PROSPEKTIV VALIDIERTE BIOMARKERBASIERTE TESTS BEI ... · Brustzentrum Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN® 11 13.03.17

CAMPUS GROSSHADERN CAMPUS INNENSTADT

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe direktor: prof. dr. med. sven mahner

Brustzentrum der Universität München Leitung: Prof. Nadia Harbeck

PROSPEKTIV VALIDIERTE BIOMARKERBASIERTE TESTS BEI

BRUSTKREBS: WSG PLAN B UND MINDACT

Nadia Harbeck

Brustzentrum Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

BIOMARKERBASIERTE TESTS (GENEXPRESSIONSTESTS) !  Worum geht es ?

!  Welche prospektiven Studien zu Genexpressionstests gibt es ?

!  WSG Plan B Studie

!  MINDACT

!  TAILORx (USA, kein Lymphknotenbefall)

!  RxPONDER (USA, bei Lymphknotenbefall)

!  Welche Sicherheit können wir unseren Patientinnen aus diesen in Deutschland durchgeführten Studien mitgeben ?

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Genexpressionstests | Prof. Harbeck



HINTERGRUND

!  Ca. 75.000 Brustkrebsneuerkrankungen / Jahr in Deutschland

!  Ca. 50.000 hormonempfindlich, HER2-negativ M0

!  Aktuelle S3 Leitlinie empfiehlt (noch) vorbeugende Chemotherapie bei allen N+ und Hochrisiko N0

!  Ca. 30.000 Patientinnen erhalten eine vorbeugende Chemotherapie mit Haarverlust, Blutbild-veränderungen und ggf. Spätschäden für das Herz – nicht alle dieser Patientinnen brauchen diese Therapie

!  Wie können wir unnötige Chemotherapie vermeiden ohne die Heilungschancen zu gefährden ?

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Übertherapie ? Time Magazine Oct 12, 2015




TherapieKONZEPTE bei Frühem BRustkrebs

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LuminalAbzw.Niedrig-Risiko(nurbeipN0-1)

LuminalBbzw.Hoch-Risiko

(immerbeipN2-3)

Lymphknotenbefall,Grading,Ki67MulFgensignaturbzw.uPA/PAI-1

EndokrineTherapie

Chemotherapie→endokrineTherapie

Luminal-like(ERund/oderPRposiAv)

(HER2negaAv)

adaptiert nach Harbeck et al, 2010

Chemotherapiejaodernein?! Ki67! uPA/PAI-1! Genexpressionstests:! OnkotypeDX! Endopredict! Mammaprint! Prosigna


WSG PlanB Studie: HER2-negative Brustkrebs

!  Brustkrebs !  HER2-negativ !  M0, R0 !  N+ !  N0-Hochrisiko:

-  pT>2 -  TNBC -  G 2/3 -  uPA/PAI-1↑ -  < 35 J

HR+

TNBC

Randomi s ierung

RS

0-3 LN RS hoch

0-3 LN RS niedrig

EC – Doc*

TC*

AHT*

Gluz O, …, and Harbeck N, JCO 2016 * ggf. endokrine Therapie und Strahlentherapie nach nationalen Leitlinien

WSG PlanB Studie: Mangelnde Übereinstimmung beim Grading

Lokale Pathologie

G1 G2 G3

Zentral-pathologie

G1 38% 58% 4%

G2 7% 80% 13%

G3 2% 53% 45%

Gluz O, …, and Harbeck N, JCO 2016

PlanB: Recurrence Score und Ki-67

13.03.17 WSGGmbHGluzO,…HarbeckN.JCO2016

GuteKorrelaAon:

RSundKi67(falls<10%oder>40%)

PlanB: 5-J. krankheitsfreies Überleben (per-protocol population; n=2160: keine Chemotherapie bei 0-3 LK und RS 0-11)

13.03.17 WSG GmbH

5-Y DFS 94% 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 84%

5-Y DFS 94% 5-Y DFS 95% 5-Y DFS 88%

94% 94% 84%

N0 N1

Gluz O, …., and Harbeck N. Plenary Lecture at EBCC 2016

Keine adjuvante Chemotherapie



MINDACT: Primärer Endpunkt

13.03.17 10 Piccart et al, AACR 2016




13.03.17 11 Würstlein et al, 2016

Posttestrecommendation

LuminalA LuminalB Basal Total

CT 25(9.2%) 142(93.4%) 5(83.3%) 172

noCT 247(90.8%) 10(6.6%) 1(16.7%) 258

Total 272 152 6 430

BluePrint/MammaPrint

Table4:CTdecisionbasedonBluePrint/MammaPrint

Clinicalsubtype LuminalA LuminalB Basal TotalluminalA-like 193 61 2 256luminalB-like 79 90 4 173Her2 0 1 0 1

Total 272 152 6 430

BluePrint/MammaPrint

Table3:ReclassificationbyBluePrint

MammaPrint und die molekulare Subtyp-Zuordnung BluePrint beeinflussen die klinische Entscheidung bei frühem Brustkrebs mit 0-3 befallenen Lymphknoten (28,4% Umentscheidung nach Biomarkertest).

