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�Comparação aquecimento convencional vs. µν.
�Microondas e a matéria dielétrica e iônica
�Equipamento
�Técnicas de síntese sob microondas
�Artigos de revisão sobre µν na síntese orgânica
Motivos para usar microondas
Esquentar um prato de sopa:
1. Transferir a sopa para uma pequena
panela
2. Esperar até que a sopa esquente no
fogão
3. Transferir a sopa quente para prato e
comer, enquanto o fogão e a panela
resfriam.
OU
1. Colocar o prato feito no microondas onde a sopa
esquenta rapidamente.
2. Tirar a sopa quente (prato e forno estão frios) e
saborear.
Microondas • são econômicos, ao trabalhar com pequenos volumes.
• ativam apenas reagentes polares e líquidos iônicos (ao invés
deste, o calor infravermelho é transmitido indireto, via
recipiente e solvente).
• atuam rápida e seletivamente
• são suaves: afetam pouco o produto reacional.
• são confortáveis
• são seguros, por uma dosagem exata e fina (aquecimento
imediato, parada imediata, potência ajustável, controle da
cinética via temperatura / pressão da mistura reacional)
Existem reações sob µν que não andam por aquecimento convencional!
ArOTf + RR´NH ArNRR´MW
NMP
45 min
F3C O
O
R1
+
H2N
H2N
R2
R3
N
NH
R1
F3CR2
R3
MW 10 - 20 min
Exemplos:
Resumindo:
µν tornam reações mais rápidas (fator 1000)
e os rendimentos mais altos.
torna o trabalho no laboratório mais eficaz;
tempos reacionais tão curtos abrem o caminho
para realizar novas idéias e otimizar as conhecidas.
Aproveitam:
química combinatória, biomoléculas, organo-metálicas...
Utilidade dos microondas no laboratório• Secadores (já na 5a geração)
• Extratores (por exemplo, análise da matéria
graxa em amostras de carne ou queijo), seco e
com solvente (MASE = Microwave Accelerated
Solvent Extraction)
• Digestão sob pressão e/ou altas temperaturas;
incineração
• Controle de qualidade, fins analíticos
• Síntese no forno mono-modo
Tendências mais novas:
• Scale-up: reatores de fluxo contínuo ou Stopped Flow;
eficácia ao aquecer volumes maiores.
• Automação para processar grandes séries de reações
(High Throughput Screening)
Teoria da interação matéria - microondas
Microondas: radiação eletro-magnética
ν = 2450 MHz λ = 12,2 cm
(a maioria das frequências entre 300 MHz e 30 GHz, isto é,
1 cm < λ < 1 m, é reservada para telecomunicação e
Radar, com fins cíveis e militares)
Quem interage com µν?
Dipolos permanentes e íons.
Dois mecanismos:
Polarização por orientação e condução.
Sem potencial externo:
Orientação arbitrária dos dipolos
Com potencial externo:
Orientação antiparalela ao
vetor elétrico da radiação MW
Os dipolos tentam alinhar-se, atenuando a força do campo elétrico externo
Dipolos respondem ao campo elétrico da radiação eletro-magnética por
Reorientação = Rotação!
Fricção da molécula agitada com o ambiente viscoso = geração de calor
Fenômeno do aquecimento só entre os dois extremos:
Campo alternado muito lento:
todas as moléculas seguem perfeitamente
⇒ não há aquecimento
Campo alternado muito rápido:
molécula não segue ⇒ não há aquecimento
dipolo não segue perfeitamente as flutuações do campo
⇒ aquecimento
A resposta do meio (reagente, solvente)
ao tratamento por µν depende:
1. da facilidade de absorver µν
(ε = ε(T) do solvente, ν da radiação)
2. da facilidade de transformar energia absorvida
em calor
(densidade, viscosidade ρ = ρ(T), forma geométrica).
ε’’ = fator de perda dielétrica:
partes da radiação eletro-magnética que são transformadas em calor
δε
εtan
'
''=
ε’ = constante dielétrica (parte real):
facilidade da molécula de ser polarizada dentro de um campo elétrico.
tan δ = fator de dissipação = tangente de perda:
facilidade com que a matéria transforma energia
eletro-magnética em energia cinética (= calor)
A constante dielétrica é uma grandeza complexa:
Relaxação dielétrica:
representação de um
intervalo de dispersão.
'''* εεε ⋅−= i
22
0
1'
τω
εεεε
+
−+= ∝
∝
( )22
0
1''
τω
ωεεε
+
⋅−= ∝ T
Matéria acoplador forte mostra uma
queda da curva ε’ mais íngreme,
um pico de ε’’ mais alto
e um pico de tan δ mais alto.
