6/4/2015 Proteína C reactiva y el lupus eritematoso sistémico ­ Gaitonde ­ 2008 ­ Arthritis Care & Research ­ Wiley Online Library

http://onlinelibrary.wiley.com/enhanced/doi/10.1002/art.24316/ 1/4

Entrar / Registro

Ir a la vista viejo artículo

Arthritis Care & Research

Enhanced artículo Comentarios

Artículo De Revisión

Proteína C reactiva y el lupus eritematoso sistémico

Publicado por primera vez:26 de noviembre 2008 La historia completa por publicación

DOI:10.1002 / art.24316 Ver / guardar citación

Citado por:25 artículos Actualizar Citando literatura

Shilpa Gaitonde, David Samols, Irving Kushner

Introducción

Aunque los niveles séricos de la proteína de fase aguda reactivo C­reactiva (CRP) actividad de la enfermedad por lo general paralelo en estados inflamatorios, engeneral se cree que el lupus eritematoso sistémico (LES) es una excepción. Durante mucho tiempo se ha observado que muchos pacientes con SLE pantalla activasólo modestamente elevados o incluso los niveles normales de PCR durante los períodos de actividad de la enfermedad intensa ( 1­3 ), en particular en comparacióncon los pacientes con artritis reumatoide (RA) ( 4 ). De hecho, esta observación ha llevado a la sugerencia de que marcada elevación de la PCR en un paciente conSLE indica infección ( 3 , 5 , 6 ). La explicación de los niveles relativamente bajos de CRP en muchos pacientes con LES ha quedado claro a pesar de muchosaños de estudio. En esta revisión, se reevaluar críticamente esta creencia y se revisan los posibles mecanismos que podrían causar una respuesta CRP silenciado.Además, repasamos brevemente la evidencia reciente que plantea la posibilidad de que los niveles bajos de CRP pueden predisponer o agravar la LES.

Elevación de la PCR Modest es común en el LES

Existe una considerable incertidumbre en cuanto a lo que debe considerarse como un nivel de PCR normal. Los estudios de población han demostrado una distribuciónsesgada y no han identificado un valor que podría ser considerado como un punto de corte clara entre los niveles normales y elevados de PCR. En estos estudios, el75­90% de las muestras tenían niveles de PCR <3 mg / litro ( 7 , 8 ). Tales estudios han llevado a la conclusión de que los niveles de PCR verdaderamentenormales son <3.2 mg / litro. Sin embargo, las concentraciones de hasta 10 mg / litro son tan frecuentes ( 9 , 10 ), que en general se acepta que los valores debenser> 10 mg / litro a ser considerado como un reflejo de la inflamación clínicamente significativa ( 11­13 ).

De hecho, en dos estudios, las exacerbaciones SLE fueron acompañados por los niveles de PCR> 10 mg / litro en ~ 60% de los pacientes ( 3 , 5 ). En estudios másrecientes, se encontró que una proporción muy alta de los pacientes con lupus no infectados tener elevaciones de PCR clínicamente significativos, que no, sinembargo, se correlacionan con la actividad de la enfermedad ( 14 , 15 ). Finalmente, ~ 10% de los pacientes con lupus inactivo y sin infección se encontró que teníalos niveles de PCR> 10 mg / litro ( 16 ). Por lo tanto, los pacientes de lupus con frecuencia muestran los niveles de PCR clínicamente significativos.

Aunque los niveles de PCR son raramente realmente normal en pacientes con lupus, la respuesta CRP es generalmente modesta. La comparación con los pacientescon AR es informativo. La mediana de los niveles de CRP en pacientes con AR activa son comúnmente en el rango de 20­40 mg / litro ( 17 , 18 ). En contraste,Becker et al y ter Borg et al encontraron que los niveles promedio de PCR durante SLE exacerbación sean sólo ~ 15 mg / litro ( 3 , 5 ). Marcadores de laboratorio dela actividad del lupus como anticuerpos contra el ADN y hipocomplementemia menudo no van acompañados de niveles elevados de PCR ( 19 ). En conjunto, estosresultados han llevado a la conclusión de que la respuesta de la PCR en el lupus es menos de lo esperado; es decir, silenciado.

