PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA

LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA EN NIÑOS

MENORES DE 1 AÑO

(LAL-LACTANTES/SHOP-02)

Sociedades de Hematología y Oncología Pediátricas

de la Asociación Española de Pediatría

Diciembre 2002

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ÍNDICE Página

1. Introducción 3 2. Justificación del protocolo 4 3. Estudio inicial diagnóstico 5 4. Conceptos 10 5. Criterios de inclusión 11 6. Esquema general del protocolo 12 7. Descripción del protocolo 13 Inducción 13 Consolidación 14 Intensificación: Bloque A 15 Intensificación: Bloque B 16 Intensificación: Bloque C 17 Trasplante de progenitores hematopoyéticos 18 Mantenimiento 19 8. Modificaciones por toxicidad 20 9. Tratamiento de soporte 26 10. Evaluación de toxicidad 29 11. Evaluación de la remisión y control de la EMR 30 12. Bibliografía 31 13. Miembros del comité de leucemias-SHOP 32 14. Hojas de recogida de datos 33

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1.- INTRODUCCIÓN

La Leucemia Linfoblástica Aguda en niños menores de 1 año supone el 2-5% de todos los casos de LLA en la edad pediátrica.

Los resultados terapéuticos obtenidos por los distintos grupos distan de ser tan brillantes como los alcanzados en niños mayores. En el grupo de niños menores de 1 año, la SLE oscila entre 25 y 54%. Aunque no se han tratado de forma diferente, el análisis de los lactantes incluidos en el protocolo SHOP-94 revela una supervivencia ligeramente superior al 20%.

Entre las razones que justifican estas diferencias se pueden incluir:

- La elevada frecuencia con que está alterado el gen MLL/ALL1/HRX, localizado en 11q23. Esta alteración puede demostrarse por la presencia de una translocación (la más frecuente es t4;11) o simplemente como un reordenamiento evidenciado mediante técnicas de biología molecular.

- La presencia habitual de hepato-esplenomegalia, leucocitosis intensa y afectación del SNC, demostrativa de elevada carga tumoral.

- La ausencia frecuente de expresión de CD10 con positividad para antígenos mieloides

- Un perfil específico de resistencia a determinadas drogas habitualmente utilizadas en el tratamiento de la LLA: Mayor resistencia "in vitro" a Prednisona y L-Asparraginasa y mayor resistencia "in vivo" a Prednisona.

- Especial sensibilidad a Arabinósido de Citosina.

- Diferencias anatómicas y fisiológicas entre los niños menores de 1 año y los mayores, más notables cuanto menor sea la edad del lactante. Entre ellas se debe mencionar la diferencia en la cantidad y distribución del agua corporal, las diferencias en la función renal y la capacidad enzimática de bioactivar drogas, el mayor volumen relativo del SNC y las diferencias en la relación peso/superficie corporal.

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Todo lo anterior justifica el acuerdo general existente en la actualidad sobre la necesidad de un tratamiento específico para este grupo etario que tenga en cuenta las características propias de su enfermedad.En este sentido los protocolos actuales incluyen una quimioterapia más intensa con alternancia de drogas y TPH alogénico reservado a los lactantes con reordenamiento MLL (POG/CCG) o un protocolo híbrido LAL/LANL con TPH realizado exclusivamente a los malos respondedores a la Prednisona, independientemente de la existencia de otros factores de mal pronóstico (Interfant 99).Los buenos resultados publicados por el Grupo Español de Trasplante de Médula Osea en niños (GETMON) sugieren la necesidad de introducir precozmente esta herramienta terapéutica en el tratamiento de los niños menores de 1 año afectos de LLA.

2.- JUSTIFICACIÓN DEL PROTOCOLO LAL-LACTANTES/SHOP-02

De todo lo anterior se deducen las líneas básicas del tratamiento:

- Introducción precoz de ARA-C a dosis bajas y posteriormente a altas dosis, atendiendo a la especial sensibilidad de las células leucémicas a esta droga.

- Acortamiento de la consolidación, con ciclos de quimioterapia semanales, más intensos.

- Utilización escasa de drogas potencialmente tóxicas, como Ciclofosfamida y Etopósido. Dosis de antraciclinas tolerables.

- Ausencia de radioterapia, incluso en caso de afectación del SNC. - Introducción precoz del TPH: Alogénico en los pacientes con donante familiar

HLA idéntico y Autólogo en pacientes sin donante familiar HLA-idéntico. Los pacientes con t(4;11) o aquellos que presenten reordenamiento MLL asociado a signos de mal pronóstico, como hiperleucocitosis >100.000/mm3 al diagnóstico, afectación del SNC o inmunofenotipo pro-B, recibirán TPH alogénico. Si no disponen de donante familiar se deberá buscar un donante no familiar o sangre de cordón compatible.

- Continuación del tratamiento con quimioterapia de mantenimiento estándar en pacientes que hayan recibido TPH autólogo, una vez reconstituida la hematopoyesis.

- Administración de drogas en relación con el peso y no con la superficie corporal.

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3.- ESTUDIO INICIAL DIAGNÓSTICO (común a todos los protocolos SHOP-LAL)

ESTUDIO GENERAL:

Anamnesis.

Exploración clínica completa.

Hemograma completo: incluyendo porcentaje de blastos en sangre periférica.

Estudio básico de hemostasia: plaquetas, TP, TTPA y Fibrinógeno.

Determinación de PDF o Dímero D, en caso de sospecha de CID.

Bioquímica: electrolitos, LDH, ácido úrico, urea, creatinina, calcio, fósforo,

GOT, GPT y bilirrubina. Aclaramiento de creatinina.

