PROTIDESTIKOVÁ A ANTIKOAGULANÍ LÉBA - 2. … komplik. PTA (4 týdny) NÚ: GIT obtíže (užívat při jídle) neutropenie v 0,5-1,0% (kontroly KO!) Klopidogrel - ireversibilní

PROTIDESTIČKOVÁ A ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBA

28.7%

aterotrombóza

17.8% infekce

12.6% nádory

9.1% úrazy

6.0% plicní choroby

5.1% AIDS

Aterotrombóza

– nejčastější příčina úmrtí ve světě

úmrtnost (%)

World Health Report, 2002, WHO Geneva

Příčiny tepenné trombózy a) nestabilní aterosklerotický plát

(rozhodující část příčin trombóz tepny)

b) endoteliální dysfunkce (častěji u žen

středního věku)

c) generalizovaný hyperkoagulační stav

u tepenné trombózy je rozhodující aktivace primární, destičkové hemostázy

Okluzivní trombus nasedající

na nestabilní plát

Příčiny žilní trombózy

a) oblenění průtoku (s aktivací koagul. faktorů)

b) endoteliální dysfunkce

c) generalizovaný hyperkoagulační stav

• u žilní trombózy je rozhodující aktivace sekundární hemostázy

Protidestičková léčba

TROMBOCYT klidová forma aktivovaná forma

ADHEZE - stabilizační fáze vazba pomocí fibronectinu, kolagenu,lamininu a vWF

trombocyt

subendoteliální prostor

AKTIVACE - trombocytová a ADP cesta

(degranulace a exprese recept. GP IIb/IIIa)

subendoteliální prostor

PROTIDESTIČKOVÁ LÉČBA

1) BLOKÁTORY ADHEZE - blok. GP Ib/IIa, antag. vWF (fáze klin. zkoušení) 2) BLOKÁTORY AKTIVACE - blokátory TXA2., ADP,seroton., trombin. cesty aktivace (např. inhib. COX, TXA2 recept., ticlopidin, clopidogrel)

3) STABILIZACE DESTIČEK (cykl. nukleotidů) - cestou cAMP (dipiridamol) či cGMP (donátory NO) 4) BLOKÁTORY AGREGACE (blokátory GP Iib/IIIa)

- peptidová (abciximab, eptifibatid), fibany 1. generace (tirofiban), 2. generace

Adheze, aktivace a agregace destiček a možnosti léčebného zásahu

IIb/IIIa IIb/IIIa

IIb/IIIa IIb/IIIa

vWF

fibrinogen

GP Ia

vWF

destička

GPIb

rec. TXA2

trombin.

rec.

rec. ADP

serotonin.

rec.

cévní stěna

kolagen

aktivace

COX a TX synt.

uvolnění

TXA2

ASA

indobufen

dazoxiben

ketanserin naftidrofuryl

tiklopidin

klopidogrel

heparin

ridogrel

abciximab

tirofiban

eptifibatid

inhib. vWF

Inhibitory tromboxanové cesty aktivace

a) inhibice cyklooxygenázy (COX1):

- ireversibilní blokáda: ASA

- reversibilní blokáda: indobufen, NSA,

sulfinpyrazon

b) inhib. tromboxansyntázy: dazoxiben, ozagrel

c) antagon. receptorů TXA2: ridogrel, nidrogel

Acetylsalicylová kys.(ASA) -

zlatý standard protidestičkové léčby

• 400 BC – Hipokrates užívá

odvar z kůry vrby proti zánětu

• 1897 – F. Hoffmann

syntetizuje ASA

• 1900 – Bayer – ASPIRIN

• 1948 – L. Craven (GP) efekt na IM

• 1971 – J. Vayne – objasnění efektu

Acetylsalicylová kyselina (ASA)

• ireversibilní acetylace COX1 (účinek až 7 dnů)

• po stránce farmakoekonom. vysoce efektní

• optimální dávka 100 - 350 mg (75-2000 mg)

• 10 - 20% populace ASA rezistentní indikace: akut. koron. příhody (IM, nest.AP) sekundární prevence (po IM, iktu, TIA, ICHDK, tepenných intervencích)

prim.prevence u vysoce rizik.

hypertoniků a diabetiků

Mechanizmus působení ASA

PLA2

kys. arachidonová

PGG2 / PGH2

COX-2 trombocyt

endotelie

aktivovaná

endotelie COX-1

TXA2 PGE2 PGF2a PGI2

ASA indobufen

COX-2 inhib.