Respuesta CRP Marcado en subgrupos de pacientes con LES

La variación entre los pacientes en la afectación de órganos, pronósticos, los mecanismos patogénicos, perfiles de citoquinas, y marcadores genéticos sugierefuertemente que lo que llamamos SLE consiste en un grupo heterogéneo de entidades patológicas que comparten algunas características comunes. Parece probableque el LES no es una sola enfermedad. La respuesta de la PCR en el lupus es consistente con esta opinión.

Aunque la mayoría de los pacientes con lupus activo visualización niveles de PCR clínicamente significativos, relativamente pocos han marcado elevación, que sedefine como valores> 50 a 60 mg / litro. Un número de estudios han observado una marcada elevación en algunos subconjuntos de pacientes con SLE activo. SerositisLupus es un ejemplo ( 20 ). En una serie de pacientes con lupus sin infección, el nivel de CRP mediana fue de 76 mg / litro en pacientes con serositis y sólo 16 mg /litro en aquellos con y sin exacerbaciones serositis ( 5 ). A excepción de los pacientes con serositis, la infección estaba presente en todos los pacientes con niveles dePCR> 60 mg / litro, el apoyo a la utilidad clínica de la relación con la elevación de PCR marcado como muy sugestivo de infección. Los pacientes con sinovitis crónica

Volumen 59, Número 1215 de diciembre 2008 Páginas 1814­1820

6/4/2015 Proteína C reactiva y el lupus eritematoso sistémico ­ Gaitonde ­ 2008 ­ Arthritis Care & Research ­ Wiley Online Library

http://onlinelibrary.wiley.com/enhanced/doi/10.1002/art.24316/ 2/4

también se han notificado a tener con frecuencia los niveles de PCR> 50 mg / litro ( 21 ), y los niveles de PCR moderadamente elevados parecen ser frecuentes enlos pacientes con artropatía de Jaccoud ( 16 ). Estas observaciones también indican que la capacidad fundamental de los pacientes con lupus para montar unarespuesta CRP no se ve perjudicada si se encuentra un estímulo apropiado.

La evidencia indica heterogeneidad en las poblaciones con LES se sugirió en un resumen reciente. Se identificaron dos subpoblaciones de pacientes con LES, una enla que la relación entre la PCR y la velocidad de sedimentación de eritrocitos (ESR) fue similar a la observada en los pacientes con AR, y una segunda en la que larespuesta CRP fue mínimo en comparación con el ESR ( 22 ). No se informaron las características clínicas de estos pacientes. Apoyando la posibilidad de que haydistintas subpoblaciones de pacientes con LES que difieren en su citoquinas (por lo tanto CRP) respuestas es el informe de que hay dos subconjuntos de pacientes conLES cuyos monocitos diferir en su respuesta a la estimulación ( 23 ). Un grupo citoquinas producidas sobre la estimulación con lipopolisacárido (LPS), pero no loscomplejos inmunes, mientras que la segunda citoquinas producidas en la estimulación con complejos inmunes, pero no LPS. Prestar más apoyo a la idea de queexisten distintas subpoblaciones de pacientes con LES es el informe que un subgrupo de pacientes con lupus muestra un perfil de citocinas en suero diferente del restodel grupo ( 24 ).

Respuesta CRP y otros reactivos de fase aguda

La respuesta de fase aguda no es una respuesta coordinada global. Más bien, los diversos reactantes de fase aguda son regulados de forma independiente. Estudiosrecientes han confirmado que la otra medida comúnmente empleado de la respuesta de fase aguda, la ESR, se correlaciona con la actividad de la enfermedad en ellupus y puede ser bastante elevada ( 25 ). Una discrepancia entre el nivel de la PCR y la VSG ha observado de largo ( 4 ). Sin embargo, el comportamiento de faseaguda modesta en el lupus no es única para la PCR. Los niveles séricos de otro reactante de fase aguda humana importante, el suero amiloide A, también sonrelativamente bajos en pacientes con SLE en comparación con los pacientes con AR ( 26 , 27 ). Esta observación argumenta contra la hipótesis se discute másadelante que los niveles bajos de CRP puede contribuir a la patogénesis del LES en lugar de ser el resultado de la misma.