Radiografía de tórax.

Examen de LCR.

Ecocardiografía.

Serología vírica (previa a transfusiones), incluyendo serologías de hepatitis,

citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, HIV y otros que se puedan

considerar como herpes-simple, varicela-zóster, sarampión, rubeola y

toxoplasmosis.

Cultivo de localizaciones infecciosas, si existe fiebre o sospecha de

infección: hemocultivo, urinocultivo, coprocultivo, etc…

Tipaje HLA: En cuanto sea posible

ESTUDIO ESPECÍFICO (a nivel de médula ósea y/o sangre periférica):

Estudio morfológico: aspirado medular con tinción de May-Grünwald-Giemsa y

clasificación siguiendo el esquema FAB. Se debe describir el porcentaje de

blastos en médula ósea. En caso de punción blanca se debe realizar biopsia.

Citoquimia: peroxidasas o negro Sudán, PAS, fosfatasa ácida y alfa-naftil-

acetatoesterasa.

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Estudio inmunofenotípico: conlleva un estudio secuencial para

caracterizar inicialmente la leucemia como LAL y posteriormente

determinar su estirpe (B o T), su grado de maduración y la presencia de

antígenos pertenecientes a otras estirpes (antígenos mieloides, leucemia

bifenotípica). La positividad se define como la observación de un

marcador en >20% de los blastos.

Estudio inmunofenotípico inicial:

Estirpe B: CD19, CD22 citoplasmático (cCD22), CD79a, CD10

Estirpe T: CD3 citoplasmático (cCD3), CD2, CD7

Mieloides: anti-mieloperoxidasa, CD13, CD33, CDw65, CD117

Inespecíficos: TdT, CD34, HLA-DR

Estudio inmunofenotípico avanzado:

Si estirpe B: cadenas citoplasmáticas (citIgM), Igs de

superficie (sIgM), cadenas y citoplasmáticas, CD20, CD24

Si estirpe T: CD1a, CD3 membrana (mCD3), CD4, CD5, CD8,

Anti-TCR / y Anti-TCR /

Si mieloide: Anti-lisozima, CD14, CD15, CD41, CD61, CD64, anti-

glicoforina A

ESPECIAL: LA EXPRESIÓN DE LA MOLÉCULA DE

CONDROITÍNSULFATO EQUIVALENTE AL PROTEOGLICANO

NG2 DE LA RATA ES DETECTADA MEDIANTE EL

ANTICUERPO MONOCLONAL 7.1. SE ASOCIA A LAL CON

REORDENAMIENTO MLL, POR LO QUE TIENE GRAN

INTERÉS SU DETECCIÓN EN LAS LEUCEMIAS DE NIÑOS

MENORES DE 1 AÑO.

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La realización de este panel de marcadores, permite clasificar la LAL siguiendo

los criterios del Grupo Europeo para la clasificación de la leucemia (EGIL):

1. -LAL de estirpe B: CD19+ y/o CD79a+ y/o CD22+

Pro-B: ausencia de otros marcadores B

Común: CD10+

Pre-B: cadenas citoplasmáticas+

B madura: Igs de superficie+ o cadenas y citoplasmáticas+

2. -LAL de estirpe T: CD3 de citoplasma o membrana+

Pro-T: CD7+, CD2-, CD5-, CD8-, CD1a-

Pre-T: CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD1a-

T cortical: CD1a+, CD3 de membrana + o -

T madura: CD3 de superficie+, CD1a-

T grupo a: T / : TCR / +

T grupo b: T / : TCR / +

3. -LAL con expresión de antígenos mieloides: expresión significativa

(10-30%) de antígenos mieloides: anti-MPO, CD13, CD33, CDw65.

4. -Leucemia bifenotípica: se define como bifenotípica cuando la

puntuación para estirpe mieloide es superior a 2 y para estirpe linfoide (B

o T indistintamente) es superior a 1, según la puntuación expuesta en la

siguiente tabla:

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Puntos Estirpe B Estirpe T Mieloide

2 CD79a CD3 (cit./memb.) anti-MPO cit. TCR /

CD22 cit. TCR /

1 CD19 CD2 CD13 CD10 CD5 CD33 CD20 CD10 CDw65

0,5 TdT TdT CD14 CD24 CD7 CD15

CD1a CD64

Estudio citogenético y molecular:

Indice de DNA: mediante citometría de flujo y se clasifican los pacientes en los siguientes grupos, con implicación pronóstica, según se expone en la tabla de alteraciones citogenéticas y moleculares:

<0,6 0,6-0,9911-1,16>1,16

Cariotipo convencional: mediante el cultivo 24, 48 o 72 horas y estudio de bandas G. Se pueden detectar alteraciones numéricas y estructurales:

Alteraciones numéricas:

Casi haploidía: 24-29 cromosomas Hipodiplodía: 30-45 cromosomas Diploidía: 46 cromosomas (sin alter estructurales) Pseudodiploidía: 46 cromosomas (con alter estructurales) Hiperdiploidía baja: 47-50 cromosomas Hiperdiploidía alta: 51-81 cromosomas Casi tetraploidía: 82-94 cromosomas

Alteraciones estructurales: Translocaciones, delecciones u otras, como:

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t(9;22)t(4;11)otras del 11q23 t(1;19)t(8;14)otras del 8q24 t(12;21)

Estudio molecular (opcional): se describen las alteraciones con mayor implicación pronóstica en la LAL infantil:

TEL/AML1, que identifica a la t(12;21) Reordenamiento MLL, que identifica a la t(4;11), necesario en este grupo de edad (ESTUDIO NECESARIO EN TODAS LAS LAL EN NIÑOS MENORES DE 1 AÑO)BCR/ABL, que identifica a la t(9;22) E2A-PBX1, que identifica a la t(1;19)

*En el caso de no poderse realizar el estudio citogenético convencional en un

hospital, debe contactarse con un hospital de referencia para realizar el estudio

inicial adecuado e imprescindible. En caso de dificultades, se aconseja contactar

con el comité SHOP.

