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PSA Y CRIBADO DEL PSA Y CRIBADO DEL CCÁÁNCER DE PRNCER DE PRÓÓSTATA: STATA:
EVIDENCIAS EVIDENCIAS CIENTCIENTÍÍFICASFICAS
ROBERTO LABAJO ROBLEDOMÉDICO DE FAMILIAC. S. SEGOVIA ISEGOVIA 2 NOVIEMBRE 2010
CRIBADO / SCREENINGDetección en estadío precoz (preclínico o presintomático) de una
enfermedad
Cribado masivo frente a búsqueda activa de casos (case finding)
CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD (Wilson y Jungner)
Problema importante de salud pública: elevadas prevalencia y mortalidad
Conocimiento preciso de la historia natural de la enfermedad
Criterios de diagnóstico bien establecidos
El tratamiento en la fase preclínica debe ser mejor que en la fase clínica, y
debe disminuir la mortalidad
Disponibilidad de recursos asistenciales
CRIBADO / SCREENING
CARACTERÍSTICAS DEL CRIBADO
La prueba debe ser sencilla, segura, cómoda y barata
Validez adecuada (alta sensibilidad, alta especificidad y alto valor
predictivo)
Fiabilidad elevada (buena reproductibilidad)
CARACTERÍSTICAS DEL PROGRAMA DE CRIBADO
Eficacia probada: mejora de la salud medida en estudios
Efectividad probada: mejora de la salud medida en la población
Eficiencia
U.S. PREVENTIVE SERVICE TASK FORCEAnn Intern Med 2008 Aug 5; 149 (3): 192-9
ESTUDIÓ: - ensayos controlados aleatorios
- estudios de cohortes
- estudios cruzados
VALORÓ: - daños psicológicos de falsos positivos
- historia natural del cáncer de próstata
- detección de PSA
Ann Intern Med 2008 Aug 5; 149 (3): 192-9
CONSIDERACIONES PREVIAS
1. Evaluación de riesgos
Edad >75 añosAfro-americanosAntecedentes familiares de cáncer de próstata(CAJ Clin 2007; 57: 43-66)
2. Pruebas de detección
PSA más sensible que el TRPunto de corte (4 ng/ml)PSA libreDensidad PSAVelocidad PSATiempo duplicación PSA
U.S. PREVENTIVE SERVICE TASK FORCE
Ann Intern Med 2008 Aug 5; 149 (3): 192-9
CONSIDERACIONES CLÍNICAS
U.S. PREVENTIVE SERVICE TASK FORCE
3. TratamientoNo hay consenso sobre el tratamiento óptimoDesde el tratamiento expectante a la prostatectomía radicalRadioterapiaVida necesaria para mejorar mortalidad es > 10 años(Ann Intern Med 2002; 137: 917-29)
4. Intervalos de detección
El rendimiento del cribado disminuye con las pruebas repetidas anualesMayor beneficio cada 4 años(J Natl Inst Cancer 2007; 99: 1296-303)
Ann Intern Med 2008 Aug 5; 149 (3): 192-9
DISCUSIÓN
U.S. PREVENTIVE SERVICE TASK FORCE
1. Carga de la enfermedad>200.000 cánceres nuevos en 2007 (USA)1 de cada 6 hombresEdad media de mortalidad a los 80 añosAfroamericanos tienen mayor riesgo y más del doble de tasa de mortalidadUn elevado número de cánceres detectados no causan síntomas durante el resto de la vida
2. Precisión de las pruebas de detección
Las tasas de detección dependen del nº de biopsiasLa exactitud de la PSA no se puede determinar con precisiónPSA 4 ng/ml: sensibilidad 56% y especificidad 91% a los 2 años( JAMA 1995; 273: 289-94)
Ann Intern Med 2008 Aug 5; 149 (3): 192-9
DISCUSIÓN
U.S. PREVENTIVE SERVICE TASK FORCE
3. Eficacia de la detección temprana
Metaanálisis: (El screening del cáncer de próstata. Base de datos Cochrane Syst Rev 2006; 3: CD004720) no encontró disminución de la mortalidad
Ensayo clínico: 695 hombres con cáncer de próstata (N Engl J Med 2005;352: 1977-84), mínima disminución de mortalidad por todas las causas tras prostatecmía radical
77,8% de cánceres en estadío T2 o mayor, más avanzado que lo que trataría de detectar una prueba de cribado
Ann Intern Med 2008 Aug 5; 149 (3): 192-9
