Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Petra Bogovič
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja
UKC Ljubljana
9. junij, 2017
PROTIMIKROBNA ZDRAVILA V
NOSEČNOSTI
Uvod
„Uporaba zdravil v nosečnosti –
koristi in tveganja za nosečnico in plod“
Skoraj vsa zdravila prehajajo iz materinega krvnega obtoka skozi
posteljico v krvni obtok ploda (za večino učinkovin njihov neškodljiv/škodljiv vpliv na plod ni dokazan)
Raziskave na živalih, retrospektivne raziskave »primer-kontrola«, poročila o primerih, podatki iz registrov
Med 213 novimi učinkovinami (FDA, 2003-2012) – le za 5 % humani podatki
glede varnosti uporabe v nosečnosti Mazer-Amirshahi M et al. Am J Obstet Gynecol 2014
Nezdravljena bolezen lahko škodljivo vpliva na plod
(spremenjena presnova, okužba ploda)
Teratogeni (toksičen) učinek zdravil
Prirojene razvojne nenormalnosti (2‒5 % otrok)
- Nepojasnjen vzrok (65‒70 %) - Genetski dejavniki, kromosomske nepravilnosti (20 %)
- Zdravila (2‒3 %)
~ 30 zdravil/skupin zdravil so verjetni/dokazani teratogeni
- Narava učinkovine (lastnosti in mehanizem delovanja)
Freyer AM. Drug-prescribing challenges during pregnancy. Obstet Gynaecol Reproduct Med 2008
Teratogeni (toksičen) učinek zdravil
Prirojene razvojne nenormalnosti (2‒5 % otrok)
- Nepojasnjen vzrok (65‒70 %) - Genetski dejavniki, kromosomske nepravilnosti (20 %)
- Zdravila (2‒3 %)
~ 30 zdravil/skupin zdravil so verjetni/dokazani teratogeni
- Narava učinkovine (lastnosti in mehanizem delovanja)
- Odmerek
- Trajanje izpostavljenosti
- Razvojna stopnja zarodka/ploda
- Genotip zarodka
- Součinkovanje z drugimi snovmi (alkohol, kajenje…)
Freyer AM. Drug-prescribing challenges during pregnancy. Obstet Gynaecol Reproduct Med 2008
FDA razvrstitev učinkovin glede varnosti uporabe med nosečnostjo
Dostopno na : http://www.fda.gov/fdac/
SKUPINA DEFINICIJA
A Kontrolirane raziskave pri nosečnicah niso pokazale povečane nevarnosti za razvoj nenormalnosti
pri plodu.
B Raziskave na živalih niso dokazale škodljivosti za plod, vendar kontrolirane raziskave na
nosečnicah niso bile opravljene ALI raziskave na živalih so dokazale škodljivost za plod, vendar
kontrolirane raziskave na nosečnicah škodljivosti za plod niso potrdile.
C Raziskave na živalih so dokazale škodljivost za plod, kontrolirane raziskave na nosečnicah niso bile
opravljene ALI Raziskave na živalih in kontrolirane raziskave na nosečnicah niso bile opravljene.
D Kontrolirane ali opazovalne raziskave na nosečnicah so potrdile škodljivost za plod, vendar lahko
korist pretehta potencialno nevarnost.
X Kontrolirane ali opazovalne raziskave na živalih ali nosečnicah so potrdile škodljivost za plod.
Uporaba učinkovin je prepovedana pri ženskah, ki so ali lahko postanejo noseče.
Fiziološke spremembe v nosečnosti
- Pojavijo se zgodaj po zanositvi, najbolj izražene so v 3. trimesečju
- Vplivajo na vse faze farmakokinetičnih procesov
Absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje
Spremenijo se:
- motiliteta GIT, bruhanje nepredvidljiva biološka uporabnost, tmax
- celokupna voda (znotraj- in zunajžilna) Vd hidrofilnih substanc
- maščobnih zalog Vd in upočasnjeno izločanje lipofilnih substanc
- pretok čez ledvice in GF (za ~50 %) očistek - konc. albuminov konc. prostih substanc
- aktivnost jetrnih encimov konc. aktivnih/neaktivnih produktov
Prenizki odmerki, toksičnost…
Fiziološke spremembe v nosečnosti – klinična praksa?
Prilagajanje odmerka?
Prilagajanje odmernega intervala?
Objektivnih podatkov je zelo malo (merjenje koncentracij opazovanih učinkovin)
- Manj kot 2% vseh farmakokinetičnih raziskav (ZDA) vključuje nosečnice
McCormack SA et al. Front Pediatr 2014
Fiziološke spremembe v nosečnosti – klinična praksa?
Prilagajanje odmerka?