**Es deseable que se realice también el estudio molecular básico en todos los

pacientes. Como en la situación anterior, si no se dispone de la técnica, se

aconseja contactar con un centro de referencia que disponga de la

infraestructura adecuada para realizar el estudio.

ESTUDIOS OPCIONALES:

Ecografía y/o TC torácica y abdominal. TC craneal.Fondo de ojo.Estudio de seguimiento de enfermedad mínima residual.

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4.- CONCEPTOS:

DIAGNÓSTICO DE LAL: presencia de más de un 30% de infiltración medular

por blastos con características de linfoblasto (morfología, citoquimia e

inmunofenotipo). Esta cifra de infiltración sirve para diferenciarla del linfoma.

REMISIÓN COMPLETA: infiltración blástica medular inferior al 5% en

presencia de un aspirado medular valorable, con celularidad normal y en ausencia

de sintomatología clínica de la enfermedad.

RECIDIVA: reaparición de infiltración blástica medular y/o en localización

extramedular como SNC, testes, cutánea, abdominal, ovárica, ocular, etc…

AFECTACIÓN SNC: se define por la presencia de:

LCR con >5 blastos/mm3, en ausencia de punción lumbar traumática.

Afectación de pares craneales en clara relación con la enfermedad, aunque el

LCR sea normal. En este caso, es recomendable la confirmación con

Resonancia Magnética.

AFECTACIÓN TESTICULAR: se define como un aumento de tamaño y

consistencia de uno o de los dos testes, pudiendo contribuir al diagnóstico la

ecografía y confirmándose la infiltración blástica por biopsia testicular.

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5.- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Se incluirán todos los pacientes, no tratados previamente, con edad inferior a

1 año, diagnosticados de Leucemia Aguda Linfoblástica, y tratados en los

distintos centros pertenecientes al grupo SHOP o bien en centros que han

solicitado su adhesión a este protocolo a través del comité SHOP.

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6.- ESQUEMA GENERAL DEL PROTOCOLO:

Inducción + Consolidación Intensificación:

3 ciclos: A, B y C en pacientes que recibirán TPH alogénico 5 ciclos: A, B, C, A y B en pacientes que recibirán TPH autólogo

Tratamiento profilaxis SNC: 10-12 dosis triple it (según se trate de pacientes que recibirán TPH alogénico o autólogo)

Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH): Si existe donante familiar HLA compatible: TPH alogénico familiar.Si no existe donante familiar HLA compatible: TPH autólogo.Pacientes con: - t(4;11) o

- reordenamiento MLL asociado a signos de mal pronóstico como hiperleucocitosis > 100 000/mm3, afectación del SNC o inmunofenotipo pro-B, recibirán TPH alogénico. En ausencia de donante familiar, se realizará de donante no familiar (MO, SP, CU).

Tratamiento de mantenimiento en pacientes que han recibido TPH autólogo, una vez reconstituida la hematopoyesis.

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7.- DESCRIPCIÓN DEL PROTOCOLO:

-INDUCCIÓN-

Daunorrubicina ev: 4 mg/Kg, en infusión continua de 48 horas, a través de

catéter central, días 1 y 2

Vincristina ev: 0,05 mg/Kg/dosis semanal, en bolus de 15-20 minutos, los días

1, 8, 15 y 22. Dosis máxima 2 mg.

Dexametasona ev u oral: 0,2 mg/Kg/día, en dos tomas diarias, durante 28

días (1 a 28) con disminución a 0,05 mg/Kg/día durante 4 días (29 a 32) y a

0,02 mg/Kg/día durante 4 días más (33 a 36) y retirada.

Arabinósido de Citosina: 2,5 mg/Kg/día i.v en 30 minutos, los días 15 a 28

(total 14 días)

Asparraginasa im: 170 u/Kg/día, los días 15, 18, 22, 25, 29 y 33. En caso de

administración i.v., se debe infundir en 1 hora.

Triple intratecal: días 1, 8 y 15. (22 si afectación de SNC)

QUIMIOTERAPIA INTRATECAL

EDAD < 1 año 1-2 años

MTX 6 mg 8 mg

ARA-C 16 mg 20 mg

Hidrocortisona 8 mg 10 mg

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-CONSOLIDACIÓN-

Comienza cuando el paciente está en remisión completa, con más de 500

neutrófilos/mm3 y más de 100 000 plaquetas/mm3.

Methotrexate ev: 165 mg/Kg/dosis (15 mg/Kg en 30 minutos y 150 mg/Kg

en 23,5 horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), los días

1 y 8.

Mercaptopurina oral: 0,85 mg/Kg/día, en una toma diaria nocturna, del día 1

al 14.

Arabinósido de Citosina ev: 100 mg/Kg/12 horas, en un total de 4 dosis, en

infusión de 3 horas, los días 15, 16, 22 y 23.

Nota: La dosis del día 15 no se debe comenzar hasta que haya desaparecido la mucositis, el recuento de neutrófilos sea superior a 500/mm3 y el recuento de plaquetas sea superior a 100.000/mm3. Las dosis de los días 22 y 23 se administrarán independientemente del recuento.

Asparraginasa im: 170 u/Kg/día, los días 16 y 23, 3 horas después de la

última dosis de Ara-C. En caso de administración i.v., se debe infundir en 2

horas.

