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Patrizia Popoli
Patrizia Popoli
Dipartimento del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità
Protocollo di sperimentazione clinica di Fase I e
sue peculiarità rispetto agli studi di fase più
avanzata
Sono i primi studi su un nuovo principio attivo condotti
sull'uomo, su un piccolo numero di volontari sani o malati (in
genere poche decine).
Lo scopo è quello di fornire una valutazione preliminare sulla
sicurezza della sostanza e di confermare nell'uomo i dati
ottenuti nella fase di ricerca preclinica, ovvero in laboratorio
e sull'animale.
Studi di fase I
Autorità competente:
AIFA, sulla base della valutazione tecnico-scientifica
dell’Istituto Superiore di Sanità (prima del decreto Balduzzi era
l’ISS)
Sono chiamati anche "studi terapeutici pilota". Il loro scopo è di
dimostrare l'attività e di valutare ulteriormente la sicurezza di un
principio attivo in pazienti affetti da una malattia o da una
condizione clinica per la quale il principio attivo è proposto.
Gli studi vengono condotti su un numero limitato di pazienti (100-
200) e spesso anche in modo comparativo con un placebo
(sostanza inattiva) o con un altro farmaco. In questa fase si decide
anche la dose più efficace e meglio tollerata.
Studi di fase II
Autorità competente: AIFA (prima del decreto Balduzzi era il DG)
Sono condotti su gruppi di pazienti più numerosi al fine di
determinare il rapporto sicurezza/efficacia anche per cure
prolungate nel tempo. Si indagano quindi le caratteristiche delle
più frequenti reazioni avverse e degli effetti collaterali. In questa
fase sono coinvolti in genere migliaia di pazienti in diversi Paesi.
Sulla base degli studi condotti nelle prime tre fasi, le autorità
sanitarie internazionali e nazionali verificano sicurezza ed efficacia
della nuova sostanza e ne autorizzano l'immissione in commercio
(registrazione).
Studi di fase III
Autorità competente: AIFA (prima del decreto Balduzzi era il DG)
Documentazione da presentare a supporto di
uno studio clinico
�Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD)
Dati di QUALITA’ del prodotto,
Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA
Precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico
Valutazione del beneficio e del rischio assoluto
� Protocollo clinico proposto
�Dossier per lo sperimentatore (Investigator’s Brochure- IB)
Lo sviluppo di un farmaco
Scoperta e selezione
delle molecole
Studi in vitro
e su animali
Richiesta autorizzazione
alla sperimentazione di
Fase I
FASE I
(soggetti sani o pazienti, ~10-50)
FASE II
(pazienti, ~100-200)
FASE III
(pazienti, ~1000-3000)
Richiesta di
commercializzazione
Valutazione delle autorità
sanitarie (Agenzie)
Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa
Qualità-Sicurezza-Efficacia
ISS (valutazione
tecnico-scientifica)
+ AIFA (AC)
EMA-AIFA
AIFA
AIFA
Documentazione da presentare a supporto di
uno studio clinico
�Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD)
Dati di QUALITA’ del prodotto,
Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA
Precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico
Valutazione del beneficio e del rischio assoluto
� Protocollo clinico proposto
�Dossier per lo sperimentatore (Investigator’s Brochure- IB)
� Farmacodinamica (primaria, secondaria, safetyfarmacologica, interazione farmacodinamica)
� Farmacocinetica (metodi di analisi, ADME, Interazionifarmacologiche farmacocinetiche)
� Tossicologia (tossicità per dose singola, tossicitàripetuta, tossicocinetica)
� Genotossicità (In vitro, In vivo)� Tollerabilità locale� Altri studi di tossicità (per terapie geniche, studi di
biodistribuzione, persistenza ed integrazione, evalutazione della trasmissione involontaria di vettorialla linea germinale. Studi di immunotossicità, perterapie cellulari somatiche e geniche)
Dati NON CLINICI di Farmacologia e Tossicologia
Alcuni aspetti critici nella valutazione della
Non Clinica
� Dimostrazione della rilevanza del modello animale
� Farmacodinamica
� Farmacocinetica
� “Safety Pharmacology”
� Tossicologia
� Stima della prima dose nell’uomo
Criticità nella valutazione della Non Clinica
� Dimostrazione della rilevanza del modello animale
� Farmacodinamica
� Farmacocinetica
� “Safety Pharmacology”
� Tossicologia
� Stima della prima dose nell’uomo
4. ACUTE TOXICITY STUDIES
Historically, acute toxicity information has been obtained from single-dose toxicity
studies in two mammalian species using both the clinical and a parenteral route of
administration. However, such information can be obtained from appropriately
conducted dose-escalation studies or short-duration dose-ranging studies that define
an MTD in the general toxicity test species
Lethality should not be an intended endpoint in studies assessing acute toxicity.