El comportamiento de las pocas otras proteínas de fase aguda se ha estudiado sistemáticamente en pacientes con LES. α se encontraron niveles de glicoproteína ­ácido a ser elevados crónicamente en el lupus, pero no se correlacionan con la actividad de la enfermedad o interleucina­6 (IL­6) niveles ( 28 ). Los niveles defibrinógeno aumentaron con el tiempo en pacientes con lupus, independientemente de la actividad de la enfermedad ( 29 ). Estudios de otra proteína de fase aguda,la ferritina, en el lupus son contradictorios. En un estudio, los niveles de ferritina correlacionados con actividad de la enfermedad ( 30 ), mientras que en otro, secorrelacionan con ninguna actividad de la enfermedad ni los niveles de PCR ( 31 ). Otros acompañamientos de inflamación tales como el recuento de células blancasde la sangre y los niveles de plaquetas, albúmina, y el complemento se modifican a menudo por el lupus sí mismo y no pueden ser utilizados de forma fiable comomedidas de una respuesta de fase aguda en el lupus.

1

Liquidación de CRP en el LES

¿El aumento de la depuración plasmática de la PCR, en lugar de síntesis reducida, dar cuenta de los niveles de PCR modestos en el lupus? Varios investigadores hanencontrado autoanticuerpos a CRP en el LES ( 32­36 ), que plantea la posibilidad de que estos anticuerpos podrían conducir a la rápida eliminación de la PCR de lasangre. Sin embargo, los bajos niveles de CRP no se correlacionó con la presencia de anticuerpos anti­CRP en la mayoría de estos estudios. De manera similar, elhallazgo de que la PCR se puede encontrar en los complejos inmunes ( 37 , 38 ) ha sugerido que la PCR puede ser rápidamente aclarado del plasma como loscomplejos inmunes se borran. Estas hipótesis pueden ser desechados, porque aclaramiento plasmático de CRP se ha encontrado para ser el mismo en los pacientescon lupus activo y de los individuos normales ( 39 ).

Efecto de los moduladores de citoquinas en la respuesta CRP

La inducción de la síntesis de proteínas de fase aguda en los hepatocitos está regulada por una combinación de citoquinas asociados con la inflamación, moduladoresde citoquinas y otras moléculas de transmisión sanguínea en diferentes combinaciones, secuencias de acción y concentraciones ( 40 ). En estudios in vitro dehepatocitos humanos adultos indican que la IL­6 es la citocina principal responsable de la inducción de CRP ( 41 ). Los estudios en una variedad de enfermedadeshan demostrado consistentemente una correlación entre séricos de IL­6 y niveles de PCR ( 42­44 ). PCR e IL­6 se asocian con el tabaquismo, la hipertensión y ladislipidemia, y ambos predicen la enfermedad coronaria ( 45 ).

De hecho, se ha demostrado repetidamente que la IL­6 niveles están elevados en pacientes con SLE, y que se correlacionan con la actividad de la enfermedad lupusen la mayoría de estudios ( 46­48 ). Sin embargo, aunque los niveles séricos de PCR e IL­6 se correlacionan entre sí en la mayoría de las enfermedades, se estádiciendo que los niveles de PCR no se correlacionan con la IL­6 en la mayoría de los estudios sobre el lupus ( 15 , 28 , 49­51 ). Por lo tanto, a pesar del papelcentral de la IL­6 en la inducción de la PCR en la mayoría de las circunstancias, una deficiencia de IL­6 no explica una respuesta CRP silenciado en el LES. Laexplicación está en otra parte.

