Programa formativo · Los linfocitos periféricos también tienen en la EPOC una función alterada, con cambios en la activación de la enzima nuclear Poli-ADP-Ribosa-Polimerasa (PARP-1),

Coordinador

Luis Puente MaestuJefe de Sección de Pruebas Funcionales y Broncoscopia. Servicio de Neumología

Hospital General Universitario Gregorio Marañón

Universidad Complutense de Madrid

Autores

Germán Peces BarbaServicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid

Borja García CossíoServicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

José Luis IzquierdoServicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara

Programa formativo EPOC

Módulo 1.Actualización

de la terapia de la EPOC desde la perspectiva

inflamatoria

9

aéreas periféricas de individuos fumadores (73). El proceso inflamatorio que se genera en las vías aéreas también supone un engro-samiento de su pared, que está relacionado con un aumento de mediadores de fibrosis como las citocinas profibróticas, TGF-b (trans-forming growth factor-beta), IL-13, etc. (60). Hogg et al. demostraron que en individuos con estadios GOLD-IV el grosor de las pare-des de las vías aéreas era mayor que en los individuos con estadios más leves de la en-fermedad (60).

Por otro lado, el desarrollo de enfisema supo-ne la pérdida del epitelio alveolar, deterioro provocado por la liberación de mediadores de la inflamación y la activación de enzimas proteolíticas, que aceleran el proceso de des-trucción tisular dando lugar al agrandamiento de los espacios alveolares (29). Un ejemplo de la relación que puede haber entre media-dores de inflamación y pérdida de función pulmonar es el trabajo realizado por Baral-do et al. con grupos de pacientes con EPOC (GOLD I-IV). En su estudio observaron que los niveles de MMP-2 en los espacios alveolares eran mayores en individuos con EPOC en es-tadios avanzados (GOLD III-IV) (74). También existe una relación entre la pérdida de unio-nes alveolares con el aumento del grado de inflamación (75).

La inflamación sistémica en la EPOC

Los pacientes con EPOC también pueden te-ner asociada una inflamación sistémica que se expresa por un incremento de células infla-matorias, de citocinas, y un aumento del es-trés oxidativo en la circulación sistémica, aun-que debido a la heterogeneidad existente en la presentación de esta enfermedad, se sabe que esta inflamación sistémica no se presen-ta en todos los casos (76). La activación de neutrófilos en sangre periférica tiene como resultado la potenciación de las respuestas

migratorias y citotóxicas (77), de expresión de especies reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxigen species) y la expresión de moléculas de adhesión (78), así como un aumento de la quimiotaxis y proteólisis extracelular (79). En otros casos, la participación de los neutró-filos no ha sido concluyente (80), por lo que las implicaciones patogénicas de los neutró-filos periféricos no están del todo aclaradas. Los linfocitos periféricos también tienen en la EPOC una función alterada, con cambios en la activación de la enzima nuclear Poli-ADP-Ribosa-Polimerasa (PARP-1), que podría tener una contribución patogénica en la enferme-dad. Los monocitos circulantes también es-tán implicados en la respuesta inflamatoria sistémica presente en la EPOC. A este respec-to, los monocitos aislados de estos pacientes liberan significativamente más MMP-9, IL-6 y MCP-1 y presentan mayor activación de NFkB que los monocitos de sujetos control (81).

Se sabe que también puede existir un incre-mento en los valores de los mediadores in-flamatorios circulantes en sangre periférica. Se describen marcadores de inflamación sistémica como CRP (C-reactive protein), fi-brinógeno, leucocitos, TNF-α (tumor necrosis factor-alpha), IL-6 e IL-8 (82), así como niveles elevados de CRP (83) relacionados con la pre-sencia de enfermedad. El deterioro de la masa muscular detectada en algunos casos de EPOC se ha relacionado con la apoptosis y con el estrés oxidativo generado por la respuesta inflamatoria (84). También se han reportado niveles altos de fibrinógeno (85) y de citocinas proinflamatorias, como IL-6 y TNF-α en sangre circulante de enfermos con EPOC (86).

El origen de la inflamación sistémica presen-te en la EPOC no está aclarado. El humo de tabaco está implicado en el desarrollo de va-rias enfermedades, incluidas las pulmonares y las cardiovasculares, y es difícil separar la participación de estos componentes en la presencia demostrada de esta inflamación (77); existen datos de que los fumadores sin

Parte 1La EPOC como una enfermedad inflamatoria

V

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) constituye la cuarta causa de muerte en los países desa-

rrollados, y es la patología que, con diferen-cia, ocasiona un mayor volumen de consul-tas y de asistencia para neumólogos y, en muchas ocasiones, para médicos de Aten-ción Primaria.

Este curso de formación en EPOC, supone una profunda actualización en cuanto al es-tudio clínico de los aspectos inflamatorios en la EPOC y su diferenciación respecto al asma, así como de las nuevas evidencias farmacoterapéuticas e indicaciones de tra-tamiento.

El módulo 1 se divide en tres partes:

• En la primera parte, a cargo del Dr. Ger-mán Peces Barba, de la Fundación Jimé-nez Díaz, Madrid y reconocido neumólogo con gran experiencia, se realiza una intro-ducción a los aspectos de la inflamación, que ayudará a comprender las diferencias entre la inflamación de la EPOC y la del asma. Además, se muestran las distintas vías por las que se origina la inflamación en el asma y en la EPOC.

• En la segunda parte, desarrollada por el Dr. Borja García-Cosío, del Hospital Son Dureta de Palma de Mallorca, y espe-cialista en los aspectos inflamatorios de la EPOC se hablará de los corticoides in-halados y tendremos oportunidad de ver cómo la inflamación de la EPOC es par-ticularmente resistente a los corticoides inhalados, así como de qué opciones te-rapeuticas disponemos para abordar este problema.

• En la tercera parte, el Dr. José Luis Izquier-do, del Hospital Universitario de Guadalaja-ra, y experto en aspectos terapéuticos de la EPOC, se expondrá los tratamientos actua-les para la EPOC, tanto en mantenimiento como en la fase aguda, haciendo énfasis en los nuevos conceptos que ha traído el descubrimiento de que la inflamación en la EPOC es sensible o no a determinados fár-macos. En este apartado veremos también aspectos relacionados con los fenotipos, es decir características estables, clínicas y funcionales, de los pacientes que nos per-miten tratarlos de una manera diferente en función de tales características.

El módulo 1 se complementa con lecciones magistrales en video, donde los especialis-tas resumirán y explicarán de forma perso-nal el contenido de cada apartado. Entende-mos que esta modalidad docente, realizada de forma personal, supone un valor añadido al curso, además de constituir un aspecto novedoso que acerca al alumno los conte-nidos docentes, a la vez que facilita la com-prensión del contenido del módulo.

Por último, mostrar nuestro agradecimiento a Ferrer Grupo, por cuya gentileza se presen-ta este programa formativo sobre aspectos relevantes y novedosos de la EPOC.

Esperamos que el curso sea del interés y agrado de todos los participantes.

Luis Puente MaestuJefe de Sección de Pruebas Funcionales y Broncoscopia

Servicio de Neumología. Hospital General Universitario

Gregorio Marañón. Madrid

Universidad Complutense de Madrid

Introducción

© 2011 EdikaMed, S.L.

Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona

ISBN: 978-84-7877--

Impreso por:

Depósito legal:

Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de

los titulares del Copyright, la reproducción (parcial o total), dis-

tribución, comunicación pública o transformación de esta obra,

salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a EdikaMed, S.L.

