Psoriasis 3/2009

Quando si sceglie ENBREL, si sceglie l'esperienza

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16 anni di esperienza clinica cumulativa

Oltre milioni di anni-paziente di esperienza

clinica cumulativa nelle indicazioni approvate

Consolidato profilo di sicurezza in pazienti pediatrici

e adulti con psoriasi

Studiato in pazienti di età compresa tra i 4 e gli 87

anni

1

2

4,5

6

1.5

pazienti trattati in tutto il mondo nelle

indicazioni approvate

460.0003

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Nam MH, et al. Recombinant human dimeric tumor necrosis factor (TNF) receptor (TNFR:Fc): safety and pharmacokinetics

in human volunteers. Clin Res 1993;41:249A (abstract).

Current therapeutics, Etanercept nel trattamento della psoriasi e della psoriasi artropatica, Anno XII, N. 6, maggio 2009

Dati IMS, dicembre 2008

Gordon KB, et al. Clinical Trial Safety Data of Events of Interest in Patients Receiving Etanercept (ENBREL®) Across

Approved Indications. Poster 2610 presented at AAD 2007.

Paller AS, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. Etanercept Pediatric Psoriasis

Study Group. N Engl J Med. 2008 Jan 17;358(3):241-51.

Enbrel, Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto. Wyeth Pharmaceuticals

Bibliografia

L04AB01

127/09 Dep. AIFA 23/07/2009

Co

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2010

Volume 4Numero 3

Dicembre 2009

- Trattamento intermittente con etanercept nella psoriasi a placche: effi cacia del ritrattamento nel lungo periodo

- Trattamento della psoriasi con ciclosporina associata a calcipotriolo/betametasone dipropionato unguento

- La psoriasi nella pelle nera

- Associazioni terapeutiche nella gestione della psoriasi

- Indicatori clinici e strumentali per l’identifi cazione dell’artrite psoriasica in fase precoce

ISS

N 1

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EditorialeFernando Folini

psoriasis

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Informazioni generaliObiettivo della rivistaScopo primario di Psoriasis è quello di raccogliere e trasmettere informazioni scientifi che, cliniche e di politica sanitaria aggiornate, in grado di attivare un meccanismo di “rafforzamento” delle conoscenze del dermatologo, per metterlo così in condizione di affrontare con elementi di fatto scientifi ci e clinici il dibattito che si è aperto sull’approccio complessivo alla terapia della psoriasi. Tutto ciò nel tentativo di riportare il paziente al centro della strategia terapeutica operando delle scelte che, nel suo esclusivo interesse, siano in grado di coniugare conoscenze ed esperienze scaturite da tutte le strategie di cura della malattia.

Articoli della rivistaGli articoli non devono mai essere apparsi su altre riviste a livello nazionale e internazionale né essere proposti per la pubblicazione ad altre te-state. La redazione li sottoporrà all’attenta valutazione del board scientifi co, che potrà richiedere una revisione all’autore.Gli autori sono gli unici responsabili dei rispettivi articoli e della relativa iconografi a.

Norme editorialiInvio degli articoliGli articoli dovranno pervenire preferibilmente tramite posta elettronica all’indirizzo [email protected] e in copia stampata, oppure su CD e in copia stampata, all’indirizzo: Editoriale Fernando Folini, Il Battaglino, 15052 Casalnoceto (AL). Si accettano i più comuni formati di Word processing sia Macintosh sia Windows, ma si raccomanda di accludere almeno una copia in formato RTF. Le illustrazioni dovranno essere in formato TIFF o EPS ad alta risoluzione (300 dpi) nelle dimensioni di 9x6 cm.

Come richiedere la pubblicazioneGli autori dovranno restituire fi rmata la lettera allegata in cui chiedono che l’articolo venga pubblicato, dichiarano che l’articolo è originale e non è stato proposto ad altre testate; inoltre cedono il diritto d’autore alla Casa editrice che potrà utilizzare tutto o parte dell’articolo senza darne co-municazione agli autori.È necessaria l’approvazione scritta del direttore o del responsabile della struttura di riferimento (dipartimento, istituto etc.), qualora comparisse nell’articolo.

Linee guida per la preparazione del manoscrittoPAGINA DEL TITOLOUna pagina a parte deve riportare le seguenti informazioni:1. Titolo dell’articolo, che la redazione potrà variare per esigenze di spazio;2. Autori con nome e cognome indicati per esteso e i vari recapiti (tele-

fono, fax e indirizzo e-mail);3. Parole chiave (in italiano e in inglese) da un minimo di tre fi no a un

massimo di dieci.

ABSTRACT (IN ITALIANO E IN INGLESE)Il riassunto dell’articolo dovrà essere di 250 parole e riportare:– per le ricerche originali: obiettivi, metodi, risultati, conclusioni;– per le revisioni della letteratura: obiettivi, dati, fonti, selezione degli

articoli, conclusioni.

TESTOIntroduzioneDescriverà brevemente le problematiche trattate evidenziando:– letteratura di riferimento;– lo stato attuale delle conoscenze;– gli obiettivi della ricerca proposta.

MetodiIncluderà le informazioni sulle metodologie utilizzate al momento della stesura del protocollo dello studio. In caso di metodiche non originali, è necessario citare gli autori e il lavoro da cui sono estratte.

EticaI dati dovranno essere riportati seguendo gli standard etici più elevati.

StatisticaLe metodologie utilizzate dovranno essere descritte nel dettaglio per-mettendo al lettore di risalire ai dati originali, verifi cando così la validità dei risultati raggiunti.

RisultatiPresenterà i risultati in sequenza logica. Tabelle, fi gure e analisi statisti-che potranno essere usate per riassumere i concetti più importanti.

DiscussioneEnfatizzerà gli aspetti nuovi e importanti dello studio e i risultati a cui

hanno portato confrontandoli anche con quelli di altri studi importanti, senza trascurare i limiti dello studio e le sue implicazioni per la ricerca futura e la pratica clinica.Le conclusioni dovranno essere collegate agli obiettivi dello studio evi-tando affermazioni non adeguatamente supportate dai dati.

BIBLIOGRAFIANumerare i riferimenti bibliografi ci in base all’ordine di apparizione negli articoli, riportandoli nel modo seguente:

Rivista:1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of

patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroen-terology 1980;79:311-4.

Libro o capitolo di libro:2. Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2nd rev ed.

London: St Paul, 1986.3. Rajaka G. Infantile seborrhoeic dermatitis. In: Harper J, Oranje A,

Prose N, eds. Textbook of pediatric dermatology. 2nd ed. Oxford: Scientifi c Publications 2000, pp. 255-59.

Identifi care i riferimenti bibliografi ci nel testo, nelle tabelle e nelle fi gure con i numeri arabi tra parentesi.Sono consigliati non più di 20 riferimenti bibliografi ci.

TABELLELe tabelle dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo, ciascuna con un proprio titolo. Note esplicative potranno essere riportate in fondo alla tabella.

ILLUSTRAZIONILe illustrazioni dovranno essere numerate e richiamate nel testo in or-dine progressivo. Dovranno essere stampate e salvate su fi le a parte, ognuna di esse accompagnata dalla propria didascalia e legenda. Let-tere, numeri e simboli dovranno essere ben leggibili, i titoli e le spiega-zioni riportati a lato.Le norme editoriali sono state redatte sulla base del Vancouver Style (Uni-form Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals).Per maggiori informazioni http://www.icmje.org

- Direttore scientifi co: Torello Lotti (Firenze)- Coordinatore scientifi co: Alberto Giannetti (Modena)

- Gianfranco Altomare (Milano)- Mario Aricò (Palermo)- Fabio Arcangeli (Cesena)- Nicola Aste (Cagliari)- Fabio Ayala (Napoli)- Federico Bardazzi (Bologna)

- Enzo Berardesca (Roma)- Maria Grazia Bernengo (Torino)- Stefano Calvieri (Roma)- Pier G. Calzavara Pinton (Brescia)- Piero Campolmi (Firenze)- Sergio Chimenti (Roma)- Ornella De Pità (Roma)- Paolo Fabbri (Firenze)- Michele Fimiani (Siena)- Giorgio Filosa (Jesi)- Ilaria Ghersetich (Firenze)

- Gian Luigi Giovene (Perugia)- Giampiero Girolomoni (Verona)- Franco Kokelj (Trieste)- Giorgio Leigheb (Novara)- Patrizia Martini (Lucca)- Giuseppe Monfrecola (Napoli)- Patrizio Mulas (Cagliari)- Annamaria Offi dani (Ancona)- Ketty Peris (L’Aquila)- Andrea Peserico (Padova)- Mauro Picardo (Roma)

- Carlo Pincelli (Modena)- Mario Pippione (Torino)- Antonio Puglisi Guerra (Messina)- Patrizio Sedona (Venezia)- Stefania Seidenari (Modena)- Antonello Tulli (Chieti)- Gino A. Vena (Bari)- Giovanna Zambruno (Roma)

Board

Istruzioni per gli autori RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Enbrel 50 mgL04AB01

popolazione. La clearance ed il volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono

risultati simili a quelle stimate in pazienti con meno di 65 anni.

Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche (età comprese tra i 4 ed i 17 anni)

hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di etanercept (fino ad una dose massima di 50mg a settimana) una

volta a settimana per 48 settimane. Le concentrazioni sieriche medie allo steady state variavano da

1,6 a 2,1 mcg/ml alle settimane 12, 24 e 48. Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con

psoriasi pediatrica a placche sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite giovanile idiopati-

ca (trattati con 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana, fino ad una dose massima di

50 mg a settimana). Queste concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti adulti

con psoriasi a placche trattati con 25 mg di etanercept una volta a settimana.

Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità

dose-limite od organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi

ed . A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati con-

dotti con Enbrel studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità

postnatale. Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un

singola dose sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/Kg. Enbrel

non ha provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di

una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una

dose (15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull'AUC che erano più di

27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.

Saccarosio - Sodio cloruro - L-Arginina cloridrato - Sodio fosfato mono-

basico diidrato - Sodio fosfato dibasico diidrato - Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri pro-

dotti. 2 anni

Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C). Non congelare. Tenere le siringhe preriempite nell'imbal-

laggio esterno per proteggerle dalla luce. Siringa di

vetro trasparente (vetro di tipo I) con ago di acciaio inossidabile, copertura dell'ago in gomma e stan-

tuffo di plastica. Le confezioni contengono 2, 4 o 12 siringhe preriempite di Enbrel con 4, 8 o 24 tam-

poni con alcol. La copertura dell'ago contiene gomma naturale essiccata (lattice) (vedi paragrafo

4.4) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Prima dell'inie-

zione bisogna attendere che la siringa preriempita di Enbrel per mono-somministrazione raggiunga la

temperatura ambiente (approssimativamente dai 15 ai 30 minuti). La copertura dell'ago non deve

essere rimossa mentre si attende che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente. La

soluzione deve essere limpida o incolore o giallo chiaro e praticamente priva di particelle visibili.

Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7,

“Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un'iniezione di Enbrel”. Il medicinale non utiliz-

zato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale

vigente.

Wyeth Europa Ltd. - Huntercombe Lane South - Taplow, Maidenhead - Berkshire, SL6 0PH - Regno

Unito

EU/1/99/126/016 - EU/1/99/126/017 - EU/1/99/126/018

Data della prima autorizzazione : 3 Febbraio 2000 - Data dell'ultimo rinnovo: 3 Febbraio 2005

Novembre 2009

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea

dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu

in

vitro in vivo

Istruzioni per l'impiego e la manipolazione

Pazienti pediatrici affetti da pso-

riasi a placche

5.3 Dati preclinici

di sicurezza

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incom-

patibilità

6.3 Periodo di validità 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

6.5 Natura e contenuto della confezione

6.6 Precauzioni particolari

per lo smaltimento e la manipolazione

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE (I) ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Classe H

OSP2

Prezzo: come pubblicato sul sito www.aifa.gov.it

Dopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,8mg

pro chilo di Enbrel (fino a 50 mg) una volta a settimana per ulteriori 24 settimane. Le risposte osser-

vate durante il periodo in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco.

Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva

della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di

pazienti ri-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti ri-randomizzati con

Enbrel. Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48 settimane.

Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con eta-

nercept. Questi anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non

sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.

Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quan-

tità cumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con

artrite reumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2% in soggetti con spondilite alchilosan-

te, 7% in soggetti con psoriasi, 9,7% in soggetti con psoriasi pediatrica e 3% in soggetti con artrite

giovanile idiopatica. La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli

studi più a lungo termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla

loro natura transitoria, l'incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata gene-

ralmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi. In uno studio

a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 set-

timane, l'incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativa-

mente sino al 9%. I valori sierici di etanercept sono stati valutati

con il metodo Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), che può rilevare sia i prodotti di degra-

dazione che reagiscono con l'ELISA, sia il composto progenitore. L'etanercept viene lentamente

assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssima-

tivamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi setti-

manali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte mag-

giori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di

Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in volontari sani è stata di 1,65 0,66

g/ml e l'area sotto la curva è stata di 235 96,6 gora/ml. Non è stata formalmente valutata la pro-

porzionalità di dose, ma non c'è una evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio.

Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il

volume di distribuzione centrale dell'etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo

steady-state è di 10,4 litri. L'etanercept viene eliminato lentamente dall'organismo. Ha una lunga

emivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da

artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la

farmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante e psoria-

si a placche è simile. I profili della concentrazione media sierica allo steady state ovvero C (2.4

mg/l vs 2.6 mg/l), C (1.2 mg/l vs 1.4 mg/l), e l'AUC parziale (297 mgh/l vs 316 mgh/l) sono risultati

comparabili nei pazienti con artrite reumatoide trattati rispettivamente con 50 mg di etanercept 1

volta a settimana (n=21) vs 25 mg di etanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aper-

to, a dose singola, a due-trattamenti,in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato

come iniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da

25 mg/ml. In un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le

AUCs allo steady state di etanercept erano 466 g*ora/mL e 474 g*ora/mL,rispettivamente, per

Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettiva-

mente. Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etaner-

cept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni

di etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale

o epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c'è apparente differenza di far-

macocinetica tra maschi e femmine. Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell'etaner-

cept. Non è stato valutato l'effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato.

L'influenza dell'età avanzata è stata studiata tramite

un'analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell'ambito di questa

Popolazioni speciali

max

min

Anticorpi

anti Enbrel

Pazienti anziani

5.2 Proprietà farmacocinetiche

� �

Abbreviazioni: sPGA- .

a: p<0,0001 rispetto al placebo

Static Physician Global Assessment

RISULTATI A 12 SETTIMANE NELLA PSORIASI PEDIATRICA A PLACCHE

Enbrel

0,8 mg/kg

1 volta a settimana

(n = 106)

Placebo

(n = 105)

PASI 75, n (%)

PASI 50, n (%)

sPGA “clear” or “minimal”, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

24 (23%)

14 (13%)

79 (75%)a

56 (53%)a


vol. 4, n° 3 Dicembre 2009

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Indice

Reg. Trib. Milano n. 708 del 13-11-2006

Stampa: Tipografi ca Derthona, Tortona (AL)

Tiratura: 7.000 copie

Abbonamento annuale (4 numeri): € 70

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Sito internet:

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Direttore scientifi co: Torello Lotti

Direttore responsabile: Fernando Folini

Direzione, redazione e pubblicità:

Editoriale Fernando Folini

Il Battaglino, I-15052 Casalnoceto (AL)

Tel./ Fax +390131807001 r.a.

