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Les interactions médicamenteuses Présentation de la grande famille des P450
Dr. Pascal BONNABRY, PDPharmacien-chef
Hôpitaux Universitaires de Genève
Société de Pharmacie du Canton de Genève
automne 2001
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
� Elimination des médicaments� Généralités sur les cytochromes P450� Variabilité interindividuelle� Détermination de l’interaction
entre une substance et les P450� Raisonnements semi-quantitatifs� Influence de l’environnement� Conclusions
PLAN - COURS 2
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
QUESTION
� Les cytochromes P450: qu’est-ce que c’est ???
ELIMINATION DESMEDICAMENTS
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
ELIMINATION DES MEDICAMENTS
� Biotransformation hépatique– augmentation de la solubilité– participation d’autres organes
� Excrétion rénale– élimination de l’organisme– substances hydrophiles– filtration, sécrétion, réabsorption
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
ENZYMES DE FONCTIONNALISATION(PHASE I)
Oxydation Réduction HydrolyseCytochromes P450 Céto-réductases EstérasesFlavine monooxygénases Amidases(FMO)Monoamine oxydases (MAO) Epoxyde-hydrolasesXanthine-oxydaseAlcool et aldéhydedeshydrogénases
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
ENZYMES DE CONJUGAISON(PHASE II)
Type de conjugaison Transférase Donneur endogène
Glucuronidation UDP-glucuronyltransférases Acide UDP-glucuronique
Acétylation N-acétyltransférases Acétyl-CoAConjugaison au glutathion Glutathion-S-transférases GlutathionConjugaison à la glycine Acyl-CoA glycine transférases GlycineSulfatation Sulfotransférases Phosphoadénosyl
phosphosulfateMéthylation Méthyltransférases S-adénosyl-méthionine
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
PARCOURS D’UN MEDICAMENT
R R-OH R-O-GluP450
Elimination rénale
Foie(phase I)
Foie(phase II)
GT
Hydrophilie
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ACTIVITE DES METABOLITESInactifs Actifs Toxiques
propranololimipraminediazépam
codéinecortisoneprednisoneazathioprine
paracétamolsulfamidéshalothane
morphinehydrocortisoneprednisolonemercaptopurine
4-hydroxypropranololdesmethylimipraminenordiazépam
dérivé hydroxylédérivés acétylésacide trifluoroacétique
GENERALITES SUR LESCYTOCHROMES P450
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
HISTORIQUE
� Découverte dans les années 40� Identifié en 1964 comme étant une hémoprotéine
(Omura et Sato)� Nom attribué au pic d’absorption à 450 nm de la
forme réduite avec le monoxyde de carbone� Multiplicité et ubiquité ensuite mise en évidence
dans le monde animal et végétal
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CYTOCHROMES P450 ET CO
0
+A
BSO
RB
AN
CE
LONGUEUR D'ONDE [nm]
450 650600550500400
Omura T, J Biol Chem 1964;239:2370
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LOCALISATION CELLULAIREPigment situé dans le réticulum endoplasmique
Nebert D, Ann Rev Biochem 1987;56:945
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
SITE ACTIF
Pessayre D, Therapie 1993;48:537
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CYCLECATALYTIQUE
Guengerich F, Amer Sci 1993;81:440
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
PRINCIPALES FONCTIONS
Catalyse de nombreuses biotransformations
� Substrats endogènes (haute spécificité)– synthèse des stéroïdes, des acides gras, des
prostaglandines� Substrats exogènes (faible spécificité)
– biotransformation des xénobiotiques, en vue d’uneélimination de l’organisme (détoxification)
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
PRINCIPALES REACTIONS
� Hydroxylations aliphatiques et aromatiques� N-, O- et S-désalkylations� Désaminations oxydatives� Formation de sulfoxydes� N-hydroxylation� deshalogénation
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
LOCALISATION� FOIE: principal organe de biotransformation
= haute concentration de P450� Intestin: activité du CYP3A4 démontrée� Poumons: induction du CYP1A1 par la fumée de
cigarette
� Peau, reins, cerveau, … : P450 identifiés, mais faiblesconcentrations et participation dans lesbiotransformations pas très bien définie