(www.edikamed.com; 93 454 96 00) o a CEDRO (Centro Español

de Derechos Reprográficos, www.conlicencia.com; 91 702 19 70

/ 93 272 04 45) si necesita fotocopiar o escanear fragmentos

de esta obra.

III

Introducción V

Parte 1 La EPOC como una enfermedad inflamatoria 1Germán Peces-Barba Romero, Sandra Pérez Rial, Álvaro Girón Martínez

Mecanismos que desencadenan la inflamación en la EPOC 1

Daño oxidativo 1

Respuesta inflamatoria 2

Activación de linfocitos T 3

Respuesta autónoma 6

Apoptosis 7

Remodelado pulmonar 7

La inflamación en los distintos estadios de la EPOC Relación entre inflamación y deterioro funcional 8

La inflamación sistémica en la EPOC 9

Característica diferenciales de la inflamación en EPOC y asma 10

Bibliografía 11

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC 16Borja G. Cosío, Raquel Extremera Fuentes

Introducción 16

Inflamación en la EPOC 16

Glucocorticoides: estructura y funciones 17

Estructura 17

Funciones 17

Receptor glucocorticoideo 19

Glucocorticoides y acetilación de histonas 20

Respuesta a los corticoides en la EPOC 20

Estudios clínicos con corticoides inhalados en la EPOC 22

Combinación glucocorticoide y b-agonista de larga acción por inhalación 24

Índice

Efectos sobre la función pulmonar 26

Efecto sobre los síntomas y la calidad de vida 27

Efecto sobre las exacerbaciones 27

EPOC y cáncer 28

Predictores de respuesta a los corticoides en EPOC 28

Tratamiento del EPOC hiperreactivo 29

Efectos adversos 29

Recomendaciones clínicas 31

Bibliografía 32

Parte 3 Terapia de mantenimiento frente a exacerbaciones 36José Luis Izquierdo Alonso

Generalidades 36

Valoración de la gravedad de la EPOC 37

Síntomas 37

Capacidad de ejercicio 37

Función respiratoria 38

Estado nutricional 39

Valoración multidimensional 40

Tratamiento farmacológico según las actuales guías clínicas 40

Abandono del hábito del tabaco 40

Broncodilatadores 40

Corticoides inhalados 41

Terapia combinada de corticoides inhalados con broncodlatadores 43

Roflumilast 43

Tratamiento de la insuficiencia respiratoria 44

Exacerbaciones de la EPOC 44

Tratamiento de las exacerbaciones 47

Medidas para reducir las exacerbaciones 48

Mucorreguladores antioxidantes 49

Otras medidas 49

Bibliografía 50

Test de autoevaluación 53

Módulo 1Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoriaIV

1

Mecanismos que desencadenan la inflamación en la EPOC

La enfermedad pulmonar obstructiva cróni-ca (EPOC) es una enfermedad crónica que se caracteriza por una respuesta inflamato-ria anormal del pulmón frente a partículas nocivas, principalmente el humo del tabaco, y que a su vez se acompaña de manifesta-ciones sistémicas. La respuesta inicial que produce la inhalación del humo del tabaco consiste en un daño oxidativo, cuya lesión desarrolla una respuesta inflamatoria (fig. 1) que inicialmente se desencadena de mane-ra innata, como sucede con cualquier otro tipo de agresión. Posteriormente, está esti-mulada por la liberación de diferentes fac-tores químicos que potencian la respuesta inflamatoria y, finalmente, dependiendo del tipo de agresión, se llega a activar la inmu-nidad adquirida que, mediada por la parti-cipación de los linfocitos T (LT), sirve para establecer una barrera física contra la pro-pagación de la lesión y promover la recupe-ración del tejido pulmonar dañado (1). Sin embargo, el equilibrio entre inflamación y reparación no siempre se mantiene, como sucede en el caso de la EPOC, donde apare-cen procesos de apoptosis que conducen a un daño pulmonar que no puede ser adecua-damente reparado y a marcados cambios en la arquitectura de las vías aéreas, espacios alveolares y arterias pulmonares, los cua-les suponen el trasfondo estructural de los

cambios funcionales característicos de esta enfermedad. En este proceso son clave, por tanto, las respuestas inmune innata y adqui-rida desencadenadas, así como la existencia de un posible mecanismo autoinmune que podría ser el responsable de la perpetuación de la lesión (2). De hecho, en el 5% de los pacientes con EPOC que no son fumadores, la enfermedad parece estar asociada a una autoinmunidad específica (3). En este senti-do, la respuesta inflamatoria mediada por LT presentes en el pulmón de un fumador, que persiste incluso durante años después de cesar el hábito de fumar y que no está pre-sente en los fumadores que no desarrollan la enfermedad, ha sido identificada como un componente clave de la EPOC (4).

Daño oxidativo

El humo del tabaco contiene un conjunto de más de 4.700 compuestos químicos que in-cluyen altas concentraciones de oxidantes y de radicales libres. A pesar de que en el organismo hay una batería de sistemas an-tioxidantes que controlan la producción de oxidantes y sus potenciales efectos negati-vos, la presencia del humo del tabaco altera ese equilibrio y conduce al sistema a una situación de estrés oxidativo (5). La primera línea de defensa contra los oxidantes inha-lados la conforma el fluido de revestimiento del tracto respiratorio, que forma una inter-faz entre las células epiteliales y el ambiente


Germán Peces-Barba Romero, Sandra Pérez Rial, Álvaro Girón MartínezServicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid

externo. Este fluido contiene agentes antioxi-dantes, como el ácido ascórbico, el glutatión o el ácido úrico (6). Sin embargo, la exposi-ción al humo del tabaco produce cambios importantes en la homeostasis del glutatión, produciendo un descenso en su concentra-ción así como en la actividad de las enzimas involucradas en el ciclo redox de éste (7). Los componentes del humo del tabaco atra-viesan esta barrera protectora, produciendo daño en el epitelio debido a un incremento en su permeabilidad (8). Este aumento en la permeabilidad es importante, ya que facilita que accedan los productos tóxicos derivados del tabaco y causen daño en el intersticio pulmonar (7).

Respuesta inflamatoria

La inmunidad innata es una respuesta rápida e inespecífica, donde las células del sistema inmune reconocen y responden a agentes pa-tógenos de forma genérica y, a diferencia del sistema inmune adaptativo, no confieren in-munidad ni protección a largo plazo. La expo-sición a agentes tóxicos directos, infecciosos y/o ambientales o a productos derivados de la lesión tisular (9), estrés oxidativo o muer-te celular, puede liberar autoantígenos (10). El sistema inmune puede reconocer estos productos como antígenos extraños y desen-cadenar una respuesta inflamatoria (11). Sin embargo, estos autoantígenos no son por sí

Figura 6 Esquema de la respuesta inflamatoria en la EPOC.

Epitelio respiratorio

Daño oxidativo Daño tisular

Neutrófilos Macrófagos alveolares Células dendríticas

LT CD8+ LT CD4+LB

Proteasas

Destrucción tisular

EFISEMA

Inducción de apoptosis IFN-?

