Prof. Sergio Capaccioli – Phoenix Stem Cell Foundation for Human Life – www.stemphoenix.org – sergio@unifi.it

IPERURICEMIA E GOTTA

Piero di Cosimo de’ Medici detto “il Gottoso” (1416 – 1469)

IPERURICEMIA E GOTTA

• Gruppo eterogeneo di quadri clinici, caratterizzati dalla deposizione intraarticolare e/o tendinea di cristalli di urato monosodico.

• Il termine - gotta = goccia - è ispirato alla dottrina ippocratica degli “umori” e sta ad indicare il lento fluire a goccia a goccia nell’articolazione degli umori responsabili della malattia

• Da Ippocrate all’arthritis divitum o dominorum

• Esempi storici: Luigi XIII Borbone, Luigi XIV Borbone, Lorenzo il Magnifico, Piero il Gottoso, Enrico VII, Enrico VIII, Carlo V, Martin Lutero, Giovanni Calvino, Bacone, Orazio Nelson, Michelangelo, Leonardo, Kant, Newton, Darwin

• Malattia causata da alterazioni di vario tipo del metabolismo purinico e caratterizzata da attacchi ricorrenti di artrite e depositi di cristalli di acido urico a livello articolare, periarticolare e viscerale

• L’iperuricemia è il marker biochimico e il prerequisito fondamentale della gotta. Peraltro l’iperuricemia può rimanere una condizione asintomatica e non non significa di per sé gotta

• In Europa e negli USA la prevalenza dell’iperuricemia è del 2-18% e la prevalenza della gotta è dello 0.13-0.37%

• Malattia del maschio adulto (95%): solo nel 5% dei casi colpisce le femmine, per lo più in età post-menopausale

• Nettamente più frequente nelle popolazioni dei paesi industrializzati e, in particolare, nelle classi sociali ricche ed elevate. Morbus dominorum (Svetonio)

IPERURICEMIA E GOTTA

 Malattia infiammatoria su base ereditaria, che si manifesta con cinque tipi di alterazioni patologiche, singole o in combinazione

(1) Iperuricemia

(2) Artrite gottosa acuta, generalmente monoarticolare (accesso gottoso)

(3) Artrite gottosa cronica: depositi tofacei di cristalli di urato all’interno o alla periferia delle articolazion (tofo = granuloma da corpo estraneo)

(4) Depositi interstiziali di cristalli di urato nel parenchima renale

(5) Urolitiasi.

MANIFESTAZIONI DELLA GOTTA

I protagonisti della gotta: le basi puriniche e l’acido urico

Assente nei mammiferi

Un nucleotide purinico

Cristalli di urato di sodioReperto comune nelle sinovie dei gottosi

METABOLISMO DELLE BASI PURINICHE

Schema sempificato della sintesi delle basi purinicheLe basi puriniche vengono sintetizzate già “montate” a ribonucleotidi

Ribosio 5P + ATP

5 fosforibosilpirofosfato (PRPP) + glutamina

5 fosforibosilamina

Ac inosinico (IMP)

1

2

GlicinaGlutaminaAc formicoCO2Ac aspartico

Inosina

Ipoxantina

Xantina

Acido urico

Acidi nucleici

Acido guanilinico (GMP)

Guanosina

Guanina

Acidi nucleici

Acido adenilinico (AMP)

Adenosina

Adenina

3

5

6

6

PRPP+

PRPP+

PRPP+

3

8 8

5

7

43

5

9

SINTESI E DEGRADAZIONE DELLE PURINE

10 4

1) PRPP-sintetasi; 2) amido-fosforibosil transferasi; 3) 5’nucleotidasi; 4) adenosina deaminasi; 5) nucleoside fosforilasi; 6) Xantina ossidasi; 7) guanasi; 8) ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi; 9) adenina fosforibosil-transferasi; 10) inosina mono-fosfato deidrogenasi

