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Orphan drugs and rare diseases
Prof. J.M. Maloteaux
Service de Neurologie, Cliniques St Luc &
Institut de Neurosciences, Pharmacologie (UCL -5437),
Université catholique de Louvain
B-1200 Brussels, Belgium
Orphan drugs and rare diseases
• Orphan drugs in USA, Orphan Drug Act, January1983.
• Orphan drugs in Europe, Regulation EC 141/2000 European Parliament and Council of December 1999 on orphan medicinal products. Official Journal, January 2000.
• Harmonization Europe-USA 2007 but separate approval processes
! Orphan Drugs are not Essential Medicine (and Health Products– EMP of the WHO)
Distinction between Essential medicines and Orphan drugs
Aspect Essential medicines Orphan drugs
Concrete policies in place since : 1977 worldwide 1983 in USA, 2000 in EU
Primary focus : Public health : bringing effective medicines to as
many patients as possible
Individual patient : even a single patient warrants
all possible treatment
Initiated and developed by : WHO, and Member States Governments of Australia, EU, Japan, and USA;
patient groups
Criteria : Drug driven (i.e. drug to be listed on EML is
efficacious, safe, cost-effective, based on evidence
based data, etc.)
Disease driven (i.e. disease to be classified as an
orphan drug has low prevalence < 5-7.5 : 10000, is
life-threatening, etc.)
Policies aim to : Provide established medicines to patients Provide new medicines to as yet untreatable
patients
Target populations : Initially low-income countries, now all countries High-income countries, developed countries
Economics : Cost-effectiveness, sustainable and affordable
access
Relatively high prices per individual patient, cost-
maximization per population
Features of orphan drug incentive systems in the USA and EU
Feature USA EU
Program established 1983 – the Orphan Drug Act modified the
Federal Food, Drug and Cosmetic Act
2000 – Orphan, Medicinal Products
Regulation
Prevalence criterion for
rare disease
< 200 000 patients in the USA (< 7.5 : 10 000) Life-threatening or chronically debilitating
disorder that affects <5 : 10000 in the EU
Requirements for orphan
drug designation
Rare disease, or research and development
costs cannot be recovered in 7 years
Rare disease, or product unlikely to be
developed without incentives or new
product will be of significant benefit
Products eligible for
orphan drug designation
Drugs and biologicals (including vaccines
and in-vivo diagnostics)
Dugs and biologicals (including vaccines
and in-vivo diagnostics)
Market exclusivity 7 years; prevents same product being
approved for the same indication unless
clinical superiority is shown
10 years; can be reduced to 6 years if
orphan drug criteria no longer met
Other benefits Regulatory fee waivers, 50% tax credit on
clinical research after designation; grants for
clinical research (pharmaceutical companies
and academia eligible); protocol assistance;
faster review if indication warrants; research
grants for medical devices and medical food
Regulatory fees can be reduced or waived;
access to centralized procedure; protocol
assistance. Individual Member States have
to implement measures to stimulate the
development of orphan medicinal
products.
Maladies rares (<1/2.000) et ultra-rares (<1/20.000)
Orphan Drug Act (FDA) USA, January 4, 1983
Rare diseases (EU) : prevalence < 1/2.000About 8.000 rare diseases are known, hundreds unknown, 1 new disease is described every day…6 to 8% of the population130.000 patients in Belgium30.000.000 patients in EU 475.000.000 patients in the world
Orphan drugs 2005 (UE): oncology 36%
Orphan drugs 2010 (Fr); oncology 45%
Orphan drugs 2013(UE); oncology 48%
Développement d’un nouveau médicament
Phases I/II/III AMM, Prix, Remboursement,Conditions.
Quality, efficacy, safety of orphan drugs : pre-clinical and clinical criteria are much less stringent than for other new drugs:
ORPHAN DRUGS CLINICAL TRIALS ;
frequent lack of dose-finding studies, of controlled studies, of active comparator where available, of multicentre phase III studies,of a suitable number of patients,
insufficient exposure to the treatment,use of surrogate end-points,
weak proof of clinical benefit,
extrapolation of the results to other group of patients (ex. studies of myozyme in children ���� use in adults)
Joppi R. et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 61, 355, 2006
Médicaments orphelins : Attention : * une firme
– peut demander une désignation« orpheline » (648 en 2000, 1200 en 2013, avant études)
– peut obtenir une AMM « orpheline » (58 en 2000, 83 en 2013 après études)
– peut obtenir un remboursement(40 en Belgique en 2000, 60 en 2013)
* un médicament orphelin peut avoir plusieurs indications différentesex. glivec, anticancéreux,
7 indications dont certaines très différentes (orphelin ?)
* un médicament peut être « orphelin » dans une indication mais pas dans d’autres (ex. sildenafil viagra® et revatio® dans l’ HTAP)
* un vieux médicament (bon marché) peut-être recyclé en médicament orphelin après une étude (ex. caféine ampoules, en pédiatrie/ peyona® orphelin et coûteux)
* un médicament non orphelin, moins coûteux peut parfois être aussi efficace mais hors indication qu’un orphelin enregistré (ex. avastin® dans la DMLA) concurrence !
* Tous les pays européens ne décident pas simultanément du remboursement (différences d’accès au médicament) ; le prix !
AMM « médicament orphelin» (UE)
Désignation « orpheline », avant essais et AMM (UE)
The indication for a rare disease leads to orphan drug status, not the drug by itself !
Revatio® (sildenafil for pulmonary arterial hypertension) is an orphan drug
Viagra® (sildenafil) has a new indication in a rare disease
Access to orphan drugs in EU
December 2004, 12 registred orphan drugs
Disponibilité-remboursement de médicaments orphelins en Europe.