Per contattare la redazione:

[email protected]

Segreteria editoriale: Maria Chiara Panizza

Redazione: Enrica Ferrari

Progetto grafi co: Emanuela Reggiani

Impaginazione: TOTEM di Astolfi Andrea

© Editoriale Fernando Folini

Un marchio di - an imprint of

Fernando Folini Productions

Il Battaglino, I-15052 Casalnoceto (AL)

http:/ / www.edifolini.com

. Editoriale Torello Lotti, Alberto Giannetti 4

. Aggiornamento clinicoTrattamento intermittente con etanercept nella psoriasi a placche: effi cacia del ritrattamento nel lungo periodo Gino A. Vena, Anna Favia, Francesco Loconsole, Nicoletta Cassano 5Trattamento della psoriasi con ciclosporina associata a calcipotriolo/betametasone dipropionato unguento Gino A. Vena, Dario Fai, Ivana Romano, Sergio G. Aresta, Antonio Mancino,

Nicola Carrino, Stefano Pellè, Eugenio Romanello, Cosimo Malvindi, M. Donatella Di Giuseppe, Antonio Pugliese,

Michelangelo Vestita, Monica Carbonara, Nicoletta Cassano 9Trattamento della psoriasi artropatica: esperienza a lungo termine con etanercept Annamaria Mazzotta, Maria Esposito, Caterina Schipani, Sergio Chimenti 14

. La ricercaValutazione del profi lo di espressione genica in pazienti psoriasici in terapia con etanercept Gianfranco Altomare, Eva Reali 19Psoriasi e vitiligine Serena Lembo, Carlo Donadio, Claudio Lembo, Dario Donadio 22

. Case reportUn caso di psoriasi pustolosa generalizzata trattato con un anti-TNF Stefano Piaserico, Lorenzo Schiesari, Mauro Alaibac 25

. ReportLa psoriasi nella pelle nera Federica Ricceri, Francesca Prignano, Torello Lotti, Aldo Morrone 28

. Congress reportLa psoriasi in età pediatrica Andrea Diociaiuti, Maya El Hachem 31Associazioni terapeutiche nella gestione della psoriasi Patrizia Martini, Alberto Ghilardi 35Indicatori clinici e strumentali per l’identifi cazione dell’artrite psoriasica in fase precoce Maria Vittoria Giordano, Giampiero Girolomoni, Paolo Gisondi 40 Errata corrige: nel vol. 4 n. 2 Settembre 2009 nell’articolo “Artrite psoriasica: l’onicopatia psoriasica e il complesso entesi-sinovia” (p. 41) l’affi liazione corretta del coautore Marco Matucci Cerinic è: Dip. Biomedicina, SOD Reumatologia AOUC, Centro DENOTHE, Università degli Studi di Firenze.

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Dicembre 2009 vol. 4, n° 3

4

Editoriale

Psoriasi: ci attende ancora molto lavoroTORELLO LOTTIDirettore U.O. Dermatologica ComplessaDirettore Centro Interuniversitario Università degli Studi di Firenzee-mail: torello.lotti@unifi .it

ALBERTO GIANNETTIDirettore Clinica DermatologicaUniversità degli Studi di Modena e Reggio Emiliae-mail: [email protected]

trattamento a lungo termine della psoriasi artropatica.Questo ampliamento di prospet-tive trova corrispondenza anche in nuovi intrecci di epidemiolo-gia e clinica, come nel caso del-la psoriasi nei pazienti di pelle nera, epidemiologicamente me-no frequente ma non per que-sto meno importante (anzi, una sfida per la diagnosi), e soprat-tutto per la consapevolezza che in età pediatrica ancora molto, troppo resta da fare. Il contribu-to di El Hachem e Diociaiuti evi-denzia proprio le mille lacune che ancora vanno colmate in pe-diatria, a cominciare dalla dispo-nibilità di trial clinici randomizza-ti e controllati per le terapie di-sponibili, tutte di provenienza da esperienze cliniche sull’adulto. Anche l’articolo “Psoriasi e viti-ligine” può essere inquadrato in questa prospettiva.Sempre più attuali gli strumenti clinici che consentono di valuta-re l’entità dei fenomeni psoriasi-ci o, prima ancora, di diagnosti-

Con il passare del tempo, le esperienze sul trattamento

della psoriasi si vanno arricchen-do in profondità, ma anche tra-sversalmente. In profondità, per-ché l’utilizzo dei farmaci biologici, per un verso ancora innovativo e promettente di ulteriori sviluppi, sta d’altro canto assumendo una prospettiva storica che consente una sempre migliore valutazione di efficacia e profilo di sicurezza. In questo numero, per esempio, è stato possibile riferire l’espe-rienza di Vena e collaboratori nel trattamento intermittente con etanercept della psoriasi a plac-che, in particolare per quanto ri-guarda l’efficacia del ritrattamen-to nel lungo periodo. Ma anche trasversalmente, abbiamo detto: al di fuori dell’ambito dermatolo-gico di origine, la psoriasi sta as-sumendo sempre maggiore rilie-vo anche in altre discipline, come la reumatologia, e ora - vedi l’ar-ticolo di Chimenti e collaboratori - si vanno finalmente accumulan-do anche dati ed esperienze sul

carli. Girolomoni e collaboratori ci offrono qui un approccio com-pleto al nuovo concetto di early PsA, artrite psoriatica precoce, con la discussione degli indica-tori utili per avviare una diagnosi in fase precoce in modo da po-ter cercare di bloccare la pro-gressione del danno articolare. Il contributo fa parte di una serie di lavori preparati per il conve-gno Psocare di dicembre 2009, ai quali appartiene anche la re-view di Martini e Ghilardi sulle associazioni terapeutiche utiliz-zate nella gestione della psoria-si. Anche qui viene opportuna-mente messa in evidenza la la-cuna di ampi studi sull’utilizzo di associazioni tra farmaci biologici e terapie tradizionali.Così, diventa fin troppo facile af-fermare che più si accumulano le conoscenze sulla psoriasi, più aumenta il lavoro ancora da fa-re. Un bello stimolo per noi tut-ti, un ottimo proposito per il nuo-vo anno.

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Trattamento intermittente con etanercept nella psoriasi a placche: efficacia del ritrattamento nel lungo periodo

Aggiornamento clinico

GINO A. VENAANNA FAVIAFRANCESCO LOCONSOLENICOLETTA CASSANO

Clinica Dermatologica II Università degli Studi di Barie-mail: [email protected]

Etanercept is an anti-Tumor Necrosis Factor (TNF) fusion protein approved for the treatment of moderate-to-severe plaque psoria-sis and psoriatic arthritis. The aim of this study was to evaluate the effi cacy, safety and tolerability of intermittent treatment with etanercept in psoriasis patients. A retrospective analysis was car-ried out in 37 patients affected with psoriasis, without concomi-tant arthritis, who underwent one or two re-treatment courses with etanercept. Effi cacy of etanercept, defi ned as PASI 50 response rate, was maintained in each re-treatment course, in the absence of any serious and/or unexpected adverse events. Re-treatment with etanercept was effective and well tolerated in all cases.

Parole chiave: psoriasi, etanercept, ritrattamento, terapia inter-mittenteKey words: psoriasis, etanercept, re-treatment, intermittent therapy

E tanercept è un farmaco bio-logico che inibisce l’atti-

vità biologica della citochina proinfiammatoria Tumor Necro-sis Factor (TNF), la quale gio-

ca un ruolo cruciale nella pato-genesi della psoriasi e dell’artri-te psoriasica. Da un punto di vi-sta strutturale, etanercept è una proteina di fusione dimerica co-

stituita da due molecole del do-minio extracellulare del recet-tore umano TNF-R2 adeso al frammento Fc di un’immunoglo-bulina umana IgG1. Numerosi

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studi hanno dimostrato l’effica-cia e la tollerabilità di etanercept nel trattamento di pazienti adul-ti e pediatrici affetti da psoriasi cronica a placche di grado mo-derato-grave (1-4).Nei paesi europei il regime te-rapeutico finora utilizzato per il trattamento della psoriasi a placche di grado moderato-gra-ve si è avvalso dell’uso inter-mittente di etanercept a cicli ri-petuti della durata massima di 24 settimane ciascuno, a diffe-renza delle indicazioni reumato-logiche che hanno sempre pre-visto l’uso continuo del farmaco per tempi indeterminati nel lun-go periodo. In questo articolo vengono ripor-tati i risultati di uno studio retro-spettivo in cui si è voluto analiz-zare se, in pazienti con psoriasi a placche di grado moderato-gra-ve precedentemente responsivi a etanercept, l’efficacia del far-maco venisse mantenuta con il ritrattamento.

Materiali e metodiÈ stata condotta un’analisi retro-spettiva su 37 pazienti, 9 don-ne e 28 maschi di età compre-sa tra 22 e 75 anni (età media: 47,7 anni), con psoriasi cronica a placche di grado moderato-grave sottoposti ad almeno 2 ci-cli di trattamento di 24 settimane ciascuno con etanercept. Il valo-re medio del Psoriasis Area and Severity Index (PASI) basale era 11,4. Tutti i pazienti inclusi nello studio hanno precedentemen-te effettuato terapia con farma-ci sistemici convenzionali, ma con scarsa efficacia nel control-lo della patologia o intolleranza verso il farmaco tradizionale. In alcuni casi l’utilizzo del farmaco sistemico tradizionale era con-troindicato. Al fine di minimizza-re l’azione di fattori confonden-ti sulla valutazione dell’efficacia sono stati esclusi dall’analisi pa-zienti che, durante il periodo di intervallo tra i cicli di trattamen-to con etanercept così come du-

rante il trattamento con lo stes-so farmaco, hanno fatto ricorso a terapie attive per la psoriasi, ad eccezione dell’applicazione di farmaci topici su aree loca-lizzate. Sono stati inoltre esclu-si dall’analisi tutti i pazienti con diagnosi documentata di psoria-si artropatica, in quanto tale ma-lattia necessita di una terapia continuativa con etanercept.I pazienti inseriti nell’analisi era-no stati trattati con etanercept 50 mg, per via sottocutanea (s.c.), due volte alla settima-na per le prime 12 settimane e quindi 50 mg una volta alla setti-mana (o 25 mg per due volte al-la settimana) per le successive 12 settimane. In occasione del ritrattamento, il dosaggio di eta-nercept utilizzato è sempre sta-to pari a 50 mg alla settimana.

RisultatiTutti i 37 pazienti inclusi nel-l’analisi erano per definizione re-sponsivi al trattamento con eta-nercept, essendo il ritrattamento previsto nei pazienti già trattati con successo precedentemen-te con il farmaco. Pertanto nel-la valutazione della risposta al-la settimana 12, in occasione del primo ciclo, tutti i 37 pazien-ti hanno ovviamente raggiun-to il PASI 50 (miglioramento del PASI di almeno il 50%). Durante il primo ciclo di trattamento, al-la settimana 24, malgrado la ri-duzione (step-down) della dose, la risposta clinica veniva mante-nuta in tutti i pazienti e in molti di questi la risposta subiva per-sino un ulteriore miglioramen-to, come si può evincere dal-la maggiore percentuale di pa-zienti che raggiungeva il PASI 75 e il PASI 90 (miglioramen-to del PASI di almeno il 75 e il 90% rispettivamente) alla setti-mana 24. Durante il primo ciclo di trattamento nei 37 responder, si assisteva a un miglioramento medio del PASI pari al 79% alla settimana 12 e al 94% alla set-timana 24. In seguito a sospen-

sione del trattamento, il ricorso a un ulteriore ciclo di trattamen-to con etanercept si è reso ne-cessario in 30 pazienti per l’in-sorgenza di recidiva (definita co-me perdita di almeno il 50% del miglioramento in precedenza ot-tenuto), mentre in 7 pazienti il ri-trattamento è stato giustificato dalla comparsa di lesioni loca-lizzate in sedi critiche resisten-ti a terapia topica convenziona-le. Il tempo intercorso tra la fine del primo ciclo di trattamento e la recidiva/ricomparsa di lesioni psoriasiche è stato in media, nel totale dei 37 pazienti esaminati, pari a 119 giorni (range: 11-480 giorni). In particolare, la media è risultata di 139 giorni nei pa-zienti nei quali si è verificata una recidiva della psoriasi e ha pre-sentato un valore decisamen-te inferiore, pari a 34 giorni, nei pazienti con comparsa di lesio-ni in sedi “problematiche”. In al-cuni pazienti il periodo di remis-sione è risultato particolarmen-te lungo: il tempo alla recidiva è stato di circa 16 mesi in 2 pa-zienti, compreso tra 8 e 11 me-si in 5, e di circa 5-6 mesi in al-tri 5 pazienti. Dopo interruzione del secondo ciclo di trattamen-to, 17 pazienti hanno richiesto un ulteriore ciclo di trattamento, dopo un periodo di tempo medio di 82 giorni (range: 10-161 gior-ni). La figura 1 riassume i risul-tati di efficacia, in termini di di-stribuzione della risposta PASI 50, PASI 75 e PASI 90, durante i cicli ripetuti di trattamento con etanercept. Dalla suddetta figu-ra si può notare come l’efficacia del trattamento, espressa come risposta PASI 50, sia stata man-tenuta nei pazienti sottoposti al ritrattamento. Si è osservata una tendenza verso una mino-re frequenza di risposta PASI 75 alle settimane 12 e 24 e di rispo-sta PASI 90 alla settimana 24 nei cicli di ritrattamento rispetto al ciclo iniziale. Per quanto riguarda la tollera-bilità e la sicurezza, per tutta la

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durata dello studio non si sono registrati eventi avversi seri e/o inattesi. Nel corso del periodo di osservazione, 7 pazienti hanno presentato brevi episodi di na-tura infettiva di entità da lieve a moderata, quali sindrome in-fluenzale in 6 e/o infezione del-le vie aeree superiori in 3, men-tre una paziente, affetta da pro-lasso vescicale, ha sviluppato un’infezione delle vie urinarie ri-chiedente terapia antibiotica mi-rata in base all’antibiogramma. In 2 pazienti le infezioni delle vie aeree superiori hanno assun-to un decorso recidivante, pur mantenendo una gravità lieve-moderata e la tendenza all’au-torisoluzione spontanea o dopo terapia sintomatica. Altri eventi avversi hanno incluso una sto-matite aftosa in un caso e una dermoipodermite con modesta linfangite (simil-erisipela) del-l’arto inferiore in un altro caso, di natura indeterminata in entram-be le situazioni. Entrambi gli epi-sodi, apparentemente non cor-relati al farmaco, si sono risolti in seguito all’assunzione di te-rapia antibiotica nel primo caso

e spontaneamente nel secon-do, malgrado continuazione del trattamento con etanercept. Per quanto concerne gli esami ema-tochimici di laboratorio, non si sono evidenziate alterazioni de-gne di nota fatta eccezione per la comparsa de novo di iperco-lesterolemia in 3 pazienti.