DISCUSIÓN
U.S. PREVENTIVE SERVICE TASK FORCE
4. Estimación de la magnitud del beneficio
En <75 años no determinable por la incertidumbre tanto de los beneficios de la detección como del tratamiento
En >75 años no se encontraron evidencias, los daños son mayores
Esperanza de vida <10 años no hay beneficios en el cribado
MORTALIDAD. RESULTADOS DE UN ENSAYO ALEATORIO DE DETECCIÓN DEL CÁNCER DE
PRÓSTATAN Engl J Med 2009; 360: 1310-1319)
Estudio PLCO en USA: P (próstata)L (lung)C (colorrectal)O (ovario)
PLCON Engl J Med 2009; 360: 1310-1319
MÉTODOS
Determinar el efecto de una prueba anual de PSA y TR en la mortalidad por cáncer de próstataEstratificado por centro, edad y sexoExcluídos los cánceres de L y C, o los que están en tto por algún cáncer
1. Sujetos y objetivos
2. Métodos de detección
PSA y TR anormalesPSA >4ng/ml o TR sospechoso: nódulos o induración o asimetríaEl estudio se realizaba según la política localTodos los sujetos se estudiaban anualmente
PLCON Engl J Med 2009; 360: 1310-1319
RESULTADOSLas características basales de ambos grupos eran idénticas en los 2 grupos
SCREENING CONTROL
Totales 38343 38350
Edad 55-59 32.3 32.3
60-64 31.3 31.3
65-69 23.2 23.2
70-74 13.2 13.2
Raza Blanco no hispano 86.2 83.8
Negro no hispano 4.5 4.3
Hispano 2.1 2.1
HBP 21.4 20.5
Biopsia de próstata previa 4.3 4.3
Hª familiar de Ca de próstata 7.1 6.7
PLCON Engl J Med 2009; 360: 1310-1319
RESULTADOS
7 años: 2820(1.22%) cánceres en el grupo de cribado, por 2322(1.16%) en el grupo de control
10 años continuaban en seguimiento un 67%
Estadio II en ambos grupos
Adenocarcinoma de próstata en la mayoría
Gleason 5-6 en el 50%
Estadio III o IV eran similares en ambos grupos
Gleason 8-10 más en el grupo de control (341 frente a 289)
Tratamiento era similar en ambos grupos
PLCON Engl J Med 2009; 360: 1310-1319
MORTALIDAD
SCREENING CONTROL
A los 7 años 50 44
A los 10 años 92 82
Tipo de tumor Estadio I-II 60 52
Estadio III 2 4
Estadio IV 36 39
Hombres con 2 o más PSA previas A los 7 años 2 3
A los 10 años 9 7
RESULTADOS
PLCON Engl J Med 2009; 360: 1310-1319
RIESGOS RELACIONADOS CON EL CRIBADO
TR: sangrado y dolor (0,3/10000 pruebas)
PSA: 26,2/10000 pruebas:mareos o síncopescontusioneshematomas
Proceso diagnóstico: 68/10000infeccionessangradocoágulosdificultades urinarias
PLCON Engl J Med 2009; 360: 1310-1319
DISCUSIÓN
Aumento relativo del 22% en la mortalidad en el grupo de cribado
Ninguna reducción de la mortalidad
La mortalidad por otras causas también era mayor en el grupo de cribado: 312 por 225
Habría que prolongar el estudio pues apunta una probable reducción en los que presentan un Gleason 8-10 en el grupo de cribado
Los resultados apoyan las pautas de la US preventive Task Force
DETECCIÓN Y MORTALIDAD DEL CÁNCER DE PRÓSTATA EN UN ESTUDIO EUROPEO ALEATORIO
N Engl J Med 2009; 360: 1320-1328
ERSPC
Se inició en 1990
Objetivo: determinar si se puede reducir la mortalidad por cáncer de próstata en un 25% en base a la prueba de PSA
ERSPCN Engl J Med 2009; 360: 1320-1328
MÉTODOS
Ensayo multicéntrico, randomizado. Entre 55 y 69 años
Resultado primario: tasa de mortalidad por cáncer de próstata
FINLANDIA, SUECIA e ITALIA: se elegían al azar los sujetos y luego se pasaba el consentimiento
PAISES BAJOS, BÉLGICA, SUIZA y ESPAÑA: aleatorizaban tras el consentimiento
Comprobación de la aleatorización con las distribuciones por edad y mortalidad por cualquier causa
Se obtenía información 2 veces al año
ERSPCN Engl J Med 2009; 360: 1320-1328