Prima tappa regolativa della sintesi dei nucleotidi purinici

RENALE400-600 mg

INTESTINALE100-200 mg

POOL MISCIBILE1000 mg

200 mg 100 mg

PURINEALIMENTARI

AC. NUCLEICITISSUTALI

ELIMINAZIONE

SINTESI ENDOGENA

700 mg

Focalizzando sull’acido urico…

Focalizzando sull’acido urico….1. Nei soggetti normali il pool dell’acido urico è di circa 1200 mg (500-1300)

2. I livelli sierici dell’acido urico sono bassi nell’infanzia e aumentano dopo la pubertà raggiungendo valori compresi tra 2,2 e 7,5 mg/dl nei maschi adulti e nella donna in post-menopausa e tra 2,1 e 6,6 nelle femmine in età pre-menopausale perché gli estrogeni aumentano la clearence renale dell’acido urico

3. 2/3 sono escreti con le urine (escrezione renale): l’acido urico è filtrato tutto a livello glomerulare, riassorbito nel tubulo prossimale, secreto e riassorbito di nuovo parzialmente nella porzione distale del tubulo prossimale, nella porzione ascendente dell’ansa di Henle e nei dotti collettori. I normali valori di uricuria sono tra 300 e 600 mg/24h

4. 1/3 è degradato nell’intestino da batteri forniti di uricasi

5. Il limite di solubilità dell’acido urico nel plasma è 6,8 mg/100 ml a 37° e si riduce considerevolmente con la diminuzione della temperatura e del pH

Produzione di acido urico dal catabolismo purinico

SINTESI DELL’ACIDO

URICO

Filtrazione 100%

Riassorbimento 98-100%

Secrezione 50%

Riassorbimento 40-44%

Escrezione netta 6-12%

Eliminazione renale dell’acido urico

Parametri fisiologici dell’acido urico

Uricemia: circa 6.8 mg/100 ml di siero nell’uomo e 6.0 mg/100 ml nella donna in premenopausa

Secrezione renale: da 0, 5 a 1 g al giorno (seconda la dieta)

Quantità totale di acido urico nell’organismo (pool scambiabile): 1 grammo

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20Uomini Donne

Freq

uenz

a pe

rcen

tual

i

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Classi di uricemia

Valori normali di uricemia (mg/100ml)

L’ iperuricemia è il prerequisito cardinale della gotta

Livelli plasmatici di acido urico superiori a 7.0 mg/100 ml sono già una condizione di iperuricemia

All’iperuricemia si associa un aumento di acido urico nei liquidi interstiziali: il pool totale può salire da 2-4 g (gotta senza tofi) a 30 g (gotta con tofi)

L’iperuricemia può derivare da aumentata produzione o diminuita escrezione di acido urico o da entrambi i processi

In condizioni di iperuricemia, plasma e liquidi interstiziali sono sovrassaturi di acido urico, che può precipitare sotto forma di cristalli.

Ciò rende l’iperuricemia “sintomatica”, causando le manifestazioni cliniche della gotta

Iperuricemia nella patogenesi della gottaIperuricemia nella patogenesi della gotta

CLASSIFICAZIONE DELLE IPERURICEMIE

Eccessiva produzione di acido urico

• Gotta primaria idiopatica di origine poligenica (80-90% dei casi)

• Gotta primaria di origine monogenica (deficienza di HPRT, deficienza di ADA, eccesso di PRPP)

• Gotte secondarie (anemie emolitiche, malattie linfo- e mieloproliferative, policitemia, glicogenosi, neoplasie, flogosi croniche, etilismo, obesità, diete ricche di purine)

2) Diminuita escrezione di acido urico

• Gotta primarie idiopatica (renale)

• Gotte secondarie (patologie renali, diabete insipido, acidosi, etilismo, farmaci…)

