Profilaksis Antiretroviral untuk Lelaki dan Perempuan Heteroseksual

Latar Belakang

Paparan awal profilaksis ART adalah 1 pendekatan yang menjanjikan utk mencegah infeksi HIV-1 dlm populasi

heteroseksual.

Metode

Kami menjalankan trial yang random bagi ART oral utk digunakan sebagai profilaksis sebelum paparan pada

pasangan heteroseksual serodiscordant HIV 1 dari Kenya dan Uganda. Tiap pasangan dengan HIV 1 seronegatif

telah ditentukan kepada 1 dari 3 regimen studi – tenofovir sekali per hari (TDF), kombinasi tenofovir-

emtricitabine (TDF–FTC), atau gabungan placebo — dan diikuti setiap bulan sehingga 36 bulan. Pada

pendaftaran, pasangan HIV-1-seropositif adalah tidak layak utk ART, menurut pedoman nasional. Semua

pasangan mendapat servis pengobatan dan pencegahan HIV-1 yg standar.

Hasil

Kami mendaftarkan 4758 pasangan, dimana diikuti oleh 4747: 1584 diberikan TDF secara acak, 1579 diberi

TDF–FTC, dan 1584 diberi placebo. Daripada 62% pasangan yang diikuti, pasangan HIV-1 seronegatif adalah

laki-laki. Antara peserta seropositif HIV-1, jumlah CD4+ median adalah 495 sel/mm^3 (interquartile range, 375

to 662). Sejumlah 82 infeksi HIV-1 berlaku pada peserta semasa penelitian, 17 dalam kelompok TD (incidence,

0.65 per 100 person-years), 13 dlm kelompok TDF-FTC (incidence, 0.50 per 100 person-years), dan 52 dalam

kelompok placebo (incidence, 1.99 per 100 person-years), menandakan reduksi relatif sebanyak 67% pada

insidens HIV-1 dgn TDF (95% confidence interval [CI], 44 to 81; P<0.001) dan 75% dgn TDF–FTC (95% CI,

55 to 87; P<0.001). efek pencegahan bagi TDF-FTC dan TDF sendiri terhadap HIV-1tidak terlalu berbeda

secara bermakna (P = 0.23), dan kedua-dua penelitian pengobatan berarti dalam mengurangi insiden HIV-1 pada

laki-laki dan perempuan. Penilaian kejadian yg merugikan adalah sama bagi semua kelompok studi. 8 peserta yg

mendapat pengobatan aktif didapatkan telah terinfeksi HIV-1 pada dasar, dan antara 8 org ini, resistensi

terhadap ART berkembang pada 2 org semasa tempoh penelitian.

Konklusi

TDF oral danTDF–FTC keduanya memberi perlindungan terhadap infeksi HIV-1 pada laki-laki dan wanita yang

heteroseksual.

Penggunaan obat antiretroviral ARV dalam pencegahan transmisi HIV tipe 1 (HIV-1) adalah strategi yang

menjanjikan untuk mengurangi penyebaran HIV-1. Pengobatan ARV utk seseorang yg terinfeksi HIV-1

menyediakan manfaat klinis dan pada hakikatnya mengurangi penularan. Profilaksis ARV adalah strategi

pencegahan HIV-1 yang berpotensi bagi mereka yg belum terinfeksi HIV-1, diatur sebagai profilaksis setelah

paparan yang berhubungan dengan pekerjaan (occupational) ataupun bukan pekerjaan (non-occupational) atau

juga sebagai profilaksis sebelum paparan (preexposure) pada mereka yang sedang terpapar dengan HIV-1.

Rasional dari profilaksis ARV pada individu yang sedang terpapar adalah atas dasar kemujarabannya terhadap

bayi yang terpapar dengan HIV-1 semasa kelahiran dan menyusu badan dan perlindungan parsial atau penuh

yg diberikan terhadap cobaan HIV pada primate. Pada studi transmisi prenatal dan model hewan, manfaat

perlindungan dari profilaksis ARV dapat dimaksimalkan bila pengobatan ARV diberikan sebelum dan setelah

paparan terhadap HIV.