DiscussioneIl primo studio che ha analizza-to in maniera sistematica il man-tenimento dell’effetto e la sicu-rezza del ritrattamento con eta-nercept in pazienti con psoriasi a placche di grado moderato-grave è stato condotto da Gor-don et al. (5). Nella prima par-te dello studio (2) 652 pazien-ti con psoriasi a placche di gra-do moderato-grave sono stati sottoposti a un iniziale periodo di trattamento di 24 settimane, in doppio cieco e previa rando-mizzazione, con placebo oppu-re etanercept. I pazienti con re-cidiva della patologia, comparsa dopo circa 85 giorni (mediana) dall’interruzione del trattamento (5), sono stati ritrattati con eta-nercept allo stesso dosaggio ri-

cevuto durante il periodo iniziale in doppio cieco di 24 settimane. Il ritrattamento è stato effettua-to per 12 settimane. I risulta-ti del suddetto studio indicano che, dei 297 pazienti che hanno completato questa ulteriore fase di ritrattamento della durata di 12 settimane con etanercept, il 93% ha raggiunto il PASI 50 al-la 12ª settimana di ritrattamen-to con etanercept, con risulta-ti analoghi a quelli ottenuti nelle iniziali 12 settimane dello studio precedente.L’efficacia, la sicurezza e la tol-lerabilità di etanercept nella te-rapia a cicli intermittenti della psoriasi a placche di grado mo-derato-grave sono state ogget-to di valutazione da parte di al-cuni recenti studi (6-8). Lo stu-dio effettuato da Barrera et al. (7) è uno studio retrospettivo su 66 pazienti affetti da psoria-si a placche di grado moderato-grave e trattati con etanercept al dosaggio di 25 mg o 50 mg s.c. due volte alla settimana, attra-verso cicli intermittenti della du-rata di 24 settimane per un pe-riodo medio di 3,4 anni. Duran-te il secondo e terzo ciclo di trat-tamento la risposta clinica nei gruppi di pazienti trattati con di-verso dosaggio iniziale è stata paragonabile a quella osserva-ta nel primo ciclo di terapia. Alla fine di ogni ciclo di trattamento il tempo medio di recidiva è stato di circa 3 mesi.Nello studio di Ortonne et al. (8) è stata eseguita una subana-lisi di 226 pazienti con psoriasi moderata-grave trattati con eta-nercept 50 mg s.c. per due vol-te alla settimana fino al raggiun-gimento della risposta. Succes-sivamente il farmaco è stato in-terrotto e i pazienti seguiti fino a comparsa eventuale di reci-diva, quindi ritrattati al bisogno con etanercept 25 mg s.c. per due volte alla settimana. La ri-sposta è stata valutata utiliz-zando il Physician’s Global As-sessment (PGA). La percentua-

Fig. 1 Risposta PASI in 37 pazienti psoriasici responsivi a etanercept sottoposti a uno o due cicli di ritrattamento

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le di pazienti con PGA inferio-re o uguale a 2 era pari all’83% dei pazienti dopo ritrattamento. Il 97% dei pazienti si conside-rava estremamente soddisfatto dai risultati ottenuti con il ritrat-tamento.In maniera analoga a quanto ri-portato negli studi prima descrit-ti (5-8), la nostra esperienza evi-denzia che il ritrattamento con etanercept in pazienti psoriasi-ci, già noti per essere respon-sivi al farmaco, determina una risposta sovrapponibile a quel-la ottenuta nel ciclo iniziale. So-stanzialmente in tutti i casi si è registrata una risposta PASI 50 dopo il secondo e anche il ter-zo ciclo di trattamento. Si è os-servata una tendenza verso una minore frequenza di risposte PASI 75 alle settimane 12 e 24 e PASI 90 alla settimana 24 nei cicli di ritrattamento rispetto al ciclo iniziale. Pur essendo il nu-mero di pazienti piuttosto basso per tracciare conclusioni defini-tive e soprattutto considerando la limitazione della natura retro-spettiva dello studio, questa ten-denza potrebbe essere giustifi-cata dall’uso costante del basso dosaggio di etanercept in occa-sione del ritrattamento rispet-to al primo ciclo, nel quale si è

utilizzato in tutti i casi una tera-pia d’induzione con un dosaggio doppio per 12 settimane.Anche nella nostra esperienza si è osservata una graduale ri-comparsa delle lesioni cutanee dopo la sospensione del tratta-mento in assenza di eventi av-versi, come il rebound o il cam-biamento di morfologia della psoriasi, in accordo con quanto precedentemente riportato (5). Il trattamento è risultato ben tolle-rato, in assenza di eventi avver-si seri e/o inattesi.Il trattamento intermittente con la possibilità di remissione di lunga durata nell’intervallo libe-ro da terapia può pertanto ave-re notevoli vantaggi, anche sot-to il profilo della sicurezza e da un punto di vista farmacoecono-mico.

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8. Ortonne JP, Taïeb A, Ormerod AD et al. Patients with moderate-to-severe psoriasis recapture clinical response during re-treatment with etanercept. Br J Dermatol 2009, in corso di stampa.

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Trattamento della psoriasi con ciclosporina associata a calcipotriolo/betametasone dipropionato unguentoRisultati dello studio retrospettivo DOSAGE (Dovobet® Ointment/Sandimmun [Neoral®] Association: Gaining Experience)

Combination of a systemic drug with a topical one has been al-ready established as an effective therapeutic approach to psori-asis. Data demonstrating the effectiveness of topical calcipotriol combined with cyclosporine (CsA) are available, while studies on the association of calcipotriol/betamethasone dipropionate (CBD) ointment and CsA are lacking. The aim of this retrospective experi-ence was to evaluate the adjuvant role of CBD ointment in psoriat-ic patients treated with CsA. For this purpose 130 patients affected with moderate-to-severe psoriasis (defi ned by a PASI value ≥10) were included in the analysis: 59 of these patients were under CsA as monotherapy, while 71 were treated with the combination CBD + CsA. Throughout a 4-month treatment phase, the PASI value was assessed at monthly intervals. CsA daily dose was ad-justed according to clinical response and tolerability. A progressive PASI improvement was noted in both groups. The proportion of subjects who reached a PASI 75 response at month 3 was sig-nifi cantly higher among patients treated with CBD + CsA (43% vs 29%; p = 0.02). Moreover, starting from a similar CsA dosage used in the two groups, a signifi cant reduction in CsA daily dose was registered at months 2 and 3 in the combination therapy group

GINO A. VENADARIO FAI* IVANA ROMANO* SERGIO G. ARESTA* ANTONIO MANCINO* NICOLA CARRINO* STEFANO PELLÈ* EUGENIO ROMANELLO* COSIMO MALVINDI*M. DONATELLA DI GIUSEPPE* ANTONIO PUGLIESE*MICHELANGELO VESTITAMONICA CARBONARA**NICOLETTA CASSANO

Clinica Dermatologica II, Dipartimento MIDIMUniversità degli Studi di Bari*ADMG - Sezione Jonico-Salentina**ISTAT - Istituto Nazionale di Statistica, Barie-mail: [email protected]

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(p = 0.002). Despite the intrinsic limits of the study due to its retro-spective nature and the small sample size, our results support the synergic effect of CBD ointment when associated with CsA and especially its potential CsA-sparing activity.

Parole chiave: psoriasi, calcipotriolo/betametasone dipropionato unguento, ciclosporina, terapia di combinazioneKey words: psoriasis, calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment, cyclosporine, combination therapy

Introduzione

La gestione della psoriasi ri-chiede spesso un approccio

individualizzato, opportunamen-te adattato in base a gravità del-la malattia, condizioni generali del paziente e numerosi altri fattori. Tra le varie possibili opzioni, i far-maci topici rappresentano lo stru-mento terapeutico di prima scelta per i casi di psoriasi lieve-modera-ta. In particolare, i corticosteroidi e i derivati della vitamina D sono tra gli agenti topici di più frequen-te utilizzo. La sinergia e la com-plementarietà del loro meccani-smo d’azione hanno promosso lo sviluppo di prodotti contenenti entrambi i principi attivi. Vari stu-di hanno dimostrato l’efficacia e la tollerabilità dell’unguento con-tenente calcipotriolo e betame-tasone dipropionato (CBD) nella psoriasi, perfino in forme modera-te o gravi (1-3). Per quanto riguar-da i farmaci sistemici, la ciclospo-rina (CsA) presenta una notevole efficacia nella psoriasi, che risul-ta dose-dipendente come lo è an-che la maggior parte dei suoi ef-fetti collaterali (4).In una precedente esperienza, si è evidenziato che l’aggiunta di calcipotriolo potenzia effica-cia e rapidità d’azione del trat-tamento con basse dosi di CsA (5). D’altra parte, le evidenze cli-niche mostrano la maggiore effi-cacia e tollerabilità dell’unguen-to a base di CBD rispetto ai sin-goli componenti (1, 2). Tuttavia ad oggi mancano dati circa la potenziale validità dell’associa-zione tra CBD e un farmaco si-stemico come CsA.

È stata quindi condotta un’ana-lisi retrospettiva diretta a valu-tare il possibile ruolo adiuvante della terapia topica con CBD in pazienti con psoriasi trattati con dosi variabili di CsA comprese nel range terapeutico.

MetodiSono stati raccolti i dati relativi a pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave, definita da un valore di Psoriasis Area and Severity Index (PASI) di almeno 10, valutati in un ar-co di tempo di circa 10 mesi e trattati in maniera consecutiva per almeno 4 mesi con CsA da sola o in combinazione a CBD. Tutti i pazienti considerati soddi-sfacevano i criteri di eleggibilità necessari per l’inizio del tratta-mento, inclusa l’assenza di con-troindicazioni assolute o relati-ve. Al fine di rendere obiettivi i risultati, sono stati esclusi dal-l’analisi i pazienti nei quali non era stato rispettato un adegua-to periodo di wash-out da pre-cedenti terapie attive (2 settima-ne per i farmaci topici, 4 setti-mane per i sistemici tradizionali, foto- ed elio-terapia, e 12 setti-mane per le terapie biologiche). Per lo stesso motivo, sono stati esclusi i pazienti con complian-ce sub-ottimale o con ricorso a terapie proibite. La terapia con CsA è stata attuata con modali-tà continuativa usando dosaggi giornalieri variabili nel range te-rapeutico a discrezione del der-matologo. Il dosaggio è stato poi adattato a cadenza mensile in base alla risposta clinica e al-

la tollerabilità, secondo la comu-ne pratica clinica. Il trattamento con CBD unguento è stato effet-tuato con un’applicazione quoti-diana sulle aree affette fino a re-missione.La raccolta dei dati di effica-cia riguardava la valutazione del PASI, la risposta PASI 50 e PASI 75 (riduzione del PASI ri-spettivamente di almeno il 50 e il 75% rispetto al basale), la po-sologia di CsA e il consumo di CBD unguento. La tollerabilità veniva valutata tramite il monito-raggio degli eventi avversi, com-prese le alterazioni rilevanti de-gli esami di laboratorio. Sono stati inclusi nell’analisi tutti quei pazienti con le caratteristiche ri-portate, in cui i suddetti dati era-no disponibili ed erano stati rac-colti con cadenza almeno men-sile per 4 mesi.Per quanto concerne l’analisi statistica, la variazione del PASI nell’ambito di ciascun gruppo è stata analizzata mediante il test di Wilcoxon. Inoltre, per il con-fronto del valore assoluto del PASI e del dosaggio di CsA tra i due gruppi è stato utilizzato il test di Mann-Whitney, mentre eventuali differenze nella distri-buzione della risposta PASI 50 e PASI 75 tra i due gruppi sono state esaminate con il test esat-to di Fisher. Sono stati conside-rati statisticamente significativi valori di “p” inferiori a 0,05.

RisultatiSono stati inseriti nell’analisi 130 pazienti (59 trattati con CsA in monoterapia e 71 con la com-

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binazione CsA + CBD), le cui caratteristiche generali sono ri-portate nella tabella 1 (che rias-sume anche i dati di tollerabilità del trattamento). In entrambi i gruppi, il trattamen-to causava un progressivo mi-glioramento del PASI (figura 1), senza differenze statisticamen-te significative tra i due gruppi oggetto di studio. Tuttavia, con-

siderando la distribuzione della risposta PASI 50 e PASI 75, si notava una differenza statistica-mente significativa a favore del gruppo CsA + CBD nella per-centuale di pazienti che raggiun-geva il PASI 75 al mese 3 (figu-ra 2). Nel gruppo che riceveva la terapia combinata il consumo totale di tubi di unguento a base di CBD nell’arco di 4 mesi era in

media pari a 17,5 (range: 3-30). Per quanto riguarda il dosaggio medio giornaliero di CsA (tabel-la 2), una dose sovrapponibile di CsA veniva prescritta all’ini-zio e utilizzata nel corso del pri-mo mese nei due gruppi. Que-sta dose risultava poi significa-tivamente più bassa nel gruppo CsA + CBD nei mesi 2 e 3. La tollerabilità al trattamento è apparsa nel complesso positiva in entrambi i bracci. Eventi av-versi, per lo più di intensità lie-ve-moderata, si sono verificati con un’incidenza sovrapponibile nei due gruppi (tabella 1). Even-ti avversi rilevanti, che hanno reso necessaria l’interruzione del trattamento, hanno coinvol-to una percentuale simile di pa-zienti nelle due diverse popola-zioni pari a circa il 6%.

DiscussioneLa terapia di combinazione è una strategia comunemente usata per il trattamento di ma-lattie infiammatorie cutanee, tra cui la psoriasi. Tale approccio terapeutico mira ad accelerare e potenziare la risposta clinica, minimizzando al tempo stes-so l’incidenza di eventi avver-si (5-8). In particolare l’utilizzo

Fig. 1 Miglioramento del PASI medio nei due gruppi durante il periodo di osser-vazione. Differenza statisticamente signifi cativa (p <0,01) del PASI rilevato nelle visite ai mesi 1, 2, 3 e 4 versus giorno 0 nell’ambito di ciascun gruppo. Assenza di differenze statisticamente signifi cative nel confronto tra i due gruppi.