Módulo 1Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria2

3

mismos suficientes para el desarrollo de una respuesta inmune, sino que necesitan de la participación de los TLR (toll-like receptors), sensores de las células del sistema inmune innato que reconocen los patrones molecula-res expuestos por los agentes patógenos en la superficie de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) e inician la res-puesta inmune frente al tejido lesionado (12, 13). Esta respuesta inmune inicial desestabi-liza la matriz extracelular del parénquima pul-monar y los productos de su ruptura, como el ácido hialurónico y los biglucanos, que actúan como ligandos de los TLR (–2 y –4, respectivamente), activan la vía de transcrip-ción del NF-kB (nuclear factor kappa-B) (12), induciendo a las células epiteliales a producir mediadores de inflamación, cuyas funciones van desde la activación de la respuesta hasta la estimulación de la afluencia de células al pulmón, así como la inducción de la diferen-ciación y supervivencia de las células infla-matorias o la proliferación y/o activación de las células estructurales, contribuyendo de esta manera al remodelado que tiene lugar en la EPOC. Los mediadores que orquestan todo el fenómeno inflamatorio se dividen en citocinas, quimiocinas y factores de creci-miento; los más importantes se resumen en la tabla 1.

Además de estos, están las proteasas, que en función de su estructura bioquímica se clasifi-can en serinproteasas (elastasa, catepsina-G y proteinasa-3), cisteinproteasas (catepsina-B, H, K, L y S) y metaloproteasas de matriz (MMP). Estas últimas, además de proteolizar uno o varios componentes de la matriz extra-celular, también usan como sustrato algunas quimiocinas, factores de crecimiento y recep-tores, lo que indica que además de tener una función importante en el remodelado pulmo-nar, tienen una función reguladora en el pro-ceso inflamatorio (28). La acción proteolítica, tanto de las MMP como de la elastasa, gene-ra fragmentos de matriz extracelular que pue-

den ser reconocidos como autoantígenos por parte del sistema inmune, colaborando así a la progresión de la enfermedad (29).

Activación de linfocitos T

La especificidad del antígeno permite la ge-neración de respuestas que se adaptan a patógenos específicos. Este proceso se inicia cuando las células dendríticas inmaduras alertan al sistema inmune adaptativo de la presencia de estos productos de lesión tisu-lar (30). A continuación, estas células madu-ran cuando los TLR se unen a sus ligandos, y expresan altos valores de moléculas del MHC de clase II, que se dirigen a los ganglios linfá-ticos locales, donde presentan los antígenos a los LT (31). La expresión de ciertas citocinas por las células dendríticas, como la IL-12, ac-tiva el transductor de señal y activador de la transcripción-4 (STAT4, signal transducer and activator of transcription-4) e induce a los LT a diferenciarse a LT cooperadores CD4+ tipo-1 (Th-1, T helper-1), responsables de la ampli-ficación de la señal inflamatoria y que a su vez producen un grupo de citocinas entre las que se encuentran IL-6, –17A,F e interferón-gamma (IFN-γ). En fumadores con EPOC hay un marcado aumento de las células dendríti-cas maduras en las vías respiratorias periféri-cas que probablemente está relacionado con la alta expresión en los pulmones de CCL20, como quimioatrayente de células dendríticas.

Es probable que las células lesionadas, ne-cróticas y apoptóticas de los pulmones de los fumadores sean absorbidas por las células dendríticas maduras que expresan altos va-lores de moléculas del MHC de clase I, que presentan los antígenos a los LT citotóxicos CD8+, linfocitos abundantes en los pulmones de pacientes con EPOC. Los LT CD8+ pueden dañar el tejido, bien por una acción citolí-tica directa o por medio de la secreción de citocinas proinflamatorias, entre las que se encuentran el IFN-γ, IP-10 (interferon-induci-ble protein-10) y MIG (monokine induced by


IFN-γ). Los LT inactivos no pueden entrar en el parénquima pulmonar fuera de los vasos san-guíneos, pero una vez activados por las cé-lulas dendríticas presentadoras de antígeno, pueden situarse en el pulmón por medio de sus receptores de quimiocinas específicos de

tejido. En los pulmones de los fumadores con EPOC, los LT activos expresan los receptores de quimiocinas CXCR3, CCR5 y CXCR6 (32). Los ligandos para los CXCR3 son las quimio-cinas CXCL10 y CXCL9, secretadas por los LT, que aumentan la producción de la MMP-12

Mediador Célula protectora Función Referencias

Citocinas

TNF-α

IL-1b

IFN-γ

IP-10

MIG

IL-6

IL-17A, F

Macrófagos y células epiteliales


LT CD4+

LT CD8+

LT CD8+

Células epiteliales

LT CD4+

Desencadena la respuesta inflamatoria

Favorece la secreción de quimiocinas

Activa las vías de proteólisis

Amplifica la señal inflamatoria

Amplifica la señal inflamatoria

Interviene en la expansión de las células Th-2 y Th-17

Participa en la liberación de quimiocinas de neutrófilos e incrementa la expresión de genes relacionados con las mucinas

(14)

(15)

(16, 17)

(17, 18)

(17, 18)

(18, 19)

(20)

Quimiocinas

MCP-1

MIP-1α

IL-8

LTB4

GRO-α

N-αPGP, PGP







Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial

Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial

Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos

Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos

Quimiotaxis de neutrófilos

Quimiotaxis de neutrófilos

(21)

(22)

(22, 23)

(24)

(23)

(25)

Factores de crecimiento

GS-CSF

TGF-b

EGF

Macrófagos



Implicado en la supervivencia de neutrófilos y macrófagos

Favorece la proliferación de fibro-blastos e incrementa la síntesis de colágeno

Secreción de mucus

(26)

(27)

(26)

Tabla 1 Principales mediadores de la respuesta inflamatoria en la EPOC


5

facilitando la destrucción del pulmón. La ex-presión de estos receptores y de sus ligandos se correlaciona con la gravedad de la enfer-medad (32, 33).

En este punto, la progresión y la gravedad de la enfermedad están determinadas por la ca-pacidad de las células dendríticas de estimu-lar a los LT. Los LT citotóxicos CD8+ son las células predominantes en la EPOC, presentes en las vías respiratorias grandes y pequeñas, en las arterias pulmonares y en el parénqui-ma pulmonar (34). El número de LT CD8+ en el pulmón se correlaciona con el grado de obs-trucción al flujo aéreo y enfisema, lo que su-giere que estas células causan lesiones tisula-res en la EPOC. Cualquier célula que muestre moléculas del MHC de clase I puede ser diana de los LT CD8+. Después de un ataque cito-tóxico, las células diana mueren a causa de la apoptosis o de la necrosis originadas por la perforina, granulisina o la granzima-A o B, que son enzimas proteolíticas liberadas por los LT CD8+ en los pulmones de los pacientes con EPOC (35). Por otro lado, los LT coopera-dores CD4+ también se encuentran en gran-des cantidades en las vías respiratorias y en el parénquima de los fumadores con EPOC. Estas células se activan y son oligoclonales, es decir, clones de LT CD4+ que aparecen en los pulmones pero no en la sangre, lo que su-giere que su acumulación es el resultado de la estimulación por antígenos distribuidos por todo el pulmón (36). El número de LT CD4+ que expresan IFN-γ se correlaciona también con el grado de obstrucción al flujo aéreo (37), apoyando la hipótesis de que estas células, junto con los LT CD8+, desempeñan un papel importante en la patogenia de la EPOC. La función efectora de los LT CD4+ está mediada principalmente por citocinas, que promueven la migración transendotelial de las células in-flamatorias al sitio mismo de la lesión.

El reclutamiento y la activación de las células inflamatorias, macrófagos, neutrófilos, eosi-nófilos, LT CD4+, LT CD8+ y linfocitos B (LB)

progresan a medida que empeora la EPOC (38). Se ha reportado la presencia de LB en los ganglios linfáticos de las vías respiratorias y en el parénquima, tanto en pacientes con EPOC como en ratones expuestos al humo del tabaco (39). La ausencia de productos bacterianos o virales en los folículos sugiere que estos LB oligoclonales posiblemente sur-jan en respuesta a antígenos que proceden directamente del pulmón (40). Sin embargo, las infecciones virales y bacterianas podrían ser importantes en perpetuar el proceso in-flamatorio y se consideran como la principal causa de las exacerbaciones de la EPOC; ta-les infecciones podrían desencadenar una respuesta inmune que culmine con un daño pulmonar añadido.