En algunas líneas celulares de hepatoma, IL­1 también se ha demostrado que influyen en la inducción de CRP ( 52 ). Se ha encontrado que los niveles de IL­1β a serelevados en algunos estudios de lupus ( 53 ), pero no en otros ( 54 ), y la IL­1 ha sido implicado en la patogénesis de SLE ( 55 , 56 ). Los niveles de IL­1antagonista de los receptores, un reactante de fase aguda reconocido ( 57 ) y el modulador de citoquinas, también son elevados en SLE; su concentración, sinembargo, se correlaciona con los niveles de PCR ( 58 , 59 ). Por tanto, es poco probable que la alteración de IL­1 función explica una respuesta CRP silenciado. Laposibilidad de que α factor de necrosis tumoral alterados los niveles (TNF) contribuyen a una respuesta CRP silenciado debe ser descartado, porque no hay pruebasconvincentes de que TNF estimula la inducción CRP ( 52 ).

IL­10, cuyo suero niveles están aumentados en pacientes con LES ( 48 , 60 ), puede regular a la baja la producción de IL­6 y IL­1 ( 61 ). Sin embargo, no se haencontrado una relación entre los niveles de reactantes de fase aguda IL­10 y ( 51 ). Los niveles de IL­4, encontraron para inhibir la inducción de algunas proteínasde fase aguda ( 62 ), no están elevados en el LES ( 63 ). Transformación de β del factor de crecimiento (TGF) ha sido reportada para inhibir la inducción de CRPpor la IL­6 y IL­1 a un nivel postranscripcional ( 64 ). Dado que la producción de TGF por los linfocitos se disminuye en el lupus ( 65 ), es poco probable que estemecanismo explica los bajos niveles de CRP. Por último, una serie de otras moléculas circulantes tales como los corticosteroides, la insulina, y la histamina influyen enla respuesta de las proteínas de fase aguda ( 40 ). Su posible efecto en la producción de CRP en el LES no se ha investigado. Estos datos tomados en conjunto nosugieren que la respuesta CRP silenciado en la mayoría de los pacientes con lupus es fácilmente atribuible a niveles aberrantes de estas citoquinas y moduladores.

Debido a que las citoquinas influyen en la expresión de genes a través de factores de transcripción, es posible que una alteración en los factores de transcripción seproducen en el LES puede contribuir a la disminución de la inducción CRP. El clásico complejo NF­kappa B ha sido implicado en la inducción de la PCR por citoquinas ( 66 , 67 ), así como el factor de transcripción c­Fos ( 68 ). Tanto translocación disminuido nuclear de NF­kappa B ( 69 ) y la disminución de transcripción c­Fos (

6/4/2015 Proteína C reactiva y el lupus eritematoso sistémico ­ Gaitonde ­ 2008 ­ Arthritis Care & Research ­ Wiley Online Library

http://onlinelibrary.wiley.com/enhanced/doi/10.1002/art.24316/ 3/4

70 ) han sido reportados en pacientes con LES. Es concebible que estas anormalidades pueden contribuir a la expresión de la PCR silenciado.

¿Los niveles bajos de CRP contribuyen al lupus?

Tres líneas de investigación han planteado la posibilidad de que los bajos niveles plasmáticos de PCR pueden estar relacionados con la patogénesis de SLE: 1) unaasociación entre SLE y varios polimorfismos genéticos de PCR, al menos uno de los cuales está asociado con bajos niveles de CRP, 2) la posibilidad de que los bajosniveles de CRP pueden contribuir a la defectuosa liquidación de autoantígenos durante la apoptosis, y 3) la eficacia terapéutica de la PCR en modelos de ratón de LES.

Estudios de ligamiento del genoma completo han identificado un locus asociado con LES en el cromosoma 1q23 ( 71 , 72 ). CRP es uno de los genes que han sidoasignados a este locus ( 73 ), y un polimorfismo del gen CRP, asociado con bajos niveles de CRP basales, se ha encontrado que predisponer a lupus, la producciónde anticuerpos antinucleares, y la nefritis lúpica ( 74 , 75 ) . Más recientemente, se han encontrado varios polimorfismos en la región 5 'del promotor del gen de laCRP que se asocia con SLE en varias poblaciones. Sin embargo, no se observó una asociación con los niveles de PCR ( 76 ).

