

C2H5CH 2NO

• Rezerpin ve diğer Rauwolfia alkaloitleri

Bir alkaloit olan rezerpin, antihipertansif etkisininyanında yüksek dozlarda nöroleptik olarakkullanılmıştır. İlaç olarak değerini yitirmesine rağmen deneyselpsikofarmakoloji için kıymetli bir ilaçtır.

Rauwolfia serpentina bitkisinin köklerininekstraksiyonu ile elde edilir.����

OR3OR2

R1 NN

H

H

H

CO

CH3O

H

CO

OCH3

OCH3

OCH3

Reserpin11,17-Dimetoksi-18-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)oksi]yohimban-16-karboksilikasit metil esteri

CO

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

CHCHCO

Deserpidin11-Metoksi-18-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)oksi]yohimban-16-karboksilik asit metil esteri

Ressinamin11,17-Dimetoksi-18-[(3,4,5-trimetoksisinnamoil)oksi] yohimban-16-karboksilik asit metil esteri

R1 R2 R3

-OCH3

-OCH3 -CH3

-CH3

-CH3

-H

• Değişik yapıdaki bileşikler

Tetrabenazin9-10-Dimetoksi-3-(2-metilpropil)-1,3,4,6,7,11b-hekzahidro-2H-benzo[a]kinolizin-2-on

Tetrabenazin sedatif etkisi nedeniyle rezerpinebenzemektedir.

Tetrabenazinin, rezerpin kadar olmasa da etki süresiuzundur.

N

CH 3O

CH 3O

OCH 2 CH

CH 3

CH 3

DroperidolDehydrobenzperidol (Sanofi-Doğu)

FlupentiksolFluanxol (Liba)

HaloperidolNorodol (Ali Raif), Norodol (Ali Raif)

KlorpromazinLargactil (ERP), Fleksin (Tems)

KlozapinLeponex (Novartis)

MelperonBuronon (Knoll)

Müstahzarlar

MesoridazinLidanil (Novartis)

PimozitNörofren (Sanofi-Doğu)

TiyoridazinMellerettes (Novartis), Melleril (Novartis)

TrifluperazinStilizan (Dr.F. Frik)

ZuklopentiksolClopixol (Liba), Clopixol-depo (Liba), Clopixol-Acuphase (Liba)