Triple intratecal: días 1 y 8.

QUIMIOTERAPIA INTRATECAL

EDAD < 1 año 1-2 años

MTX 6 mg 8 mg

ARA-C 16 mg 20 mg

Hidrocortisona 8 mg 10 mg

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-BLOQUE A DE INTENSIFICACIÓN-

Comienza cuando el paciente está en remisión completa, con más de 500

neutrófilos/mm3 y más de 50 000 plaquetas/mm3.

•Dexametasona oral: 0,7 mg/Kg/día, en tres tomas diarias, durante 6

días, días 1 a 6.

•Vincristina ev: 0,05 mg/Kg/día, máximo 2 mg, días 1 y 8.

•Methotrexate ev: 165 mg/Kg/dosis (15 mg/Kg en 30 minutos y 150

mg/Kg en 23,5 horas, (seguido del rescate con ácido folínico, según anexo)

día 1.

•Arabinósido de Citosina ev: 35 mg/Kg/12 horas, en infusión de 3 horas,

un total de 4 dosis, días 5 y 6.

.Asparraginasa im: 350 u/Kg, administrada 3 horas después de la última

dosis de ARA-C, día +6. En caso de administración i.v., se debe infundir en

2 horas.

•Triple it: día +1.

QUIMIOTERAPIA INTRATECAL

EDAD < 1 año 1-2 años

MTX 6 mg 8 mg

ARA-C 16 mg 20 mg

Hidrocortisona 8 mg 10 mg

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-BLOQUE B DE INTENSIFICACIÓN-

Comienza cuando el paciente está en remisión completa, con más de 500

neutrófilos/mm3 y más de 50 000 plaquetas/mm3.

.Dexametasona oral: 0,7 mg/Kg/día, en tres tomas diarias, durante 6

días, días 1 a 6

•Vincristina ev: 0,05 mg/Kg/día, máximo 2 mg, días 1 y 8.

•Daunorrubicina ev: 2 mg/Kg en 24 horas, día 1.

•Ciclofosfamida ev: 7 mg/Kg/día, infusión de 1 hora, durante 5 días, días

2 a 6.

•Methotrexate ev: 165 mg/Kg/dosis (15 mg/Kg en 30 minutos y 150

mg/Kg en 23,5 horas, (seguido del rescate con ácido folínico, según anexo)

día 6.

.Asparraginasa im: 350 u/Kg, en día 7. En caso de administración i.v., se

debe infundir en 2 horas.

•Triple it: día 1.

QUIMIOTERAPIA INTRATECAL

EDAD < 1 año 1-2 años

MTX 6 mg 8 mg

ARA-C 16 mg 20 mg

Hidrocortisona 8 mg 10 mg

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-BLOQUE C DE INTENSIFICACIÓN-

Comienza cuando el paciente está en remisión completa, con más de 500

neutrófilos/mm3 y más de 50 000 plaquetas/mm3.

•Dexametasona oral: 0,7 mg/Kg/día, en tres tomas diarias, durante 6

días, días 1 a 6.

•Arabinósido de Citosina ev: 35 mg/Kg/12 horas, en infusión de 3 horas,

un total de 4 dosis, días 1 y 2.

•Asparraginasa im: 350 u/Kg, administrada 3 horas después de la última

dosis de ARA-C, día 2. Si se administra por vía i.v., la infusión debe durar 2

horas.

•VP-16 ev: 3,5 mg/Kg/12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5

dosis, días 3 a 5.

•Triple it: día 1.

QUIMIOTERAPIA INTRATECAL

EDAD < 1 año 1-2 años

MTX 6 mg 8 mg

ARA-C 16 mg 20 mg

Hidrocortisona 8 mg 10 mg

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TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS

•Los pacientes que vayan a recibir un aloTPH, finalizan el tratamiento con los

tres Bloques de Intensificación A, B y C. Pasan seguidamente a TPH alogénico.

•Los pacientes que vayan a recibir un autoTPH, siguen el tratamiento con

repetición de los Bloques de Intensificación A y B. En total reciben 5 Bloques de

Intensificación: A, B, C, A y B. Pasan seguidamente a TPH autólogo y

posteriormente, tras la reconstitución hematopoyética, a la fase de

Mantenimiento.

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-MANTENIMIENTO-

Esta fase se realizará sólo en pacientes que hayan recibido un trasplante

autólogo.

Se iniciará cuando el número de neutrófilos sea > 1000/mm3, de forma estable, y

el número de plaquetas > 100 000/mm3, durante 1 mes o de forma estable, sin

dependencia transfusional.

Consistirá en la administración de:

- Mercaptopurina: 2 mg/Kg/día, por vía oral en 1 toma nocturna.

- Methotrexate: 0,66 mg/Kg/semana, por vía i.m.

Las dosis deben ajustarse para que el número de leucocitos se mantenga entre

1000 y 3500/mm3, y el número de neutrófilos > a 500/mm3.

La duración del tratamiento será hasta completar 2 años en remisión completa.

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8.- MODIFICACIONES POR TOXICIDAD

En la inducción no se debe realizar ninguna modificación por la toxicidad

hematológica.

Prednisona y Dexametasona: En caso de desarrollo de diabetes mellitus, está

indicada la utilización de Insulina. En caso de hipertensión arterial, se debe

asociar tratamiento con drogas antihipertensivas y restricción sódica. Si el

manejo es imposible, se puede reducir la dosis de esteroides en un 30-50%

L-Asparraginasa: En presencia de pancreatitis clínicamente evidente, con

ecografía confirmatoria y elevación de amilasa, se debe parar la administración.