Se ha propuesto que los desechos de las células apoptóticas no se borra de manera eficiente por los fagocitos en pacientes con LES, resultando en una mayorinmunogenicidad de los antígenos en estos fragmentos de células ( 77­80 ). Debido a que la PCR, entre otras moléculas, contribuye a la liquidación eficiente de lascélulas apoptóticas ( 81 , 82 ), menor que (indefinidos) los niveles de PCR óptimas basales podría contribuir a defectuosa liquidación de material de apoptosis ( 83). Este escenario sería atribuir al menos una parte de la inmunogenicidad de los antígenos específicos en el LES a la deficiencia de CRP relativa.

Los estudios sobre modelos de ratón de LES sugieren que la PCR puede mejorar la LES, como recientemente revisado ( 84 ). En MRL / lpr ratones, laadministración de CRP retraso en la aparición y progresión de la nefropatía, la supervivencia prolongada, y reducción de los niveles de autoanticuerpos en el ADN. Esteefecto se consideró estar mediada por las células T reguladoras. En este estudio, la deposición de complejos inmunes no fue inhibida, argumentando en contra de lahipótesis de la apoptosis defectuoso en este sistema ( 85 ). Del mismo modo, la administración de CRP tenía efectos de mejora en otro modelo de SLE: NZB x NZWratones ( 86 ). En esta cepa de ratones, la expresión del transgén CRP llevó a retraso en el inicio de la glomerulonefritis y mayor supervivencia ( 87 , 88 ). Losmismos investigadores han informado de un efecto protector de CRP en otro modelo autoinmune, la encefalomielitis alérgica experimental ( 89 ).

Posible supresión de la respuesta CRP por interferón de tipo I

El reconocimiento reciente que SLE se caracteriza por el aumento de la expresión de interferón (IFN) genes ­regulated ha llevado a la conclusión de que la producciónde IFN de tipo I (IFNa / β) es un mecanismo patogénico central en esta enfermedad ( 90­92 ). Este hallazgo puede arrojar algo de luz sobre la respuesta CRPsilenciado a menudo visto en el LES. Como el lupus, dermatomiositis ( 93 ) y el síndrome de Sjögren primario ( 94 ) también muestran la expresión de genes firmaIFN y también se asocian con los niveles de PCR relativamente bajas ( 95 , 96 ).

Los estudios in vivo sugieren que IFNa, o productos de genes inducidos por él, pueden inhibir la inducción CRP. Administración IFNa induce IL­6 en pacientes conhepatitis C sin una respuesta de acompañamiento CRP ( 97 , 98 ), y la derogación de los efectos de IFNa por un inhibidor de serina proteasa es seguido por unaumento en el nivel de CRP ( 97 ). IFNa administración a pacientes con melanoma es seguido por una disminución marcada en los niveles de CRP, en contraste conlos niveles de ferritina (otro reactante de fase aguda), que aumentan ( 99 ). Del mismo modo, la administración IFNa, un estímulo inflamatorio de otras maneras ( 100 ), no provoca una respuesta CRP en voluntarios humanos ( 101 ).

Los estudios sobre los efectos de IFN tipo I en el apoyo de transducción de señales de la posibilidad de que tipo I IFN inhibe la inducción CRP. Inducción de proteínasde fase aguda depende de la activación de un número de factores de transcripción que difieren algo para diferentes proteínas de fase aguda. Para la PCR, la proteínade unión / potenciador CCAAT (c / EBP) β y δ son críticos para la inducción ( 102 ), y la fosforilación de STAT­3 juega un papel importante también ( 103 ).

Hay evidencia de que IFN de tipo I puede inhibir los efectos tanto de c / EBPb y STAT­3 (Figura 1 ). El gen que codifica la proteína / EBPb c puede producir múltiplesproductos de proteína de la misma ARN mensajero, que dependen del uso de sitios de iniciación de la traducción interna alternativos ( 104 ). Los productos másgrandes (longitud total, el hígado activación de la proteína [LAP]) contienen dos dominios de unión / dimerización y transactivación de ADN. Este último se requiere parala estimulación de la transcripción. En contraste, el producto más pequeño (proteína inhibidora hígado) carece del dominio de transactivación y puede inhibir el efectode transactivación de larga duración y LAP c / EBPb por heterodimerización ( 104 ). IFN de tipo I se ha demostrado que induce la c inhibidor / EBPb isoforma en losmacrófagos ( 105 ).