Se ha comunicado además un aumento im-portante del número de neutrófilos activa-dos en el esputo y lavado broncoalveolar de pacientes con EPOC (41, 42), no siendo tan significativo en las vías respiratorias ni en el parénquima pulmonar (4). Esto puede reflejar un rápido tránsito de estas células a través de las vías respiratorias y parénquima. Se-cretan serinproteasas, incluyendo la elastasa neutrofílica, la catepsina-G y la proteinasa-3, así como MMP-8 y -9, que pueden contribuir a la destrucción alveolar. Pasan a la circu-lación pulmonar y se adhieren a las células endoteliales en la pared alveolar, liberando E-selectina, antes de pasar al espacio alveolar bajo la dirección de factores quimiotácticos, que incluyen la IL-8, el leucotrieno-B4 (LTB4) y quimiocinas CXC, como GRO-α y ENA-78 (epithelial neutrophil activating protein de 78kDa) (43). Estos mediadores pueden deri-varse de los macrófagos alveolares y de las células epiteliales, pero el neutrófilo por sí mismo puede ser una fuente importante de IL-8. Los mecanismos celulares que subyacen a la adhesión neutrofílica y transmigración di-fieren entre circulación sistémica y pulmonar, y esto podría otorgar diferentes propiedades a los neutrófilos que llegan desde los compar-timentos alveolares o bronquiales. Puede ha-


ber diferencias significativas en los tiempos de tránsito de los neutrófilos en diferentes áreas del pulmón que pueden dar cuenta de la distribución diferencial del enfisema, por ejemplo el predominio del lóbulo superior en el enfisema centrolobulillar. Poco se sabe so-bre la supervivencia y apoptosis de los neu-trófilos en las vías respiratorias con EPOC, por su dificultad de cultivarlos desde muestras de esputo; esto sugiere que otros factores in-tervienen en la generación de enfisema. De hecho, existe una asociación negativa entre el número de neutrófilos y la cantidad de des-trucción alveolar en la EPOC, y los neutrófilos no son una característica destacada de la inflamación parenquimatosa en la EPOC. Es probable que la neutrofilia de las vías respi-ratorias esté vinculada a la hipersecreción de moco en la bronquitis crónica; de hecho, las serinproteasas liberadas por los neutrófilos, son potentes estimulantes de la secreción de moco por las glándulas submucosas y células epiteliales. No obstante, el papel de los neu-trófilos en la EPOC todavía no está claro. Es-tos neutrófilos también muestran un aumen-to en su respuesta que se correlaciona con el grado de limitación al flujo de aire (44). Así, el número de ellos presentes en las biopsias bronquiales y en esputo inducido de pacien-tes con EPOC se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (41, 45) y con la tasa de disminución de la función pulmonar (46).

Se sabe que el tabaco tiene un efecto estimu-lante directo sobre la producción de granulo-citos y sobre su liberación desde la médula ósea, posiblemente mediada por el factor esti-mulante de colonias de granulocitos-macrófa-gos (GM-CSF, granulocyte macrophage colony-stimulating factor) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) liberados por los ma-crófagos alveolares (47), aumentando además la retención de neutrófilos en el pulmón (48). La extensión de la infiltración neutrofílica a ór-ganos o tejidos puede evaluarse mediante el análisis en tejidos o en órganos de la enzima

granular mieloperoxidasa (MPO), como se ha visto en el sobrenadante del esputo (49). La evaluación de la MPO es un procedimiento relativamente sencillo y reproducible para la estimación de los neutrófilos; sin embargo, no distingue de los neutrófilos y monocitos de la actividad de la peroxidasa de los eosinófilos. En pacientes, la MPO de los neutrófilos o lipo-calina (una proteína específica de los neutró-filos) puede medirse en el líquido de lavado broncoalveolar o en el esputo como indicador de la actividad de los neutrófilos (50).

Respuesta autoinmune

La inflamación pulmonar existente en la EPOC grave incluye un gran número de LT CD4+ tipo-1 oligoclonales activados (36), de LB (39) y de LT CD8+, que persisten durante años, in-cluso después de cesar el hábito de fumar (40), lo que sugiere un proceso de autoperpe-tuación de la lesión, que es una de las carac-terísticas de las enfermedades autoinmunes. Esta cadena de episodios sugiere que la res-puesta inmune adaptativa en la EPOC, junto con su persistencia después de dejar de fu-mar, podría ser debida a una respuesta a au-toantígenos. Tras un período inicial en el que esta posibilidad sólo podía plantearse como hipótesis, se han conocido recientemente los primeros datos que podrían avanzar hacia la confirmación de esta hipótesis (2, 51, 52). Entre ellos, la presencia de anticuerpos antie-lastina, que se correlacionan con el grado de enfisema (29), el desarrollo de un primer mo-delo experimental de desarrollo de enfisema autoinmune en ratas obtenido tras desarro-llar anticuerpos frente a células endoteliales, en respuesta a la inyección intraperitoneal de células endoteliales xenogénicas (53) o, más recientemente, la descripción de nuevos au-toanticuerpos relacionados con la EPOC (54). Por lo tanto, hay datos muy significativos que apoyarían la existencia de un proceso autoin-mune en el desarrollo de la EPOC, aunque por ahora se trata de datos aislados que necesi-tan confirmación.


7

Apoptosis

Otro mecanismo que también participa en el proceso de homeostasis y remodelado de-pendiente de la inflamación es la apoptosis, que está finamente regulado y es fundamen-tal para el mantenimiento de la homeostasis del tejido normal; se encuentra en equilibrio con la proliferación y diferenciación celular. Está involucrada en el desarrollo de la EPOC debido a su interacción con la respuesta infla-matoria que tiene lugar, añadiendo una com-plejidad extra al entramado de procesos que subyacen a la patogenia de esta enfermedad. La afluencia, entre otros, de neutrófilos y LT CD8+ al pulmón contribuye activamente en los fenómenos de apoptosis (55). Los neutrófi-los liberan la elastasa neutrofílica, que se une a un receptor fosfatidilserina del macrófago y produce una menor efectividad en la fagocito-sis de células epiteliales apoptóticas por parte de ellos, y contribuye a un mantenimiento del estado inflamatorio. Por otro lado, la presen-cia de LT CD8+ puede inducir directamente apoptosis de células epiteliales alveolares me-diante la secreción de ciertas proteasas, como la MMP-7 entre otras (56). Estas producen la destrucción directa de la matriz extracelular causando una pérdida de las interacciones célula-matriz, lo que actúa como señal de in-ducción de apoptosis. Esta forma de muerte celular programada inducida por ese desequi-librio célula-matriz se conoce con el término de anoikis. Estudios recientes han observado también que la presencia de estrés oxidativo en los pulmones de los pacientes con EPOC se correlaciona con bajos valores del factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF (vascular endothelial growth factor) en estos pacientes (57). Este factor de crecimiento está presente de forma abundante en el pulmón sano y tiene un papel antiapoptótico en las cé-lulas del endotelio vascular (58).