Information on the acute toxicity of pharmaceutical agents could be useful to predict
the consequences of human overdose situations and should be available to support
Phase III. An earlier assessment of acute toxicity could be important for therapeutic
indications for which patient populations are at higher risk for overdosing (e.g.,
depression, pain, and dementia) in out-patient clinical trials.
5. REPEATED-DOSE TOXICITY STUDIESThe recommended duration of the repeated-dose toxicity studies is
usually related to the duration, therapeutic indication and scope of the
proposed clinical trial. In principle, the duration of the animal toxicity
studies conducted in two mammalian species (one non-rodent) should
be equal to or exceed the duration of the human clinical trials up to the
maximum recommended duration of the repeated-dose toxicity studies
(Table 1).
In circumstances where significant therapeutic gain has been shown,
trials can be extended beyond the duration of supportive repeated-
dose toxicity studies on a case-by-case basis.
Criticità nella valutazione della Non Clinica� Dimostrazione della rilevanza del modello animale
� Farmacodinamica
� Farmacocinetica
� “Safety Pharmacology”
� Tossicologia
� Stima della prima dose nell’uomo
Massima dose sicura da somministrareLo scopo principale della valutazione dei dati di
sicurezza preclinica è riuscire ad individuare la
dose iniziale per la prima somministrazione
clinica
GMP
GLP
1)Determine the NOAELS
(mg/kg)
FDA method
0
1
10
100
1000
0 10 20 30Time (h)
ng
/mL
MR_01
Controlli
10 mg/kg
50 mg/kg
150 mg/kg
Tox 28gg
1)Determine the NOAELS
(mg/kg)
FDA method
2) Calculate human equivalent
doses (HED)
Calcolo HED
Basato su un approccio
allometrico:
Conversione basata sulla
normalizzazione della
dose/superficie
corporea(BSA) poichè
NOAEL o MTD danno una
buona correlazione tra le
specie quando vengono
normalizzate per il BSA
HED= Human Equivalent Dose
1)Determine the NOAELS
(mg/kg)
FDA method
2) Calculate human equivalent
doses (HED)
3) Divide HED for a
Safety Factor (SF)
�Fattore di default pari a 10 (cioè si divide l’HED per 10)
�Incremento del fattore di sicurezza (> 10)
esempi: curva dose risposta molto ripida, farmacocinetica
(PK) non lineare, biodisponibilità variabile, tossicità
irreversibile, dati sull’animale limitati
�Decremento del fattore di sicurezza (< a 10)
esempi: classi di molecole già note, profilo di tossicità ben
caratterizzato, NOAEL ottenuti da studi di più lunga durata
sull’animale rispetto all’impiego previsto nell’uomo
Fattore di Sicurezza
1)Determine the NOAELS
(mg/kg)
FDA method
2) Calculate human equivalent
doses (HED)
3) Divide HED for a
Safety Factor (SF)
Establish the maximum reccomended starting dose
(MRSD)
Documentazione da presentare a supporto di
uno studio clinico
�Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD)
Dati di QUALITA’ del prodotto,
Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA
Precedenti studi clinici e dati sull’uso clinico
Valutazione del beneficio e del rischio assoluto
� Protocollo clinico proposto
�Dossier per lo sperimentatore (Investigator’s Brochure- IB)
� Titolo
� Codice specifico, Numero e Data della versione
� Responsabile dello studio
� Background scientifico
� Scelta dei soggetti
� Razionale per la scelta della prima dose
� Obiettivi
� Scelta dei criteri di arruolamento dei pazienti
� Schema dello studio
� Piano di trattamento (definizione delle coorti, schemi di incremento della
dose e precauzioni)
� Monitoraggio degli eventi avversi