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
INTESTINS ET P450� Instillation duodénale de ciclosporine durant la
phase anhépatique d’une transplantation
Kolars J, Lancet 1991;338:1488
Concentrations Ciclosporine M1 + M21 % metab.portales (ng/ml) (ng/ml)
Patient A (60 min) 124 42 25%
Patient B (120 min) 22 23 51%
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MULTIPLICITE DES P450� Famille d’enzymes constituée de plus de
500 gènes� Plus de 50 gènes chez l’homme, dont
seuls une douzaine métabolisent lesmédicaments
� 6 isoenzymes sont responsable de laquasi-totalité des voies métaboliquesP450-dépendantes
� L’abondance dans le foie de chaqueisoenzyme est très différente
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
CYP1A2
CYP2E1
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NOMENCLATURE
CYP2C9Cytochrome P450
Famille> 40% d’homologie
Sous-famille> 55% d’homologie
Numérotationdu gène
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NOMENCLATURE
Information à jour sur la nomenclature et lesisoenzymes identifiés:
� Cytochrome P450 homepagehttp://drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.html
� Directory of P450-containing systemshttp://www.icgeb.trieste.it/~p450srv/
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ABONDANCE RELATIVE DES P450
Pelkonen O, Xenobiotica 1998;28:1203
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IMPORTANCE FONCTIONNELLE
Smith DA, Xenobiotica 1998;28:1095
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LA SPECIFICITE DESCYTOCHROMES P450
Gonzalez FJ, TiPS 1992;13:346
VARIABILITEINTERINDIVIDUELLE
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
VARIABILITE DU CONTENU EN P450
� Environnementale– quantité d’enzyme– impact inhibiteur ou
inducteur des� médicaments� nutriments� polluants
� Génétique– types d’allèles présents
(mutations?)– efficacité métabolique– homo ou hétérozygote– nombre d’allèles
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CONSEQUENCES
� Variabilité dans la pharmacocinétique desmédicaments ➨ individualisation des posologies
� Variabilité dans l’impact des inhibiteurs(inhibition réversible concentration-dépendante) ➨ individualisation de la gestion des interactions
médicamenteuses
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
VARIABILITE D’ORIGINE GENETIQUE
� Polymorphisme génétiqueMutation génétique conduisant à la distinction d’au moinsdeux populations présentant des phénotypes distincts(p.ex. métaboliseurs rapides et lents), le gène rare ayantune incidence de plus de 1%
� Déficience génétique rareMutation génétique d’incidence inférieure à 1%Distinction de deux populations difficile ou impossible
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IMPACT CLINIQUE D’UNE DEFICIENCEGENETIQUE DU METABOLISME
� Toxicité aiguë si fort premier passage hépatique� Accumulation toxique si métabolisme lent� Effets secondaires inhabituels dus à la formation
augmentée de métabolites secondaires par blocage de lavoie usuelle de dégradation
� Résistance au traitement par blocage de l’activation d’unpré-médicament
� Interactions médicamenteuses par inhibition plusmarquée dose-dépendante de P450
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POLYMORPHISME GENETIQUE
� CYP2D6– Découvert à la fin des années 70 pour la débrisoquine
et la spartéine– Fréquence de la déficience:
� 5-10% de la population caucasienne– Nombreux médicaments concernés, impact majeur– Phénotypage par le test au dextrométhorphane
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POLYMORPHISMEGENETIQUE
� CYP2D6Distribution du rapportdextrométhorphane/dextrorphane dansl’urine (0-8h)de 268 volontaires
Schmid B, Clin Pharmacol Ther 1985;38:618
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
POLYMORPHISME GENETIQUE
� CYP2D6: génotype– Plus d’une dizaine de mutations identifiées à ce jour– Large étendue de l’activité, en fonction du patrimoine
génétique:� nulle (2 allèles déficients)� intermédiaire (1 allèle déficient)� normale (2 allèles normaux)� ultrarapide (duplication ou amplification du gène)
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POLYMORPHISME GENETIQUE