CsA CsA + CBD

Numero totale 59 71

Maschi/donne 27/22 37/34

Età media (range), anni 44,7 (18-78) 45,8 (20-76)

PASI basale (range) 23,1 (10-44) 20,8 (10-41,4)

EA durante i 4 mesi di trattamento

Frequenza totale 16% 19 %

Tipologia - ipertensione arteriosa- aumento di creatininemia- astenia- disturbi gastrointestinali

10% 4% 2%-

8 % 9,7%- 4,8%

Sospensione per EA 6% (ipertensione) 6,5% (ipertensione, epigastralgie, ipercreatininemia)

Tabella 1 Caratteristiche generali della popolazione esaminata ed Eventi Avversi (EA) osservati durante il periodo di tratta-mento di 4 mesi

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di terapie topiche in associazio-ne a farmaci sistemici nel trat-tamento della psoriasi contri-buisce a ridurre le dosi neces-sarie del farmaco sistemico e dunque l’esposizione cumula-tiva allo stesso. Il topico pre-so in considerazione nel nostro studio (CBD unguento) si è ri-velato superiore al placebo co-sì come alla monoterapia con i singoli principi che lo compon-gono, dimostrando un profilo di efficacia e sicurezza favorevole nel trattamento della psoriasi a placche (1-3). Vari studi clinici hanno confermato questi dati di efficacia in maniera consisten-te, anche in forme di psoriasi grave (9, 10). Il trattamento con CBD fornisce anche indubbi vantaggi in termini di complian-ce dei pazienti, grazie alla sin-

gola applicazione giornaliera e al profilo di tollerabilità piuttosto favorevole. La nostra analisi presenta indub-biamente evidenti limitazioni, le-gate soprattutto alla natura re-trospettiva dello studio, alla pic-cola dimensione del campione e all’ampia variabilità e assenza di standardizzazione degli sche-mi terapeutici. Questa esperien-za ha comunque il merito di aver indagato in un contesto di “reale pratica clinica” l’attività di CBD in associazione con CsA e, no-nostante i limiti suddetti, forni-sce importanti spunti di rifles-sione. In particolare si è notato che il gruppo di pazienti trattati con CsA + CBD presentava una frequenza di risposta PASI 75 al mese 3 significativamente più elevata rispetto ai pazienti trat-

Fig. 2 Distribuzione della risposta PASI 50 e PASI 75 nei due gruppi dopo 2, 3 e 4 mesi di trattamento. Nel confronto tra i due gruppi, differenza statisticamente signi-fi cativa nella percentuale di pazienti con risposta PASI 75 al mese 3 (p = 0,02).

tati con sola CsA. Inoltre, ana-lizzando il dosaggio medio gior-naliero di CsA nei due gruppi, si è evidenziato come, pur parten-do da un dosaggio comparabi-le al basale, vi era una riduzione più precoce e di maggiore enti-tà della dose di CsA nel gruppo trattato con la terapia combina-ta, con significatività statistica evidente ai mesi 2 e 3. Questi risultati supportano il ruolo adiu-vante di CBD quando usato con CsA, sottolineandone l’efficacia come agente CsA-sparing, ov-vero in grado di ridurre la quan-tità di CsA necessaria per otte-nere la risposta clinica. Va tut-tavia ricordato come nel nostro studio non siano state rilevate differenze significative nella fre-quenza e tipologia di eventi av-versi tra i due gruppi. Degna di nota è l’assenza di reazioni av-verse locali nelle sedi di appli-cazione di CBD unguento. Infi-ne, alcuni parametri di efficacia, pur non raggiungendo la signifi-catività statistica verosimilmen-te a causa delle piccole dimen-sioni del campione, mostrava-no una chiara tendenza a favore del gruppo trattato con la com-binazione CsA + CBD. È il ca-so della percentuale di migliora-mento del PASI medio (figura 1), del PASI 75 ai mesi 2 e 4 e della risposta PASI 50 (figura 2).In conclusione, questi risultati preliminari, ottenuti da un’analisi retrospettiva che in qualche mo-do rispecchia la “reale pratica cli-nica”, supportano il potenziale ef-fetto sinergico della terapia topi-ca con CBD nei confronti di quel-la sistemica a base di CsA. Sono

CsA CsA + CBD Confronto tra i due gruppi (test di Mann-Whitney)

Mese 1 3,87 3,69 n.s.

Mese 2 3,44 3,07 p = 0,002

Mese 3 2,9 2,38 p = 0,000

Mese 4 2,35 2,13 n.s.

Tabella 2 Dosaggio medio giornaliero di CsA nei due gruppi (mg/kg/die)

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Rassegna congressi19-22 maggio 201085° Congresso Nazionale SIDeMaSTRimini (Italia)

20 maggio 201010th European Society for Pediatric Dermatology CongressLosanna (Svizzera)

27 maggio 2010Dermatologia Contemporanea10° Congresso Nazionale A.D.M.G.Carovigno, BR (Italia)

6-10 ottobre 201019th Congress of the European Academy Of Dermatology and Venereology (EADV)Gothenburg (Svezia)

29 ottobre 2010X ADI International CongressFloriana (Malta)

tuttavia necessari studi control-lati prospettici per ottenere infor-mazioni più attendibili sulla sud-detta terapia d’associazione.

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Trattamento della psoriasi artropatica: esperienza a lungo termine con etanercept

Arthropathic psoriasis is a seronegative infl ammatory arthritis commonly associated to plaque-type psoriasis, with a prevalence in psoriatic patients varying from 5 to 42 percent and with a very strong negative impact on the quality of life, causing pain, rigidity and reduced articular function. A long-term observational study was conducted on 32 patients to evaluate etanercept safety and effectiveness with 50 mg administered subcutaneously twice weekly for 12 weeks, followed by 50 mg once weekly for 144 weeks. During the three-year study period, etanercept showed no severe side effect and to improve arthropathic psoriasis signs and symptoms.

Parole chiave: psoriasi, psoriasi artropatica, studio osservazio-nale, etanercept Key words: psoriasis, arthropathic psoriasis, observational study, etanercept

ANNAMARIA MAZZOTTAMARIA ESPOSITO

CATERINA SCHIPANISERGIO CHIMENTI

Clinica DermatologicaUniversità degli Studi di Roma “Tor Vergata”

e-mail: [email protected]

La psoriasi artropatica (PsA) è un’artrite infiammatoria siero-

negativa comunemente associa-ta a psoriasi volgare (1). La pre-valenza della PsA nei pazienti psoriasici varia tra il 5 e il 42% e, nella maggior parte dei casi, il coinvolgimento cutaneo è pre-sente diversi anni prima che i sintomi artritici compaiano (2-3). Si tratta di una patologia dal forte

impatto negativo sulla qualità di vita del paziente: la psoriasi por-ta a disagi fisici e l’artrite causa dolore, rigidità e riduzione della funzionalità articolare.Il trattamento della PsA è sfidan-te a causa dei numerosi fattori che possono limitare l’uso del-le opzioni terapeutiche tradizio-nali, in particolare le controindi-cazioni per i pazienti e la tossi-

cità d’organo nel lungo termine (5, 6).Recentemente i nuovi agenti biologici, principalmente gli ini-bitori del TNFα, sono stati in-trodotti con successo nel tratta-mento della PsA (6). Aumentati livelli di TNFα sono stati osser-vati nella cute, nel liquido sino-viale e nei tessuti sinoviali dei pazienti affetti da PsA (7-9, 18).

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Variabili Numeri

Età, ± DS media 53 (range: 30-75) ± 10,96

Femmine/maschi 11/21

Durata della malattia artropatica, anni, ± DS media 11,2 (range: 3-32) ± 7,67

Durata della malattia psoriasica, anni, ± DS media 17,8 (range: 8-52) ± 12,71

Gonfiore articolare, ± DS media 2,5 ± 1,01

Articolazioni distali, ± DS media 10,8 ± 6,29

PASI medio, ± DS media 10,1 (range: 0,2-29) ± 6,75

DAS-28 medio, ± DS media 5,3 (range: 3,24-7,16) ± 1,1

VAS medio, ± DS media 64,2 (range: 20-100) ± 27,59

PCR (mg/l) medio, ± DS media 11,2 (range: 0,53-27,4) ± 8,07

VES (mm/h) medio, ± DS media 32,1 (range: 6-70) ± 15,48

Metotrexato, n (%) 19 (59%)

Ciclosporina, n (%) 22 (68%)

Salazopirina, n (%) 2 (6,25%)

Leflunomide, n (%) 2 (6,25%)

Corticosteroidi, n (%) 20 (63%)

Tabella 1 Caratteristiche demografi che e cliniche dei 32 pazienti

Etanercept, recettore del TNFα completamente umano legato alla porzione Fc dell’IgG1 uma-na, ha dimostrato di essere in grado di modulare la risposta biologica indotta dal TNFα, ridu-cendo il processo infiammatorio e interrompendo il ciclo patolo-gico che porta alla psoriasi (9).Numerosi studi clinici randomiz-zati hanno dimostrato il profilo di efficacia e sicurezza di etaner-cept nei pazienti con psoriasi e psoriasi artropatica (10-14). Etanercept ha mostrato non sol-tanto di ridurre l’attività della malattia, ma anche di limitare la progressione del danno articola-re in fase precoce e avanzata di malattia nella psoriasi artropati-ca. In particolare, a 12 settima-ne lo studio Mease at al. rando-mizzato, in doppio cieco, con-trollato ha valutato l’efficacia e la tollerabilità di etanercept (25 mg biw SC) vs placebo in 60 pa-zienti con PsA. L’87% dei pa-zienti trattati con etanercept ha mostrato un miglioramento dei criteri PsARC rispetto al 23% dei pazienti del gruppo place-bo controllato. L’ACR20 è stato

raggiunto dal 73% dei pazien-ti trattati con etanercept rispetto al 13% di quelli trattati con pla-cebo. I pazienti trattati con eta-nercept, inoltre, hanno ottenuto un miglioramento del PASI sta-tisticamente significativo rispet-to ai pazienti trattati con placebo (p = 0,001). Tyring et al. (19) hanno condot-to uno studio a lungo termine (96 settimane) utilizzando eta-nercept in pazienti con psoriasi (17). In aggiunta, uno studio di Lebwohl et al. (20) è stato con-dotto con etanercept per un pe-riodo osservazionale di 2 anni. Tra i pazienti che sono stati va-lutati per il PASI (n = 85), il 67% ha ottenuto almeno un migliora-mento del 50% rispetto al basa-le e il 38% ha ottenuto almeno un miglioramento del 75%. An-che i sintomi della psoriasi artro-patica sono migliorati ed è stato dimostrato che la progressione della malattia è stata prevenuta.Sulla base di questi risultati, ab-biamo condotto uno studio os-servazionale a lungo termine a tre anni per valutare l’efficacia e la sicurezza di etanercept nei

pazienti con PsA attiva grave e psoriasi grave recalcitrante, che non hanno risposto ad almeno due DMARD.Nello studio sono stati inclusi 32 pazienti affetti da PsA (21 uo-mini e 11 donne di età compre-sa tra i 30 e i 75 anni, età me-dia 53 anni), refrattari ad alme-no due terapie convenzionali (DMARDs - Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs). I pa-zienti erano stati precedente-mente trattati con trattamenti si-stemici diversi, incluso cortico-steroidi, metotrexato, ciclospo-rina, sulfasalazina, leflunomide, retinoidi (etretinato o acitretina), fototerapia (PUVA/B), con rispo-sta clinica insufficiente o effetti collaterali in tutti i casi. In tabella 1 sono riportate le ca-ratteristiche demografiche del paziente al basale, così come le caratteristiche della malattia e i trattamenti precedenti. Al basale, il DAS-28 medio era di 5,3 (range: 3,24-7,16) e il va-lore medio del dolore VAS di 64,2 (range: 20-100), mentre la media del PASI era di 10,1 (ran-ge: 0,2-29), ESR media (mm/h)

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32,1 (range: 6-70), PCR (mg/l) 11,2 (range: 0,53-27,4).I pazienti inclusi nello studio han-no ricevuto etanercept 50 mg due volte alla settimana con somministrazione sottocutanea per 12 settimane, seguito da 50 mg una volta alla settimana come dosaggio di mantenimento per un periodo di 144 settimane. Le valutazioni cliniche e di la-boratorio sono state effettuate al basale (W0) e ogni 24 setti-mane (W24, W48, W72, W96, W120 e W144) in un periodo di trattamento di 3 anni.La valutazione dell’attività della malattia per i pazienti con PsA è stata effettuata usando il pun-teggio per l’attività della malat-tia (DAS - Disease Activity Sco-re; EULAR [European League Against Rheumatism]) in 28 ar-ticolazioni, DAS-28, e una sca-la visuo-analogica soggettiva del dolore (VAS dolore), e le le-sioni psoriasiche sono state va-lutate attraverso il PASI (Pso-riasis Area and Severity Index) (16, 17).La percentuale di miglioramen-to del DAS-28 e la proporzione di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento del PASI rispetto al basale compreso tra il 50 e il 75% (PASI 50), >75% (PASI 75) e >90% (PASI 90) sono stati con-siderati come endpoints primari. Per quanto concerne i risultati, 27/32 (84,3%) pazienti hanno completato i 3 anni (144 setti-mane) di terapia continua, men-tre 5/32 (15,6%) pazienti si sono ritirati dallo studio. Alla settimana 144 (W144) vi è stato un miglioramento sul dolo-re 94,7% del VAS con una ridu-zione media del DAS-28 a 1,8 rispetto al basale. PASI 50, 75, 90 sono stati raggiunti da 26/27 pazienti (96,2%), 25/27 (92,5%) e 18/27 (66,6%) rispettivamen-te, pari a un miglioramento del 74,6% del PASI medio (PASI medio: 0,7) (figure 1-3).Il nostro risultato principale du-rante questo periodo osserva-

Fig. 1 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un PASI 50, 75 e 90

Fig. 2 Percentuale di miglioramento del VAS medio nei pazienti rispetto al ba-sale

zionale di tre anni è stato che etanercept è risultato efficace nella riduzione dei parametri della malattia articolare e cuta-nea, misurati come migliora-mento del DAS-28 e riduzione della scala VAS del dolore e il punteggio PASI. Il risultato più rimarchevole nel nostro studio è stato il controllo dei sintomi correlati all’artrite. Il migliora-mento del punteggio DAS-28

nella maggior parte dei pazienti si è verificato a 48 settimane (1 anno), a 96 settimane (2 an-ni) e a 144 settimane (3 anni). I benefici clinici sono stati so-stanziali nella maggior parte dei pazienti dopo un breve periodo di 24 settimane di trattamento e si sono mantenuti per tutto lo studio; solo in tre casi il tratta-mento è stato interrotto a causa di inefficacia.

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Questi risultati sono in linea con gli altri che hanno dimostrato che etanercept è in grado di mante-nere un elevato livello di efficacia clinica e continua a essere ben tollerato nei pazienti con PsA. Durante il trattamento a lungo termine, il profilo di sicurezza è stato eccellente e non si è verifi-cato alcun evento avverso serio.Cinque pazienti hanno interrotto il trattamento, 3 per la perdita di efficacia sul dolore articolare al-la 96a settimana, mentre gli altri 2 sono stati persi nel follow-up.Etanercept è risultato general-mente ben tollerato. Non sono stati riportati eventi avversi gravi durante il periodo di trattamento. È stata osservata una reazione nel sito di iniezione in 4 pazienti, 1 paziente ha avuto un’infezio-ne del tratto urinario, 1 pazien-te ha presentato un’infezione da herpes, mentre 2 pazienti hanno sviluppato autoanticorpi antinu-cleo (ANA). Nessuno di questi eventi avversi ha richiesto l’in-terruzione del trattamento.L’assenza di eventi avversi si-gnificativi nel periodo di osser-vazione a lungo termine sugge-risce che etanercept può esse-

re un’opzione terapeutica ideale per il controllo a lungo termine di questa patologia cronica.In conclusione, il trattamento con etanercept durante un pe-riodo osservazionale di 3 anni ha mostrato di avere un profilo di sicurezza favorevole e di es-sere efficace nel migliorare i se-gni e i sintomi della PsA e i para-metri della malattia cutanea.

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0

60

50

40

30

20

10

24 48 96 144

(settimane)

media ESR

media CRP

media DAS-28

Fig. 3 Riduzione della velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES), della pro-teina C-reattiva (PCR) e variazione della scala di attività di malattia in 28 artico-lazioni (DAS-28)

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Presidenti del CongressoAlberto Giannetti, Stefania Seidenari

Congresso Nazionale della Società Italiana di Dermatologia medica, chirurgica, estetica e delle Malattie Sessualmente Trasmesse (SIDeMaST)

85°

Rimini, 19-22 maggio 2010 Palacongressi di Rimini

Presidente SIDeMaSTTorello Lotti

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Valutazione del profilo di espressione genica in pazienti psoriasici in terapia con etanercept

La ricerca

Patients affected by psoriasis were enrolled in a study for etaner-cept therapy, an anti-TNFα biologic drug, with the aim of show-ing the effect of such therapy on gene expression modulation for proinfl ammatory cytokines and chemokines involved in the pathogenesis of the disease. The results of this study may help to understand psoriasis pathogenetic mechanisms with the pos-sibility to identify those associated with the regression of psoria-sis.