Prilagajanje odmernega intervala?
Objektivnih podatkov je zelo malo (merjenje koncentracij opazovanih učinkovin)
- Manj kot 2% vseh farmakokinetičnih raziskav (ZDA) vključuje nosečnice
- Pariente G et al. Pregnancy-Associated Changes in Pharmacokinetics:
A Systematic Review. PloS Med 2016
- MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of Science
(do 20. 05. 2016)
- 198 študij, 121 različnih zdravil
SLIKA Drug prescribing challenges during pregnancy
Freyer AM. Obstet Gynaecol Reprod Med. 2008; 20: 241-7
8 % nosečnic prejelo /več zdravil
ostala zdravila ,7 različnih zdravil/nosečnico, ,7 Rp/nosečnico
ZDA, 1996-2000, n=152.531
82 % nosečnic prejelo 1/več zdravil
54 % - vitamini/minerali
64 % - ostala zdravila
1,7 različnih zdravil/nosečnico, 2,7 Rp/nosečnico
1. trimesečje 39 % 2. trimesečje 34,4 %
3. trimesečje 37,9 %
Slovenija Nacionalni perinatalni informacijski sistem
83 % žensk med nosečnostjo vzame vsaj 1 zdravilo
- Antibiotiki: 15 %
- Tokolitiki: 4–5 %
- Zdravila za zniževanje krvnega tlaka: 2–3 %
- Antiemetiki, antacidi, antihistaminiki, pomirjevala: <1 %
- Pripravki z železom in vitamini: 40 %
Antibiotiki
Najpogosteje predpisana protimikrobna zdravila v nosečnosti
- Brezsimptomna bakteriurija
- Okužba sečil - Okužba dihal (zgornjih! in spodnjih)
Večina antibiotikov uvrščenih v skupini B in C FDA
Topična uporaba antibiotikov je praviloma varna
skozi kožo absorbira le malo učinkovine
Dostopno na : http://www.fda.gov/fdac/
SKUPINA PROTIBAKTERIJSKE UČINKOVINE
A /
B fenoksimetilpenicilin, benzilpenicilin, ampicilin, sulbaktam, amoksicilin,
klavulanska kislina, piperacilin, tazobaktam, kloksacilin, cefazolin, cefuroksim,
cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim, cefaklor, cefepim, aztreonam, etambutol,
linkomicin, ertapenem, meropenem, eritromicin, azitromicin, klindamicin,,
metronidazol*
C imipenem, cilastatin, klaritromicin, rifampicin, izoniazid, pirazinamid,
ciprofloksacin, norfloksacin, moksifloksacin, levofloksacilin, linezolid,
trimetoprim, sulfametoksazol, vankomicin, gentamicin
D amikacin, netilmicin, streptomicin, tobramicin, doksiciklin
Dostopno na : http://www.fda.gov/fdac/
SKUPINA PROTIBAKTERIJSKE UČINKOVINE
A /
B fenoksimetilpenicilin, benzilpenicilin, ampicilin, sulbaktam, amoksicilin,
klavulanska kislina, piperacilin, tazobaktam, kloksacilin, cefazolin, cefuroksim,
cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim, cefaklor, cefepim, aztreonam, etambutol,
linkomicin, ertapenem, meropenem, eritromicin, azitromicin, klindamicin,
vankomicin po., metronidazol*
C imipenem, cilastatin, klaritromicin, rifampicin, izoniazid, pirazinamid,
ciprofloksacin, norfloksacin, moksifloksacin, levofloksacilin, linezolid,
trimetoprim, sulfametoksazol, vankomicin, gentamicin
D amikacin, netilmicin, streptomicin, tobramicin, doksiciklin
PENICILINI (naravni/polsintetični, tudi kombinacija z zaviralci βlaktamaz),
CEFALOSPORINI, MONOBAKTAMI, klindamicin;
KARBAPENEMI (ne imipenem), MAKROLIDI (ne klaritromicin);
metronidazol (1. trimesečje X)
Dostopno na : http://www.fda.gov/fdac/
SKUPINA PROTIBAKTERIJSKE UČINKOVINE
A /
B fenoksimetilpenicilin, benzilpenicilin, ampicilin, sulbaktam, amoksicilin,
klavulanska kislina, piperacilin, tazobaktam, kloksacilin, cefazolin, cefuroksim,
cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim, cefaklor, cefepim, aztreonam, etambutol,
linkomicin, ertapenem, meropenem, eritromicin, azitromicin, klindamicin,
vankomicin po., metronidazol*
C imipenem, cilastatin, klaritromicin, rifampicin, izoniazid, pirazinamid,
ciprofloksacin, norfloksacin, moksifloksacin, levofloksacilin, linezolid,
trimetoprim, sulfametoksazol, vankomicin iv., gentamicin
D amikacin, netilmicin, streptomicin, tobramicin, doksiciklin
PENICILINI (naravni/polsintetični, tudi kombinacija z zaviralci βlaktamaz),
CEFALOSPORINI, MONOBAKTAMI, klindamicin;
KARBAPENEMI (ne imipenem), MAKROLIDI (ne klaritromicin);