Acetylsalicylová kyselina (ASA)

nežádoucí účinky:

zažívací potíže (pyróza, nausea,…)

krvácení do GIT

navození astmat. záchvatu

kontraindikace:

vředová choroba, krvácivé stavy,

přecitlivělost na ASA

opatrně u astma bronchiale

REZISTENCE NA ASA

- snížení antiagregační

odpovědi na ASA

- multifaktor. etiologie

- spojena s vyšší inciencí

trombot. příhod

- 5% non-respondeři

- 20% semi-respondeři 0

10

20

30

40

50

60

70

80

ASA

non- resp.

semi-resp.

responder

%

ASA 325 mg

Prevalence rezistence na ASA

opt. agreg.

po 5 umol/l

ADP

P.A.Gum,2001

I.Muller, 2003

Reverzibilní blokátory COX-1

indobufen, sulfinpyrazon,…

• neprokázána ekvivivalence s ASA

• nedoporučováno jejich užití

KLOPIDOGREL

COX

C

GPllb/llla

receptor

kolagen,

trombin

TXA

2

aktivace

ASA

Synergistický model účinku

klopidogrelu a ASA

TXA2

ADP

ADP• uvolnění ADP

degranulací trombocytu

- chemotaxe destiček

- vazokonstrikce

• aktivace rec. GP IIb/IIIa

Význam ADP

ticlopidin

(1. generace)

N

S Cl

clopidogrel

(2. generace)

N

S Cl

O

O C H

3 C

prasugrel

(3. generace)

N

F

O

S

O

O C H 3

Thienopyridiny

Inhibitory ADP cesty aktivace (thienopyridiny)

• ireversibilně blokují ADP cestu aktivace (cestou zabránění ADP induk. poklesu cAMP)

• účinnější než ASA, potenciace efektu s ASA

ticlopidin - pomalý nástup účinku, agranulocyt.

klopidogrel - nástup účinku rychlejší, leukopenie vzácně, potenciace fibrinolýzy

• indikace: akut. koron. sy, sek. prev., PTCA

• výrazně vyšší cena proti ASA

TIKLOPIDIN

• thienopyridinový derivát,

• pomalý nástup účinku, plný efekt po 8-11 dnech

• inhibice aktivace destiček spuštěné ADP

(indukované kolagenem, adrenalinem)

• ireverzibilní vliv po dobu života trombocytu

(vymizení efektu po 10-14 dnech)

• dávkování 2x250 mg

TIKLOPIDIN

Indikace: alergie či intolerance ASA

KV příhody i při terapii ASA

PTCA, komplik. PTA (4 týdny)

NÚ: GIT obtíže (užívat při jídle)

neutropenie v 0,5-1,0% (kontroly KO!)

Klopidogrel - ireversibilní inhib. ADP rec. P2Y12

- proléčivo s nutností bioaktivace - bioaktivace citlivá k inhibici - 25-30% populace rezistentní

N

S

O

Cl

O CH3 C

O N

S

O

Cl

O CH3 C

HOOC

* HS

N

O

Cl

OCH3

Inhibice bioaktivace klopidogrelu interakcí s IPP

inaktivní

metabolity

hydrolýza

(esterázy) oxidace

(CYP3A4, 2C19…)

klopidogrel

- proléčivo

aktivní metabolit

inhibice CYP2C19

(IPP, zejm. omeprazol)

60%

70%

80%

90%

100%

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

dny sledování

Relativní riziko 1.51,

95% CI 1.39-1.64

p < 0.0001

výsk

yt

závažn

ých

KV

pří

hod

(M

AC

E)

bez IPP (17,9%)

s IPP (25,1%)

N- 32,786

Stanek EJ, Medco Health Solutions st., 2009

Riziko kombinace IPP s klopidogrelem - výskyt závažných KV- či CV příhod po implantaci stentu

KLOPIDOGREL

• účinek ireverzibilní blokádou aktivace (a agregace)

destiček zprostředkované ADP

• rychlejší nástup účinku

• bezpečnější (neutropenie vzácně)

• dávkování: 75 mg denně, úvodní dávka 300 mg

účinek již po 4-6 hod., ustálení efektu po 3-7 dnech

• ekonomicky nákladný

přípravek: Plavix, generika

KLOPIDOGREL

efekt potencován ASA

indikace:

• akutní koronární příhody (do 6-12 měsíců po

příhodě)

• koronární intervence (PTCA s implantací stentu)

• sekundární prevence atherosklerózy

(farmakoekonomicky málo efektní)

1. Herbert JM et al. Thromb Haemost 1998; 80: 512–18.

-100

-80

-60

-40

-20

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

t (min.)

kre

vn

í p

růto

k (

% p

ok

lesu

)

klopidogrel + ASA

klopidogrel

ASA

placebo

Optimální je kombinace ASA a klopidogrelu

- potenciace účinku

Indikace k duální léčbě ASA + thienopyridin

• pouze nemocní s rizikem tromb. příhody:

- prvé měsíce po akut. koron. příhodě

- po implantaci stentu do tepenného řečiště

(u klasického 1-3 měs., u lékového doživotně)

- nem. s pokroč. ateroskl. – např. při ICHDK

Indikace k léčbě samotnými thienopyridiny

• riziko tromb. příhody + kontraindikace ASA

Proč nové inhibitory ADP receptorů?

nevýhody klopidogrelu:

• interindividuální variabilita účinku (20% rezistentních nemocných)

• nutnost konverze na akt. metabolit CYP3A4

(riziko lékových interakcí)

• relativně pomalý nástup účinku (3-6 hod)

• ireversibilní blokáda účinku trombocytu (nevýhodné při akut. kardiochirurgii)

PRASUGREL

• ireversib. thienopyridinový blokátor rec. P2Y12

• aktivní metabolit (jako klopidogrel)

• vzácná rezistence (není polymorf., interakcí)