En caso de reacción anafiláctica grave (urticaria, hipotensión, disnea), se debe

reemplazar la L-Asparraginasa derivada de E.Coli por Erwinase, doblando la dosis.

También puede utilizarse PEG-Asparraginasa. Si se desarrollan complicaciones

hemorrágicas o trombóticas, se debe suspender la administración de L-

Asparraginasa hasta excluirla como causa del problema.

Vincristina: En caso de paresia o estreñimiento graves, se debe reducir la dosis

de Vincristina en 1/3. Tras la desaparición de los síntomas, se reintroducirá la

dosis completa. Si aparece íleo o pie péndulo, retirar la Vincristina hasta la

desaparición de los síntomas y reintroducirla posteriormente a 2/3 de la dosis

recomendada. No se debe modificar por dolor mandibular, aunque sea necesaria

la utilización de analgesia.

Daunorrubicina: Si la función cardíaca está alterada (fracción de acortamiento

del ventrículo izquierdo repetidamente inferior al 27%), posponer la

administración de Daunorrubicina a la consolidación. Si se encuentra por encima

del 27%, administrar la dosis completa.

Methotrexate AD: Suspender la administración de Co-Trimoxazol desde 48 h

antes de la administración de MTX hasta 24h después de la normalización de los

niveles. Si la tasa de creatinina es superior a la normal, medir la filtración

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glomerular. Si está entre 45-60 ml/min/1,73 m2, administrar 50% de la dosis. Si

es inferior a 30 ml/min/1,73 m2, omitir la dosis de MTX.

Hidratación y alcalinización urinaria:

Desde 12 horas antes de la infusión del MTX hasta la finalización del

tratamiento de rescate, debe administrarse de forma continuada 3.000

ml/m2/día de una solución bicarbonatada, con el objetivo de mantener un pH

en orina alcalino, es decir >7. La solución puede ser:

Suero Glucosado 5% 500 ml + Bicarbonato Sódico 1M 25 mEq + Cloruro Potásico 10 mEq. En caso de pH < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

En caso de pH > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

Administración del Acido Folínico:

A las 36 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de

Acido Folínico en dosis de 0,5 mg/Kg/6 horas (0,25 mg/Kg/6 horas si se utiliza la

forma LEVO-), continuando su administración hasta que los niveles séricos de MTX

sean inferiores a 0,2 mol/l o < 2 x10-7 M.

En caso de niveles tóxicos de MTX, debe seguirse el Normograma de Bleyer para

la dosis de Acido Folínico a administrar.

Monitorización del MTX:

La toxicidad del MTX está más en función del tiempo que actúa que de la

concentración plasmática alcanzada. En este protocolo la administración del MTX

en 24 horas hace que el tiempo de rescate de la alta toxicidad, provocado por

una insuficiente eliminación del fármaco, sea relativamente corto.

A las 48 horas del inicio de su administración pueden haberse instaurado graves

secuelas. Es importante identificar, en las primeras horas de finalizada la

administración del MTX, los pacientes con riesgo de presentar toxicidad y así

poder instaurar precozmente las medidas terapéuticas encaminadas a minimizar

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dichas secuelas: aumento de la dosis del Acido Folínico, tratamiento de la

insuficiencia renal, etc…

Se realizan extracciones para determinar niveles de MTX, preferentemente por vía

distinta de la de infusión, siguiendo el siguiente esquema: a las 26 horas de iniciada

la infusión, a las 30 horas y a las 48 horas.

Después, se continúan efectuando determinaciones cada 6-12 horas, a fin de

detectar lo más precozmente posible los niveles <0,2 mol/l de MTX y evitar

administraciones innecesarias de Acido Folínico.

En caso de presentar un tercer espacio (ascitis, derrame pleural…), se continúa la

monitorización del MTX durante 24 horas más, después de haber alcanzado el

nivel < 0,2 mol/l de MTX, por si fuera necesario reanudar el Acido Folínico.

Toxicidad del Methotrexate:

La eliminación del MTX se produce en tres fases: primera atribuible a la

distribución del fármaco, segunda a la excreción renal y la tercera a la cesión

tisular lenta, circulación entero-hepática, metabolismo dosis-dependiente y otros

factores de menor interés.

Con las determinaciones a las 2 y 6 horas de finalizado el MTX, se puede calcular

la vida media de eliminación inicial, que constituye uno de los parámetros de

riesgo de toxicidad. La vida media se define como el tiempo necesario para que la

concentración de un fármaco se reduzca a la mitad.

Un método fácil y práctico para el cálculo de la vida media, se realiza con un

método gráfico en papel semilogarítmico. Se trasladan a la gráfica las

concentraciones de MTX (ordenadas) a las 2 y 6 horas (abscisas) de finalizado el

MTX. Se unen con una línea y se calcula el tiempo que tarda en pasar de una

determinada concentración a la mitad (ver ejemplo gráfico).

La utilidad de este parámetro es la de predecir el riesgo de toxicidad del MTX

de una forma precoz y evitar secuelas. Se aconseja.

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1.-Si la vida media inicial es > 3,5 horas debe iniciarse el tratamiento de

rescate con Acido Folínico de inmediato.

2.-Si el paciente presenta a las 48 horas niveles de MTX > 2 mol/l o

>2 x10-6 M, debe iniciarse de inmediato la administración de Acido Folínico,

siguiendo el Normograma de Bleyer.