Effisiensi profilaksis setelah paparan untuk perlindungan HIV-1 pada manusia telah dievaluasi utk tenofovir,

dlm bentuk gel vagina atau oral tenofovir disoproxil fumarate (TDF) oral atau TDF coformulated dengan

emtricitabine (TDF–FTC) oral. Studi pada model hewani menunjukkan TDF-FTC memberi perlindungan yang

lebih baik terhadap HIV-1 dibanding dgn TDF sendiri. Kemungkinan effisiensi yang berbeda, keamanan dan

ongkos mengusulkan TDF dan TDF-FTC bisa dibandingkan sebagai agen profilaksis sebelum paparan

(preexposure) yang berpotensi. Individu yang sedang dalam resiko tambahan terhadap HIV-1, dimana

profilaksis sebelum paparan dapat diteliti termasuklah individu dgn HIV-1 seronegatif tapi sedang berhubingan

dengan pasangan yg telah terinfeksi HIV-1( hubungan HIV-1–serodiscordant). Kami melakukan studi

Partners Preexposure Prophylaxis (PrEP) , trial yg multisite, 3 fase, random, double-blind, 3 kelompok dan

placebo-controlled dgn pemberian TDF atau TDF-FTC oral harian sebagai profilaksis sebelum paparan

(preexposure) terhadap HIV-1 serocordinant pada pasangan laki-laki dan wanita heteroseksual di East African.

DISKUSI

Dalam studi pada pasangan laki-laki dan wanita heteroseksual dengan pasangan yg mengidap infeksi HIV-1,

TDF dan TDF-FTC oral sekali sehari mempunyai peren dalam mengurangi resiko sebanyak 67% dan 75%,

terhadap infeksi HIV-1 bila disediakan bersama kombinasi dgn pelayanan pencegahan HIV-1 lainnya. Kedua-

dua TDF dan TDF-FTC menunjukkan proteksi HIV-1 yg bermakna dengan magnitude yg sama pada laki-laki

dan perempuan. Trial klinis profilaksis sebelum paparan berbasis tenofovir menunjukkan hasil yg berlawanan.

TDF-FTC oral sekali sehari mengurangi resiko tambahan HIV-1 sebanyak 44% pada studi pelbagai negara pada

lelaki yang berhubungan seks dgn lelaki dan 62% pada heteroseksual muda dari Botswana dan penggunaan 1%

gel vagina tenofovir mengurangi insidensi HIV-1 pada 39% wanita di Afrika Selatan. Hipotesis biologi dan

tingkahlaku telah diusulkan utk menjelaskan kegagalan 2 trial profilaksis sebelum paparan pada wanita Afrika

utk menunjukkan proteksi terhadap infeksi HIV-1, termasuklah kurangnya ketaatan terhadap dosis harian

profilaksis sebelum paparan., konsentrasi tenofovir pada vaginal dicapai dgn dosis oral yang mungkin sensitive

terhadap ketidaktaatan, infeksi menular seksual atau kofaktor lain yg mempengaruhi infeksi HIV-1 pada wanita

muda, konsentrasi HIV-1 yg tinggi pada pasangan seropositif pada infeksi HIV-1 primer, dan faktor

immunologi bawaan atau didapat bisa menyediakan proteksi tambahan pada pasangan jangka panjang dgn HIV-

1 serodiscordance (beda serologi). Studi lanjut diperlukan utk memahami jika ada antara faktor ini yang

berpengaruh pada effisiensi profilaksis sebelum paparan ini.