• perorální efekt, nástup účinku již za 30 min

• rychlejší a spolehlivější efekt

• indikován u akutních koronárních příhod

Protidestičková léčba - riziko krvácení

• riziko krvácení (zejm. z GIT) – 1% léčených/rok

• dvojnásobný vzestup rizika krvácení po ASA

• riziko krvácení do GIT je srovnatelné u všech protidestičkových léků • výskyt krvácení je ovlivněn: - výší dávky (optim. 75 až 100 mg) - délkou expozice (1x denně či obden, rychle, krátce) - komedikací (zejm. NSA) • profylaxe optimálně inhibitory protonové pumpy,

indikována při anamnéze krvácení do GIT či při anamnéze vřed. choroby

HOOC

* HS

N

O

F

N

S

O

C H 3

C O

F

Active Metabolite

Prasugrel Clopidogrel

Pro-drug

Hepatic Metabolism Cytochrome P450

Active Metabolite

N

S

O

F

O

HOOC

* HS

N

O

Cl

OCH3

Pre-hepatic

metabolism Esterases in blood

(? Small Intestine)

O

85% Inactive

Metabolites

Esterases in blood

O N

S

O

Cl

O CH3 C

N

S

O

Cl

O CH3 C

N

S

O

Cl

O CH3 C

Bioaktivace thienopyridinů

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

RR 0.81

(0.73-0.90)

P=0.0004

prasugrel

klopidogrel

dny

pří

ho

dy

(%

) 12.1

9.9

RR 1.32

(1.03-1.68)

P=0.03

prasugrel

klopidogrel 1.8

2.4

Srovnání klopidogrelu a prasugrelu po AKS (12 měs.)

- KV+, IM, iktus a výskyt krvácení (TRITON-TIMI 38)

KV+, IM, iktus

krvácení

NNT = 46

NNH = 167

o 19%

Ticagrelor

• non-thienopyridinový blok. rec. P2Y12

• působí přímo bez aktivace ( rezistence)

• reversibilní inhibice receptoru

• perorální, rychlý nástup účinku (1-2 hod)

• spolehlivější, rychlejší, ale krátkodobější

inhibice funkce trombocytů proti klopidogrelu

• potenc. vítěz u subakut. stavů

HO

HN

HO OH

O S

F

F

N N

N

N N

-20

-10

0

10

snížení

ischem.

příhod CURRENT

klopidogrel

75 vs 150 mg

TRITON

prasugrel PLATO

ticagrelor

15%* 19%* 16%*

Srovnání nových inhibitorů ADP receptoru

s klopidogrelem – výskyt KV příhody

rec. GP IIb/IIIa

destička

fibrinogen

Aggregace destiček

inhib. rec. GP IIb/IIIa

Efekt blokátorů GP rec. IIb/IIIa

Blokátory GP IIb/IIIa

- účinné zejm. u akut. koron. sy. a po intervenci

- schopné indukovat desagragaci trombocytů

- ekonomicky nákladné (desítky tisíc Kč)

- peptidové: abciximab (REOPRO) - protilátky

eptifibatid (INTEGRILIN) - cykl. peptid

- nepeptidové (fibany) 1. generace: parenterální tirofiban (AGGRASTAT) orální (orbo-, xemilo-, sibrafiban,…) 2. generace: větší afinita k recept., delší efekt (roxi-, cromo-, frada-, lefradafiban)

Schéma vzniku vnitřní proagregační aktivity inhibitorů

GP IIb/IIIa - změna konfirmace receptoru

trombocyt

inaktivní aktivní vazné inhibitor fibrinogen

GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa místo GP IIb/IIIa

Abciximab (ReoPro) • kombinace dvou fragmentů monoklonálních protilátek

s vazbou na rec. IIb/IIIa

• dlouhá doba účinku (odeznívá až 14 dnů)

• vysoká afinita k receptoru

• reguluje proces buněčné adheze, migrace a proliferace

• optimální v prevenci a v léčbě trombotických komplikací v průběhu koronárních intervencí

• vysoká cena

Peptidové blokátory IIb/IIIa

tirofiban, eptifibatid

• malé peptidové molekuly

• napodobují sekvenci aminokyselin (arginin-

glycin-aspartin) řetězu fibrinogenu

• proti abciximabu kratší doba účinku

tirofiban (syntetický peptid)

eptifibatid (cyklický heptapeptid)

Hlavní indikace - akutní koronární příhody

(nonQ-IM) u rizikových osob

Blokátory IIb/IIIa - klinické použití

• perkutánní koronární intervence (PTCA) u akutních koronárních syndromů, zejm. u akutního infarktu myokardu

• PTCA s incip. trombózou v místě výkonu

• farmakologická léčba non-Q IM u rizik. osob

• farmakologická léčba AIM

Hlavní indikací inhib. GP IIb/IIIa

jsou trombotické komplikace intervencí

v tepenném, zejm. v koronárním řečišti

NOVÉ PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY

TRIFLUSAL (inhibice destičkové COX), efekt jako

ASA, výrazně lepší tolerance

RIDOGREL (komb. blok. rec.TXA2 a tromb. synt.),

efekt výraznější proti ASA (AMI)

TROMBOSTATIN (blokátor destičkových trombin.