MÉTODOS
182160 (50-74 años)162387 (55-69 años)
160 (50-74) muertes144 (55-69) muertes
82816 screening72890 (55-69)
99184 control89353 (55-69)
Mortalidad6830
5990 (55-69)
Mortalidad4781
4307 (55-69)
ERSPCN Engl J Med 2009; 360: 1320-1328
MÉTODOS
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO E INDICACIONES DE BIOPSIAValor de corte de la PSA variable según el país, desde 3ng/ml hasta 4 ng/ml
EVALUACIÓN PATOLÓGICAPatólogos locales coordinando la normalización de procedimientos
TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTOPolítica localCausas de muerte: cáncer de próstata, causas relacionadas con la detección, posible o probable cáncer próstata, otrasSe realizaron también análisis de la calidad de vida
ANÁLISIS ESTADÍSTICOSNNT para evitar 1 muerte: el inverso de la diferencia absoluta en la mortalidad acumulada por cáncer de próstata en los 2 grupos
ERSPCN Engl J Med 2009; 360: 1320-1328
RESULTADOS
TOTAL ESPAÑA
SUJETOS 162243 2197
Grupo cribado 72890 (44,9%) 1056 (48,1%)
Grupo control 89353 (55,1%) 1141 (51.9%)
Edad media 60.8 61.4
1ª ronda de screening 55480 (76,1%) 1056 (100%)
Intervalo de screening de 4 años
Nº test de screening realizados 126462 1846
Test PSA + 20437 (16.2%) 354 (19.2%)
Nº de biopsias 17543 (85.8%) 263 (74.3%)
Cáncer en el grupo de screening 5990 (8.2%) 68 (6.4%)
VPP GRUPO DE SCREENING 24.1 22.8
Cánceres grupo de control 4307 (4.8%) 24 (2.1%)
ERSPCN Engl J Med 2009; 360: 1320-1328
RESULTADOS
SCREENING CONTROL
Gleason 1 a 6 72.2% 54.8%
Gleason 7 a 10 27.8% 45.2%
Muertes por Ca de próstata 214 326
Las tasas de mortalidad comienzan a divergir a partir de los 7-8 años
La diferencia absoluta entre el grupo de cribado y el de control fue de 0.71 muertes/1000
Para evitar una muerte (NNT) habría que estudiar a 1410 (IC95%: 1142-1721)
A los 9 años diferencia absoluta de 0.73 dando NNT de 1068 hombres
No se encontraron diferencias en los grupos por edades ni por centros
ERSPCN Engl J Med 2009; 360: 1320-1328
DISCUSIÓN
Reducción absoluta significativa de 0.71/1000 después de 9 años y relativa del 20%
Tasa de sobrediagnóstico (diagnóstico en hombres asintomáticos que nunca sufrirían síntomas), puede llegar al 50% en el grupo de cribado
Junto al sobretratamiento es el efecto adverso más importante
El estudio riesgo/beneficio sigue siendo desconocido
EL CRIBADO DE CÁNCER DE PRÓSTATA: REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS EN ENSAYOS ALEATORIOS
CONTROLADOSBMJ 2010; 341: c4543 14 septiembre 2010
Incluyó estudios desde 2005 a 2010
Ensayos controlados aleatorios que comparan detección de cáncer de próstata en hombres asintomáticos frente a la no detección
Empleando PSA con o sin TR
EL CRIBADO DE CÁNCER DE PRÓSTATABMJ 2010; 341: c4543 14 septiembre 2010
MÉTODOS
EXTRACCIÓN DE DATOS Y EVALUACIÓN DE LA CALIDAD
Se creó un formulario estandarizado. 2 autores trabajaron independientemente
Datos a estudio: mortalidad por cualquier causa, mortalidad por Ca de próstata, diagnóstico de Ca de próstata, efecto del cribado en la etapa de detección, falsos +, falsos -, daños de selección, calidad de vida, rentabilidad
Se valoraron las limitaciones de los estudios: método de aleatorización, ocultamiento de asignación, cegamiento, análisis por intención de tratar, contaminación del brazo de control, integridad del seguimiento
Se encontraron 493 referencias excluyendo 463 por no relevantes
Sumaron en total 256019 participantes
Fig 1 Search strategy to identify trials of screeni ng for prostate cancer.