3) Meccanismi combinati

Manifestazioni cliniche della gotta

• Iperuricemie asintomatiche

• Artrite Gottosa Acuta• Gotta Intercritica• Gotta Cronica tofacea

– Artropatia uratica cronica– Nefropatia gottosa– Nefrolitiasi

Iperuricemia asintomaticaIperuricemia asintomatica

• Condizione in cui l’uricemia è elevata ma non sono ancora comparsi attacchi artritici acuti o tofi

• Meno del 10% dei soggetti con iperuricemia sviluppano la gotta. Il rischio di nefrolitiasi aumenta nell’iperuricemia ed è direttamente correlato con l’entità dell’uricosuria

Classificazione delle iperuricemie e della gotta

Tipo Disturbo metabol acido urico Trasmis. ereditaria

Primitiva (30-40%)

Idiopatica (>99%)

•Normale escrezione renale (80-90%)

•Aumentata escrezione renale (10-20%)

Ipoescrezione ± iperproduzione

Iperproduzione ± ipoescrezione

Poligenica

Poligenica

Secondaria (60-70%)

Aumentata sintesi ex novo purine

•S. di Lesch-Nyhan (deficit tot HGPRT)

•Glicogenosi tipo1 (deficit glc-6-fosfatasi)

Iperproduzione

Iposecrezione

Legate a cr X

Autosomica rec

Aumentato turnover acidi nucleici (mieloproliferative, emolitiche croniche, chemio-radioterapie)

Iperproduzione

* Ridotta clearence renale (nefropatie croniche), ridotta secr./aumentato riassorb . (disidratazione, acidi organici, farmaci, tossine)

Ipoescrezione

1. Primarie (30-40%)

I. Da difetti molecolari indefiniti (poligenici)A. Escrezione urinaria ridotta (90%)B. Escrezione urinaria aumentata (10%)

II. Associate a difetti enzimatici (<1%)A. Aumento attività PRPP sintetasi (X-linked)B. Deficit parziale HGPRT, s. Kelley-Seegmiller (X-linked)

TIPI DI IPERURICEMIA E GOTTA

2. Secondarie (60-70%)

I. Da iperproduzione di acido uricoA. Deficit completo di HGPRT, s. Lesch Nyhan (X-linked)B. Aumento turn-over ac. nucleici C. Aumento degradazione ATP

II. Da ridotta escrezione renale di acido uricoA. Nefropatie croniche ( filtrazione glomerulare) B. Farmaci (diuretici, salicilati)C. Acidosi ( secrezione tubulare)

TIPI DI IPERURICEMIA E GOTTA

INBORN ERRORS OF PURINE METABOLISM

 

Hypoxanthine Guanina phosphoribosyltransferaseSindrome di Lesh-Nyhan

Complete

deficiency

X-linked Self-mutilation, choreoathetosis,

hyperuricemia, gout, and uric acid

lithiasis

 

  Partial deficiency X-linked Hyperuricemia, gout, and uric acid

lithiasis

 

Phosphoribosylpyrophosphate

synthetase

Overactivity X-linked Hyperuricemia, gout, uric acid

lithiasis, and deafness

 

Adenine phosphoribosyltransferase Deficiency Autosomal recessive 2,8-Dihydroxyadenine lithiasis 

Xanthine oxidase Deficiency Autosomal recessive Xanthinuria and xanthine lithiasis 

Adenylosuccinate lyase Deficiency Autosomal recessive Autism and psychomotor retardation 

Myoadenylate deaminase Deficiency Autosomal recessive Myopathy with exercise intolerance

or asymptomatic

 

Adenosine deaminase Deficiency Autosomal recessive Severe combined immunodeficiency

disease and chrondro-osseous

dysplasia

 

 

Enzyme Activity Inheritance Clinical Features

Purine nucleoside phosphorylase Deficiency Autosomal recessive T cell-mediated immunodeficiency

 

FATTORI CHE CONDIZIONANO LA SOLUBILITÀ DELL’URATO MONOSODICO DI SODIO

• Concentrazione >7 mg/dl

• Temperatura (diminuisce con le basse temperature cfr facilità dell’accesso gottoso nelle articolazioni periferiche)