Curvas de dispersão de ε’ e ε’’, na região de
frequência elétrica, infravermelho e óptico.
Amostra: um polímero;
Técnica de análise: espectroscopia de relaxação dielétrica.
Fonte: Günther Kämpf, Industrielle Methoden der Kunststoff-Charakterisierung,
C.Hanser Munich 1996, Cap. 4.3 Dielektrische Relaxationsspektroskopie
Segue:
Ions seguem ao campo por oscilação
O ambiente viscoso freia os íons e se esquenta.
Mecanismo: Condução.
Movimento de íons no campo de µν: processo mais eficaz do
que a locomoção de dipolos.
Líquidos iônicos aquecem extremamente rápidos!
Acréscimo de sais orgânicos solúveis, a solventes orgânicos
que acoplam pouco com µν.
Igualmente esquentam:
Materiais sólidos com elétrons livres
(metais; certos minerais, grafite)
Jianfeng Lou et al.,
Effective Dielectric
Properties of Solvent
Mixtures at
Microwave
Frequencies,
J. Phys. Chem. A, 101
(1997), 5262 -5268
Particularidades do aquecimento por microondas
� taxa de aquecimento de até 10 °/s
� líquidos superaquecidos de até 26° acima da Teb
(também potencial perigo!)
� “Hot spots” em aparelhos multi-modo
⇒ dificuldade em manter padrão, especialmente em
amostras de volume pequeno� aquecimento depende bastante da geometria da cavidade
do forno (multi-modo).
� penetração limitada das µν� Dificuldades no monitoramento da temperatura
�Desafios para Scale-up da reação e processos contínuos.
O que causa a aceleração de até 3 ordens de magnitude,
comparado com aquecimento convencional?
1. Efeitos térmicos:
alcance rápido da temperatura final,
existência de “hot spots”, no interior da mistura reacional,
aquecimento acima da Teb do solvente é possível.
2. Efeito específico (= não-térmico):
mudança na energia de ativação da reação
Aceleração por abaixamento da energia de ativação, EA
E
caminho da reação
R-H + X
R + H-X
∆H
EA
[ R...H......X ]
Energia de ativação, em reações onde o estado de transição é
mais polar do que o estado fundamental.
Estado de transição
Estado fundamental
∆G∆≠
∆Gµν≠
∆Gµν≠ < ∆G∆
≠
Highlights do CEM – Discover
• Distribuição uniforme da radiação
• Alta densidade de µν: 700 W/L (sistemas multi-modais ≈ 30 W/L)
• Self-tuning: independência do volume da amostra
• Irradiação continua
• Monitoramento de temperatura e pressão
• Agitação
• Refrigeração por criostato ou ar comprimido
• Apropriado para recipientes entre 0,2 – 125 mL (temos tubos de pressão de 10 mL)
• Porta USB para funcionamento programado
Reações em massa (inglês: neat)
Técnicas de síntese sob microondas
• pelo menos um dos reagentes é líquido
• altas Teb
• não polimerizável
• só sob segurança (explosões; incêndio)
⇒ ácidos
Argilas: Montmorillonita KSF ou K10 (têm sítios ácidos comparáveis a HNO3 ou H2SO4)
Bentonita
Silicagel
⇒ básicos
KF / Al2O3 (consegue desprotonar ácidos muito fracos de até pKa ≈35)
KOH / Al2O3
⇒ neutros
LiCl / Al2O3
LiCl / Sílica
Suportes sólidos:
Suportes de acidez variável: zeólites (de super-ácido até básico, em dependência do ânion trocado)
Suportes quentes:
Metais em pó; grafite (têm elétrons quase-livres, então são extremamente polarizáveis)
Técnica de aplicação dos reagentes no suporte sólido:
• Juntar reagentes em solução em remover o solvente no rotovapor.
• Triturar com gral e pistilo
Vantagens de suportes sólidos
⇒ Microondas podem ser usadas conforme os conceitos da
“Green Chemistry”.
� altos rendimentos, devido altas concentrações dos reagentes
� baixa toxicidade, baixa volatilidade
� fácil de purificar: simplesmente dissolver o produto e filtrar
� barato: suporte pode ser reciclado
Sistemas sólidos / líquidosAproveitam da Catálise de Transferência entre as Fases (PTC); aceleração de reações
anionicas em sistemas bifases:
aquoso/orgânico ou líquido/sólido
A reação na interfase é lenta devido a baixa concentração de substrato e reagente
Exemplo: SN
com sal de álcali, em solvente orgânico;
sistemas de H2O / solvente organoclorado
Catalisador = veículo para o reagente.