Parole chiave: psoriasi, citochine proinfi ammatorie, chemochine, etanerceptKey words: psoriasis, proinfl ammatory cytokines, chemokines, etanercept

Pazienti affetti da psoriasi ar-ruolati per la terapia con eta-

nercept, farmaco biologico an-ti-TNFα, sono stati sottoposti a prelievi bioptici sempre nella stessa sede lesionale prima e in corso di somministrazione. È stata eseguita un’analisi fenoti-pica per la determinazione di al-cune sottopopolazioni linfocita-rie, di marcatori di attivazione e delle funzioni effettrici.

La psoriasi è una malattia in-fiammatoria cronica che colpi-sce la cute e le articolazioni a pa-

togenesi immunitaria, associata a una componente genetica, ad andamento cronico-recidivan-te, caratterizzata da numerose riacutizzazioni, miglioramenti e talora, grazie alle moderne te-rapie, persistenti remissioni. La malattia è caratterizzata a livello cutaneo dall’iperproliferazione dei cheratinociti e dall’infiltrazio-ne nel derma e nell’epidermide di cellule T attivate e di cellule dendritiche. I linfociti T rivesto-no un ruolo centrale nell’immu-nopatogenesi e molteplici studi suggeriscono che i cambiamen-

ti epidermici nella psoriasi sono causati proprio dalla loro attiva-zione, con produzione di citochi-ne quali IL-2, IL-1, IFNγ e TNFα. Le risposte dei linfociti T che vengono indotte a livello dermi-co sono responsabili dell’ampli-ficazione della risposta infiam-matoria e delle fasi di inizio del danno immunologico della cute psoriasica.Questo processo prende ini-zio dall’attivazione delle cel-lule dendritiche mieloidi e dal-la produzione di citochine quali IL-12 e IL-23, che determina a

GIANFRANCO ALTOMARE*EVA REALI**

*Dermatologia IRCCS Galeazzi Università degli Studi di Milano**INGM - Istituto Nazionale di Genetica Molecolare, Milanoe-mail: [email protected]

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sua volta un’attivazione in situ dei linfociti T e una polarizzazio-ne verso il fenotipo Th1 e Th17. I linfociti Th1 producono elevate quantità di IFNγ e TNF, mentre i Th17 esprimono elevati livelli di IL-17A, IL-26, CCL20. Dalle ri-sposte Th1 e Th17 si genera un network citochinico che porta al-l’attivazione delle cellule dell’im-munità innata con produzione di TNFα e modulazione delle fun-zioni dei cheratinociti. Il TNF è una citochina capace di indurre l’intera cascata di mediatori del-la risposta infiammatoria. Vie-ne secreta in maggior misura dai fagociti mononucleati attivati e anche dai linfociti T, dalle cel-lule NK e dai mastociti. Induce la produzione di altre citochine (IL-1, IL-6, GM-CSF), chemochi-ne (IL-8), l’espressione di mole-cole di adesione, la stimolazio-ne dei linfociti T e B, con conse-guente attività su molteplici or-gani e apparati. L’inibizione di tale citochina coinvolge molti eventi quali: ri-dotta attività macrofagica, incre-mento dell’apoptosi delle cellule T, effetti sulla migrazione leuco-citaria e sull’angiogenesi, non-ché ripercussioni sul sistema

neuroendocrino. Questo spiega il grande interesse verso i far-maci biologici capaci di blocca-re le funzioni del TNF. Fra questi etanercept, proteina di fusione completamente umana, grazie al suo particolare meccanismo di blocco appare quello in grado di contrastare in maniera del tut-to fisiologica l’eccessiva produ-zione di questa citochina e i po-tenziali effetti patologici. Questo studio, frutto della colla-borazione fra i dermatologi del-l’Istituto Galeazzi e l’INGM (Isti-tuto Nazionale di Genetica Mo-lecolare) si propone di indagare l’effetto della terapia con eta-nercept sulla modulazione del-l’espressione di geni per citochi-ne proinfiammatorie e chemo-chine potenzialmente coinvolte nella patogenesi della malattia.I risultati di questo studio pos-sono contribuire a migliorare la comprensione dei comples-si meccanismi patogenetici del-la psoriasi e permettere di indi-viduare tra questi meccanismi quelli associati alla fase di re-gressione della malattia.Lo studio clinico-sperimenta-le è stato condotto raccoglien-do biopsie cutanee da lesioni

psoriasiche e campioni di san-gue periferico prima della tera-pia e in corso di terapia con eta-nercept. Etanercept è stato sommini-strato alla dose di 25 mg sotto-cute due volte alla settimana. Il sangue periferico è stato prele-vato da 29 pazienti di età com-presa tra i 18 e i 70 anni con PASI >10. Da 5 pazienti sono state prele-vate punch-biopsie da lesioni psoriasiche prima della terapia e in corso di terapia, nella stes-sa zona lesionale. Le condizio-ni cliniche dei pazienti sono sta-te valutate monitorando il PASI nel corso dei primi 4 mesi di trat-tamento e il miglioramento clini-co è stato calcolato come una ri-duzione percentuale del PASI ai differenti punti della terapia.L’espressione genica è sta-ta valutata mediante real-time PCR che consente di effettua-re un’analisi dell’mRNA a parti-re dall’RNA estratto da biopsie cutanee e linfociti di sangue pe-riferico. L’RNA totale provenien-te dai linfociti viene isolato utiliz-zando l’RNeasy Mini Kit, in con-dizioni prive di RNasi, mentre l’RNA proveniente dalle biopsie

Pt 36

Pt 48

mR

NA

Uni

tà R

elat

ive

mR

NA

Uni

tà R

elat

ive

IFNγ IL-1B IL-B CCL3 IL12B

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5

0

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0

500400300200100

0

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0

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100

50

0

4 mesi di terapia PASI 5,61 mese di terapia PASI 14,8Preterapia PASI 19,8

1 mese di terapia PASI 6,5Preterapia PASI 8,7

Fig. 1 Variazione dell’espressione di mRNA per alcune citochine e chemochine

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cutanee viene estratto dai tes-suti congelati con azoto liquido, mediante RNeasy Mini Kit spe-cifico per tessuti fibrosi.Successivamente, si sintetizza il DNA complementare (cDNA), a partire dall’mRNA totale, uti-lizzando il Superscript III First-Strand Synthesis Supermix e Random Primers.L’analisi dell’espressione di ge-ni coinvolti nella risposta im-mune, è stata valutata sia me-diante singoli Taqman Gene Ex-pression Assay sia Taqman Low Density Array Human Immu-ne Panel, che analizza contem-poraneamente l’espressione di 96 geni (Applied Biosystem).In figura 1 è riportata la variazio-ne dell’espressione di mRNA per alcune delle citochine e chemo-chine che sono state valutate sia su linfociti di sangue periferico sia su biopsie cutanee. In parti-colare, sono rappresentate le va-riazioni di espressione di IFNγ, IL1B, IL-8 e IL12B in biopsie cu-tanee di due pazienti rappresen-tativi, paziente 36 e paziente 48 in corso di terapia con etaner-cept. I risultati indicano che in en-trambi i pazienti si osserva una diminuzione dell’espressione di

geni che codificano per la IFNγ, prodotta dai linfociti Th1 attivati, di IL-1 prodotta dalle cellule del-l’immunità innata, di chemochine quali IL-8 e CCL3 coinvolte nel-la migrazione dei neutrofili. È in-teressante notare che nel pa-ziente 36 si osserva anche una diminuzione dell’espressione di IL12B che codifica per la subu-nità p40 comune alle citochine IL-12 e IL-23 coinvolte nella po-larizzazione dei linfociti T ver-so il fenotipo Th1 e Th17 rispet-tivamente. Nelle biopsie del pa-ziente 48 che ha mostrato una risposta clinica progressiva du-rante 4 mesi di terapia con eta-nercept, raggiungendo una ridu-zione del PASI pari al 70%, si os-serva una diminuzione progres-siva dell’espressione di geni per IFNγ e IL-8 mentre l’espressione dei geni per IL1B e per la che-mochina CCL3 cala e poi rima-ne stabile.Questi dati indicano chiaramen-te la correlazione tra la riduzione del PASI e la ridotta espressione dei geni proinfiammatori espres-si dalle cellule T e da cellule dell’immunità innata e indicano inoltre che l’inibizione dopo tera-pia con etanercept dell’espres-

sione di geni per chemochine che inducono la migrazione dei neutrofili e delle cellule T al si-to infiammatorio può svolgere un ruolo chiave nel determinare la regressione della lesione pso-riasica.

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La ricerca

Psoriasi e vitiligineSERENA LEMBO*

CARLO DONADIO**CLAUDIO LEMBO*DARIO DONADIO**

*Dipartimento di Patologia SistematicaSezione di Dermatologia Clinica,

Allergologica e VenereologicaUniversità degli Studi di Napoli “Federico II”

**U.O.C. Dermatologia - Azienda Universitaria Ospedaliera San Giovanni di

Dio e Ruggi d’Aragona, Salernoe-mail: [email protected]

Psoriasis and vitiligo are two common chronic infl ammatory autoimmune disorders whose pathogenesis has not been well defi ned yet. Nevertheless, several studies recently showed the existence of a possible common autoimmune pathogenetic mechanism. Psoriasis and vitiligo in fact often coexist in the same patient, with vitiligo preceding psoriasis in most cases.

Parole chiave: psoriasi, vitiligine, malattie infi ammatorie autoim-muniKey words: psoriasis, vitiligo, infl ammatory autoimmune disorders

Psoriasi e vitiligine rappresen-tano due disturbi cutanei dif-

fusi nella popolazione con pa-togenesi non del tutto chiara; di certo, in entrambi il meccanismo infiammatorio-autoimmunitario gioca un ruolo fondamentale.La psoriasi è una delle più co-muni patologie infiammatorie croniche mediate dai linfociti T. Ha una prevalenza del 2,84% nella popolazione caucasica (1) e dello 0,025% nella popolazio-ne asiatica (2).La vitiligine può essere definita come ipomelanosi cronica au-toimmune acquisita, con una prevalenza che varia dallo 0,5 al 2% nella popolazione gene-rale (3). Viene distinta in focale (una macula unica), segmentale (interessa un solo lato del cor-po o un dermatomero), acrofac-ciale (colpisce la porzione dista-le delle dita e le aree periorifizia-li), mucosale (interessa unica-mente gli orifizi), generalizzata, anche detta vitiligine volgare (le aree depigmentate sono ampie e generalmente simmetriche),

universale (la depigmentazione interessa la maggior parte del-la superficie cutanea). Le prime manifestazioni compaiono in ge-nere durante l’infanzia o la gio-ventù, con un picco di incidenza tra i 10 e i 30 anni (4).Il PASI (Psoriasis Area and Se-verity Index) è l’indice più dif-fuso per quantificare la gravità della psoriasi; esso considera lo spessore, l’eritema, la desqua-mazione e l’estensione delle placche psoriasiche in correla-zione con le sedi colpite: cuoio capelluto, tronco, arti superio-ri e inferiori. Il valore numerico espresso dal PASI consente di valutare l’andamento della pato-logia nel tempo (5, 6).Allo stesso scopo il VASI (Viti-ligo Area Scoring Index) è sta-to formulato per avere una scala di valutazione quantitativa che consentisse di osservare e mi-surare la ripigmentazione delle aree acromiche in seguito a fo-toterapia (7).Data la frequenza di entrambe queste patologie, la loro coinci-

denza è un fenomeno non raro da riscontrare ma, sebbene l’as-sociazione di psoriasi e vitiligine fosse ben nota già nel 1980 (8), la correlazione tra i due disturbi resta tutt’oggi poco chiara.In uno studio svedese del 1967 si concludeva che la psoriasi era più frequente in soggetti af-fetti da vitiligine rispetto alla po-polazione generale (9).In uno studio retrospettivo su 4700 pazienti indiani affetti da psoriasi, è stato riscontrato che lo 0,8% (38 di 4700 pazienti) era affetto anche da vitiligine (10). Di questi, 31 pazienti presenta-vano vitiligine volgare, 3 vitiligi-ne universale e coinvolgimen-to delle labbra, solo 1 pazien-te era affetto da vitiligine focale. La vitiligine precedeva la pso-riasi nell’81% circa dei casi; in nessun paziente le due pato-logie esordivano in contempo-ranea. Non era possibile stabi-lire un pattern di distribuzione in quanto psoriasi e vitiligine si manifestavano in aree diverse in circa il 47% dei pazienti; so-

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lo in un caso erano esattamente colocalizzate. Nessuno, inoltre, riportava artrite né si evidenzia-va aumentata incidenza di altre patologie autoimmunitarie. In un recente studio italiano (11) è ri-portato che, di 712 pazienti con vitiligine, il 3% (n = 21) è affetto anche da psoriasi. Come nello studio indiano, la vitiligine pre-cedeva la psoriasi nella maggior parte dei casi e solo in 2 pazien-ti le due patologie si manifesta-vano contemporaneamente. La distribuzione delle lesioni era ir-regolare; solo in 2 casi le plac-che psoriasiche coincidevano esattamente con le chiazze di vitiligine. Nel 19% dei casi veni-va segnalata una patologia au-toimmune (artrite: n = 2, tiroidi-te: n = 2).Attraverso altri studi molto re-centi, partendo dal concetto che le patologie autoimmuni e autoinfiammatorie dipendono dall’interazione tra fattori di ri-schio genetici ed eventi scate-nanti ambientali (12, 13), Ying et al. hanno identificato il gene NALP-1 sul cromosoma 17p13 come fattore coinvolto in pato-logie epidemiologicamente as-sociate (14). Più nello specifico, è stato riscontrato che NALP-1, codificante per una proteina coinvolta nella regolazione del sistema immunitario, in alcune delle sue forme alleliche è pre-sente in famiglie con patologie autoimmuni-autoinfiammatorie, quali vitiligo, patologie tiroidee autoimmuni, diabete latente del-l’adulto, artrite reumatoide, pso-riasi, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistemico, morbo di Addison (variamente associate tra di loro) (14).Pochi sono i casi riportati in let-teratura in cui lesioni di psoria-si volgare o di psoriasi guttat-ta compaiono solo su chiazze di vitiligine preesistenti (15, 16); più numerosi sono quelli in cui le placche ipercheratosiche e le chiazze ipocromiche compaio-no in maniera indipendente nel-

lo stesso paziente (17). In casi ancora più rari viene riportata la colocalizzazione della vitiligine in aree precedentemente affet-te da psoriasi. In alcuni, la com-parsa di vitiligine avveniva dopo la risoluzione di placche psoria-siche durante trattamento con adalimumab (18) o dopo fotote-rapia, sia essa PUVA o narrow-band-UVB (19, 20).In un paziente è stata riporta-ta l’insorgenza di vitiligo, lichen planus e psoriasi nelle stesse aree (21). Recentemente un gruppo italia-no ha riportato il caso di due ge-melli omozigoti affetti da psoria-si il cui padre era affetto da vitili-gine (22). Questo e altri dati del-la letteratura rafforzano l’ipotesi di un’associazione patogeneti-ca di natura immunologica tra la psoriasi e la vitiligine e sug-geriscono un’accurata immuno-sorveglianza delle famiglie inte-ressate da patologie autoimmu-nitarie.Inoltre alcuni lavori degli ulti-mi anni evidenziano il ruolo del sistema immunitario nella pa-togenesi della vitiligine, dimo-strando nelle aree interessa-te una ricca quota di linfociti T con attività citotossica e produ-zione di anticorpi diretti contro i melanociti. Anche nella pso-riasi gli stessi linfociti T gioca-no un ruolo patogenetico cru-ciale insieme alla cascata di ci-tochine, quali il Tumor Necrosis Factor-alpha (TNFα), l’interfe-ron-gamma (IFNγ), l’interleuchi-na 12 (IL-12), etc. Una caratte-ristica tipica di entrambe queste patologie è il fenomeno di Koeb-ner o dell’isomorfismo reattivo. Il meccanismo patogenetico di ta-le fenomeno è stato attribuito al-l’alterazione dell’ambiente cito-chinico nella psoriasi (23, 24) o all’eliminazione transepidermica di melanociti, come conseguen-za di un trauma anche minimo, nella vitiligine (25). In alcuni ca-si la stessa insorgenza di pso-riasi su aree vitiligoidee è stata

interpretata come fenomeno di Koebner; in altri invece la coesi-stenza delle due patologie è sta-ta attribuita all’azione dei raggi ultravioletti con le relative modi-fiche melanocitarie (26) oppure all’azione citotossica di specifici neurotrasmettitori.Tutte queste correlazioni sem-brano avvalorare l’ipotesi di un meccanismo patogenetico au-toimmunitario comune. Probabil-mente il grande interesse scien-tifico verso la patogenesi della psoriasi, e i recenti approcci te-rapeutici, potrebbero svelare al-cuni dei meccanismi biochimico-cellulari coinvolti anche nella vi-tiligine.