34,1% Diskordanz zwischen klinischer und molekularer Subtyp-Zuordnung




WIE AUSSAGEKRÄFTIG SIND 5-Jahresdaten ?

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Hormonrezeptorstatus

Lymphknotenstatus

HR positiv

0-3 befallene LK



Brustkrebs und Tumorbiologie: Die Komplexität nimmt zu

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Harbeck & Rody, JCO 2012


© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version 2017.1D

www.ago-online.de

Elements of Tumor Marker Studies that Constitute Levels of Evidence Determination

Category Element

A Prospective

B Prospective using archived

samples

C Prospective/ observational

D Retrospective/ observational

Clinical trial

Prospective controlled trial (PCT) designed to address tumor marker

Prospective trial not designed to address tumor marker, but design accommodates tumor marker utility Accommodation of predictive marker requires Prospective randomized controlled trial (PRCT)

Prospective observational registry, treatment and follow-up not dictated

No prospective aspect to study

Patients and patient data Prospectively enrolled, treated, and followed in PCT

Prospectively enrolled, treated, and followed in clinical trial and, especially if a predictive utility is considered, a PRCT addressing the treatment of interest

Prospectively enrolled in registry, but treatment and follow-up standard of care

No prospective stipulation of treatment or follow-up; patient data collected by retrospective chart review

Specimen collection, processing, and archival

Specimens collected, processed, and assayed for specific marker in real time

Specimens collected, processed, and archived prospectively using generic SOPs. Assayed after trial completion

Specimens collected, processed, and archived prospectively using generic SOPs. Assayed after trial completion

Specimens collected, processed and archived with no prospective SOPs

Statistical design and analysis

Study powered to address tumor marker question

Study powered to address therapeutic question and underpowered to address tumor marker question Focused analysis plan for marker question developed before doing assays

Study not prospectively powered at all. Retrospective study design confounded by selection of specimens for study Focused analysis plan for marker question developed before doing assays

Study not prospectively powered at all. Retrospective study design confounded by selection of specimens for study No focused analysis plan for marker question developed before doing assays

Validation

Result unlikely to be play of chance Although preferred, validation not required

Result more likely to be play of chance that A but less likely than C Requires one or more validation studies

Result very likely to be play of chance Requires subsequent validation studies

Result very likely to be play of chance Requires subsequent validation

Simon, Paik, Hayes, J Natl Cancer Inst 101: 1446-1452, 2009

© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version 2017.1D

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Prognosefaktoren III – Primäres Mammakarzinom

Faktor LoE2009 CTS AGO

"  Disseminierte Tumorzellen (DTC, im Knochenmark) I B +/- "  Zirkulierende Tumorzellen (CTC, im Blut, Cell Search®) $ I A +/- "  CTC vor NACT (in Bezug auf OS, DDFS, LRFI) Ia B +/- "  Therapieentscheidungen basierte auf CTC-Phänotypen III C -

* Sollte nur bei ausgewählten Patientinnen angewandt werden, wenn alle anderen Kriterien keine Therapieentscheidung zulassen $ Validierte klinische Daten nur verfügbar für diesen Assay

# Cuzick et al., J Clin Oncol 29: 4273-4278, 2011

"  Multigene assays "  (Oncotype DX®) (N0-1, HR+ HER2-, 5 Jahre) I A +*

"  70 gene signature (MammaPrint®), N0-1 I A +*

"  (EndoPredict®, Prosigna®)

(N0-1, HR+ HER2-) I B +*

"  IHC4 (central pathology, published algorithm) # I B +/-



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WAS BEDEUTEN DIESE STUDIENDATEN ? !  WSG PLAN B und MINDACT zeigen an ~ 4,000 Patientinnen aus

deutschem Therapiealltag (insgesamt ~10,000):

!  Exzellente Heilungsaussichten bei Patientinnen mit HR+ HER2- Brustkrebs und bis zu 3 befallenen Lymphknoten und niedrigem Risiko im Oncotype DX oder MammaPrint auch ohne eine vorbeugende Chemotherapie

!  validieren beide Tests auf höchstem Evidenzniveau (LOE IA)

!  bestätigen Ergebnisse der TAILORx Studie (USA)

!  unterstützen die Forderung nach Übernahme der Multigensignaturen in die Regelversorgung

!  Prospektive WSG ADAPT Studie (n ~ 5000; Oncotype DX): Umfassende Datenbasis bietet Möglichkeit für qualitätssichernde Analysen im deutschen Therapiealltag

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STANDARD

PLANBADAPT

20-50% Ersparnis

>60% Ersparnis



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LEITLINIEN 2017




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www.karger.com/brc

EvidenZbasIERTE, Patientenorientierte Brustkrebs-TherapIE

AGO (DKG, DGGG) www.ago-online.de

Jährlich aktualisierte, evidenzbasierte Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie

www.cankado.com Das digitale Tagebuch für jede Patientin

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