Remodelado pulmonar

Como resultado de todos estos procesos in-flamatorios, el tejido sufre una remodelación

de las vías respiratorias pequeñas y alvéolos que engruesa la pared de dichas vías, lo que reduce su diámetro, aumenta su resisten-cia al flujo de aire y destruye los alvéolos al agrandar los espacios aéreos (59). Diversos autores han encontrado una relación entre la inflamación y el grosor de la pared alveo-lar (60). Este aumento de grosor también se observó en fumadores con síntomas de obs-trucción crónica de las vías aéreas y no así en fumadores asintomáticos y con función pulmonar normal, lo que indica la presencia de una reparación eficaz cuya función sería preservar la estructura básica encargada del proceso de intercambio gaseoso en el parén-quima pulmonar. Cuando la reparación no es eficaz existe un remodelado pulmonar, donde los componentes de la matriz se desorgani-zan, pierden sus características y su distribu-ción anatómica originales y provocan un cam-bio en las propiedades elásticas tisulares. La remodelación del epitelio de las vías respira-torias tras la irritación o lesión pulmonar con-duce a un aumento de la proliferación celular y a un cambio de la proporción de los tipos celulares específicos. En la EPOC, la obstruc-ción está principalmente situada en la perife-ria pulmonar, donde se sitúan las vías aéreas pequeñas. Además, la pérdida de retracción elástica que se asocia a la remodelación del tejido conectivo peribronquiolar provoca una rotura de las ataduras alveolares constituidas por los septos alveolares conectados con los bronquiolos y que impedirían el colapso de la vía aérea. Las alteraciones vasculares tam-bién forman parte de los cambios histológi-cos de la EPOC, como muestra el hecho de la presencia de LT CD8+ en las arterias pulmo-nares (61). Además, la evidente expresión del receptor del factor de crecimiento del endo-telio vascular (VEGFR-2, vascular endotelial growth factor receptor-2), en el septo alveolar de las células endoteliales, sugiere que las células epiteliales de las vía respiratorias desempeñan un papel importante en la regu-lación del mantenimiento de la estructura y la función vascular, así como en la reparación y


la remodelación de las estructuras alveolares mediante la expresión del VEGF (62). El VEGF actúa como un potente factor de superviven-cia de las células endoteliales, inhibiendo la apoptosis tanto in vitro como in vivo (63). Estudiando el tamaño de los espacios aé-reos mediante el análisis de la intersección lineal media, que determina la distancia en-tre paredes alveolares y, por tanto, el grado de agrandamiento de los espacios aéreos, se observa un aumento en los pacientes con en-fisema en relación con los individuos sanos. Bioquímicamente, se han comprobado a su vez diferencias en el contenido de colágeno y elastina, con un aumento de colágeno en el enfisema de tipo centroacinar y una disminu-ción significativa de elastina en los enfisemas de tipo panacinar y centroacinar graves (64).

Hay una relación entre la gravedad de la enfermedad y la pérdida de elastina en pul-mones con enfisema, y también entre la expresión de ARN mensajero de elastina y el tamaño medio de los espacios aéreos distales, lo que indicaría la existencia de un proceso de reparación (65). Estos procesos de reparación pueden ser bioquímicamente efectivos, es decir, puede que presenten una cuantificación normal o alta, pero son mor-fológicamente defectuosos, sin seguir una distribución arquitectónica regular, con pér-dida de la alineación natural de la elastina, lo que provocaría que la acción de enzimas elastolíticas pueda sea mayor en estas fibras defectuosas y que las fuerzas mecánicas del pulmón puedan romperlas con mayor facili-dad. Por otro lado, los colágenos de los tipos I y III están presentes en la capa adventicia de las arterias pulmonares, en el intersticio del árbol bronquial, en el septo interlobular, en la lámina propia bronquial y en el intersti-cio alveolar, lugares donde ocurren todos los cambios en el enfisema. Varios autores han encontrado la existencia de una asociación entre el enfisema y las evidencias morfomé-tricas de rotura y reparación de colágeno (66). Los diversos resultados respecto al con-

tenido de colágeno en el enfisema reflejan que el remodelado de la matriz es un proceso dinámico con degradación de colágeno, se-guido por un proceso de reparación que lleva a un incremento de su deposición. Estudios bioquímicos han demostrado la existencia de un aumento del contenido de colágeno tanto en pacientes con enfisema (64, 67) como en modelos animales de esta enfermedad (68). Este incremento no significa que la enferme-dad se acompañe de fibrosis, pero su presen-cia, aparentemente paradójica en un sistema que se define con pérdida de tejido, reflejaría un fracaso de los sistemas de reparación que siguen a la lesión y podría justificar que se planteasen medidas de tratamiento antifi-brótico experimental como paso previo a una posible nueva línea terapéutica dirigida a la regeneración pulmonar (69).

La inflamación en los distintos estadios de la EPOC Relación entre inflamación y deterioro funcional

La EPOC se caracteriza por la pérdida pro-gresiva de la función pulmonar (70). En las fases iniciales, los pacientes pueden perma-necer prácticamente asintomáticos a pesar del deterioro del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV

1, forced expiratory

volume), pero progresivamente aumentan tanto la intensidad como la frecuencia de los síntomas, con disnea y pérdida de calidad de vida hasta que originan incapacidad e inclu-so fallecimiento (71). El proceso inflamatorio desencadenado en las vías aéreas supone en estadios más avanzados la afluencia de LT CD8+ (72). Este aumento en el número de LT CD8+ no solo se ha observado en las vías aéreas centrales, sino que también se incrementan en las vías aéreas periféricas. Este hecho hace pensar que el infiltrado de LT CD8+ esté directamente relacionado con un aumento, a su vez, de la limitación cróni-ca del flujo aéreo que tiene lugar en las vías


EPOC pueden llegan a presentar inflamación sistémica y estrés oxidativo (87, 88) y datos de que sea la propia enfermedad pulmonar la que desencadene la respuesta inflamato-ria sistémica, aunque no se haya encontrado correlación entre los niveles de IL-8 y sTNFR (soluble tumor necrosis factor receptor) en es-puto y plasma (89).

Características diferenciales de la inflamación en EPOC y asma

Existen diferencias muy marcadas en el pa-trón de inflamación existente en las vías aé-reas entre el asma y la EPOC con diferentes tipos celulares, diferentes mediadores y di-ferente respuesta en el remodelado (90). El sitio preferente de afectación también es dis-tinto, con una mayor participación de las vías aéreas grandes en el asma y un componente prioritario de las vías aéreas pequeñas y del parénquima en la EPOC.

Los cambios histológicos presentes en el asma pueden presentarse desde las prime-ras fases de la enfermedad. En el leve y mo-derado puede detectarse un incremento del músculo liso de las vías aéreas, junto a una alteración de su membrana basal, que mues-tra engrosamiento e hialinización; también, mayor presencia de eosinófilos y mastocitos (91). En el asma grave predomina una mayor hiperplasia e hipertrofia del músculo liso y de las células caliciformes e inflamatorias junto a un mayor engrosamiento de la membrana basal; aparece la fibrosis subepitelial y hay un replegamiento epitelial que acentúa el estre-chamiento de la luz bronquial (92). Las vías aéreas de la EPOC presentan, en cambio, un mínimo engrosamiento del músculo liso bronquial y no tienen alterada la membrana basal. Pero presentan un fuerte componen-te de fibrosis peribronquial y el parénquima circundante muestra destrucción de las pare-des alveolares propias del enfisema (tabla 2).