receptorů PAR-1, oligopept. degradační produkt

bradykininu), preklinická fáze

ANAGRELID (blokátor aktivace destiček na řadu

podnětů - ADP, trombin, AA, kolagen),

pouze u akutního koronárního syndromu

Racionální užití protidestičkové léčby:

• v indikaci akutních forem ICHS - ASA, klopidogrel

• v sekund. prevenci - po IM, iktu - ASA, klopidogrel

• u stabilní anginy pectoris, ICHDK - ASA, klopidogrel,

• v rámci prim. prev. u rizikových osob - ASA

• po revaskularizaci (stent) - ASA, klopidogrel,

tiklopidin,

• při fibrilaci síní (u kontraindik.antikoagulace) – ASA

Antikoagulancia - zásah

do sekundární hemostázy

KOAGULAČNÍ SYSTÉM

IX IX IXa

VIII VIIIa VIIIi

XIa VIIa/TF

X Xa X

VIIa/TF

V Va Vi

protrombin trombin XIII

fibrinogen fibrin fibrinová síť degradační

produkty fibrinu

akt. prot. C prot. C

prot. S

trombomodulin

vnitřní cesta vnější cesta

ANTIKOAGULAČNÍ SYSTÉM

plazmin

VIIIa

XIa VIIa/TF

Xa


fibrinogen fibrin fibrinová síť


Možnosti zásahu antikoagulancii

1) inhib. trombinu - přímé (hirudiny, gatrany)

- nepřímé (heparin, LMWH)

2) inhibitory f. Xa - přímé (xabany)

- nepřímé (heparin, LMWH,

pentasacharidy-

fondaparinux)

3) inhibitory faktorů závislých na vitaminu K

(antag. vitaminu K)


IX IX IXa

VIII VIIIa VIIIi

XIa VIIa/TF

X Xa X

VIIa/TF

V Va Vi



produkty fibrinu


prot. S

trombomodulin



plazmin

hepariny, hirudiny,ximelagatran

hepariny, pentasacharidy

INHIBITORY ÚČINKU TROMBINU

a) nepřímé (heparin, LMWH)

- neinhibují trombin vázaný fibrinem či f.Xa

b) přímé (hirudiny, nekovalentní a

kovalentní inhibitory)

- spolehlivější antitrombotický efekt

AT III

LMWH, UFH blokáda katalatického

místa zprostředkována

aktivací ATIII hepariny

TROMBIN

TROMBIN

HIRUDIN reversibilní blokáda

katalytického místa

a vazného místa

fibrinu

katalyt.

místo

MELAGATRAN reversibilní blokáda

katalytického místa

NEPŘÍMÉ INHIBITORY

TROMBINU

PŘÍMÉ INHIBITORY

TROMBINU

TROMBIN

protrombin

fibrinogen fibrinová

zátka

vnitřní

cesta

AT AT AT

nepřímý inhibitor

(LMWH, heparin)

Xa

antitrombin

Mechanismus účinku nepřímých

inhibitorů trombinu

vnější

cesta

trombin

trombin

protrombin

fibrinogen fibrinová

zátka

vnitřní cesta

nepřímý inhibitor (LMWH, heparin, pentasacharid)

Xa

antitrombin

Inhibice f. Xa je účinnější než inhibice trombinu

vnější cesta

trombin

trombin

či f.Xa

inhibice 1 molekuly f. Xa zabrání aktivaci tisíce molekul

trombinu

HEPARIN (nefrakcionovaný - UFH)

• přirozeně se vyskytující nepřímý inhib. trombinu -

• působí druhotně, tj. aktivací antitrombinu

• po nitrožilní aplikaci efekt asi 2 hod

• k zajištění efektu kontinuální infuze

• variabilní degradace a vazba → monitorace

účinku dvoj- až trojnásobné prodloužením

aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas)

• neprochází placentární barierou,

zákl.sekvence

HEPARIN • nutnost kontinuální infuze (sc. aplikace nespolehlivá)

• neschopnost predikce dávky (vazbou, nestandartní kinetikou)

• neschopnost inaktivovat trombin již vázaný na fibrin, příp. fibrin degradační produkty

• vazba na proteiny plazmy, při zmnožení - rezistence

• neutralizace destičkovým faktorem 4

• vznik trombocytopenie (HIT), krvácení

• průměrná účinná dávka 30 tis. j/24h

• neutralizace protamin sulfátem

• nahrazen frakcionovanými hepariny

Protamin sulfát – antidotum heparinu

• protein extrahovaný ze spermatu ryb, nyní

rekombinantní

• inaktivuje plně účinek heparinu a částečně účinek

nízkomolekulárních heparinů

• komplex heparin-protamin postrádá

antikoagulační aktivitu

• aplikace parenterálně

• pozor na alergické reakce

zákl.sekvence

Působení heparinu, LMWH a pentasacharidů

AT III

UFH

TROMBIN

vazné místo fibrinogenu

TROMBIN

TROMBIN

AT III

AT III

AT III

v

a

z

b

a

UFH LMWH

UFH, LMWH

TROMBIN

AT III

AT III

f.Xa

AT III

PENTASACHARIDY

katalytické místo

pro f. Xa a trombin

f.Xa

AT III

Frakcionace molekuly heparinu

mízkomol. heparin

LMWH

pentasacharidy heparin

(UFH)

% d

istr

ibuce

Rozdíly mezi LMWH

– počet sacharidových jednotek

sacharid.

jednotky 10 15 20 25

enoxaparin

bemiparin

reviparin

parnaparin

nadroparin

dalteparin

tinzaparin

Farmakodynamický účinek heparinu a LMWH

koagulace • inhibice katalytické funkce trombinu a f. Xa

• útlum aktivity tkáňového f. (TF) uvolněním jeho

inhibitoru - TFPI (tissue factor pathway inhibitor)

zánět • inhibice zánětu blokádou NFҡB a vasoadhezivních mol.