Walaupun kami meneliti pasangan yg telah terbukti sebagai HIV-1 serodiscordant, semua transmisi HIV-1

akhirnya berlaku antara pasangan serodiscordant. Temuan kami menyediakan bukti konsep profilaksis sebelum

paparan dapat mengurangi pertambahan HIV-1 dalam populasi heteroseksual. Ketaatan yg tinggi adalah perlu

utk mencapai manfaat klinis dari agen antiretroviral utk pengobatan HIV-1, dan bukti yg timbul menunjukkan

ketaatan pada profilaksis sebelum paparan adalah penting utk pencegahan HIV-1. Pada trial inisiatif profilaksis

sebelum paparan melibatkan llaki-laki yang berhubungan seksual dgn laki-laki, penurunan yg relative terhadap

resiko infeksi HIV-1 dari profilaksis sebelum paparan TDF-FTC adalah 44% secara keseluruhan tetapi 73%

pada peserta dengan ketaatan 90% atau lebih (dihitung dari jumlah pil) dan 92% pada pesera dengan tingkat

tenofovir yg dideteksi dalam darah – walaupun hanya setengah dari peserta mempunyai tingkat yg bisa

terdeteksi. Dalam penelitian kami, retensi dan hitung-pil adalah tinggi, tenofovir dideteksi pada 82% sampel dari

peserta terpilih secara acak dan tingkat tenofovir yg bisa terdeteksi adalah berhubungan dgn pengurangan resiko

relative infeksi HIV-1 sebanyak lebih dari 85%. Perbandingan yang tinggi pada sampel dengan tingkat tenofovir

yg bisa dideteksi adalah konsisten dgn 92% cakupan studi-obat yg kami hitung berdasarkan kunjungan luput,

menahan studio bat dan ketidaktaatan dengan perbedaan absolut sebanyak 10% poin yg mencerminkan fakta

bahawa hitung pil bisa melebihi jangkauan ketaatan jika pil tidak dikembalikan.

Analisis dari objektif pendekatan ketaatan sepanjang trial profilaksis sebelum paparan bisa memberi informasi

dalam memahami hubungan antara ketaatan dan pencegahan terhadap infeksi HIV-1. Dalam sub kelompok studi

kohort kami, pemantauan intensif terhadap ketaatan dari aspek botol pil dengan pembuka penutup yg dipantau

secara elektronik dan kunjungan tanpa pemberitahuan bulanan di rumah atas tujuan menghitung pil utk

mendukung ketaatan, dan temuduga telah menegaskan kepercayaan dan dukungan dari pasangan dapat

memperkuat ketaatan. Startegi utk mempromosikan dan mencapai ketaatan yg tinggi di luar tatacara trial klinis

mungkin perlu untuk mencapai manfaat kesehatan umum yg maksimal bagi profilaksis sebelum paparan. Kami

menemukan derajat pencegahan yg mirip terhadap HIV-1 dengan TDF dan TDF-FTC, berbeda dengan temuan

pada studi terhadap hewan. Profilaksis sebelum paparan dobel adalah lebih mahal dari agen tunggal dan potensi

untuk toleransi yg berbeda dan resistensi antiretroviral pada individu dengan HIV-1 serokonversi meskipun

penggunaan profilaksis sebelum paparan harus dipertimbangkan dalam penentuan keputusan melihat kepada

kebijaksanaan kesehatan masyarakat tentang profilaksis sebelum paparan. Kami melanjutkan kelompok TDF

dan TDf-FTC dalam penelitian kami, termasuklah menawarkan TDF dan TDF-FTC secara acak kepada peserta

yang pada awalnya ditugaskan kepada kelompok placebo, utk mengumpulkan informasi tambahan tentang

keamanan, effisiensi dan resistensi terhadap HIV-1 pada TDF dibandingkan dengan TDF-FTC. Pada penelitian

kami, 25% (2 dar 8) peserta yang mengalami infeksi HIV-1 sewaktu inisiasi studi-obat mempunyai resistensi

terhadap virus ( melalui mutasi M184V pada satunya dan mutasi K65R pada yg lainnya). Inisiasi profilaksis

sebelum dan setelah paparan pada individu dengan infeksi HIV-1 akut boleh memilih untuk resistensi; strategi

untuk meningkatkan pengenalan infeksi akut yg diperlukan. Resistensi adalah jarang pada pasangan diama

serokonversi terjadi setelah pengacakan, minority mempunyai tingkat tenofovir yg bisa terdeteksi. Ketaatan

pada profilaksis sebelum paparan, pencegahan terhadap infeksi HIV-1 dan resistensi ARV ternyata terjalin erat.