vankomicin po., metronidazol (1. trimesečje X)
FLUOROKINOLONI, SULFONAMIDI IN TRIMETOPRIM,
vankomicin, linezolid, gentamicin, kloramfenikol
imipemem, klaritromicin
Dostopno na : http://www.fda.gov/fdac/
SKUPINA PROTIBAKTERIJSKE UČINKOVINE
A /
B fenoksimetilpenicilin, benzilpenicilin, ampicilin, sulbaktam, amoksicilin,
klavulanska kislina, piperacilin, tazobaktam, kloksacilin, cefazolin, cefuroksim,
cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim, cefaklor, cefepim, aztreonam, etambutol,
linkomicin, ertapenem, meropenem, eritromicin, azitromicin, klindamicin,
vankomicin po., metronidazol*
C imipenem, cilastatin, klaritromicin, rifampicin, izoniazid, pirazinamid,
ciprofloksacin, norfloksacin, moksifloksacin, levofloksacilin, linezolid,
trimetoprim, sulfametoksazol, vankomicin iv., gentamicin
D amikacin, netilmicin, streptomicin, tobramicin, doksiciklin
PENICILINI (naravni/polsintetični, tudi kombinacija z zaviralci βlaktamaz),
CEFALOSPORINI, MONOBAKTAMI, klindamicin;
KARBAPENEMI (ne imipenem), MAKROLIDI (ne klaritromicin);
vankomicin po., metronidazol (1. trimesečje X)
FLUOROKINOLONI, SULFONAMIDI IN TRIMETOPRIM,
vankomicin, linezolid, gentamicin, kloramfenikol
imipemem, klaritromicin
AMINOGLIKOZIDI (izjema gentamicin), TETRACIKLINI
Metronidazol
- Raziskave na živalih (glodavci) – mutageno in karcinogeno delovanje
- Možna povezava - atrofija optičnega živca, razcepljeno nebo, nepravilnosti rok, mentalna retardacija
- Večina zbranih podatkov v nosečnosti tega ne potrjuje
- Dolgoročni postnatalni učinek z možnostjo mutagenega in karcinogenega delovanja pri uporabi v nosečnosti ni bil opredeljen
- EMA (European Medicines Agency) - SmPC - kontraindiciran v 1.
trimesečju, previdnost pri uporabi v 2. in 3. trimesečju
Klaritromicin
- Raziskave na živalih – srčno žilne nepravilnosti, razcepljeno nebo, več splavov
pri uporabi v prvem tromesečju
- Večje tveganje za spontani splav pri uporabi v 1. trimesečju
Andersen JT et al. Clarithromycin in early pregnancy and the risk of miscarriage and
malformation: a register based nationwide cohort study. PLoS One 2013
- 931.504 nosečnosti - tveganje za spontani splav (HR1,56)
- Pogostost malformacij primerljiva
Muanda FT et al.
Use of antibiotics during pregnancy and risk of spontaneous abortion. CMAJ 2017.
Tveganje za spontani splav
Azitromicin (OR 1,65)
Klaritromicin (OR 2,35)
Eritromicin (OR 0,70)
Tetraciklini (OR 2,59)
Kinoloni (OR 2,72)
Ciprofloksacin (OR 2,45)
Norfloksacin (OR 4,81)
Levofloksacin (OR 3,28)
Sulfonamidi (OR 2,01)
Metronidazol (OR 1.7)
Nitrofurantoin (OR 0,70)
Podobni rezultati, ko primerjalna skupina nosečnice izpostavljene penicilinom in cefalosporinom
Sulfonamidi – niso teratogeni
Izpodrivanje bilirubina iz vezavnih mest na plazemskih albuminih - huda
zlatenica, kernikterus (pozna nosečnost)
Pri plodu s pomankanjem Glu-6-P-DH primeri hude hemolitične anemije
(pozna nosečnost)
V kombinaciji s trimetoprimom (1. trimesečje) - povečana verjetnost za kardiovaskularne okvare (antagonist folne kisline)
Nitrofurantoin (urinarni antiseptik)
Tveganje za prirojene malformacije – nasprotujoče ugotovitve raziskav
- Crider KS et al. Arch pediatr Adolesc Med 2009; Ailes EC et al. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2016
- Kazemier BM. Lancet Infect Dis 2015
Posamezni opisi hemolitične anemije pri novorojenčkih s pomankanjem
encima Glu-6-P-DH (pozna nosečnost)
Fluorokinoloni
- Okvara sklepnega hrustanca pri poizkusih na živali
Aminoglikozidi
- Okvare sluha in ravnotežja
- Pri sočasni uporabi s cefalosporini se lahko poveča nefrotoksičnost
Tetraciklini
- Trajna obarvanost zob in hipoplazija sklenine, upočasnjena rast kosti
Protiglivne učinkovine
FDA razvrstitev protiglivnih učinkovin
FDA razvrstitev protiglivnih učinkovin
FDA spremenil uvrstitev flukonazola iz skupine C v D
Od odmerka odvisna toksičnost (≥ 300 mg) Enkratni odmerek 150 mg – vaginalna kandidoza (C)
Mølgaard-Nielsen D et al.