Djulbegovic M et al. BMJ 2010;341:bmj.c4543
©2010 by British Medical Journal Publishing Group
EL CRIBADO DE CÁNCER DE PRÓSTATABMJ 2010; 341: c4543 14 septiembre 2010
MÉTODOS
EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LA EVIDENCIA
Limitaciones comunes: asignación al azar, ocultamiento inadecuado, no declaración de pérdidas, participantes perdidos, falta de cegamiento del evaluador de resultados, omisión del análisis por intención de tratar
Sesgo de información: no se aportaban todas las causas de mortalidad
La calidad de la evidencia fue tratada como MODERADA
Fig 2 Effects of screening on all cause MORTALITY a nd death from prostate cancer.
Djulbegovic M et al. BMJ 2010;341:bmj.c4543
©2010 by British Medical Journal Publishing Group
Fig 3 Effects of screening on DIAGNOSIS of prostate cancer.
Djulbegovic M et al. BMJ 2010;341:bmj.c4543
©2010 by British Medical Journal Publishing Group
Fig 4 Effects of screening on prostate CANCER STAGE at time of diagnosis.
Djulbegovic M et al. BMJ 2010;341:bmj.c4543
©2010 by British Medical Journal Publishing Group
EL CRIBADO DE CÁNCER DE PRÓSTATABMJ 2010; 341: c4543 14 septiembre 2010
RESULTADOS
La información específica de mortalidad por cualquier causa se limitó al estudio de Goteborg, sin hallar diferencias
Los datos sobre mortalidad por el cribado de Ca de próstata se limitaron al ERSPC, con riesgo de 0.90
No había información sobre la tasa de complicaciones en los grupos de control
Norrkoping y ERSPC dieron datos sobre falsos+, de 82.5 y 75.9 % respectivamente
Ningún estudio ofreció datos de calidad de vida
Norrkoping informó de los costes de selección de 1640 £ por cáncer detectado
EL CRIBADO DE CÁNCER DE PRÓSTATABMJ 2010; 341: c4543 14 septiembre 2010
DISCUSIÓN
La calidad fue moderada
El aumento de los cánceres detectados fue a expensas sobretodo de estadios I
En esta etapa no parece traducirse en aumento de la supervivencia global y específica por cáncer de próstata
Se detecta cáncer de próstata en 20 hombres más por cada 1000 estudios
La no mejoría de la mortalidad puede deberse al lento curso natural de la enfermedad en muchos pacientes
Sobrediagnóstico sin beneficios de un 29 al 56%
EL CRIBADO DE CÁNCER DE PRÓSTATABMJ 2010; 341: c4543 14 septiembre 2010
DISCUSIÓN
La evidencia estudiada es la mejor actual
A pesar de su tremendo impacto sigue habiendo muy pocos ensayos
Se encontraron considerables limitaciones metodológicas: calificando la calidad como moderada según el enfoque GRADO para mortalidad por cualquier causa y específica, y baja para el diagnóstico del Ca de próstata
La mayoría de los sesgos encontrados son a favor del brazo de cribado
VENTAJAS Y DESVENTAJAS
EL CRIBADO DE CÁNCER DE PRÓSTATABMJ 2010; 341: c4543 14 septiembre 2010
DISCUSIÓN
Los tiempos empleados parecen cortos asumiendo un sesgo de plazo de ejecucuión de 5,5 años
No hay estudios ni pruebas para hacer la valoración en pacientes con alto riesgo