� CYP2D6Production demorphine à partirde codéine:impact du statut demétaboliseuret de la quinidine
Desmeules J, Doul & Analg 1991;4:79
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
VARIABILITE GENETIQUE� CYP2D6
Impact de la déficiencesur les concentrationsplasmatiquesd’un inhibiteur(fluvoxamine)
Carrillo JA, Clin Pharmacol Ther 1996;60:183
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
POLYMORPHISME GENETIQUE� CYP2C19
– Découvert au début des années 90 pour laS-méphénytoïne
– Fréquence de la déficience:� 2-5% de la population caucasienne� 13-23% dans les populations asiatiques
– Faible nombre de médicaments concernés, impactmodéré
– Deux mutations génétiques ont été identifiées
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
POLYMORPHISMEGENETIQUE� CYP2C19
Impact de la déficiencesur le rapport urinaire (0-8h)S/R-méphénytoïneCorrélation avec lavitesse de métabolisationdu diazépam et del’oméprazole
Andersson T, Ther Drug Monit 1990;12:415
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
VARIABILITE GENETIQUE DESAUTRES PRINCIPAUX P450
� CYP2C9– déficience génétique rare identifiée
� CYP2E1– déficience génétique rare identifiée
� CYP3A4– pas de déficience génétique identifiée,
mais large variabilité interindividuelle
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INDIVIDUALISATION� Objectif
– Définir la posologie optimale pour chaque patient,de manière individualisée
� Méthode– Phénotypage du patient pour les principaux
isoenzymes = empreinte métabolique du patient X àun moment Y
� utilisation de substrats tests� mise au point de «cocktails» en cours
DETERMINATION DEL’INTERACTION ENTRE
UNE SUBSTANCEET LES P450
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QUESTION
� Quelles sources d’information spécifiques auxP450 connaissez-vous?
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
QUALITE DE L’INFORMATIONPhysician’s desk reference 1996:
� Moins de 30% des monographies donnent desinformations sur les voies de métabolisme
� Moins de 50% des monographies proposentdes ajustements de dosage sur la base desdonnées d’interaction
Spyker DA, Clin Pharmacol Ther 1997;61:166
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OUTILS D’ETUDES
Organisme
Organe perfusé
Tranches d ’organe
Hépatocytes
Microsomes
Enzymes
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
INTERACTIONS AVEC LES ENZYMES Substrat Inhibiteur Inducteur A 0 0 0 A ou A A A ou A A B ou B A A et B ou A et B A A et A
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RELATION STRUCTURE-ACTIVITE� CYP2D6
� substances azotées� chargées positivement au pH physiologique� liaison ionique sur acide aminé aspartate
� CYP2C9� substances possédant une fonction acide� distance entre site acide et site d’oxydation assez constant
� CYP3A4� lipophiles et neutres au pH physiologique� liaisons hydrophobes
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
Pharma-Flash 2000;27:5
CY
P1A
2C
YP2
C9
CY
P2C
19C
YP2
D6
CY
P2E1
CY
P3A
4
ciclosporinecisaprideclomipramineergotamineethinylestradiolfluoxétineoméprazolesévofluranetramadol
Substrats CY
P1A
2C
YP2
C9
CY
P2C
19C
YP2
D6
CY
P2E1
CY
P3A
4
amiodaroneclarithromycinefluoxétinefluvoxaminekétoconazoleméthadone
Inhibiteurs
LES TABLEAUX DE CASES
rifabutinerifampicine
Inducteurs
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
INFORMATION SUR LES VOIESMETABOLIQUES
� Bonnabry P, Pharma-Flash 2000;27:5-8= Tableaux de cases HUG
� De Luca A, Gysling E, Pharma-Kritik, Zytochrome,Infomed-Verlags AG, Wil, 2000
� Bertz RJ, Clin Pharmacokinetics 1997;32:210-58
� Flockhart D, Cytochrome P450 drug interaction tablehttp://medicine.iupui.edu/flockhart/index.html
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
LA SITUATION IDEALE
� Pour toute substance médicamenteuse, unecartographie de ses interactions avec les 6principaux isoenzymes devrait exister(substrat, inhibiteur, inducteur)
� Les autorités d’enregistrement sont de plus enplus exigeantes à cet égard pour les nouvellessubstances
RAISONNEMENTSSEMI-QUANTITATIFS
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
QUESTION
� Comment validez-vous une ordonnance en ce quiconcerne les interactions au niveau des P450?