Ketaatan yg rendah menyediakan pencegahan HIV-1 yg sedikit tetapi sedikit resiko resistensi jika infeksi

diperlukan. Ketaatan yg tinggi menahan kebanyakan transmisi, dan beberapa orang yang memperoleh HIV-1

meskipun profilaksis sebelum paparan berpotensi mempunyai resiko resistensi obat yang meningkat. 4 peserta

dengan HIV-1 serokonversi dalam studi kami telah terinfeksi dengan HIV-1yg resisten terhadap NNRTI,

(nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors), dimana tidak seharusnya dipilih untuk studi obat dan mungkin

mencerminkan resistensi yang beredar, yang dideteksi di Afrika.

Apabila digunakan untuk pengobatan HIV-1, TDF diketahui menyebabkan penurunan yg sedikit pd filtrasi

glomerulus yang menunjukkan hasil klinis yang ragu-ragu. Pada populasi peserta HIV-1 seronegatif kami tanpa

pemburukan ginjal, kami menemukan tidak ada bukti klinis yang bermakna pd peningkatan serum kreatinin.

Studi tambahan diperlukan utk fungsi tubulus proksimal ginjal, bone mineral density dan aspek lain tentang

keamanan jangka panjang bagi profilaksis sebelum paparan berbasis TDF, termasuk keamanan pada kehamilan,

menyusui ataupun wanita dewasa dimana tingkat HIV-1 adalah tinggi. Pada pasangan yang diketahui HIV-1

serodiscordance, pengobatan ARV pada pasangan terinfeksi HIV-1 menyediakan proteksi yang kukuh transmisi

HIV-1 walaupun tidak lengkap, 25 hingga 30% infeksi HIV-1 pada pasangan serodiscordance adalah dari

pasangan terinfeksi diluar. Model matematika bisa membantu untuk membuat keputusan tentang target optimal

dan waktu pengobatan dan profilaksis sebelum paparan utk mengurangi insiden HIV-1 pada pasangan2 ini.

Strategi pencegahan HIV-1 berbasis ARV mungkin penting untuk pasangan yang berencana mempunyai anak.

Sebagai tambahan, profilaksis sebelum paparan menyediakan strategi pencegahan HIV-1 utk individu yang

tidak terinfeksi dengan pasangan yg tidak mengetahui status HIV-1 mereka atau mereka yang terinfeksi dgn

HIV-1 tetapi belum memulai ART. Pencegahan infeksi HIV-1 yang berjaya pada skala populasi memerlukan

pelbagai gabungan, biomedik berbasis fakta dan strategi tingkah laku untuk mencapai manfaat yang maksimal.

Insidens HIV-1 dalam penelitian ini adalah lebih rendah dibanding yg didapatkan pada penelitian2 sebelumnya

terhadap pasangan Afrika dgn HIV-1 serodiscordant, mengukuhkan kepentingan dan sinergi pada percobaan

HIV-1 terhadap individu dan pasangan, kaunseling mengurangi resiko dan pelayanan pencegahan lainnya,

dengan kombinasi profilaksis ARV sebelum paparan , untuk mengurangi resiko infeksi HIV-1 pada populasi

heteroseksual. Perlaksanaan profilaksis sebelum paparan yang berpotensi sebagai kayu ukur kesehatan

masyarakat memerlukan pemantauan klinis, metode untuk menggalakkan ketaatan dan memastikan akses

terhadap terapi ARV untuk individu yang terinfeksi HIV-1. Meskipun demikian, untuk membendung epidemic

HIV-1 global, strategi pencegahan HIV-1 primer yang efektif adalah sangat kritis.