Las equivalencias de concentraciones de MTX son:

1 x10-7 M = 0,1 mol/l1 x10-6 M = 1 mol/l1 x10-5 M = 10 mol/l1 x10-4 M = 100 mol/l

NORMOGRAMA DE BLEYER

/ / / / / / / 0 20 40 60 80 100 120 horas

Tiempo transcurrido desde el inicio de la perfusión del MTX

Concentración plasmática de MTX (Molar)

10-3 -

10-4 -

10-5 -

10-6 -

10-7 -

10-8 -

Dosis de Acido Folínico

No precisa Acido Folínico

0.3 mg / Kg / 3 horas

3,3 mg / Kg / 3 horas

33 mg / Kg / 6 horas

0,3 mg / Kg / 6 horas

5 x10-5

5 x10-6

5 x10-7

10-7

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EJEMPLO GRÁFICO DEL CÁLCULO DE LA VIDA MEDIA DEL MTX

Arabinosido de citosina a altas dosis: Requiere hiperhidratación y

tratamiento antiemético. Puede observarse rash cutáneo o fiebre, que deben

tratarse sintomáticamente sin necesidad de modificación de dosis. Si aparece

nistagmus como un evento aislado, se debe suspender la Citarabina durante 24

horas. Si se asocia a otros signos cerebelosos, suprimir ese ciclo de Citarabina.

Es aconsejable la administración simultánea de un colirio de Dexametasona.

102

4

2

101

8

6

4

2

/ / / / / / / / / / / / / 0 6 horas de finalización infusión de MTX

t ½ = 1,8 horas

Ejemplo para la determinación gráfica de la vida media (t ½) inicial del MTX en papel

semilogarítmico. Representamos un paciente que a las 2 horas de finalizar la infusión de MTX

presenta unos niveles de 15 mol/l y a las 6 horas de 3 mol/l. Se unen con una recta los dos niveles

representados en sus horas respectivas. Para calcular la vida media se mide el tiempo que se tarda

en que la concentración se reduzca a la mitad, es decir en este caso el tiempo que tarda en alcanzar

la concentración de 7,5 mol/l. Trasladado al eje de las abscisas, es de 1,8 horas, tiempo que no

representa riesgo de toxicidad por ser inferior a 3,5 horas.

[MTX] a 2 horas de fin infusión: 15

[MTX] a las 6 h de fin infusión: 3

[MTX]: 7,5

25

Ciclofosfamida: En niños a dosis de 20-35 mg/Kg es aconsejable la

hiperhidratación, alcalinización urinaria y administración de Mesna como

profilaxis de la cistitis hemorrágica. La dosis de Mesna aconsejada, en pacientes

pediátricos con la Ciclofosfamida (CFM) a estas dosis, es del 40% de la dosis de

CFM administrada unos 15-30 minutos antes de la dosis de CFM y repetición de 2

dosis más a las 4 y 8 horas.

Tratamiento de mantenimiento: Las dosis deben ser adaptadas al recuento

leucocitario, que debe mantenerse entre 1500 y 3500/mm3. Si el co-trimoxazol

causa leucopenia repetida, debe suspenderse y ser sustituido por Pentamidina

nebulizada mensual como profilaxis de la neumonía por Pneumocystis Carinii.

No es necesario monitorizar los enzimas hepáticos, puesto que no tienen

implicaciones terapéuticas. Si se produce ictericia, se debe suspender el

tratamiento hasta la recuperación de la función hepática, considerando la

posibilidad de otras causas (especialmente víricas) de disfunción hepática. En

caso de varicela o sarampión, la quimioterapia debe ser suspendida hasta la

recuperación de la infección.

Síndrome de Down: Se recomienda reducir la dosis de Citarabina de 100 mg/Kg a

33 mg/Kg, y la de MTX de 166 mg/Kg a 16 mg/Kg. Si la toxicidad es leve, se

puede incrementar la dosis en los siguientes ciclos. El rescate con Acido Folínico

debe comenzar a las 30 h, administrándose 1 mg/Kg a las 30 y 36 horas,

continuando con 0,3 mg/Kg cada 6 horas (6 dosis). (Utilizar la mitad de la dosis si

se usa la forma LEVO-)

26

9.- TRATAMIENTO DE SOPORTE

Acceso venoso: La administración del tratamiento, se realizará a través de un

catéter venoso central.

Síndrome de lisis tumoral e hiperleucocitosis:

En todo paciente diagnosticado de LAL debe procederse a hiperhidratación por

vía endovenosa con 100 mililitros/Kg/día, con solución glucosalina alcalinizante a

fin de mantener un adecuado flujo renal y evitar la nefropatía úrica. Dicha

hiperhidratación se mantiene hasta 8 días después de iniciado el tratamiento.

Composición suero: 500 ml Suero Glucosalino 1/3 +

25-35 mEq Bicarbonato Sódico 1 M

Se puede aumentar el Bicarbonato hasta conseguir alcalinización de la orina y

mantener pH orina 7-7,5 que es imprescindible para iniciar la quimioterapia.

Puede administrarse Acetazolamida ev, 5 mg/kg/día, en caso de dificultad en la

alcalinización de la orina. Hay que tener en cuenta los riesgos de una excesiva

alcalinización: favorece los síntomas de hipocalcemia y se tiene un mayor riesgo de

precipitación del fósforo en el túbulo renal. Inicialmente no se debe añadirse

Potasio en el suero, hasta observar la evolución clínico-analítica.

Instaurar balance de líquidos y control de pH de la orina cada 3-4 horas.

Monitorización de urea, creatinina, uratos, sodio, potasio, calcio y fósforo.

Alopurinol oral a dosis de 10 mg/Kg/día (en 2 dosis/día), que puede aumentarse

hasta 15 mg/Kg/día, en caso de hiperuricemia.