� Criteri di valutazione delle risposte
� Analisi dei risultati e statistica
� Consenso informato
� Sinossi del Protocollo in Italiano
Protocollo clinico
Il disegno dello studio e la preparazione del protocollo dovrebberotenere in considerazione i principi illustrati nella linea guida dettagliatadel CHMP dell’EMEA sulle strategie per identificare i rischi di unasperimentazione clinica con medicinali sperimentali somministrati per laprima volta nell’uomo
Studi FIM
General aspectsThe safety of participants in first-in-human clinical trials can be enhanced
by identification and planned mitigation of factors associated with risk. Key
aspects of the trial should be designed to mitigate those risk factors,
including:
• study population;
• trial sites;
• first dose;
• route and rate of administration;
• number of subjects per dose increment (cohort);
• sequence and interval between dosing of subjects within the same cohort;
• dose escalation increments;
• transition to next dose cohort;
• stopping rules;
• allocation of responsibilities for decisions with respect to subject dosing and
dose escalation.
For investigational medicinal products for which factors influencing riskhave been identified, an additional approach to dose calculationshould be taken.
The ‘Minimal Anticipated Biological Effect Level’ (MABEL) approach isrecommended. The MABEL is the anticipated dose level leading to aminimal biological effect level in humans. When using thisapproach, potential differences of sensitivity for the mode of actionof the investigational medicinal product between humans andanimals, need to be taken into consideration e.g. derived from in-
vitro studies. A safety factor may be applied for the calculation ofthe first dose in human from MABEL.
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Protocol Design
Estimation of the first dose in human
There must be an adequate period of observation between
the administration of the medicinal product to the first,
second and subsequent subjects in a cohort to observe and
interpret reactions and adverse events. The duration of the
interval of observation should be justified and will depend
on the properties of the product and the data available,
including non-clinical PK and PD. Experience and identified
risk factors from trials with comparable medicinal products
should also be considered.
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Protocol Design
Precautions to apply between doses within a cohort
ADEGUATEZZA del RAZIONALE scientifico
Esistono solidi presupposti fisiopatologici che giustificano la sperimentazione proposta, alla luce delle conoscenze disponibili sull’argomento?
ADEGUATEZZA del DISEGNO dello studio
Verificare se il disegno dello studio è appropriato, considerando in particolare i seguenti aspetti:
� se lo studio è controllato
� se lo studio è in aperto o in cieco
� se lo studio prevede la randomizzazione
Criticità nella valutazione del protocollo
COERENZA fra razionale e obiettivi dello studio
Verificare se gli obiettivi risultano coerenti con il razionale scientifico
ADEGUATEZZA del GRUPPO di CONTROLLO
Se è previsto l’utilizzo di PLACEBO, verificare se è giustificato, anche in relazione alla durata del trattamento
Se è previsto l’utilizzo di CONTROLLO ATTIVO, verificare se il trattamento di controllo scelto ed il relativo schema terapeutico sono accettabili (il farmaco di controllo rappresenta lo standard of care attuale? Posologia e modalità di somministrazione sono appropriate?)