• inhibice matrix-degradujících enzymů (↓ propagace

zánětu, ↓ neoproliferace a stabilizace plátu)

proliferace a diseminace

• inhibice interakce trombocytů s nádorovými bb.

Nízkomolekulární hepariny (LMWH)

• depolymerizace heparinu (prům. 15 sachadid. j.)

• inhibují více fXa a méně trombin (LMWH s

delším řetězcem inhibují více trombin)

• neschopny inaktivovat trombin vázaný na fibrin

• delší doba účinku

• předvídatelný efekt

• lepší s,c. resorpce

• snížená indukce trombocytopenie (HIT)

• jen neúplně neutralizovány protaminem

Významné rozdíly mezi LMWH

průměr mol. hm.

antiXa/antiIIa

biol. dostupnost t 1/2

enoxaparin Clexane

4 200 10:1 100% 4-7 h

bemiparin Zibor

3 600 8:1 96% 5-6 h

nadroparin Fraxiparin

4 600 4:1 88% 3-4 h

dalteparin Fragmin

5 000 3:1 90% 3-5 h

parnaparin Fluxum

4 500 4:1 90% 5-6 h

zpracováno podle platných SPC

SÚKL, SPC 2011

pom

ěr a

nti

Xa/a

nti

IIa

Porovnání efektu anti Xa/anti IIa

SÚKL, SPC 2011

pla

sma

tick

é p

olo

časy

(t1

/2)

v h

od

Porovnání plasmat. poločasů (t1/2)

4-7

5-6 5-6

3-4

3-5

Indikace, KI a NÚ heparinu a LMWH

Indikace: prevence a léčba trombóz a trombembolií v různých lokalizacích (flebotrombózy, perioperační stavy, …)

• akutní koronární syndromy

KI: krvácivé stavy, zvýšené riziko krvácení (vřed. choroba,..)

• přecitlivělost

NÚ:

• krvácení v různých lokalizacích, obávané je do CNS

• krvácení v místě vpichu (LMWH)

• trombocytopenie - HIT (heparin)

PENTASACHARIDY – výborná data, léčebně zatím nedoceněny

• analoga pentasach. sekvence heparinu blokující f.Xa

• jednoduché dávkování, dlouhý a předvidatelný efekt

• nevýhoda: parent. aplikace

• srovnatelná účinnost a vyšší bezpečnost proti

LMWH (u AKS, v ortoped. indikacích, v léčbě DVT)

• fondaparinux, (ve vývoji idraparinux)

IIa II

fibrinogen fibrinová zátka

vnitřní

cesta

AT Xa AT AT

fondaparinux

Xa

antitrombin

Mechanismus účinku pentasacharidů

vnější

cesta

PENTASACHARIDY - INHIBITORY f.Xa

• blokují selektivně faktor Xa, analoga pentasacharidové

sekvence heparinu, aktivují ATIII

• výhody: jednoduché dávkování,

dlouhý efekt, předvidatelný efekt

• nevýhoda: neznalost antidota

• fondaparinux:

• prevence a léčba perioperačních TEN a léčba AKS

• proti LMWH výhodnější v profylaxi DVT

• registrován a zařazen do systému úhrad

• indaparinux: aplikace 1x týdně

AT III

AT III

f.Xa

AT III

VIIIa


Xa

protrombin trombin


Přímé inhib. trombinu - dabigatran

trombin

dabigatran - přímá

blokáda katalytického

místa trombiinu

Dabigatran

• perorálně dostupné proléčivo

• aktivní substance s rychlým nástupem účinku (max. efekt do hodiny)

• dlouhá doba působení (aplikace 2x denně)

• v profylaxi TEN – srovnatelný s enoxaparinem

• v léčbě TEN – srovnatelný s enoxaparinem

• v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a

bezpečnější proti warfarinu

VIIIa


Xa

protrombin trombin


Přímé inhibitory Xa – XABANY nadějné očekávání

f.Xa

přímá blokáda

katalyt. místa fXa

(rivaroxaban,

apixaban)

Xabany

– přímé inhibitory f. Xa

rivaroxaban, apixaban, otamixaban, edoxaban,…

Rivaroxaban (Xarelto)

– charakteristika efektu

• reversibilní přímý inhibitor f. Xa (i vázaného na fibrin)

• vazba na katalytické místo f. Xa

přímo bez vstupu AT

• inhibuje aktivaci trombinu (vnitřní i

vnější cestu), ale neinhibuje

aktivitu trombinu

f. Xa

katalyt.

místo rivaroxaban

Rivaroxaban

• perorální účinek

• t1/2 6-9 hod, aplikace 1-2x denně

• prediktabilní odpověď

• v tromboprofylaxi u ortopedických operací a fibrilace síní, léčba DVT

• srovnatelná účinnost a větší bezpečnost proti enoxaparinu (ortopedické operace)

• Registrace v roce 2010

Rivaroxaban – účinnost, bezpečnost

v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů -

kyčel (RECORD 1, 5 týdnů)

krvácení význ.