High price may limit the access to orphan drugs
PRICEDELAY
2011
$4.1billion
April 28, 2011 01:30 AM Eastern Daylight Time CAMBRIDGE, Mass.--(BUSINESS WIRE)--Genzyme Corporationannounced today that its first-quarter 2011 revenue grew 7 percent compared with the same period in 2010. Genzyme first-quarter revenue grew to $1.009 billion from $941.9 million in the first quarter of 2010.Henri Termeer CEO (picture 2005) left the company after Sanofi offer with compensation of more than $125million
Henri Termeer, (CEO Genzyme, 2005)
• AFP – février 2011 Sanofi-Aventis va racheter la société américaine de biotechnologies Genzyme pour 20,1 milliards de dollars et pourrait payer jusqu'à 3,8 milliards supplémentaires en fonction des performances commerciales de certains traitements, ont annoncé mercredi les deux entreprises.
Les deux groupes, dont les conseils d'administration respectifs ont unanimement approuvé l'opération, espèrent pouvoir la clôturer au début du second semestre, précisent-ils dans un communiqué commun.
"Il s'agit de la deuxième plus importante opération dans les biotechs" jamais menée dans le monde, s'est félicité le directeur général de Sanofi Chris Viehbacher lors d'une conférence téléphonique.
A 20,1 milliards de dollars --contre 18,5 milliards initialement proposés--, le rachat de Genzyme se classe seulement derrière celui de l'américain Genentech par le suisse Roche pour 46,8 milliards de dollars, en 2009.
Sanofi rachète Genzyme pour 20 milliards de dollars
L’ « affaire Viktor »Soliris®, de la firme Alexion(US), mai 2013.Indiqué dans l’hémoglobinurie paroxystique et le syndrome urémique hémolytique.Coût: environ 500.000 € /an/patientExtension d’indication=réduction du remboursement demandée par l’INAMI, Refus de la firme (qui a le monopole).Intervention d’une société de marketing de Alexion, émission TV, émotion du public…La ministre belge décide d’accorder le remboursement.Le monde médical et pharmaceutique s’indigne devant l’attitude non éthique de la firme.L’INAMI va donc payer environ 10 millions d’euros/an à Alexion pour les 20 patients traités.
La firme Alexion a un chiffre d’affaire de 1,13 milliard de dollars (dont 20% pour le marketing), un bénéfice net en 2013 de 255 millions de dollars, salaire annuel du CEO 12 millions de dollars. Il n’y a aucune transparence sur les raisons du coût élevé, la firme n’a pas proposé son médicament dans les pays européens les moins riches pour ne pas tirer les prix vers le bas…
Ethics: Equity in drug distribution and resource application
Les médicaments orphelins ont représenté un coût de 210 millions d'eurosen 2011 sur un total de 4 milliards d'euros de remboursement de médicamentsen hôpitaux et en pharmacie(source INAMI).
Le statut spécial de médicament orphelin concerne une soixantaine de médicamentsen Belgique en 2011. Environ 3.000 patients ont été traités.Au total, 130.000 patients sont atteints de maladies rares en Belgique;
Les remboursements oscillent entre 1.200 et 500.000 €/an/patient ; en moyenne 210millions/3000 = 70.000 €/an/patient; si tous étaient traités à ce prix moyen, celareprésenterait 70.000 x 130.000 = 9.1 milliards d’euros, soit plus de deux fois lebudget total actuel des médicaments.
Est-ce équitable ? En tous cas, ce ne sera pas possible !
Médicaments orphelins en Belgique : aspects économiques.
Comment mieux évaluer l’intérêt réel des médicaments orphelins et leur remboursement ?
• Utiliser des évaluations rationnelles et des échelles. Exemple le Service Médical Rendu*, les QALY**, …
• Fixer des plafonds aux remboursements (ex. 50.000 €/an/patient) ?***
• Contrôler les coûts des industries, limiter leurs bénéfices, diminuer les incitants, supprimer le monopole prolongé ?****
���� Combien (d’euros) vaut une vie ?
���� Combien (d’euros) vaut un an de vie, passé avec une bonne qualité de vie ?
���� Combien (d’euros) vaut un an de vie, passé avec une bonne qualité de vie,
en fonction de l’âge, du rôle social, de la productivité…
QALY
• The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) is part of the National Health Service (NHS) in the UK and has been using QALYs to measure the health benefits delivered by various treatment regimens. While QALYs are used in the United States, they are not utilized to the same degree as they are in Europe.
• In the United Kingdom, in January 2005, the NICE is believed to have a threshold of about £30,000 per QALY – roughly twice the mean income after tax – although a formal figure has never been made public. Thus, any health intervention which has an incremental cost of more than £30,000 per additional QALY gained is likely to be rejected and any intervention which has an incremental cost of less than or equal to £30,000 per extra QALY gained is likely to be accepted as cost-effective. This implies a value of a full life of about £2.4 million.
• In North America, a similar figure of US$50000 per QALY is often suggested as a threshold ICER for a cost-effective intervention
Orphan Drug Act (FDA)USA, January 4, 1983:to much incentive ? to much patent protection ?
to much profit for drug companies ?
Recours en cas de refus de remboursement ;
Pour deux situations très comparable :
-en Suisse : le tribunal fédéral donne raison aux Autorités contre le patient (argument; équité, plafond budgétaire)
-en Belgique : le Conseil d’Etat donne raison au patient contre les Autorités & Collège d’experts (argument; stricts critères de remboursement)
Merci de votre attention.