Las células inflamatorias características del asma, mastocitos y eosinófilos, apenas están presentes en la EPOC y los neutrófilos, ca-racterísticos en la inflamación presente en la EPOC, apenas se observan en el asma. Esta diferenciación celular es consecuencia de la diferente secreción de factores quimiotácticos procedente de las vías aéreas del asma o de la EPOC, a favor de factores quimiotácticos de los eosinófilos en el caso del asma, principal-mente procedentes de las células epiteliales bronquiales y a favor de factores quimiotácti-cos de los neutrófilos en la EPOC, producidos por las células epiteliales y los macrófagos. Estas últimas células se encuentran elevadas en ambas patologías, pero con mucha mayor intensidad en el caso de la EPOC, participan-do tanto en el reclutamiento de los neutrófilos como en la liberación de proteasas (tabla 3).

Si diferente es la respuesta inflamatoria inna-ta, también lo es la respuesta inmune adap-tativa con participación de diferentes subpo-blaciones de LT y LB. En asmáticos, hay un incremento de LT CD4+ con funcionalidad Th-2 cuando en las vías aéreas de sujetos normales el patrón es Th-1 (93). El patrón celular Th-2 induce la secreción de IL-4 e IL-13 que modulan la liberación de IgE por los LB, de IL-5 que estimula la diferenciación de eosinófilos en la médula ósea, y de la IL-9 que activa los mastocitos (94). En la EPOC, los LT

Respuesta inmune

Asma EPOC

Innata Eosinófilos

Mastocitos

Macrófagos

Neutrófilos

Macrófagos

Adquirida Linfocitos T

CD4+

Linfocitos T CD4+

Linfocitos T CD8+

Linfocitos B Linfocitos B

Tabla 2 Inflamación en asma y EPOC


11

CD4+ muestran un patrón de funcionalidad Th-1, pero se han descrito casos de presen-cia Th-2, así como también existen casos de asma con presencia de funcionalidad Th-1 haciendo que la distinción de los patrones de funcionalidad Th entre estas dos enfermeda-des no siempre quede clara (95). Los princi-pales mediadores existentes en la EPOC tam-bién son diferentes, con predominio de LTB4, IL- 8 y TNF-α, así como una mayor presencia del estrés oxidativo, que también se presenta en el asma pero en menor intensidad. Existe otro patrón de funcionalidad de los LT CD4+, se trata del Th-17, que se ha relacionado con las enfermedades autoinmunes y que ha sido detectado tanto en pacientes de asma como de EPOC, aunque su significado no esté determinado (96). Los pacientes con EPOC muestran además una elevada presencia de LT CD8+, más intensa que la de los CD4+, y su número se ha relacionado con la grsave-dad de la enfermedad, aunque se descono-cen sus vías de participación (73). Los LB son muy importantes en el asma porque liberan la IgE específica. En la EPOC también están elevados los LB, pero su participación en esta enfermedad no está determinada (tabla 3).El patrón de inflamación es claramente dife-rente en el asma y en la EPOC, principalmente en los estadios leves y moderados de ambas enfermedades, pero en las fases graves esta distinción puede no ser tan sencilla porque los

patrones de respuesta inflamatoria tienden a asemejarse, con casos de asma con inflama-ción neutrofílica y de pacientes con EPOC que muestran inflamación eosinofílica en las exa-cerbaciones. En el caso de la EPOC, existe ade-más un porcentaje de pacientes que oscila en-tre el 10 y el 50, según las series, que muestran un patrón de reversibilidad en la prueba bron-codilatadora. Este grupo de pacientes presenta con mayor frecuencia una elevada presencia de eosinófilos en el esputo y plantea la duda entre hacer un diagnóstico diferencial de asma frente a EPOC o bien asumir que reúnen característi-cas comunes a ambas enfermedades.

Bibliografía

1. Cosio MG, Majo J. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells. Chest. 2002;121 Suppl 5:S160-5.

2. Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2009;360(23):2445-54.

3. Fullerton DG, Gordon SB, Calverley PM. Chronic obstruc-tive pulmonary disease in non-smokers. Lancet. 2009; 374(9706):1964-5; respuesta del autor 5-6.

4. Finkelstein R, Fraser RS, Ghezzo H, Cosio MG. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(5 Pt 1):1666-72.

5. MacNee W. Pulmonary and systemic oxidant/antioxi-dant imbalance in chronic obstructive pulmonary disea-se. Proc Am Thorac Soc. 2005;2(1):50-60.

6. Enami S, Hoffmann HM, Colussi AJ. Acidity enhances the formation of a persistent ozonide at aqueous as-

Respuesta inmune Asma EPOC

Remodelado pulmonar Hipertrofia/hiperplasia del músculo liso

Hipertrofia/hiperplasia de las células caliciformes

Engrosamiento de la membrana basal

Fibrosis subepitelial

Replegado epitelial

Leve engrosamiento del músculo liso

Hipertrofia/hiperplasia de las células caliciformes

No hay engrosamiento de la membrana basal

Fibrosis peribronquial

Destrucción del parénquima

Tabla 3 Remodelado en asma y EPOC


corbate/ozone gas interfaces. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(21):7365-9.

7. Li XY, Rahman I, Donaldson K, MacNee W. Mecha-nisms of cigarette smoke induced increased airspace permeability. Thorax. 1996;51(5):465-71.

8. Jones JG, Minty MB, Lawler P, Hulands G, Crawley JC, Veall N. Increased alveolar epithelial permeability in ciga-rette smokers. Lancet. 1980;1(8159):66-8.

9. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296(5566):301-5.

10. Rao T, Richardson B. Environmentally induced autoim-mune diseases: potential mechanisms. Environ Health Perspect. 1999;107 Suppl 5:737-42.

11. Krieg AM, Vollmer J. Toll-like receptors 7, 8, and 9: linking innate immunity to autoimmunity. Immunol Rev. 2007;220:251-69.

12. Crespo Lessmann A, Juárez Rubio C, Plaza Moral V. Role of toll-like receptors in respiratory diseases. Arch Bronconeumol. 2010;46(3):135-42.

13. Parker LC, Prince LR, Sabroe I. Translational mini-review series on toll-like receptors: networks regulated by toll-like receptors mediate innate and adaptive immunity. Clin Exp Immunol. 2007;147(2):199-207.

14. Mukhopadhyay S, Hoidal JR, Mukherjee TK. Role of TNF-α in pulmonary pathophysiology. Respir Res. 2006;7:125.

15. Lappalainen U, Whitsett JA, Wert SE, Tichelaar JW, Bry K. Interleukin-1beta causes pulmonary inflammation, emphysema, and airway remodeling in the adult murine lung. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005;32(4):311-8.

16. Wang Z, Zheng T, Zhu Z, Homer RJ, Riese RJ, Cha-pman HA, et al. Interferon gamma induction of pulmo-nary emphysema in the adult murine lung. J Exp Med. 2000;192(11):1587-600.

17. Dixon AE, Mandac JB, Madtes DK, Martin PJ, Clark JG. Chemokine expression in Th1 cell-induced lung injury: prominence of IFN-gamma-inducible chemokines. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;279(3):L592-9.

18. Górska K, Maskey-Warzechowska M, Krenke R. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary di-sease. Curr Opin Pulm Med. 2010;16(2):89-96.

19. Cromwell O, Hamid Q, Corrigan CJ, Barkans J, Meng Q, Collins PD, et al. Expression and generation of interleu-kin-8, IL-6 and granulocyte-macrophage colony-stimula-ting factor by bronchial epithelial cells and enhancement by IL-1 beta and tumour necrosis factor-alpha. Immunolo-gy. 1992;77(3):330-7.

20. Chen Y, Thai P, Zhao YH, Ho YS, DeSouza MM, Wu R. Stimulation of airway mucin gene expression by interleu-kin (IL)-17 through IL-6 paracrine/autocrine loop. J Biol Chem. 2003;278(19):17036-43.