20

inc

iden

ce (

%)

TEN závažné

10

RRR 88%

TEN sympt.

rivaroxaban

enoxaparin

0

1

2

3

4

0.5% 0.3% 0.1%

0.3% 2.0% 0.2%

1.1% 3.7%

TEN celkem RRR 70%

Rivaroxaban – účinnost, bezpečnost

v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů –

koleno (RECORD 3, 2 týdny)

TEN celkem

krvácení význ.

20

incid

en

ce (

%)

0

TEN závažné 10

NS

RRR 49%

RRR 62%

TEN sympt.

rivaroxaban

enoxaparin

RRR 65%

0.5% 0.6% 18.9% 9.6% 2.6% 1.0% 2.0% 0.7%

Rivaroxaban vs warfarin u FiS

prim. ukazatel: iktus, syst. embolie

Studie ROCKET AF

0

1

2

3

4

5

6

0 120 240 360 480 600 720 840 960

warfarin

HR (95% CI): 0,79 (0,66, 0,96)

P-value Non-Inferiority: <0.001

dny od randomizace

ku

mu

lati

vn

í výskyt

(%)

rivaroxaban

rivaroxaban warfarin

výskyt příhod 1.71 2.16

21%

Rivaroxaban - výhody a nevýhody -

srovnání s warfarinem

spolehlivý ef. bez nutnosti monitorovat či titrovat

dávku ( variabilita efektu a rizika lék.

interakcí)

rychlý nástup účinku po perorálním podání (apl. 1-2x denně)

vyšší adherence k léčbě

nedostupnost antidota

nižší spolehlivost testů k monitorování antikoagulační aktivity

vyšší cena

Rivaroxaban - souhrn

v profylaxi TEN u ortop. operací – účinnější proti

enoxaparinu (registrován)

v léčbě flebotrombózy a TEN – srovnatelný s

enoxaparinem (v registraci)

v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a bezpečnější

proti warfarinu (v registraci)

Apixaban

přímý inhibitor f. Xa

perorální i nitrožilní aplikace

prediktabilní odpověď bez nutnosti

monitorace

t1/2 8-12 hod., aplik. 1-2x denně

více metabol. cest, ↓ riziko interakcí

Apixaban – účinnost, bezpečnost

v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů

(ADVANCE 3)

DVT celkem

krvácení význ.

4

incid

en

ce (

%)

0

TEN závažné 2

NS

RRR 68%

RRR 60%

TEN celk./celk. +

apixaban

enoxaparin

RRR 64%

0.7% 0.8% 3.6% 1.1% 1.1% 0.5% 3.9% 1.4%

Apixaban - souhrn

v profylaxi TEN u ortop. operací – účinnější proti

enoxaparinu (v registraci)

v léčbě flebotrombózy a TEN ve fázi klin. hodnocení

v profylaxi iktu u fibrilace síní účinnější a

bezpečnější proti ASA, srovnání s warfarinem ve

fázi klin. hodnocení

Srovnání účinku různých léčebných přístupů v prev.

iktu a syst. embolizace u fibrilace síní

warfarin vs. placebo

warfarin vs. ASA

warfarin vs. ASA + clopidogrel

warfarin vs. rivaroxaban

warfarin vs. dabigatran 2x110mg

warfarin vs. dabigatran 2x150mg

0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0

lepší warfarin lepší přímý inhibitor

↓ o 21%

↓ o 34%

Přímé inhibitory trombinu a f. Xa

farmakoekonom. pohled – náklady

na QALY v indikaci prervence iktu

při FiS

• vyšší přímé náklady

(cca 300 Kč/den)

• větší účinnost

• vyšší bezpečnost

QALY – rok kvalitního života

• hirudin – přirozený protein Hirudo officinalis

• bivalirudin, lepirudin, desirudin – analoga s lepší resorpcí, delším poločasem účinku a větší afinitou k trombinu

• vysoká cena, téměř neužívány

• metaanalýza ukazuje jen nevýznamně nižší mortalitu u AKS proti standardní léčbě (ASA, LMWH)

Hirudin, bivalirudin, lepirudin,

desirudin

Hirudin, bivalirudin, lepirudin, desirudin

TROMBIN

• přímé trombinové inhibitory

• reversibilní blokáda katalytického

místa a vazného místa fibrinu

• proteiny, parenterální aplikace

• relat. kratší doba účinku (30-150 min)

• indikace:

• heparinem indukovaná trombocytopenie -

HIT (protilátky proti komplexu heparin a

PF4)

• AKS, intervence (PTCA,..)