• pH (aumenta esponenzialmente con pH>4)

• Presenza/assenza di sostanze capaci di mantenerlo in forma solubile (proteoglicani)

ARTRITE GOTTOSA ACUTA

• Artrite acuta il cui evento patogenetico centrale è rappresentato dalla risposta infiammatoria cellulare alla precipitazione intraarticolare dei microcristalli di acido urico (urato monosodico)

• Nei maschi con gotta primitiva idiopatica il primo attacco si ha in genere nella 4°-5° decade dopo 20-30 anni di iperuricemia

• Il primo episodio è in genere monoarticolare e nel 50% dei casi è interessata la prima articolazione MTF (altre articolazioni: caviglie, ginocchia, polso)

ARTRITE GOTTOSA ACUTA FATTORI SCATENANTI

• Sforzi fisici prolungati

• Traumi articolari

• Eccessi alimentari

• Abuso di alcool

– la birra è associata ad un maggiore rischio di iperuricemia rispetto a

vino e superalcolici, probabilmente a causa del suo elevato contenuto

di guanosina

• Digiuno prolungato

• Farmaci (i.e. diuretici)

• Interventi chirurgici

ARTRITE ACUTA GOTTOSAPATOGENESI

Chemiotassi dei neutrofili

Fagocitosi dei cristalli

Lisi dei leucociti

Rilascio di citochine

INFIAMMAZIONE

IL CRISTALLO DI URATO COME STIMOLO FLOGOGENO

ARTRITE GOTTOSA ACUTAARTRITE GOTTOSA ACUTA

Gli attacchi acuti sono caratterizzati da marcato dolore, tumefazione ed arrossamento della articolazione

CARATTERISTICHE DELL’ATTACCO GOTTOSO

• Generalmente la sintomatologia inizia di notte con dolore ingravescente e iperestesia (insopportabile contatto con le lenzuola)

• Articolazione Mtf arrossata, calda, tumefatta. Dopo accesso gottoso all’alluce può insorgere prurito e desquamazione fine. Nelle altre sedi sintomatologia attenuata

• Sintomi sistemici e segni che possono associarsi: febbre, cefalea, leucocitosi, aumento della VES

• Risoluzione spontanea in 5-10 giorni senza esiti funzionali

1. Nefropatia

uratica

2. Nefrolitiasi

3. Urolitiasi

ARTRITE ACUTA GOTTOSAPatogenesi

GOTTA INTERCRITICAGOTTA INTERCRITICA

• Condizione in cui il paziente ritorna del tutto asintomatico che si verifica durante i periodi intercorrenti tra un attacco gottoso e l’altro. Persiste l’iperuricemia!

• Dopo il primo attacco:– alcuni pazienti non presentano più attacchi artritici (7%)– la maggior parte presenta nuovi attacchi nel primo anno

(62%)– altri presentano attacchi negli anni successivi (31%)

ARTROPATIA URATICA CRONICA

• Ogni articolazione può essere interessata dall’artrite cronica tofacea ma le più frequentemente colpite sono quelle degli arti inferiori e delle mani

• Gli attacchi artritici diminuiscono di frequenza e intensità ma il lento deposito dei tofi può portare a distruzione dell’articolazione con limitazione funzionale e deformità permanenti

GOTTA CRONICA TOFACEA

• Nei pazienti non trattati la formazione dei tofi rappresenta l’evoluzione naturale della gotta. Oggi, meno del 20% dei pazienti va incontro ad artrite cronica tofacea

• I tofi sono formati da ammassi di cristalli di urato monosodico immersi in una matrice amorfa. Si presentano come tumefazioni nodulari, asimmetriche, indolenti. La cute è tesa, lucida, sottile e può ulcerarsi con emissione di materiale biancastro, gessoso

GOTTA CRONICA TOFACEAEsempio obiettivo di “chiragra”

Tofi gottosi• Le sedi dove più frequentemente si formano i tofi sono le

articolazioni e le strutture periarticolari (tendini, guaine, borse).