No se aleatorizaron por grupos de edad
No coincide con la revisión Cochrane
La evidencia no apoya el uso rutinario, la detección temprana no disminuye la mortalidad, con el precio de pruebas adicionales, riesgo de sobretratamiento y efectos adversos, deterioro de la calidad de vida
VENTAJAS Y DESVENTAJAS
SOCIEDAD AMERICANA DEL CÁNCER. ORIENTACIÓN DE LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CA DE PRÓSTATA: ACTUALIZACIÓN 2010
HTTP://cme.AmCancerSoc.org
DESARROLLO Y MÉTODOS
3 grandes áreas: 1) Detección temprana del Ca de próstataa) Eficacia de la deteccion en disminuir la mortalidadb) Sensibilidad, especificidad, VPc) Daños físicos y psicológicos en este proceso
2) Daños de la terapia del Ca localizadoa) Prostatectomía radicalb) Radioterapiac) Braquiterapiad) Privación de andrógenose) Posición expectantef) Vigilancia activa
3) Decisión compartida sobre el screeningSe realizaron búsquedas en Medline entre 1950 y 2009
ORIENTACIÓN DE LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CA DE PRÓSTATA
HTTP://cme.AmCancerSoc.org
ORIENTACIÓN PARA LA DETECCIÓN TEMPRANA
Los hombres asintómaticos con esperanza de vida >10 años deben tener ocasión mediante decisión informada
Hombres en riesgo medio a partir de los 50 años
Hombres de mayor riesgo: afroamericanos y AF de primer grado( padre- hermanos) con cáncer antes de los 65 años, a partir de los 45 años
Hombres con alto riesgo: AF múltiples antes de los 65 años, a partir de los 40 años
Hombres asintomáticos y con esperanza de vida <10 años NO
>75 años o menores con comorbilidad (clase 4 de ICC, EPOC, IRC grave, demencia): NO
ORIENTACIÓN DE LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CA DE PRÓSTATA
HTTP://cme.AmCancerSoc.org
REVISIÓN DE LA EVIDENCIA
ENSAYOS CONTROLADOS ALEATORIOS PARA DETECTAR EL CÁNCER DE PRÓSTATA
Quebec, Norrkoping
PLCO no beneficio (sesgo de preselección por PSA previos hasta en el 44%)
ERSPC disminución 20% de la mortalidad
Tasa de contaminación por realizarse PSA fuera del estudio un 20% en ambos, hasta el 52% en PLCO
Incumplimiento (15% PLCO y 18% ERSPC)
En el ERSPC el nivel de PSA de 3 ng/ml puede explicar el aumento de diagnósticos
ORIENTACIÓN DE LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CA DE PRÓSTATA
HTTP://cme.AmCancerSoc.org
REVISIÓN DE LA EVIDENCIA
ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES
Requiere determinación precisa de la detección
Grandes limitaciones metodológicas y conflictos
No valorables
ORIENTACIÓN DE LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CA DE PRÓSTATA
HTTP://cme.AmCancerSoc.org
EVIDENCIA DE DAÑO DE LA DETECCIÓN TEMPRANA DE CA DE PRÓSTATA
RELACIONADOS CON LAS PRUEBAS
PSA: riesgos por venopunción: mareos, contusión, hematomas, síncopes (26,2/10000). Ansiedad basada en cuestionarios y aumento de cortisol
TR: dolor, sangrado rectal, síncope
Biopsia: hemorragia grave rara. Infección (grave<2%): profilaxis. Hematuria 6-13%. Falsos - : hasta 10%.