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
CAS CLINIQUE
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
� Pour les inhibitions réversibles, la durée del’inhibition dépend directement de lademi-vie de l’inhibiteur(en incluant les métabolites si nécessaire)
� Si le substrat et l’inhibiteur ont de courtesdemi-vies, l’inhibition peut être évitée endécalant les moments d’administration
DEMI-VIE
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
VITESSE D’APPARITIONET DE DISPARITION
Apparition Disparition
Inhibitionréversible rapide dépend de t1/2
(graduelle si t1/2 élevé)
irréversible rapide lente
Induction lente, graduelle lente
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
VITESSE DE DISPARITION: EXEMPLES Demi-vie Disparition
(4 x t1/2)
� fluvastatine 2 h 8 h� amiodarone 42 j 168 j
(20 - 100 j)� fluoxétine 48 h (180 h !!) 720 h = 30 j� érythromycine 2.5 h inhibition
irréversible!
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
DEMI-VIE DE L’INHIBITEUR
1
1.5
2
2.5
0 12 24Temps (h)
Indi
ce d
’inhi
bitio
n
Courte demi-vie (2h)
Longue demi-vie (24h)
Modèle le plus simple
Ki = 1 µMCmax = 10 µMfu = 0.1
Simulation sur la base des modèles Q-DIPS
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
ELIMINATIONDEL’AMIODARONE
Holt DW, Am Heart J 1983;106:840
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
� L’impact d’une inhibition compétitive estdirectement dépendant de la dose d’inhibiteuradministrée
� L’impact clinique des inhibiteurs doit êtreétudié dans des études à doses multiples, afinde prendre en considération l’accumulationnormale du médicament
DOSE DE L’INHIBITEUR
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
� Exemple:fluconazoleet CYP3A4
DOSE DE L’INHIBITEUR
Temps (h)
1
1.5
2
2.5
3
Indi
ce d
’inhi
bitio
n
50 mg/j100 mg/j
200 mg/j
400 mg/j
0 12 24
FluconazoleCYP3A4Modèle le plus simple
Simulation sur la base des modèles Q-DIPS
INFLUENCE DEL’ENVIRONNEMENT
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
QUESTION
� Connaissez-vous des composants del’environnement qui peuvent modifier lemétabolisme des médicaments?
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
LES ALIMENTS� Jus de grapefruit
– inhibition du CYP3A4– autres agrumes (citron, orange,…)
sans effet– augmentation des concentrations
plasmatiques:� antagonistes du calcium� ciclosporine� cisapride� ...
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
LES ALIMENTS� Jus de grapefruit
– impact sur lapharmacocinétiquede la félodipine
Bailey DG, Br J Clin Pharmacol 1998;46:101
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
LA CIGARETTE� Induction des CYP1A1 (absent chez les non-fumeurs),
CYP1A2 et CYP3A4� Action médiée par les goudrons du tabac� Réduction des concentrations
plasmatiques des substratsdes isoenzymes induites
� Relation possible avec ledéveloppement des cancersdu poumon (?)
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
LA CIGARETTE
– Impact sur lesconcentrationsplasmatiques dethéophylline(CYP1A2)
Grygiel J, Clin Pharmacol Ther1981;30:491
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
LES PLANTES
� Millepertuis (herbe de St-Jean)– induction du CYP3A4– abaissement des concentrations
plasmatiques:� ciclosporine� indinavir� contraceptifs oraux
– automédication !
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
LES PLANTES
� Millepertuis(herbe de St-Jean)– impact sur la
pharmacocinétiquede la ciclosporine
Ruschitzka F, The Lancet 2000;355:548
CONCLUSIONS
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
� Une étude systématique des interactions avec lesisoenzymes du cytochrome P450 doit être entreprise pourchaque médicament
� Le potentiel d’interaction doit être évalué en utilisant desdocuments de synthèse simples, d’abordqualitativement, puis semi-quantitativement, en prenanten compte quelques paramètres simples (p.ex. puissancede l’interaction, importance de la voie, demi-vie)
� Les produits de l’environnement doivent également êtreconsidérés
CONCLUSIONS
Dr P.Bonnabry PD, Pharmacie des HUG
LA PROCHAINE SEANCE...
� Passons à la pratique…
avec quelques situationscliniques qui nous permettronsde raisonner ensemble
Bonne fin de soirée...