• I tofi distruggono la articolazione e l’osso adiacente.

Tofi gottosiTofi gottosiI tofi si formano anche a livello della cartilagine auricolare e sono stati

descritti anche a livello della sclera, cornea, pericardio e valvole cardiache, laringe e corpi cavernosi

Gotta cronica: Nefropatia Gottosa

• E’ la conseguenza del deposito di urato monosodico nell’interstizio del parenchima renale con conseguente progressiva flogosi e poi sclerosi interstiziale

• Clinicamente si manifesta con proteinuria di solito modesta e spesso intermittente, con o senza microematuria, lieve aumento di azotemia e creatininemia e perdita della capacità di concentrazione delle urine (ipostenuria)

• Può evolvere in Insufficenza renale cronica

Iperuricemia e rene: nefrolitiasi

• La calcolosi renale è frequente nei pazienti con gotta primitiva e secondaria

• In un terzo circa dei pazienti le coliche possono precedere anche di anni il primo attacco gottoso

• Fattori predisponenti: elevati livelli di uricuria e ridotto pH urinario

Iperuricemia e rene: uropatia ostruttiva

• Quadro di Insufficienza renale acuta da ostruzione meccanica dei dotti collettori che si ha per precipitazione di acido urico libero e urato monosodico a seguito di aumenti bruschi dell’uricemia

• Clinicamente: oligo-anuria, aumento della creatinina e dell’azotemia

• E’ una condizione che si verifica in seguito a digiuno prolungato senza adeguata idratazione e soprattutto in caso di malattie mielo-proliferative e trattamenti chemioterapici che comportano una massiva distruzione cellulare

Approccio diagnostico all’iperuricemia

Iperuricemia

Uricosuria (dopo 3 giorni di dieta povera di purine)

>600 mg/die(iperescrezione)

300-600 mg/die(normo-escrezione)

<300 mg/die(ipoescrezione)

Iperproduzione primitiva o secondaria

Iperproduzione e/o ridotta clearence renale

Ridotta clearence renale primitiva o secondaria

Diagnosi di Gotta

• Clinica !!!!

SUPPORTATA DA:

• Esami di Laboratorio: indici di flogosi, uricemia, uricosuria/24h

• Esame del liquido sinoviale

• Indagini radiologiche

I cristalli di urato monosodico sono visibili con la forma ad ago. Si ritrovano all’interno delle cellule fagocitiche

Gotta: analisi del liquido sinoviale

• Farmaci:

• Artrite acuta – colchicina / FANS

• Terapia cronica – allopurinolo

• Uricasi (sindrome da lisi tumorale)

GOTTA ED IPERURICEMIETrattamenti farmacologici

Contenuto in purine di diversi alimenti per 100 g di peso

Contenuto in purine Alimenti

150-1000 mg (altissimo) Animelle, molluschi, acciughe, fegato, rene, estratti di carne, lievito

50-150 mg (alto) Montone, vitello, tacchino, oca, merluzzo, sgombro, salmone, trota

15-50 mg (basso) Bue, coniglio, pollo, maiale, crostacei, fagioli, piselli, lenticchie, spinaci, asparagi

<15 mg (bassissimo) Bevande, cereali, latte, burro, formaggi, uova, verdure

Trattamento dietetico

E’ necessario assumere molti liquidi (almeno due litri al giorno).

E' poi importante ridurre:

• L'apporto di purine, ciò significa, quindi, evitare il più possibile la carne, principalmente cervello, fegato, estratti di carme e particolari tipi di pesce come le sardine e le acciughe (contengono da 0,2 a 1 g di purine/100 g)

• L’apporto di grassi

• L’apporto di alcool

Due trattamenti farmacologici classici 1) 2) Colchicina