Use of Oral Fluconazole during Pregnancy and the Risk of Birth Defects.
N Engl J Med 2013; 369: 830-9
Walsh TJ et al. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of
the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327–60.
Nosečnice kot posebna skupina niso izpostavljene
Za večino invazivnih oblik bolezni - Primarna terapija: vorikonazol (D)
- embriotoksičen in teratogen pri poskusih na živalih (glodavci, zajci) - opis uspešnega zdravljenja pri nosečnicah (2. in 3. trimesečje) Shoai Tehrani M et al. Exposure to voriconazole in second and third trimesters of pregnancy: a case
report. Antimicrob Agents Chemother 2013
- Alternativa: L-AMB (B), ABLC (B), kaspofungin (C), mikafungin (C),
posakonazol (C), itrakonazol (C)
Povrhnje glivne okužbe (koža, sluznice, nohti)
Vulvovaginalna kandidoza v nosečnosti pogostejša (20 %)
- Topična uporaba antimikotikov je praviloma varna
(vključno z azoli)
- Kadar je indicirano sistemsko zdravljenje (onihomikoza,
micetom) – zdravljenje odložimo na čas po porodu
Protivirusne učinkovine
Toksičnost je odvisna od stopnje selektivnega delovanja na virusne encime
Večina protivirusnih zdravil je razvrščenih v skupino C
V skupino B so uvrščeni: aciklovir, valaciklovir,
nekatera zdravila za zdravljenje okužbe s HIV in hepatitisa B
Oseltamivir (skupina C)
Težji potek gripe v nosečnosti, lahko neugoden vpliv na potek nosečnosti
CDC priporočila: - »Available risk-benefit data indicate that pregnant women
with suspected or confirmed influenza should receive prompt antiviral
therapy during any trimester of pregnancy«
- »Oral oseltamivir is currently preferred. The duration of antiviral
treatment is 5 days «
Učinkovine z delovanjem na parazite
Dostopno na : http://www.fda.gov/fdac/
SKUPINA DEFINICIJA
A /
B prazikvantel, progvanil, permetrin (topično), metronidazol
C albendazol, mebendazol, atovakon, progvanil, klorokin, kinidin,
meflokin, primakin, pentamidin, ivermektin, pirimetamin
D /
X kinin, metronidazol - 1. trimesečje
- Varnost uporabe v nosečnosti za večino zelo slabo poznana (malo raziskav-nerazviti svet)
- Ni jasnih/enotnih priporočil za uporabo v nosečnosti
Okužbe s paraziti
1. Zdravljenje odložimo na čas po porodu (drugo polovico nosečnosti)
- Okužbe s človeško glisto in podančicami (albendazol, mebendazol)
- Ameboza, okužbe z Giardio lamblio, Trihomonas vaginalis (metronidazol)
2. Zdravimo takoj
- Malarija! (večina antimalarikov je razvrščenih v skupino C)
- Akutna okužba s Toxoplazmo gondi (spiramicin)
- Okužbe s trakuljo (prazikvantel)
WHO od leta 1994 priporoča zdravljenje vseh nosečnic okuženih s trakuljo
Zaključek
Uporaba zdravil v nosečnosti postavlja na tehtnico tveganje za mater (in plod) ob nezdravljeni bolezni in teratogenost učinkovin (prirojene okvare ploda)
1. Zdravilo v nosečnosti predpišemo le, kadar zanj obstaja indikacija
2. V kolikor to dopušča indikacija, uvedbo zdravljenja preložimo na čas po prvem tromesečju nosečnosti
3. Izberemo najbolj varno zdravilo
4. Monoterapija ima prednost pred kombinacijo več zdravil
5. Uporabimo najnižji še učinkovit odmerek zdravila