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Un caso di psoriasi pustolosa generalizzata trattato con un anti-TNF

Case report

STEFANO PIASERICOLORENZO SCHIESARI MAURO ALAIBAC

Clinica DermatologicaUniversità degli Studi di Padovae-mail: [email protected]

The clinical case refers to a 38-year-old woman who has been af-fected by psoriasis for 10 years. Five years ago the patient com-plained a generalized pustular psoriasis of von Zumbusch that was successfully treated in another medical centre with systemic corticosteroids and cyclosporine. Four months ago she was re-ferred to us due to a severe relapse of the illness. We chose a treatment with etanercept 50 mg twice a week since ciclosporine was incompatible with her desire to have a baby. Etanercept showed a good control of the disease with the pustules improv-ing after 1 month of treatment.

Parole chiave: psoriasi, psoriasi pustolosa generalizzata di von Zumbusch, etanerceptKey words: psoriasis, generalized pustular psoriasis of von Zum-busch, etanercept

Caso clinico

P resentiamo il caso di una donna di 38 anni, affetta da

psoriasi volgare da 10 anni. Dal punto di vista anamnestico non si riscontrano altre patologie di ri-lievo, se si eccettua un’importan-te obesità, con un BMI di 39. Cir-ca 5 anni fa, la paziente ha mani-festato la comparsa di una pso-riasi pustolosa generalizzata di von Zumbusch, trattata efficace-mente presso un altro centro con corticosteroidi sistemici per 3 an-ni e con ciclosporina (combinata per alcuni periodi ai corticosteroi-di sistemici) alla dose di 3 mg/kg/

die per 4 anni. Negli ultimi 2 anni la ciclosporina era stata sospesa per l’insorgenza di un’ipertensio-ne non controllabile farmacologi-camente. Durante tale periodo di 2 anni, il quadro clinico era sta-to controllato con 25 mg di me-tilprednisolone al giorno. I ten-tativi di ridurre la dose del cor-ticosteroide sistemico avevano determinato una rapida recidiva del quadro clinico. Inoltre, da cir-ca 4 mesi la paziente lamentava una recidiva della psoriasi pusto-losa con la comparsa di numero-se pustole su base eritematosa nonostante la terapia steroidea.

La paziente giunge pertanto presso la nostra clinica per ta-le riaccensione della psoriasi pustolosa generalizzata di von Zumbusch. All’esame obietti-vo si notava la presenza di pu-stole di piccole dimensioni, ma tendenti alla confluenza, diffu-se sulla maggior parte dell’am-bito cutaneo (figure 1 e 2). Tali pustole giacevano su cute fleg-masica e l’eritema si estende-va anche oltre le lesioni pustolo-se (figura 3). Si notavano inoltre vaste aree contraddistinte da le-sioni eritemato-desquamanti lo-calizzate in particolare sul cuoio

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capelluto e gli arti superiori e in-feriori. Era ancora evidente un edema agli arti inferiori. Infine, era possibile apprezzare la pre-senza di una marcata atrofia cu-tanea diffusa in particolare a li-vello degli arti, delle mammel-le e dell’addome (figura 2). Gli esami ematochimici documen-tavano una leucocitosi (14 x 109 L-1) con neutrofilia (82%), un in-cremento della VES (60 mm/h) e della PCR (22 mg/dL). Il test di Mantoux risultava negativo.Al momento della discussione delle eventuali strategie terapeu-tiche da adottare per il control-lo del quadro clinico in costante peggioramento, la paziente, che si era sposata da pochi mesi, esprimeva il desiderio di avere un figlio entro breve tempo. Ta-le richiesta rendeva sconsigliabi-le l’utilizzo di metotrexato e aci-tretina. Inoltre, la ciclosporina era stata sospesa da un anno e mez-zo per la già citata insorgenza di ipertensione scarsamente con-trollabile con antipertensivi. Si è quindi deciso di intrapren-dere una terapia con etaner-cept alla dose di 50 mg per 2 volte alla settimana. Il cortico-steroide sistemico è stato gra-dualmente sospeso dopo 4 set-timane. Il quadro clinico presen-tava un miglioramento già dopo 4 settimane, con un’iniziale re-gressione delle lesioni pustolo-se e un miglioramento delle le-sioni eritemato-desquamative. Dopo 8 settimane sia le pustole sia le lesioni eritemato-desqua-mative erano quasi completa-mente regredite (figura 4). Dopo 3 mesi di terapia la pazien-te ha sospeso il farmaco etaner-cept per la comparsa di bronchi-ti recidivanti e rialzo della tem-peratura corporea (37,5 °C), trattate efficacemente con fluo-rochinolonici. Dopo una sospensione di circa 1 mese, la paziente ha ripreso l’assunzione di etanercept ridu-cendo la dose a 50 mg per una volta alla settimana.

Fig. 1 Numerose lesioni pustolose giacenti su cute fl egmasica a livello del tronco e dell’addome

Fig. 2 A livello lombare le pustole risultano numerose e confl uenti

Fig. 3 Dettaglio di numerose lesioni pustolose confl uenti in laghi pustolosi a livel-lo degli arti inferiori

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Dopo 18 mesi dall’inizio della te-rapia, si osservava ancora una remissione stabile della compo-nente pustolosa e un discreto controllo della psoriasi volgare, che persisteva in limitate aree a livello del cuoio capelluto, del tronco e degli arti inferiori.

DiscussioneIl controllo terapeutico della psoriasi pustolosa generalizza-ta deve essere rapido ed effica-ce, dal momento che tali pazien-ti presentano tipicamente impor-tanti segni di flogosi sistemica, accompagnati da un rialzo del-la temperatura corporea e ten-dono a sviluppare complicanze potenzialmente fatali. Tuttavia, la gestione della tera-pia di tale forma di psoriasi è tal-volta complicata dalle comorbi-lità del paziente e da un tasso di efficacia dei farmaci sistemici convenzionali generalmente in-feriore rispetto alla psoriasi vol-gare.

Inoltre, nel caso della nostra pa-ziente, il desiderio di avere un fi-glio a breve termine poneva dei limiti all’utilizzo di metotrexato e acitretina. In letteratura esistono 10 casi di psoriasi pustolosa generalizzata trattati con etanercept (1-5).Uno di questi era un bambino di 3 anni, precedentemente tratta-to in maniera efficace con inflixi-mab. Tuttavia, dopo 10 mesi di terapia, il piccolo paziente aveva sviluppato un’importante recidiva del quadro clinico. La successiva somministrazione di etanercept alla dose di 0,4 mg/kg due vol-te alla settimana ha portato a un controllo della patologia (2). In un altro caso, infliximab è sta-to utilizzato in prima istanza al fi-ne di ottenere una rapida remis-sione del quadro clinico e suc-cessivamente è stato sostituito con etanercept che ha mante-nuto efficacemente il control-lo a lungo termine della malat-tia. Lo switch da infliximab a eta-

nercept in questo caso è stato deciso dagli Autori sulla base di una maggiore maneggevolezza e un profilo di rischio riferito mi-gliore (3).Nel nostro caso, la risposta a etanercept è stata rapida, con un’evidente regressione della componente pustolosa ottenu-ta già dopo 1 mese di terapia. A 18 mesi di follow-up, la pazien-te presenta limitate lesioni erite-mato-desquamative a livello del cuoio capelluto e degli arti, ma non ha più lamentato la compar-sa di lesioni pustolose.

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Fig. 4 Il dorso presenta la completa scomparsa degli elementi pustolosi e la per-sistenza di alcune aree eritematose con lieve desquamazione

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La psoriasi nella pelle nera

Report

FEDERICA RICCERI*FRANCESCA PRIGNANO*

TORELLO LOTTI*ALDO MORRONE**

*Dipartimento di Scienze Dermatologiche Cluster II, Università degli Studi di Firenze

Villa Basilewsky, Firenze**Struttura Complessa di Medicina Preventiva

delle Migrazioni, del Turismo e di Dermatologia Tropicale, Istituto San Gallicano, IRCC

e-mail: [email protected]

Common dermatoses may appear atypical in black skin, as so many of the familiar key features are masked, and this can lead to diagnostic confusion for physicians more used to examine white skin. In Africans and in black Americans, psoriasis is less common than in the Caucasian population with different varie-ties in ethnic groups, and they present a more benign course. However, in black patients, psoriasis can present a diagnostic challenge because of variations in clinical appearance. On dark skin, the plaques appear greyish, and the skin assumes a cop-per-like tonality. The dermatosis has a marked predilection for the extensor surfaces of the extremities, the scalp, the back and the sacral region.

Parole chiave: psoriasi, pelle scura, AfricaKey words: psoriasis, black skin, Africa

L ’aumento dell’immigrazione e dei viaggi pone sempre più

spesso il medico, e soprattutto il dermatologo, di fronte al compito di riconoscere nelle diverse etnie patologie cutanee di importazio-ne, come quelle tropicali, da noi ormai in estinzione, ma anche patologie comuni con presenta-zioni atipiche. Nella pelle nera, infatti, molte patologie derma-tologiche a noi quotidianamen-te familiari possono assumere differenti caratteristiche clinico-morfologiche in base al diverso colore della pelle, tali da costitui-re un problema diagnostico.Anche la psoriasi, nella pelle ne-ra, è infatti frequentemente mi-sconosciuta per l’assenza della tipica chiazza eritemato-squa-mosa che generalmente ci aiuta per la nostra diagnosi (1).Pur essendo meno comune ri-

spetto ai soggetti di pelle chia-ra di Europa e Nord America, la psoriasi è una malattia ubiqui-taria con una prevalenza che si aggira tra l’1 e il 3% della po-polazione mondiale e colpisce, quindi, anche le popolazioni di pelle scura. In Africa, la psoria-si mostra diversi picchi di pre-valenza a seconda delle etnie: nei gruppi etnici dell’Africa occi-dentale, come nei Sudanesi, la psoriasi è rara, mentre nei nativi dell’Africa meridionale e orienta-le è piuttosto comune. In Ugan-da sono stati segnalati numero-si casi di psoriasi localizzata al cuoio capelluto e a gomiti e gi-nocchia. Viene considerata un evento eccezionale nelle aree rurali, mentre è più frequente nelle città, dove mostra una fre-quenza due volte maggiore ri-spetto alle campagne, spesso in

pazienti HIV positivi (2). Anche in America, negli abitanti di pelle scura, la psoriasi è rara ma co-munque presente: sembra infat-ti interessare meno dello 0,1% della popolazione nera, rispetto al 2-3% degli americani di pelle chiara (3).I dati epidemiologici a oggi di-sponibili, unicamente statistici, non permettono di determinare se queste differenze di inciden-za siano dovute a un semplice problema di accesso alle cure, globalmente più difficile per la popolazione nera, o a fattori di ordine genetico o ambientale.La patogenesi della psoriasi è, infatti, multifattoriale. In sogget-ti geneticamente predisposti, cioè, l’azione causale o concau-sale di un agente esogeno o en-dogeno è in grado di innescare una risposta immunitaria linfo-

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cito T-mediata abnorme e inap-propriata, con la conseguente comparsa delle caratteristiche lesioni (4). La predisposizione genetica è legata alla presen-za e all’interazione di alcuni ge-ni polimorfici che condizionano non solo la risposta immunitaria, ma anche le funzioni infiamma-torie e proliferative dell’epider-mide. In particolare, è stato stu-diato il cromosoma 6 che con-tiene fino a 7 loci ricollegabili al complesso MHC di classe I e II, tutti implicati nella psoriasi (5). Oltre alla genetica, la psoriasi necessita anche di fattori scate-nanti per estrinsecarsi: infezio-ni (soprattutto infezioni strepto-cocciche faringo-tonsillari e del-la cute perianale correlate a una forma di psoriasi, la psoriasi gut-tata, caratteristica dell’età pedia-trica), stress, dieta, fumo e alcol, fattori endocrini e alcuni farma-ci (litio, interruzione di un tratta-mento con corticosteroidi, anti-malarici, beta-bloccanti, interfe-rone) (6). Una menzione a parte meritano senz’altro i traumi fisi-ci (grattamenti, ustioni, cicatri-ci chirurgiche) che causano, per il “fenomeno di Koebner” (o del-l’isomorfismo reattivo), la com-parsa di lesioni psoriasiche su cute integra nella sede del trau-ma, a distanza di 1-2 settimane.La notevole disparità di inciden-za tra bianchi e neri è probabil-mente correlata ad alcuni fatto-ri legati all’ambiente, come la maggiore esposizione solare che esercita un fattore protettivo e curativo, o alle abitudini diete-tiche. Il mais infatti, la dieta tipi-ca in molte parti dell’Africa, ha un alto contenuto in acido lino-leico ma basso in altri acidi gras-si polinsaturi e riboflavina. L’aci-do linoleico è un precursore del-le prostaglandine E2 (PGE2) e un suo alto livello, specialmen-te in assenza di altri acidi gras-si polinsaturi (PUFA) e ribofla-vina, risulta in un’alta produzio-ne tissutale di PGE2, conosciu-to come un fattore soppressivo

dell’immunità cellulare, risultan-do in una diminuita espressio-ne della malattia. Anche la pre-disposizione genetica, grazie all’assenza di alleli specifici di suscettibilità o alla presenza di fattori genetici di resistenza al-la malattia, potrebbe essere re-sponsabile della minore inciden-za di psoriasi negli africani e ne-gli afroamericani. Da un punto di vista clinico, la psoriasi mostra un notevole po-limorfismo per aspetto, esten-sione, distribuzione ed evoluzio-ne delle lesioni. Nella pelle chia-ra la forma volgare, la più comu-ne, è caratterizzata da placche eritematose, singole o multiple, a limiti netti, ricoperte da squa-me argentee pluristratificate, lo-calizzate alle superfici estenso-rie degli arti superiori e inferio-ri, alla regione sacrale, al cuoio capelluto. Esistono anche for-me localizzate alle sole superfici palmoplantari, al cuoio capelluto e alle unghie.Le localizzazioni preferenziali so-no quelle classiche (cuoio capel-luto, gomiti e ginocchia, regioni palmoplantari) anche nei pazienti neri, anche se la forma ungueale è rara. La morfologia delle lesio-ni invece è spesso atipica. Sul-la pelle scura, infatti, la psoriasi si manifesta con lesioni poco de-squamanti, generalmente piane. Le placche appaiono di un colori-to grigio-nero-bluastro e, quando le squame, seppur rare, vengono rimosse, la pelle assume una to-nalità ramata. L’eritema varia dal rosso cupo al violaceo. Molto fre-quenti sono le macule di ipopig-mentazione (7).Nei pazienti africani HIV posi-tivi, spesso colpiti da psoriasi, questa tende a manifestarsi con quadri clinici bizzarri e a volte particolarmente gravi. Nei brasi-liani, la psoriasi non si localizza nelle sedi classiche di malattia, ma presenta una distribuzione atipica ed è associata a un’im-portante sintomatologia prurigi-nosa.