ORIENTACIÓN DE LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CA DE PRÓSTATA
HTTP://cme.AmCancerSoc.org
EVIDENCIA DE DAÑO DE LA DETECCIÓN TEMPRANA DE CA DE PRÓSTATA
SOBREDIAGNÓSTICO Y SOBRETRATAMIENTO
La mayoría mueren por otras causas antes de que el Ca de próstata se haga sintomático
Nunca se le hubiera manifestado a lo largo de su vida
Se valora comparando con la incidencia del cáncer de próstata antes de aparecer el PSA
Hay estudios que lo estiman en un 29 y 22% respectivamente para blancos, y 44 y 34% para negros
ORIENTACIÓN DE LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CA DE PRÓSTATA
HTTP://cme.AmCancerSoc.org
EVIDENCIA DE DAÑO DE LA DETECCIÓN TEMPRANA DE CA DE PRÓSTATA
EFECTOS ADVERSOS DE LA PROSTATECTOMÍA RADICAL
Perioperatorios: hemorragia (20% de trasfusiones), lesión rectal rara, 22% de tasa de complicaciones en 30 días (corazón y pulmón). Mortalidad 0.1-0.2%
Largo plazo: Urinarios: estenosis uretral (5-14%), incontinencia urinaria (12-16%), procedimientos para solucionar la incontinencia (8-9%). Disfunción sexual: edad, medicación adicinal (19-27%)
ORIENTACIÓN DE LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CA DE PRÓSTATA
HTTP://cme.AmCancerSoc.org
EVIDENCIA DE DAÑO DE LA DETECCIÓN TEMPRANA DE CA DE PRÓSTATA
EFECTOS DE LA RXT
EFECTOS ADVERSOS DE LA TERAPIA HORMONAL
DAÑOS DE LA VIGILANCIA ACTIVA Y EN ESPERARebiopsias en el caso del tto activo, en contraposición a esperar a que aparezcan síntomas.
ORIENTACIÓN DE LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CA DE PRÓSTATA
HTTP://cme.AmCancerSoc.org
TACTO RECTAL
Papel óptimo no claro. Sin la PSA la mortalidad era mayor
Varios estudios casos controles, sólo en uno la OR fue protectora (0.53)
ERSPC el 17% de Ca diagnosticados por TR. Sensibilidad 20%, VPP 8.8% con PSA<3
La sensibilidad y especificidad dependen de la habilidad del explorador
Puede suponer una barrera para algunos hombres
Algunos cánceres pueden ser detectados con umbrales de PSA muy bajos aunque la probabilidad es baja
Útil para decidir en casos dudosos
Copyright ©2010 American Cancer Society
From Wolf, A. M. D. et al. CA Cancer J Clin 2010;0:caac.20066v1
FIGURE 1 Trends in prostate cancer incidence and MO RTALITY rates, US, 1975-2006
FIGURA 1 Tendencias en la incidencia de cáncer de próstata y las tasas de mortalidad, EE.UU., 1975-2006. Fuente de datos: La incidencia de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), 9 registros SEER, 1973-2006, División de Control del Cáncer y Ciencias de la Población, Instituto Nacional del Cáncer, 2009. Centro de Mortalidad Nacional de Estadísticas de Salud, Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, 2009.
PSA
Copyright ©2010 American Cancer Society
From Wolf, A. M. D. et al. CA Cancer J Clin 2010;0:caac.20066v1
FIGURE 2 Trends in prostate cancer incidence rates by STAGE at diagnosis, US, 1983-2006
FIGURA 2 Tendencias en las tasas de incidencia de cáncer de próstata por la etapa de detección , EE.UU., 1983-2006. Fuente de datos: Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), 9 registros SEER, 1973-2006, División de Control del Cáncer y Ciencias de la Población, Instituto Nacional del Cáncer.
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* Prior Prostate Biopsy
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C a lc u la te C a n c e r R is k
B M I A d jus te d C a lc ulato r R is k I n c o rp o ra tin g P C A 3
F ig u re s
MANEJO ACTUAL EN ATENCIÓN PRIMARIA
No está protocolizado
No incluido en cartera de servicios
Por estos motivos las intervenciones son muy variables
Desde no hacer nada
Hasta solicitar PSA sin límites
EXIGENCIA POR PARTE DE LOS PACIENTES
Dato importante a tener en cuenta
La población está sobreinformada por la prensa, TV, internet
Debemos informarles con la evidencia actual y que tomen la decisión