• DVT, plicní embolie

Gatrany

– přímé inhib. trombinu

Dabigatran (Pradaxa) – charakteristika

• reversibilní přímý inhibitor trombinu

• vazba na katalytické místo

trombinu přímo

bez vstupu AT

• inhibuje trombin

volný i vázaný na fibrin

trombin

katalyt. místo

fibrinová síť

dabigatran

Dabigatran - vlastnosti

perorální účinek (dostupnost proléčiva 6%)

prediktabilní odpověď (není nutno monitorovat)

rychlý nástup účinku (1-2 hod)

dlouhý efekt - t1/2 12-17 hod, aplik. 1-2x denně

substrát P-gp (interakce)

eliminován renální cestou

Dabigatran - výhody a nevýhody - srovnání

s warfarinem

spolehlivý ef. bez nutnosti monitorovat či titrovat

dávku ( variabilita efektu a rizika lék.

interakcí)

rychlý nástup účinku po perorálním podání (apl. 1-2x denně)

vyšší adherence k léčbě

nedostupnost antidota

nižší spolehlivost testů k monitorování antikoagulační aktivity

vyšší cena

Dabigatran – účinnost, bezpečnost

v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů

(RE-MODEL, N-3494, 4-5 týdnů)

DVT, PE, celk.

mortalita

0

10

20

30

37,5

150 mg

40,5

220 mg enoxaparin dabigatran D

VT, P

E, m

ort

ali

ta (

%) významné krvácení

význ

.

krv

ácen

í (%

)

0

1,0

2,0

enoxaparin dabigatran

40

36,4

40 mg 150 mg 220 mg 40 mg

1,3 1,3 1,5

Srovnatelná účinnost a bezpečnost jako LMWH v profylaxi TEN

0.01

0.02

0.03

0.05

0.04

ku

mu

lati

vn

í ri

zik

o

RR 0.91

(95% CI: 0.74–1.11)

p<0.001 (NI)

p=0.34 (Sup)

RR 0.66

(95% CI: 0.53–0.82)

p<0.001 (NI)

p<0.001 (Sup)

roky 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

0.0

warfarin

dabigatran 2x110 mg

dabigatran 2x150 mg

Connolly SJ., et al. NEJM

RRR

34%

Dabigatran a warfarin u fibrilace síní v prevenci iktu

a trombembolie (RELY)

Dabigatran - souhrn

v profylaxi TEN u ortop. operací – srovnatelný s

enoxaparinem (registrován)

v léčbě flebotrombózy a TEN – srovnatelný s

enoxaparinem (v registraci)

v profylaxi iktu u fibrilace síní je v dávce 2x150 mg

účinnější či v dávce 2x110 mg bezpečnější proti

warfarinu (v registraci)


IX IX IXa

VIII VIIIa VIIIi

XIa VIIa/TF

X Xa X

VIIa/TF

V Va Vi



produkty fibrinu


prot. S

trombomodulin



plazmin

hepariny, hirudiny,ximelagatran

hepariny, pentasacharidy

Antagonisté vitaminu K - WARFARIN

- dikumarol a jeho deriv. užívány k hubení

hlodavců

- suicidium - porucha koagulace

- 1954 zaveden do praxe, jeden z prvých

léčených president Eisenhower

- Stalin otráven Berijou – právě warfarinem.

warfarin

KUMATOX - jed na potkany a myši


- t.č. jediné široce dostupné perorálě účinné

antikoagulans

- dobrá dostupnost, vazba na plazmat. proteiny

- velká interindivid. variabilita efektu - monitorace

- inhibice syntézy „vitamin K depend.“ faktorů

(koagul. i antikoagul.)

- v prvé fázi léčby prokoagul. efekt (inhibicí syntézy

antikoagul. faktorů - proteinu C a S

vitamin K warfarin


- inhibice syntézy „vitamin K depend.“ faktorů (koagul. i

antikoagul.)

- t.č. jediné registrované perorálě účinné antikoagul.

- dobrá dostupnost, vazba na plazmat. proteiny

- 5x účinnější stereoizomer metabol. CYP 2C9

- velká interindivid. variabilita – metabol., interakcí s

potravou a s léky, příjmem vit. K v potravě

- nutno monitorovat efekt (INR)

- v prvé fázi léčby prokoagul. efekt (inhib. synt. antikoagul.

faktorů), vhodné krýt LMWH


IX IX IXa

VIII VIIIa VIIIi

XIa VIIa/TF

X Xa X

VIIa/TF

V Va Vi



produkty fibrinu


prot. S

trombomodulin



plazmin

antivitaminy K

tPA

Warfarin metabolizován velmi polymorfním CYP2C9

3 polymorfizmy zásadně měnící aktivitu:

• pomalí metab. (6-9% populace)

• střední metab. (10-20%populace)

• rychlí metab. (většina populace)

až 30 násobné rozdíly aktivity

Warfarin – velká iterindividuální i

intraindividuální variabilita účinku

• variabilita farmakodynamická

- ihibice polymorf. reduktázy vit. K

• variabilita farmakokinetická

- biotransformace polymorfními

isoenzymy CYP (2C9, 1A1, 1A2)

• významné lékové interakce

• výrazná závislost na příjmu vit. K

Lékové interakce warfarinu na CYP 2C9

substráty

warfarin

sartany

antirevmatika

PAD

inhibitory

amiodaron

klopidogrel

fluvastatin

antirevmatika

induktory

třezalka

Klinicky významné interakce s inhibitory CYP2C9:

častá komedikace warfarinu s amiodaronem,

s fluvastatinem a s antirevmatiky

Příčiny velké intra- i interindividuální

variability účinku warfarinu

intraindividuální variabilita:

• kolísá příjem vitaminu v potravě

• významné lékové interakce s warfarinem (zejm.