Si tratta di una malattia con un decorso imprevedibile, spesso cronico recidivante, e può com-plicarsi con forme invalidanti co-me quelle a interessamento arti-colare. In generale, nei soggetti africani a cute molto scura sem-bra però presentare un decor-so più benigno, anche se spes-so evolve verso l’eritrodermia. Questa complicazione è secon-daria a un fenomeno di Koeb-ner generalizzato, a seguito del-l’uso di spugne vegetali o guanti di crine utilizzati per asportare le squame (8).Sebbene la diagnosi di psoria-si sia considerata semplice, in molti paesi africani è spesso dia-gnosticata tardivamente e confu-sa con la sifilide o con la lebbra, senz’altro più frequenti. L’esa-me bioptico su cute lesionale e la successiva analisi istopatologi-ca, peraltro non sempre esegui-bile in questi paesi, permette co-munque la diagnosi di certezza. Anche nel paziente di pelle scu-ra le alterazioni istologiche va-riano in funzione delle fasi evo-lutive e delle espressioni cliniche della malattia. Le prime modifi-cazioni evidenziabili riguardano i vasi del derma papillare, che ap-paiono dilatati a “cavaturacciolo” e associati a edema delle papil-le dermiche. Questi aspetti cor-rispondono al quadro clinico di macchia eritematosa ancora non desquamativa. Nell’evoluzione subentrano poi aspetti istopato-logici diagnostici: paracheratosi, assenza del granuloso, acantosi delle creste interpapillari, assotti-gliamento del malpighiano sovra-papillare e aumento del numero delle mitosi, anche se meno ac-centuati rispetto a quello che ve-diamo su cute psoriasica chiara. I polinucleati si raggruppano nel-le aree di paracheratosi forman-do i microascessi di Munro; se richiamati in maggiore quantità, possono aggregarsi in sede sot-tocornea formando pustole spon-giformi più grandi corrispondenti alla pustola di Kogoj (9).

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La psoriasi, considerata un di-sturbo benigno a causa dell’as-senza di mortalità, è quindi pre-sente anche nella popolazione di pelle scura e ha un grave impat-to sulla qualità della vita dell’in-dividuo per la sua alta morbilità. È perciò compito di ogni derma-tologo riuscire a diagnosticarla e impostare una corretta terapia anche nel paziente nero.

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Cappella Sistina: La creazione dell’uomo (Michelangelo)

VI International CongressVI CONGRESSO INTERNAZIONALE

PSORIASIS: A MEDICAL AND SOCIAL PROBLEMINTERACTION AMONG PATIENTS, DERMATOLOGISTS,

RHEUMATOLOGISTS, GENERAL PRACTITIONERS,PSYCHOLOGISTS AND POLITICIANS

promoted by A.DI.PSO.

PSORIASI: PROBLEMA MEDICO E SOCIALECONFRONTO FRA PAZIENTI, DERMATOLOGI, REUMATOLOGI,

MEDICI DI MEDICINA GENERALE, PSICOLOGI E POLITICIpromosso da A.DI.PSO. (Associazione per la Difesa degli Psoriasici)

Presidente del Congresso: Prof. Sergio Chimenti

Sala Congressi Capranica - Piazza Capranica 101Rome, 11 - 13 February 2010

Via Tacito, 90 - 00193 RomaTel e Fax 06.3211545 - E-mail: [email protected]

www.adipso.org

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La psoriasiin età pediatricaPsoriasis is not rare in childhood, in fact 35% of the cases ap-pear before the age of 20. Familiarity is stronger (50-70%) in children compared to adults because genetic factors have a greater weight. The triggers responsible for the onset of the le-sions in children are basically infections, physical trauma and stress. Common forms of the disease are the minimal psoriasis of the face and the so-called “inverse forms” in infancy together with napkin psoriasis. Other frequent forms are the “guttata” and the follicular, but the plaque-type form remains the most common in pediatrics (in the older child). The most severe forms are the arthropathic, the erythrodermic, the pustular, but fortunately they are rare. The treatment of psoriasis in children is based on the same drugs used for adults, but with some limitations due to the toxicity of some of them or to the attention needed when using off-label drugs. In fact, randomized controlled clinical trials for psoriasis in children are very few and almost exclusively con-ducted on steroid, calcipotriol and more recently etanercept. An “evidence based medicine” therapeutic approach is fundamen-tal, but currently is rarely practised in childhood psoriasis. For this reason, the involvement of pediatric centers in clinical trials and drug surveys is an urgent issue.

Parole chiave: psoriasi, età pediatrica, diagnosi, terapiaKey words: psoriasis, childhood, diagnosis, therapy

ANDREA DIOCIAIUTI*MAYA EL HACHEM**

*Dirigente Medico I liv. UO Dermatologia**Responsabile struttura complessa UO Dermatologia Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Romae-mail: [email protected]

La psoriasi è una patologia er-roneamente considerata rara

nell’età pediatrica. Essa, infatti, colpisce il 3% della popolazione adulta e nel 35% dei casi esordi-sce prima dell’età di 20 anni. Di questo 35% il 25% insorge nel-l’adolescenza, l’8% nella secon-da infanzia e il 2% nella prima infanzia (1). Sebbene poco co-muni sono riportate anche for-me congenite ampiamente se-gnalate in letteratura e istologi-camente dimostrate (2).

Dal punto di vista epidemiologico, d’altronde, sappiamo che la fami-liarità è presente nel 50-70% dei casi pediatrici. Questa percentua-le è sensibilmente più alta rispet-to ai casi diagnosticati nell’adulto (37%); evidentemente i fattori ge-netici sono ancora più importan-ti nei pazienti che presentano la psoriasi già in età pediatrica. Sono stati identificati 9 loci (psors1-9) responsabili della pre-disposizione alla psoriasi ed è nota, inoltre, l’associazione tra la

malattia e alcuni antigeni di isto-compatibilità situati sul cromoso-ma 6 e in particolare con l’aplo-tipo hla-Cw6 nei casi a esordio precoce e con l’hla-Cw602 nei casi di forme guttate post-infetti-ve (3, 4). L’importanza dei fatto-ri genetici nella psoriasi è inoltre confermata da un’elevata con-cordanza tra i fratelli omozigoti, che in alcuni studi ha raggiunto il 75%.Nell’età pediatrica i fattori che possono svolgere un ruolo di

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trigger delle lesioni in soggetti predisposti sono fondamental-mente le infezioni, i traumi fisici e lo stress. Il fenomeno di Koe-bner, infatti, è particolarmente spiccato nei bambini. Tra le infezioni maggiormente ritenute responsabili vi sono le manifestazione streptococciche quali la faringotonsillite e l’anite streptococcica. Tra le altre de-vono essere segnalate le infe-zioni delle vie urinarie e le ma-lattie esantematiche (5, 6).Le forme cliniche osservate nel bambino sono le stesse del-l’adulto ma con una particola-re predilezione per le forme del volto nella seconda infanzia e per le forme cosiddette “inver-se” delle pieghe che invece nel bambino, soprattutto nella prima

infanzia, costituiscono la norma-lità.La localizzazione alle pieghe si manifesta con lesioni a placche eritematose con desquamazio-ne scarsa o assente, talora fis-surate e spesso pruriginose.Nel bambino più piccolo, inol-tre, non è infrequente la localiz-zazione nell’area del pannolino (napkin psoriasis) (figura 1) che si manifesta con una dermatite eritematosa lucida che coinvol-ge sia le pieghe sia le superfi-ci convesse. Le lesioni sono a margini netti, frequentemente debordano al di fuori dell’area del pannolino e coinvolgono spesso l’ombelico. Si tratta del-la forma più comune della prima infanzia, che deve essere diffe-renziata da altre manifestazioni possibili nell’area del pannolino (dermatite irritativa, candidiasi, etc.). In uno studio su 123 ca-si affetti da napkin psoriasis solo il 17% ha sviluppato, negli anni seguenti all’utilizzo del pannoli-no, una psoriasi nei 15 anni di osservazione successiva (3).Sono assai frequenti anche for-me minime, di difficile diagno-si ove sono interessate solo le regioni palpebrali (figura 2) con un modesto eritema e desqua-

mazione o solo alcune pieghe ascellari o inguinali. In queste a volte può essere rivelatore il riscontro di un’onicodistrofia o semplicemente del “pitting un-gueale” che può confermare il sospetto diagnostico (figura 3). Altre volte non è infrequente il riscontro di una pseudotinea amiantacea del cuoio capellu-to che viene ormai considera-ta come una manifestazione pediatrica di psoriasi. La pseu-dotinea può essere riscontrata anche come unica manifesta-zione ed è stato calcolato che il 15% di questi pazienti svilup-perà poi una forma di psoriasi conclamata.Caratteristica dell’età pediatri-ca è anche la forma guttata, fre-quentemente associata a un fo-colaio il più delle volte strep-tococcico. Si tratta di una for-ma generalmente a risoluzione spontanea nel giro di qualche settimana dopo che è stato ri-solto il focolaio batterico. Le le-sioni sono generalmente distri-buite al tronco, al volto e alla ra-dice degli arti.Le forme follicolare e guttata so-no tra le più frequenti, ma la for-ma volgare a placche (figura 4) rimane comunque la forma più comune nella seconda infanzia ed esordisce nel 5% dei casi in età scolare o puberale. Si ma-nifesta con chiazze eritematose poco infiltrate ricoperte da squa-me fini. Le regioni più frequente-mente interessate sono il cuoio capelluto (58% dei casi), il volto (46% dei casi), i gomiti, le ginoc-chia e il tronco. Tra le altre forme la psoriasi fol-licolare (7) e quella lineare, og-gi chiaramente distinte dal nevo epidermico infiammatorio linea-re (8), e le forme palmoplanta-ri che vanno differenziate dalla disidrosi e dall’eczema allergico da contatto.Le forme clinicamente più gra-vi sono, come nell’adulto, quella pustolosa, l’eritrodermica e l’ar-tropatica.

Fig. 1 Napkin psoriasis, notare il colore lucido e l’interessamento dell’area om-belicale

Fig. 2 Psoriasi minima localizzata a livello palpebrale

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La psoriasi eritrodermica è rara ed è scatenata il più delle volte dalla sospensione rapida di una terapia steroidea sistemica, ma in altri casi da farmaci (antima-larici) o dall’esposizione intensa ai raggi UV. Questa forma deve essere distinta dalle ittiosi e da alcune malattie metaboliche do-ve è possibile la presentazione eritrodermica (9). La psoriasi eritrodermica rap-presenta l’1% delle psoriasi pe-diatriche e può portare a conse-guenze funzionali rilevanti. Per tale motivo deve essere indivi-duata precocemente per instau-rare al più presto una terapia si-stemica adeguata. Seguendo i criteri della International Lea-gue of Associations for Rheu-matology l’artite psoriasica vie-ne definita dalla presenza di ar-

trite e psoriasi ovvero dalla com-presenza di artrite e almeno due dei seguenti criteri: dattilite, pit-ting ungueale od onicolisi e pso-riasi in un parente di I grado. Non è infrequente, infatti, che le manifestazioni articolari prece-dano la comparsa delle manife-stazioni cutanee (10).Tra le diagnosi differenziali dob-biamo considerare la dermatite seborroica e le micosi, soprat-tutto la tinea incognita e la der-matomiosite.Un terzo delle psoriasi in età pe-diatrica volge verso la risoluzio-ne spontanea e dall’analisi dei dati in letteratura non emerge una correlazione tra la precocità di insorgenza delle manifesta-zioni e la gravità della forma.È sicuramente importante il con-trollo dei fattori scatenanti (trau-mi, infezioni, fattori emotivi) quando è possibile identificar-li (11).La terapia della psoriasi in età pediatrica si avvale degli stes-si farmaci dell’adulto, ma con li-mitazioni dovute alla tossicità di alcuni farmaci o alla prudenza necessaria quando si utilizzano farmaci off-label. In effetti gli stu-di clinici randomizzati controllati in ambito pediatrico per la pso-riasi sono pochissimi e riguarda-

no quasi esclusivamente gli ste-roidi, il calcipotriolo e più recen-temente l’etanercept.Tra i farmaci topici vengono am-piamente utilizzati prodotti emol-lienti con blanda azione antin-fiammatoria non specifici per la psoriasi. Infatti i cheratolitici de-vono essere utilizzati con caute-la per la possibile tossicità del-l’acido salicilico (salicilismo) e dell’urea. D’altronde in molti ca-si l’ipercheratosi nei bambini è assai più modesta e inoltre sono molto frequenti le forme minime simil-eczematose.Molto utile l’impiego in galenica di eosina al 2% preparata in so-luzione acquosa soprattutto nel caso di localizzazione alle pie-ghe, nell’area del pannolino o nella regione ombelicale.Non devono essere demonizzati e rimangono fondamentali i far-maci steroidei topici, i quali pe-rò non devono essere utilizzati in modo continuo, ma nell’ambi-to di una terapia rotazionale che coinvolga altri agenti topici. Inol-tre è preferibile evitare il loro im-piego nelle pieghe e soprattutto nell’area del pannolino.I derivati della vitamina D pos-sono essere utilizzati su su-perfici non estese e per periodi non prolungati, la dose massi-ma di calcipotriolo utilizzabile è di 45 g/m2/settimana per evitare interferenze con il metabolismo del calcio.Il tazarotene può essere legger-mente irritante ma è di grande utilità soprattutto per le onicodi-strofie. Il ditranolo può essere impiegato nei casi più resistenti ma solo come short contact the-rapy perché scarsamente tolle-rato sulla cute dei bambini.I trattamenti sistemici devono essere limitati alle forme eritro-dermiche, pustolose e artropa-tiche e più raramente a forme estese e resistenti alle terapie topiche.I retinoidi sono utili nella psoria-si pustolosa generalizzata al do-saggio di 0,5-0,75 mg/kg/die ma

Fig. 3 Psoriasi ungueale con pitting e onicolisi

Fig. 4 Placca di psoriasi volgare eri-temato-squamosa

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deve essere considerata la pos-sibile saldatura epifisaria prema-tura nei pazienti in epoca prepu-berale e puberale. In alternativa nelle forme pustolose può es-sere utilizzata la ciclosporina al dosaggio di 1-3 mg/kg/die nelle forme generalizzate. Il metotrexato rimane estrema-mente valido nelle forme artro-patiche ed è il farmaco di pri-ma scelta dopo il fallimento del-le terapie a base di salazopirina e indometacina. Nel caso in cui la sintomatologia articolare non sia controllata dal metotrexa-to è possibile passare a etaner-cept, o associarlo. In conclusio-ne è necessario sottolineare co-me sia estremamente urgente un approccio terapeutico basa-to sulla evidence based medici-ne, che al momento è particolar-mente carente nell’ambito del-la psoriasi in età pediatrica. Per tale motivo è auspicabile il coin-volgimento dei centri pediatrici nelle sperimentazioni cliniche e nei survey farmacologici.