Un efecto inhibidor de IFNa en la inducción CRP también podría ser ejercida a través de sus efectos sobre la activación de STAT. Respuestas STAT­1 y STAT­3 unidadesencialmente opuestos biológicos ( 106 ). Tipo I IFN activa STAT­1 y señales a través de STAT­1: STAT­2: el interferón factor regulador 9 heterotrímeros. Seencontró Administración de IFNα2b de dosis alta a los pacientes de melanoma que upregulate STAT­1 fosforilado pero regular a la baja tanto fosforilada STAT­3 y eltotal de los niveles en células de melanoma y en linfocitos, con aumento de la STAT­1 fosforilado / STAT­3 3 STAT­ ratio ( 107 ). Se podría esperar Tales alteracionespara inhibir el efecto estimulador de STAT­3 en la inducción CRP. En conjunto, estos resultados indican que existen mecanismos plausibles por el tipo I IFN podríainhibir la producción de CRP. Esta posibilidad merece más estudio.

En resumen, una respuesta CRP silenciado se ve en la mayoría de los pacientes con SLE activo; niveles alcanzados son generalmente más bajos que los observadosen los pacientes con AR activa. Algunos subgrupos de pacientes con LES, especialmente aquellos con serositis, muestran una respuesta CRP marcada, quizásreflejando la probabilidad de que el LES no es una sola enfermedad. En ausencia de serositis, los niveles de PCR marcadamente elevados levantan la sospecha de

Figura 1.Figura Abierta

Esquemática hipotética de un hepatocito que muestra cómo interferón de tipo I (IFN) podría inhibir la inducción de la proteína C­reactiva (CRP) por la

interleucina­6 (IL­6), la principal citoquina responsable de la inducción de la PCR. A, los efectos de IL­6 en el gen de la CRP son mediados en gran medidapor los factores de transcripción de unión a la proteína β (c / EBPb) y STAT­3. CCAAT / potenciador B, dos posibles mecanismos por el cual el IFN de tipo Ipodrían inhibir la transducción de la señal de IL­6 y disminuir la producción de CRP . La inducción de la forma del hígado inhibidor inhibidor de proteínas (LIP)

de c / EBPb por IFN tipo I inhibiría el hígado estimulante forma de proteína (LAP) activar. El aumento de la actividad de STAT­1 en respuesta a IFN de tipo I

sería reducir el efecto de STAT­3.

6/4/2015 Proteína C reactiva y el lupus eritematoso sistémico ­ Gaitonde ­ 2008 ­ Arthritis Care & Research ­ Wiley Online Library

http://onlinelibrary.wiley.com/enhanced/doi/10.1002/art.24316/ 4/4

Artículo información

Referencias

Literatura Citando

infección. La respuesta CRP silenciado es una consecuencia de la producción de CRP modesta en lugar de una mayor aclaramiento de CRP, y no puede aún seratribuido a deficiencias en las citocinas conocidas para participar en la inducción de CRP. Por el contrario, la respuesta CRP silenciado en el LES ha llevado a lahipótesis de que niveles relativamente bajos de PCR contribuyen a la patogénesis de esta enfermedad. Estudios recientes plantean la posibilidad de que los IFN tipo I,altamente expresado en el LES, inhibe la expresión de la PCR.

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES

Dr. Kushner tuvo pleno acceso a todos los datos en el estudio y se responsabiliza de la integridad de los datos y la exactitud del análisis de datos.

Diseño del estudio. Gaitonde, Kushner.

Adquisición de datos. Gaitonde, Kushner.

Análisis e interpretación de datos. Gaitonde, Kushner.

Preparación del manuscrito. Gaitonde, Samols, Kushner.

Agradecimientos

Estamos muy agradecidos por las útiles sugerencias del Dr. Stanley P. Ballou.