NSA, amiodaron)

intraindividuální variabilita:

• polymorfizmus metabolizmu (CYP2C9)

• polymorfizmus cílového enzymu (reduktázy vit. K)

Warfarin – mechanizmus interakcí

• ovlivnění absorpce (pryskyřice)

• vytěsnění z vazby na albumin (ASA)

• indukce či inhibice hepat. enzymů CYP2C9

- indukce: barbituráty, rifampicin, alkohol,…

- inhibice: amiodaron, propafenon, klarithromycin,

klopidogrel, omeprazol, fluvastatin, NSA,

cefalosp., karbimazol, metronidazol ,…

• příjem vit. K v potravě (zelenina, ATB, laxativa,…)

INR pod 2.0 - riziko trombembolie

1.0 1.5 3.0 4.0 7.0

1

3

5

10

15

2.0

po

měr

riz

ika

INR

Úzké terapeutické spektrum warfarinu

riziko

trombembolie

riziko

krvácení

INR nad 4.0 - riziko krvácení

terapeutické

spektrum

Indikace warfarinu

• prevence embolizace u fibrilace síní

• prevence embolizace u chlopenních protéz

• prevence embolizace při flebotrombózách

• prevence embolizace při aneurysmatu LK

• prevence recidivy embolizace do plicnice

• trombofilní stavy

Kontraindikace warfarinu

• krvácivé stavy (floridní)

• stavy s vysokým rizikem krvácení (vřed. ch., kolitis, Crohnova ch., nekontrolovaná hypertenze,…)

• gravidita

Dávkování warfarinu

• léčbu warfarinem zahajujeme při léčbě LMWH

• iniciace dávkou 5 mg denně, kontroly INR á 3-5 dnů

do stabilizace účinné hodnoty INR (u pomalých metabolizátorů iniciace 3 mg)

• korekce dávky podle INR (nejméně á 4 týdny)

• zajistit minim. kolísání příjmu vit. K v potravě

(stejné dávky zeleniny)

Léčba krvácení v rámci antikoagulační léčby

WARFARIN

• přerušit léčbu

• vitamin K1 p.o. (1-10 mg), event. i.v. (riziko anafylaxe)

• čerstvá mražená plazma

• zvážit Prothromplex

Riziko krvácení po 7. dekádě, u jaterní či renální

insuf., po iktu, při anamnéze krvácení, u diabetu,

při nespolupráci, v prvých týdnech po zavedení

Léčba tepenné trombózy - aktivace

fibrinolýzy

Tissue-type (t-PA) aktivátory

Urokinase type (u-PA) plasminu

inhibitory

aktivátoru

plasminogenu

PAI-1

PAI-2

PAI-3

plasminogen plasmin

inhibitory

plazminu 2-antiplasmin

2-makroglobulin

FIBRIN degradační produkty

fibrinu

SCHÉMA FIBRINOLÝZY

t-PA - tissue-type aktivátory

plasminogen activator plasminu inhib. aktivátoru

plasminog. (PAI)

plasminogen plasmin

FIBRIN degradační produkty

fibrinu

SCHÉMA FIBRINOLÝZY

altepláza

streptokináza

Rozdělení fibrinolytik

• I. generace (neselektivní) – vedle vlastního

rozpuštění trombu navodí i systémovou aktivaci

plazmatického plazminu - plasmin aktivuje

bradykinin (vazodilatace, TK), štěpí fibrinogen a

prokoagul. faktory ( riziko krvácení)

(streptokináza)

• II. generace (selektivní) – specifická vazba na fibrin

bez aktivace plazmatického plazminu

(rt-PA – altepláza,…)

Výhody a nevýhody zákl. fibrinolytik

streptokináza: účinná, ekonomicky výhodná

neselektivní - hypotenze, antigenní

v praxi málo užívaná pro NÚ

altepláza (r-tPA): vysoce a rychle účinná, nákladná

selektivní – málo NÚ, neantigenní

dnes „zlatým standardem“ (Actilyse)

Fibrinolytika odvozená z t-PA (delší účinek, vyšší specificita k fibrinu)

altepláza lanotepláza

TNK retepláza

Indikace fibrinolytik obnovení tkáňové perfuze u akut. trombot. stavů

• plicní embolizace (významná)

• tepenné trombózy a embolie v syst. řečišti

• flebotrombózy v obl. velkých žilních systémů

• akutní koronární trombózy, tj. akut. IM

Kontraindikace fibrinolytik

krvácivé stavy či riziko krvácení

• recentní operace, punkce tepny či trauma

• vředová ch., recentní iktus, nádorové onem.

Závislost efektu trombolýzy na

časovém intervalu od vzniku IM

Pokles mortality (%)

Documents

PROTIDESTIKOVÁ A ANTIKOAGULANÍ LÉBA - 2. … komplik. PTA (4 týdny) NÚ: GIT obtíže (užívat při jídle) neutropenie v 0,5-1,0% (kontroly KO!) Klopidogrel - ireversibilní