Diuréticos: Con una adecuada hidratación, se puede administrar:

-Furosemida 1-2 mg/kg/6-8 horas

-Manitol: 0,5 g/kg/6-8 horas (diluido a ½ en suero fisiológico)

En pacientes con alto riesgo de Síndrome de Lisis Tumoral, como son la

hiperleucocitosis o la existencia de masas tumorales o megalias importantes:

27

Instaurar tratamiento único durante 24-48 horas con Prednisona, junto con

las medidas de hiperhidratación, alcalinización y administración de Alopurinol,

antes de iniciar el resto de quimioterapia.

Vigilar estrictamente: balance de líquidos, pH orina y analítica (urea,

creatinina, uratos, sodio, potasio, calcio y fósforo).

Considerar la administración de Rasburicasa a la dosis de 0,20 mg por Kg de

peso y día con una duración del tratamiento de 5-7 días. (Ver protocolo

específico).

En caso de riesgo vital, plantear la realización de leucaféresis o

exanguinotransfusión

Ante la aparición de las siguientes alteraciones, debe considerarse la

instauración de hemofiltración o hemodiálisis:

Hiperkaliemia >6 mmol/l Sobrecarga hídrica (oliguria, balance líquidos positiva) Hiperfosfatemia >8 mg/dl Hipocalcemia <7 mg/dl Aumento de urea y creatinina séricas Hiperuricemia

La hipocalcemia no debe corregirse si es asintomática. Si es sintomática,

proceder a la administración en 1-2 horas de Gluconato Cálcico ev 10 mg/kg,

diluido en 100 ml de Suero Fisiológico, y sin mezclarse con la solución

bicarbonatada. Repetir si persiste sintomatología clínica.

Transfusiones: Se debe mantener cifra de Hemoglobina superior a 7-8 g/dl,

sobretodo en presencia de trombopenia y/o clínica hemorrágica. Mantener cifra

de plaquetas superior a 20 x109/l, e inclusive superior a 50 x109/l, en caso de

hemorragia o procedimiento invasivo como colocación de catéter o punción

lumbar.

28

Soporte anti-infeccioso: Ante fiebre superior a 38,5º o febrícula mantenida,

realizar cultivos e iniciar de inmediato un tratamiento antibiótico empírico

dirigido en primer lugar a la cobertura frente a Bacilos Gram negativos, en

segundo lugar frente a Cocos Gram positivos y también según la clínica, frente a

anaerobios.

Durante la neutropenia posterior a la administración de ARA-C a altas dosis, son

especialmente frecuentes las infecciones por Streptococcus Viridans,

complicadas con un Síndrome de distress respiratorio del adulto. Se debe

considerar la profilaxis con Penicilina oral durante esta fase.

La profilaxis de las infecciones fúngicas puede realizarse con Fluconazol a dosis

de 2 mg/Kg/día en 1 toma oral.

La higiene bucal debe ser estricta para prevenir la infección.

Profilaxis de la infección por Pneumocystis carinii: Se realiza con

Cotrimoxazol oral en dosis de 5 mg/kg/día de Trimetroprim, repartido en 2

tomas diarias, durante tres días a la semana.

Debe mantenerse dicho tratamiento profiláctico durante todo el tratamiento

quimioterápico, hasta 3-6 meses después de finalizados los dos años de

tratamiento quimioterápico. Se debe suspender, al menos 72 horas antes de la

administración de MTX a altas dosis, reiniciándola 48 horas tras la normalización

de los niveles.

Profilaxis antiemética: Se aconseja la administración de Ondansetrón ev u oral

en dosis de 0,15 mg/Kg cada 12 horas, con inicio 30 minutos antes del inicio de la

tanda de quimioterapia considerada como emetizante.

Soporte nutricional: Un adecuado soporte nutricional es esencial. Puede ser

necesaria la introducción precoz de sonda naso-gástrica para proporcionar un

aporte calórico suficiente. La alimentación parenteral está indicada cuando la

enteral es imposible, aunque esta última es preferible. El peso debe ser medido

regularmente, al menos una vez a la semana.

29

10.- EVALUACIÓN DE LA TOXICIDAD

En cada fase se evaluarán los siguientes parámetros, adaptados de la escala

WHO de toxicidad. Se indicará el grado de afectación máxima.

Toxicidad:

Hematológica: Hemoglobina (g/dl): 0. >=11 g/dl; 1. 9,5-10,9 g/dl; 2. 8-9,4 g/dl; 3. 6,5-7,9 g/dl; 4. <6,6 g/dl

Neutrófilos (mm3): 0. >=2.000; 1. 1.500-1.900; 2. 1.000-1.400; 3. 500-900; 4. <500

Plaquetas (mm3): 0. >=100.000; 1. 75.000-99.000; 2. 50.000-74.000; 3. 25.000-49.000; 4. <25.000

Digestiva: Bilirrubina: 0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*

GOT/GPT: 0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*

Mucositis: 0. no; 1. dolor, eritema; 2. eritema, úlceras (puede comer sólidos); 3. úlceras (sólo dieta líquida); 4. alimentación imposible

Diarrea: 0. no; 1. transitoria <2 días; 2. tolerable, pero >2 días; 3. intolerable, precisa tto. 4. hemorragia, deshidratación

Náuseas / Vómitos: 0. no; 1. náuseas; 2. vómitos pasajeros; 3. vómitos que requieren tto.; 4. vómitos intratables

Renal: Creatinina: 0. <1,25xN*; 1. 1,26-2,5xN*; 2. 2,6-5xN*; 3. 5,1-10xN*; 4. >10xN*

Neurológica: Neuropatía periférica: Convulsiones: Ileo paralítico: SIADH:

Otras Toxicidades: Hiperglucemia: Alt. Coagulación: Tiflitis:

Hipoproteinemia: Exantema: Hemorragia Digestiva:

R. Anafiláctica: Cardiotoxicidad: Hemorragia Cerebral:

Otras:

Infección / Fiebre: Nº de episodios:

Episodio nº 1: 1. fiebre sin foco; 2. con foco Localización: 1.Sepsis 2.Cutánea 3.Gastroenteritis 4.Neumonía 5.Urinaria 6.ORL 7.Catéter 8.Meningitis 9.Otros

Germen: 1. Bacteria 2. Virus 3. Hongo 4. Parásito Especificar gérmen:

Episodio nº 2: 1. fiebre sin foco; 2. con foco Localización: 1.Sepsis 2.Cutánea 3.Gastroenteritis 4.Neumonía 5.Urinaria 6.ORL 7.Catéter 8.Meningitis 9.Otros

Germen: 1. Bacteria 2. Virus 3. Hongo 4. Parásito Especificar gérmen:

Nº Transfusiones Hematíes: Nº Transfusiones Plaquetas:

N* = límite altode la normalidad

1. Sí2. No

N* = límite altode la normalidad

1. Sí 2. No

1. Sí2. No

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11.- EVALUACIÓN DE LA REMISIÓN Y CONTROL DE LA ENFERMEDAD

MÍNIMA RESIDUAL

Los controles de médula ósea protocolizados se realizarán al diagnóstico, a los 14

y 28 días de tratamiento y al finalizar el mismo.

El estudio de enfermedad mínima residual se puede realizar a través de

diferentes técnicas como el seguimiento del inmunofenotipo, el estudio

citogenético y el estudio molecular. El estudio molecular se realiza a través del

estudio de las alteraciones moleculares o de los reordenamientos de los genes

que codifican la síntesis de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas

y del receptor T. Sería deseable realizar el estudio al final de la inducción, al

final de la consolidación, a los 12 meses del tratamiento y al finalizarlo.

En caso de disponer de un proyecto financiado para el estudio de la enfermedad

mínima residual, se remitiría a los participantes en el protocolo una guía

pormenorizada para las condiciones del envío de muestras.

31

12.- BIBLIOGRAFÍA

1. International collaborative treatment for infants under 1 year with acute lymphoblastic leukemia.

2. Lauer SJ, Camitta BM, Leventhal BG, Mahoney D, Shuster JJ et al. Intensive alternating drug pairs after remission induction for treatment of infants with acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group pilot study. J Pediatr Hematol Oncol 1998, 20: 229-233

3. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, Donnelly MJ, Gililand DG et al. Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: results from the Dana Farber Cancer Institute Consortium. Cancer 1997, 80: 2285-2295.

4. Frankel LS, Ochs J, Shuster JJ, Dubowy R, Bowman WP et al. Therapeutic trial for infant acute lymphoblastic leukemia: The Pediatric Oncology group experience (POG 8493). J Pediatr Hematol Oncol 1997, 19: 35-42.

5. Pieters R, Den Boer ML, Durian M, Janka G, Schmiegelow K et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 359 children with acute lymphoblastic leukemia- implications for treatment of infants. Leukemia 1998, 12: 1344-1348.

6. Marco F, Bureo E, Ortega JJ, Badell I, Verdeguer A et al. High survival rate in infant acute leukemia treated with early high-dose chemotherapy and stem-cell support. Grupo Español de Trasplante de Médula Ósea en Niños. J Clin Oncol 2000, 18: 3256-3261.

7. Biondi A, Cimino G, Pieters R, Pui CH. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia. Blood 2000, 96: 24-33.

8. Ferster A, Benoit Y, Francotte N, Dresse MF, Uyttebroeck A et al. Treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Children Leukemia cooperative group- EORTC. Blood 2000, 95: 2729-2731

9. Isoyama K, Okawa H, Hayashi V, Hanada R, Okimoto Y et al. Clinical and biological aspects of acute lymphoblastic leukemia in 62 infants: retrospective analysis of the Tokyo children's cancer study group. Pediatr Int 1999, 41: 477-483.

10. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia in infants. J Clin Oncol 1999, 17: 438-440.

32

13.- MIEMBROS DEL COMITÉ DEL GRUPO SHOP DE LEUCEMIAS

Grupo de Trabajo del Protocolo

Dr. Rafael Fernández-Delgado

Dra. Encarna Bureo

Dr. Jesús Estella

Dra. Purificación García Miguel

Dr. Javier Molina

Dra. Amparo Verdeguer

Miembros del Comité

Dr. Josep Cubells

Dra. Isabel Badell

Dr. Jesús Estella

Dr. Rafael Fernández-Delgado

Dr. Germán Javier

Dra. Amparo Verdeguer

Dra. Encarna Bureo

Dr. José Miguel Couselo

Dra. Purificación García Miguel

Dr. José Mª Indiano

Dr. Javier Molina

Dr. Arturo Muñoz

Dra. Aurora Navajas

Dr. Ramón Repiso

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14.- HOJAS DE RECOGIDA DE DATOS

Se enviarán los datos iniciales del paciente antes de 14 días del diagnóstico.

Dichos datos constituyen la cabecera de la hoja 1 de recogida de datos.

A medida que se cumplimenten las fases sucesivas de tratamiento, se enviarán

las hojas de recogida de datos, para facilitar su tabulación.

Los datos se enviarán por FAX o Correo, a la Central de Recogida de Datos de Leucemias del SHOP, cuya dirección es:

CLEVER INSTRUMENTS S.L. Dr. A. Martí C/ Bruc, 127, 2º 1ª 08037 – Barcelona

Tel.: 93-4583800 Fax: 93-4590997