POPOLAZIONE in studio: adeguatezza dei criteri di inclusione/esclusione
Verificare se i criteri di inclusione/esclusione sono sufficientemente chiari e ben definiti, anche in relazione alla tutela della sicurezza dei partecipanti allo studio
POPOLAZIONI particolari
Verificare se è previsto l’arruolamento di popolazioni a rischio (es. bambini, anziani) e se la sicurezza dei partecipanti è sufficientemente tutelata
ADEGUATEZZA della TERAPIA SPERIMENTALE (IMP)
Considerare in particolare dosaggio, via di somministrazione, regime posologico e durata del trattamento
ADEGUATEZZA delle PROCEDURE (esami e visite) per monitorare gli effetti del trattamento in relazione alla patologia in esame
Verificare se gli esami previsti sono appropriati come tipologia e frequenza
ADEGUATEZZA della MISURA di ESITO PRIMARIA (END POINT primario)
Verificare se coerente con l’obiettivo principale dello studio
ADEGUATEZZA END POINT(s) secondario(i)Verificare se coerenti con l’obiettivo secondario
Verificare se clinicamente rilevanti
ADEGUATEZZA dei metodi e delle tempistiche per la rilevazione, la registrazione e l’analisi dei parametri di efficacia
ADEGUATEZZA della DURATA del FOLLOW-UPConsiderare la storia naturale della malattia e l’end point primario scelto
TUTELA della SICUREZZA dei partecipanti allo studio
Considerare in particolare:
•segnali di tossicità emersi dalla non-clinica (es organi target di tossicità) e dati di sicurezza dagli studi precedenti
•adeguatezza dei parametri e delle procedure di monitoraggio della sicurezzaindicati nel protocollo clinico (tipologia, timing..)
•criteri di uscita dallo studio per mancanza di efficacia o tossicità
•possibilità di utilizzare terapie di salvataggio
•se previsto periodo di wash out da terapia di background verificare se compatibile con un giudizio di sicurezza e quali misure sono previste per ridurre i rischi (es misure dietetiche, stile di vita..)
•se farmaco con AIC, verificare se controindicazioni in RCP siano criteri di esclusione
•adeguatezza del Benefit/Risk Assessment presentato dal Promotore
•Definizioni e modalità di segnalazione di EA
•Identificazione chiara della sezione Reference Safety Information (RSI) nella IB per la classificazione di reazione “inattesa” ai fini della segnalazione di SUSARs - SuspectedUnexpected Serious Adverse Reaction(s)
Ovviamente, il concetto di
“adeguatezza”…
dipende da molti fattori
(fase dello studio, tipo di farmaco,
indicazione, disponibilità di terapie
alternative, ecc.)
Esempio n. 1: studio di Fase I in pazienti neoplastici
Ma quali end-point possono essere considerati adeguati
per uno studio di Fase III In pazienti oncologici?
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Esempio n. 2: studio di Fase III nel melanoma
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A Phase II study of the safety and
efficacy of teriflunomide in multiple
sclerosis with relapses.
Sviluppo clinico di un farmaco contro la
Sclerosi Multipla (Teriflunomide)
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BACKGROUND: x drug has immunomodulatory effects, including the
ability to suppress experimental allergic encephalomyelitis.
In this randomized, double-blind, placebo-controlled Phase II study,
the authors examined the safety and efficacy of oral x drug in
multiple sclerosis (MS) with relapses.
METHODS: Patients (n = 179) were randomized to receive placebo,
x drug 7 mg/day, or x drug 14 mg/day for 36 weeks.
The primary endpoint was the number of combined unique active
lesions per MRI scan.
Secondary endpoints included MRI-defined disease burden, relapse
frequency, and disability increase.
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RESULTS: The median number of combined unique active lesions per scan was 0.5,
0.2, and 0.3 in the placebo, x drug 7 mg/day (p < 0.03 vs placebo), and x drug 14
mg/day (p < 0.01 vs placebo) groups during the 36-week
double-blind treatment phase.
x drug treatment resulted in trends toward a lower annualized relapse rate and
fewer relapsing patients (14 mg/day only) vs placebo. Significantly fewer patients
receiving x drug 14 mg/day vs placebo demonstrated disability increase.
Treatment was well tolerated; numbers of adverse events and serious adverse
events were similar in all treatment groups.
CONCLUSION: Oral x drug was effective in reducing MRI lesions and was well
tolerated in patients with relapsing multiple sclerosis.
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x drug x drug