Solvatação / complexação do cátion e arraste do ânion, Nu-
ânion „nu“ = bastante reativo
Transporte de Nu- para a fase do substrato orgânico, reação do Nu-, transporte do abandonador X- (de preferência duro), de volta para a outra fase.
Catalisadores:
sais de amônio quaternário lipofílicos, R4N+X- (X- = ânion duro, HSO
4- ou Cl-)
Aliquat 336, Adogen 464
éteres de coroa (p.ex. 18-coroa-6 para K+ ou NH4+)
Vantagens da PTC:
altos rendimentos com baixas temperaturas, condições brandas
maior flexibilidade na escolha do substrato
fácil de purificação (o produto se encontra somente na fase orgânica)
não há necessidade de trabalhar anidro
solvente barato
Reações em solução (sistemas convencionais)
Solvente pode acoplar com µν e transfere o calor para o(s) reagente(s)⇒ aquecimento indireto dos reagentes
Solventes polares: acoplamento forte
Solventes apolares (ε ≈ 0): éter, CCl4, clorofórmio, tolueno,⇒ pode ser cego frente µν
A dissolução de sais ou umas gotas de solvente polar aumentam drasticamente a dissipação de µν no solvente!
Muito usado é o sal de imidazolínio de dialquila.
Avaliação de alguns artigos de resumo
sobre microondas na síntese orgânicaS.Caddick, Microwave assisted organic synthesis, Tetrahedron 51 (1995), 10403-32
A. Loupy et al., New solvent-free organic synthesis using focussed microwaves, Synthesis 1998, 1213-34
P. Lidström et al., Microwave assisted organic synthesis – a review, Tetrahedron 57 (2001) 9225-83
B. Wathey et al., The impact of microwave-assisted organic chemistry on drug discovery, Drug Discovery
Today 7 (2002), 373-80
K. Bougrin et al., Microwave-assisted solvent-free heterocyclic synthesis, Journal of Photochemistry and
Photobiology C: Photochemistry Reviews 6 (2005), 139-67
D.V. Kuznetsov et al., Microwave Activation in Organic Synthesis, Russian Journal of Organic Chemistry, 41
(2005), 1719-49
F. Mavandadi et al., The impact of microwave-assisted organic symthesis in drug discovery, Drug Discovery
Today 11 (2006) 165-74
Caddick (1995)
Descreve modificações de aparelhos domésticos
Classificação (em 1o nível) em reações com
solvente ativo/passivo e reações no suporte sólido,
Subdivisão detalhada das reações,
refere-se a grupos de proteção.
não indica a potência implicada nas reações;
não apresenta nenhum mecanismo das reações
é pouco generalizável e então inútil como referência rápida.
Loupy (1998)
Destaca PTC
Fornos multi-modais vs. mono-modais.
Compara µν com outras técnicas de ativação
Classifica os suportes sólidos em ácidos, básicos e
neutros.
Detalhes sobre a quimosseletividade
confuso: efeito de µν sobre a matéria
os detalhes dos exemplos opõem a vista geral.
Lidström (2001)
Parte teórica muito boa, com gráficos simples
Clara separação da parte reacional
Vista geral sobre reaçoes classificadas e listadas
em tabelas
Muito abrangente, > 500 citados
Tabela 1 com erros
Wathey (2002)
Tratamento compreensível da interação µν-
matéria
Descrevem procedimentos para reações multi-
componentes e em fase sólida.
Vista geral sobre aplicações de µν na química
medicinal.
poucas referências (41) a trabalhos originais.
Bougrin (2005) Explicações do “efeito específico de aceleração”
Equipamentos
Alerta de perigos com µν
Classificação das ciclizações segundo mecanismo,
sub-classificação pelo produto
Destaca o conforto de “One-pot-reactions”
Reações relevantes para o LASSBio!
Tabela 1 com erros
Contém frases “vazias” e explicações dispensáveis.
Kuznetsov (2005)
Excelente introdução à teoria
extensa coleção de propriedades dielétricas, mais
práticas
classificação útil das reações
exemplos em forma de tabela
318 referências
Mavandadi (2006)
Boa seleção de reações típicas, generalizáveis
contém exemplos de reações em fase sólida (=
reagente fixado covalentemente num polímero
funcionalizado), reações multi-componentes.
exemplos com quimo-, regio- e
estereosseletividade sob µν
revela tendências atuais
não tem muitos exemplos
só 72 referências