21. Maus U, Henning S, Wenschuh H, Mayer K, Seeger W, Lohmeyer J. Role of endothelial MCP-1 in monocyte adhesion to inflamed human endothelium under phy-siological flow. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 283(6):H2584-91.

22. Witherden IR, Vanden Bon EJ, Goldstraw P, Ratcliffe C, Pastorini U, Tettley TD. Primary human alveolar type II epithelial cell chemokine release. Effects of cigarette smoke and neutrophil elastase. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004;30:500-9.

23. Schulz C, Krätzel K, Wolf K, Schroll S, Köhler M, Pfei-fer M. Activation of bronchial epithelial cells in smokers without airway obstruction and patients with COPD. Chest. 2004;125(5):1599-600.

24. Marian E, Baraldo S, Visentin A, Papi A, Saetta M, Fabbri LM, et al. Up-regulated membrane and nuclear leukotriene B4 receptors in COPD. Chest. 2006;129(6):1523-30.

25. O’Reilly P, Jackson PL, Noerager B, Parker S, Drans-field M, Gaggar A, et al. N-alpha-PGP and PGP, potential biomarkers and therapeutic targets for COPD. Respir Res. 2009;18:10:38.

26. Barnes P. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest. 2008;118(11):3546-56.

27. Takizawa H, Tanaka M, Takami K, Ohtoshi T, Ito K, Satoh M, et al. Increased expression of transforming growth factor-beta 1 in small airway epithelium from tobacco smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Am J Respir Crit Care Med. 2001;163( 6):1476-83.

28. Van Lint P, Libert C. Chemokine and cytokine pro-cessing by matrix metalloproteinases and its effect on leukocyte migration and inflammation. J Leukoc Biol. 2007;82(6):1375-81.

29. Lee SH, Goswami S, Grudo A, Song LZ, Bandi V, Good-night-White S, et al. Antielastin autoimmunity in tobacco smoking-induced emphysema. Nat Med. 2007;13(5):567-9.

30. McWilliam AS, Napoli S, Marsh AM, Pemper FL, Nelson DJ, Pimm CL, et al. Dendritic cells are recrui-ted into the airway epithelium during the inflammatory response to a broad spectrum of stimuli. J Exp Med. 1996;184(6):2429-32.

31. Lambrecht BN, Prins JB, Hoogsteden HC. Lung den-dritic cells and host immunity to infection. Eur Respir J. 2001;18(4):692-704.

32. Freeman CM, Curtis JL, Chensue SW. CC chemokine receptor 5 and CXC chemokine receptor 6 expression by lung CD8+ cells correlates with chronic obstructive pulmo-nary disease severity. Am J Pathol. 2007;171(3):767-76.

33. Saetta M, Mariani M, Panina-Bordignon P, Turato G, Buonsanti C, Baraldo S, et al. Increased expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligand CXCL10 in peripheral airways of smokers with chronic obstruc-tive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(10):1404-9.

34. Saetta M, Baraldo S, Corbino L, Turato G, Braccioni F, Rea F, et al. CD8+ve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(2):711-7.

35. Vernooy JH, Moller GM, Van Suylen RJ, Van Spijk MP, Cloots RH, Hoet PH, et al. Increased granzyme A expres-sion in type II pneumocytes of patients with severe chro-


13

nic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(5):464-72.

36. Sullivan AK, Simonian PL, Falta MT, Mitchell JD, Cos-grove GP, Brown KK, et al. Oligoclonal CD4+ T cells in the lungs of patients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(5):590-6.

37. Di Stefano A, Caramori G, Capelli A, Gnemmi I, Ric-ciardolo FL, Oates T, et al. STAT4 activation in smokers and patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004;24(1):78-85.

38. Turato G, Zuin R, Miniati M, Baraldo S, Rea F, Beghe B, et al. Airway inflammation in severe chronic obstruc-tive pulmonary disease: relationship with lung function and radiologic emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(1):105-10.

39. Van der Strate BW, Postma DS, Brandsma CA, Mel-gert BN, Luinge MA, Geerlings M, et al. Cigarette smoke-induced emphysema: A role for the B cell? Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(7):751-8.

40. Shapiro SD. End-stage chronic obstructive pulmonary disease: the cigarette is burned out but inflammation ra-ges on. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(3):339-40.

41. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Diffe-rences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(2):530-4.

42. Lacoste JY, Bousquet J, Chanez P, Van Vyve T, Simony-Lafontaine J, Lequeu N, et al. Eosinophilic and neutro-philic inflammation in asthma, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Im-munol. 1993;92(4):537-48.

43. Tanino M, Betsuyaku T, Takeyabu K, Tanino Y, Yama-guchi E, Miyamoto K, et al. Increased levels of interleu-kin-8 in BAL fluid from smokers susceptible to pulmonary emphysema. Thorax. 2002;57(5):405-11.

44. Richards GA, Theron AJ, Van der Merwe CA, Anderson R. Spirometric abnormalities in young smokers correlate with increased chemiluminescence responses of activated blood phagocytes. Am Rev Respir Dis. 1989;139(1):181-7.

45. Di Stefano A, Capelli A, Lusuardi M, Balbo P, Vecchio C, Maestrelli P, et al. Severity of airflow limitation is asso-ciated with severity of airway inflammation in smokers. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(4):1277-85.

46. Stanescu D, Sanna A, Veriter C, Kostianev S, Calcag-ni PG, Fabbri LM, et al. Airways obstruction, chronic ex-pectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax. 1996;51(3):267-71.

47. Terashima T, Wiggs B, English D, Hogg JC, Van Eeden SF. Phagocytosis of small carbon particles (PM10) by al-veolar macrophages stimulates the release of polymor-phonuclear leukocytes from bone marrow. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(4):1441-7.

48. MacNee W, Wiggs B, Belzberg AS, Hogg JC. The effect of cigarette smoking on neutrophil kinetics in human lungs. N Engl J Med. 1989;321(14):924-8.

49. Peleman RA, Rytila PH, Kips JC, Joos GF, Pauwels RA. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 1999;13(4):839-43.

50. Schmekel B, Seveus L, Xu SY, Venge P. Human neu-trophil lipocalin (HNL) and myeloperoxidase (MPO). Stu-dies of lung lavage fluid and lung tissue. Respir Med. 2000;94(6):564-8.

51. Agusti A, MacNee W, Donaldson K, Cosio M. Hypo-thesis: does COPD have an autoimmune component? Thorax. 2003;58(10):832-4.

52. Cosio MG. Autoimmunity, T-cells and STAT-4 in the pa-thogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004;24(1):3-5.

53. Taraseviciene-Stewart L, Scerbavicius R, Choe KH, Moore M, Sullivan A, Nicolls MR, et al. An animal model of autoimmune emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(7):734-42.

54. Feghali-Bostwick CA, Gadgil AS, Otterbein LE, Pilews-ki JM, Stoner MW, Csizmadia E, et al. Autoantibodies in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(2):156-63.

55. Majo J, Ghezzo H, Cosio MG. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema. Eur Respir J. 2001;17(5):946-53.

56. Demedts IK DT, Bracke KR, Joos GF, Brusselle GG. Role of apoptosis in the pathogenesis of COPD and pul-monary emphysema. Respir Res. 2006;7:53.

57. Kanazawa H YJ. Elevated oxidative stress and recipro-cal reduction of vascular endothelial growth factor levels with severity of COPD. Chest. 2005;128(5):3191-7.

58. Tuder RM ZL, Cho CY, Taraseviciene-Stewart L, Ka-sahara Y, Salvemini D, Voelkel NF, Flores SC. Oxidative stress and apoptosis interact and cause emphysema due to vascular endothelial growth factor receptor blockade. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29(1):88-97.

59. Cosio M, Ghezzo H, Hogg JC, Corbin R, Loveland M, Dosman J, et al. The relations between structural chan-ges in small airways and pulmonary-function tests. N Engl J Med. 1978;298(23):1277-81.

60. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004;350(26):2645-53.

61. Peinado VI, Barberá JA, Abate P, Ramírez J, Roca J, Santos S, et al. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(5 Pt 1):1605-11.

62. Kasahara Y, Tuder RM, Cool CD, Lynch DA, Flores SC, Voelkel NF. Endothelial cell death and decreased expres-sion of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(3 Pt 1):737-44.

63. Alon T, Hemo I, Itin A, Pe’er J, Stone J, Keshet E. Vas-cular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy of prematurity. Nat Med. 1995;1(10):1024-8.


64. Cardoso WV, Sekhon HS, Hyde DM, Thurlbeck WM. Collagen and elastin in human pulmonary emphysema. Am Rev Respir Dis. 1993;147(4):975-81.

65. Lucey EC, Goldstein RH, Stone PJ, Snider GL. Remo-deling of alveolar walls after elastase treatment of hams-ters. Results of elastin and collagen mRNA in situ hybridi-zation. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(2):555-64.

66. Vlahovic G, Russell ML, Mercer RR, Crapo JD. Cellular and connective tissue changes in alveolar septal walls in emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(6): 2086-92.

67. Martín Mosquero C, Peces-Barba G, Rubio ML, Ortega M, Rodríguez Nieto MJ, Martínez Galán L, et al. Increased collagen deposition correlated with lung destruction in hu-man emphysema. Histol Histopathol. 2006;21(8):823-8.

68. Rubio ML, Martin Mosquero MC, Ortega M, Peces-Barba G, González Mangado N. Oral N-acetylcysteine attenuates elastase-induced pulmonary emphysema in rats. Chest. 2004;125(4):1500-6.

69. Martínez Galán L, Del Puerto Nevado L, Pérez Rial S, Díaz Gil JJ, González Mangado N, Peces-Barba G. Li-ver growth factor improves pulmonary fibrosis secondary to cadmium administration in rats. Arch Bronconeumol. 2010;46(1):20-6.

70. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic air-flow obstruction. Br Med J. 1977;1(6077):1645-8.

71. García F. Realidad y expectativas en la EPOC: progre-sión de la enfermedad y mortalidad. Arch Bronconeumol. 2008;44 Supl 2:1-3.

72. O’Shaughnessy TC, Ansari TW, Barnes NC, Jeffery PK. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chro-nic bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEV1. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(3):852-7.

73. Saetta M, Di Stefano A, Turato G, Facchini FM, Corbi-no L, Mapp CE, et al. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary di-sease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(3 Pt 1):822-6.

74. Baraldo S, Bazzan E, Zanin ME, Turato G, Garbisa S, Maestrelli P, et al. Matrix metalloproteinase-2 protein in lung periphery is related to COPD progression. Chest. 2007;132(6):1733-40.

75. Saetta M, Ghezzo H, Kim WD, King M, Angus GE, Wang NS, et al. Loss of alveolar attachments in smokers. A morphometric correlate of lung function impairment. Am Rev Respir Dis. 1985;132(4):894-900.

76. Agustí AG, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Edwards LD, Lomas DA, et al. Characterisation of COPD heteroge-neity in the ECLIPSE cohort. Respir Res. 2010;11:122.

77. Wouters EF. Local and systemic inflammation in chro-nic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2005;2(1):26-33.

78. Noguera A, Busquets X, Sauleda J, Villaverde JM, MacNee W, Agustí AG. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neutrophils in chronic obs-tructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(5 Pt 1):1664-8.

79. Burnett D, Chamba A, Hill SL, Stockley RA. Neutro-phils from subjects with chronic obstructive lung disease show enhanced chemotaxis and extracellular proteolysis. Lancet. 1987;2(8567):1043-6.

80. Cataldo D, Munaut C, Noel A, Frankenne F, Bartsch P, Foidart JM, et al. Matrix metalloproteinases and TIMP-1 production by peripheral blood granulocytes from COPD patients and asthmatics. Allergy. 2001;56(2):145-51.

81. Aldonyte R, Jansson L, Piitulainen E, Janciauskiene S. Circulating monocytes from healthy individuals and COPD patients. Respir Res. 2003;4:11.

82. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Associa-tion between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax. 2004;59(7):574-80.

83. Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Raised CRP levels mark metabolic and functio- nal impairment in advanced COPD. Thorax. 2006;61(1): 17-22.

84. Agustí AG, Sauleda J, Miralles C, Gómez C, Togores B, Sala E, et al. Skeletal muscle apoptosis and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(4):485-9.

85. Dahl M, Tybjaerg-Hansen A, Vestbo J, Lange P, Nor-destgaard BG. Elevated plasma fibrinogen associated with reduced pulmonary function and increased risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(6):1008-11.

86. Di Francia M, Barbier D, Mege JL, Orehek J. Tumor ne-crosis factor-alpha levels and weight loss in chronic obs-tructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150(5 Pt 1):1453-5.

87. Dietrich M, Block G, Benowitz NL, Morrow JD, Hudes M, Jacob P III, et al. Vitamin C supplementation decrea-ses oxidative stress biomarker f2-isoprostanes in plas-ma of nonsmokers exposed to environmental tobacco smoke. Nutr Cancer. 2003;45(2):176-84.

88. Dietrich M, Block G, Hudes M, Morrow JD, Norkus EP, Tra-ber MG, et al. Antioxidant supplementation decreases lipid pe-roxidation biomarker F(2)-isoprostanes in plasma of smokers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(1):7-13.

89. Vernooy JH, Kucukaycan M, Jacobs JA, Chavannes NH, Buurman WA, Dentener MA, et al. Local and syste-mic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: soluble tumor necrosis factor recep-tors are increased in sputum. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(9):1218-24.

90. Jeffery PK. Comparison of the structural and inflam-matory features of COPD and asthma. Giles F. Filley Lec-ture. Chest. 2000;117(5 Suppl 1):S251-60.

91. Cokugras H, Akcakaya N, Seckin, Camcioglu Y, Sa-rimurat N, Aksoy F. Ultrastructural examination of bron-chial biopsy specimens from children with moderate as-thma. Thorax. 2001;56(1):25-9.

92. Jeffery PK. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):176-83.


15

93. Meyer EH, De Kruyff RH, Umetsu DT. T cells and NKT cells in the pathogenesis of asthma. Ann Rev Med. 2008;59:281-92.

94. Kay AB. The role of T lymphocytes in asthma. Chem Immunol Allergy. 2006;91:59-75.

95. Kurashima K, Fujimura M, Myou S, Ishiura Y, Onai N, Matsushima K. Asthma severity is associated with an increase in both blood CXCR3+ and CCR4+ T cells. Respi-rology. 2006;11(2):152-7.

96. Doe C, Bafadhel M, Siddiqui S, Desai D, Mistry V, Rug-man P, et al. Expression of the T helper 17-associated cytokines IL-17A and IL-17F in asthma and COPD. Chest. 2010;138(5):1140-7.


Documents

Programa formativo · Los linfocitos periféricos también tienen en la EPOC una función alterada, con cambios en la activación de la enzima nuclear Poli-ADP-Ribosa-Polimerasa (PARP-1),