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Congress report

Associazioni terapeutiche nella gestione della psoriasi

PATRIZIA MARTINIALBERTO GHILARDI

U.O.Dermatologia Ospedale Campo di Marte, Luccae-mail: [email protected]

Psoriasis is a chronic and disabling disease. It may severely compromise the quality of life such as major medical disorders as myocardial infarction, congestive heart failure, chronic lung disease, and cancer. Moderate-to-severe psoriasis should be treated with aggressive therapies. Traditional therapeutic options such as acitretin, cyclosporin, methotrexate, PUVA and UVB nar-row band phototherapy might have important side effects. Mono-therapy has a higher risk to develop them. Alternative therapeutic schemes using different but with-synergic-action drugs allowed to reduce adverse effects with better clinical outcomes. The emergence of new biologic therapies, with their relative safety, allowed dermatologists to have a wider array of tools for use against this lifelong disease. But a wide experience showing how the association between biologic and traditional therapy might be advantageous does not exist.

Parole chiave: psoriasi, farmaci biologici, farmaci tradizionali, as-sociazioni terapeuticheKey words: psoriasis, biologic drugs, traditional drugs, combined therapies

La psoriasi è una malattia cro-nica, disabilitante che può

compromettere seriamente la qualità di vita dei pazienti. Ha una prevalenza del 2-3% nella popolazione mondiale e si può manifestare con diversi livelli di gravità: lieve, moderata e grave. Il livello di gravità della malattia è un parametro importante che

condiziona la scelta terapeutica. Una malattia lieve potrà essere controllata con l’impiego di topi-ci mentre una forma moderata-grave richiederà l’uso di tratta-menti sistemici. Poiché la qualità di vita dei sog-getti con psoriasi moderata-gra-ve è paragonabile a quella dei pazienti con infarto al miocardio,

scompenso cardiaco, malattie polmonari croniche e neoplasie (1), dobbiamo intraprendere un trattamento che sia rapido, con un minor rischio di effetti collate-rali e che dia una guarigione più duratura possibile. Tuttavia ciò non è sempre realiz-zabile. Molti trattamenti presen-tano un rischio di effetti collate-

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rali inversamente proporzionale all’efficacia e alla sicurezza. Le cosiddette monoterapie, ovvero trattamenti che prevedono l’im-piego di un singolo agente te-rapeutico, che permettono una rapida clearance della malattia

possono presentare una mag-giore tossicità mentre quelle che hanno un profilo terapeutico più sicuro tendono ad agire con maggiore lentezza. La combina-zione di più agenti farmacologici secondo schemi ormai noti ci ha

permesso di ovviare al proble-ma della tossicità spesso legata al dosaggio. Certe associazioni sono sinergiche e hanno effica-cia combinata e sicurezza mag-giore a dosaggi più bassi. In una meta-analisi di 22 studi riporta-ta da Al-Suwaidan et al. è emer-so che i tassi di clearance delle monoterapie variavano dal 2 al 86% rispetto al 39-100% delle terapie combinate (2). Si definisce terapia combinata quando due o più farmaci con azione sinergica o complemen-tare vengono impiegati contem-poraneamente, utilizzando dosi più basse e schemi terapeutici che riducono l’insorgenza degli effetti tossici di ogni singolo far-maco (tabella 1). Gli esempi classici sono acitreti-na con UVB (reUVB) o con UVA (rePUVA), metotrexato (MTX) e UVB, MTX con ciclosporina (CsA) (3, 4). Tali combinazioni sono sicure in quanto i bassi dosaggi garan-tiscono minori effetti collatera-li rispetto all’uso in monoterapia che richiede dosi più alte, ex ne-frotossicità ed epatotossicità da CsA o MTX (5).La terapia rotazionale è un’al-tra strategia in cui si ha impiego alternato di diversi presidi tera-peutici. Ciò permette di minimiz-zare la dose cumulativa di ogni farmaco e di impedire la com-parsa di tossicità (6) (tabella 2).La terapia sequenziale propo-sta da Koo ha lo scopo di otti-mizzare l’effetto iniziale di una terapia a cui segue un farma-co di mantenimento mediante l’uso di combinazioni specifiche in una sequenza deliberata (7). Tale schema prevede 3 fasi (ta-bella 3):

Fase di clearing in cui vengo-no impiegati farmaci poten-ti e ad azione rapida, come per esempio la ciclosporina, spesso al massimo dosaggio previsto in dermatologia. Fase di transizione in cui un farmaco ben tollerato, più

1.

2.

Fattori che permettono uno switch a una terapia combinata

1. La monoterapia è poco efficace a lungo termine.2. Ridurre il rischio di tossicità acuta o cumulativa.3. Ridurre il rischio di effetti collaterali.4. Migliore efficacia terapeutica.5. Migliore possibilità di “individualizzare” la terapia.6. Migliore adesione al trattamento da parte del paziente.

Fattori condizionanti la combinazione delle terapie

1. Gravità della malattia.2. Aspettativa del paziente e semplicità di uso.3. Esperienza di uso del farmaco. a. Conoscenza dei possibili effetti collaterali. b. Efficacia.4. Costo.5. Presenza di comorbilità.

Tabella 1 Fattori condizionanti le associazioni terapeutiche (Da: Menter MA et al. J Am Acad Dermatol 1996;34:315-21)

Quando optare per la terapia rotazionale

1. Esordio di un flare.2. Perdita di efficacia di un farmaco.3. Comparsa di un effetto collaterale.4. In prossimità della dose cumulativa.

Scelta del farmaco nella terapia rotazionale

1. Precedenti farmaci e relativa risposta.2. Effetti collaterali.3. Costi.4. Comorbilità.

Switch al farmaco

1. Quando il dosaggio del primo farmaco è prossimo alla tossicità.2. Il paziente non tollera più il farmaco.3. Il primo farmaco è inefficace.

Frequenza di rotazione

1. Risposta del paziente.2. Mantenimento. a. Dosaggio. b. Efficacia di eventuali topici aggiunti.3. Effetti collaterali.

Tabella 2 Quando ricorrere alla terapia rotazionale (Da: Menter MA et al. J Am Acad Dermatol 1996;34:315-21)

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sicuro, come per esempio l’acitretina, viene affiancato al primo che può essere pro-gressivamente ridotto fino al-la sospensione. Fase di mantenimento in cui il paziente prosegue con il se-condo farmaco e con l’even-tuale aggiunta della fototera-pia se necessaria.

Associazioni ormai note nel trat-tamento della psoriasi sono rias-sunte in tabella 4 (8). L’introduzione dei farmaci bio-logici ha ampliato l’armamen-tario terapeutico a disposizione del dermatologo e l’assenza di danno d’organo li rende una va-lida opzione. Tuttavia l’associa-zione tra questi e le terapie tra-dizionali è ancora in fase iniziale e non esiste a tutt’oggi una vali-da esperienza clinica. Gli scar-si dati forniti dalla letteratura si riferiscono prevalentemente al-l’impiego nell’artropatia psoria-sica o nell’artrite reumatoide. Le combinazioni più note sono elencate in tabella 5.L’efficacia di infliximab (IFX) con MTX è stata verificata nel tratta-mento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica. L’assunzione di MTX, a dosag-gi pari a 7,5 mg/settimana, per-mette di ottenere livelli di IFX plasmatici più alti inibendo la formazione di anticorpi anti-

3.

IFX. Tutto ciò incrementa l’effi-cacia e la durata di azione. Co-me riportato da Peternel et al., da Dalaker et al. e da Warren et al. l’associazione di questi due farmaci determina rapida re-missione clinica con beneficio a lungo termine (9-11). Per quan-to riguarda adalimumab (ADA) e MTX si segnala uno studio con-dotto da Soubrier et al. riguar-dante il trattamento della AR precoce. In tale studio si è ve-rificato che la somministrazione precoce di ADA e MTX fosse in grado di ridurre l’uso successivo di ADA o avesse dei vantaggi in termini di miglioramento radiolo-gico dell’artrite. Secondo gli au-tori non c’è un vantaggio nell’ini-ziare precocemente la terapia con anti-TNFα e non per un più rapido controllo della sintomato-logia, almeno nel caso dell’ar-trite reumatoide (12). Secondo quanto evidenziato da Gladman et al. l’associazione ADA/MTX è più efficace rispetto ad ADA in singolo nella terapia di PsA. Gli autori segnalano inoltre che tale beneficio vale anche per la pso-riasi cutanea (13).Riguardo all’impiego di etaner-cept (ETA), Driessen et al. han-no riportato uno studio in cui su 14 pazienti ai 6 in trattamento con ETA veniva associato MTX quando ETA non era più effica-ce, mentre agli 8 in trattamento

con MTX veniva aggiunto ETA. I risultati mostravano che la com-binazione dei due principi attivi è utile quando ETA è insufficien-te in monoterapia. Inoltre buo-ni risultati sono emersi dopo so-spensione di MTX e sommini-strazione di ETA. Gli autori han-no inoltre enfatizzato l’assenza di effetti collaterali e di altera-zioni dei parametri di laboratorio (14). L’impiego di MTX è vantag-gioso poiché, oltre ad avere un effetto antiproliferativo mediante l’inibizione della sintesi di purine e pirimidine, ha un effetto antin-fiammatorio diverso da quello di ETA e di altri anti-TNFα. Per cui l’associazione è estremamente efficace anche se non sono noti i possibili eventi avversi a breve e a lungo termine.Sono riportati pochi casi, ed esclusivamente nel trattamento della psoriasi a placche, di asso-ciazione tra ciclosporina (CsA) e farmaci biologici. Uno studio ef-fettuato da Giannitti et al. ha sot-tolineato che ETA e CsA posso-no essere efficaci in pazienti con artrite reumatoide e HCV senza alterazioni della carica virale o della funzionalità epatica (15). Tale dato è già stato ampiamen-te evidenziato anche in sogget-ti trattati con i suddetti farmaci in monoterapia. In un altro studio pubblicato da D’Angelo et al. su 103 pazien-

FASE 1 FASE 2a FASE 2b FASE 3a Fase 3b

Mese 0-1

1. Inizia CsA (5 mg/kg/die).

Mese 2-3

1. Mantenere CsA.

2. Iniziare ACI 25 mg e aumentare la dose di 10-25 mg fino alla mas-sima dose tolle-rata.

Mese 4-7

1. Ridurre la CsA di 1 mg/kg/mese.

2. Mantenere ACI.

Dopo 7 mesi

1. Mantenere ACI.

Dopo 7 mesi

1. Mantenere ACI.

2. Aggiungere UVB o PUVA se ne-cessario.

Tabella 3 Schema di terapia sequenziale (Da: Koo J. CsA: ciclosporina; ACI: acitretina; UVB: fototerapia UVB; PUVA: psora-lene + UVA. J Am Acad Dermatol 1999;41:525-8)

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ti affetti da PsA in terapia con ETA, 11 mostravano segni di re-missione per la componente ar-tropatica ma non per quella cu-tanea (con PASI >10). La somministrazione di CsA (al-la dose di 3 mg/kg/die) con ETA ha permesso di raggiungere il PASI 75 entro 24 settimane in 9 pazienti (16). Per quanto riguarda l’associa-zione acitretina (ACI) ed ETA, lo studio di Gisondi et al. ha mo-strato che, su 60 pazienti arruo-lati e suddivisi in 3 gruppi, dei 18 che assumevano entrambi i far-maci (ACI 0,4 mg/kg + ETN 25 mg 1 volta/sett), il 44% otteneva un netto miglioramento rispet-to al gruppo che assumeva ACI (0,4 mg/kg) in singolo e un risul-tato simile a quello che assume-va solo ETN alla dose di 25 mg 2 volte/sett (17). Lo studio enfa-tizza che tale combinazione è utile fin dall’inizio oppure ETN potrebbe essere somministra-to successivamente nei pazienti non responders ad ACI. Ulterio-ri vantaggi sono la riduzione dei costi legati al minor dosaggio di ETN, quando associato ad ACI,

e il minor rischio immunosop-pressivo derivante dal retinoide. Infine Kircik et al. hanno effet-tuato uno studio in cui a 86 pa-zienti in trattamento con ETA 50 mg 2 volte alla settimana è stata associata la terapia con UVBnb 3 volte alla settimana. Dopo 12 settimane, il 26% dei pa-zienti raggiungeva il PASI 100, il 58% il PASI 90 e l’85% il PASI 75, limite che con la sola tera-pia con ETA viene raggiunto in circa il 50% dei casi a 12 setti-mane (18). In conclusione, le terapie biolo-giche sono ormai diventate una colonna portante della terapia dei pazienti con psoriasi e pso-riasi artropatica. Come era pre-vedibile non sono una panacea e dovranno essere considera-te come strumenti da utilizzare in una visione integrata a lungo termine di ogni singolo pazien-te. Dopo aver imparato a usarle in monoterapia è indispensabile imparare a usarle in associazio-ne, per cui sono assolutamente necessari studi prospettici mul-ticentrici per evitare un’inutile frammentazione di dati.

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Infliximab + MTX

Adalimumab + MTX

Etanercept + ACI

Etanercept + MTX

Etanercept + CsA

Etanercept + UVB

Tabella 5 Associazione terapia sistemica tradizionale con farmaci biologici (CsA: ciclosporina; ACI: acitretina; MTX: methotrexate; UVB: fototerapia UVB)

Acitretina (ACI) + Fototerapia UVB

ACI + PUVA

Metotrexato (MTX) + UVBnb

PUVA + UVB

MTX + Ciclosporina (CyA)

Tabella 4 Esempi di terapie associate impiegate di solito nella pratica clinica (Da: Lebwohl M et al. Ann Rheum Dis 2005;64 Suppl 2:ii83-6)

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ly active rheumatoid arthritis: data from the GUEPARD trial. Rheumato-logy (Oxford) 2009;48(11):1429-34.

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Congress report

MARIA VITTORIA GIORDANOGIAMPIERO GIROLOMONI

PAOLO GISONDI

Dipartimento di MedicinaSezione di Dermatologia e Venereologia

Università degli Studi di Veronae-mail: [email protected]

Indicatori clinici e strumentali per l’identificazione dell’artrite psoriasica in fase precoce

Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic infl ammatory musculoskel-etal disorder associated with a varied disease expression and an unpredictable but often chronically destructive clinical course. The term “early PsA” remains imprecisely defi ned and the dura-tion of “early” disease can range from several months to anything less than 5 years. Some questionnaires have been validated to help dermatologists to recognize the presence of joint involve-ment in patients with psoriasis. However, the diagnosis of early PsA should be confi rmed using imaging modalities including ul-trasonography, magnetic resonance and bone scintigraphy. Most patients with early PsA are initially treated with NSAIDs but this approach is often not tolerated on the long term, whenever ef-fective. Methotrexate is the most commonly used DMARDs, and it could be effective in inducing clinical remission. TNFα antago-nists can alleviate both the signs and the symptoms of PsA and prevent bone erosions.

Parole chiave: psoriasi a placche cronica, artrite psoriasicaKey words: chronic plaque psoriasis, psoriatic arthritis

Introduzione

L ’artropatia psoriasica (PsA) è una malattia infiammatoria

cronica dell’apparato muscolo-scheletrico che può coinvolgere la sinovia, la cartilagine, l’osso, l’entesi e i tendini. Il suo decorso in molti casi è progressivo e de-

struente, anche se ci sono delle forme minime che hanno un an-damento benigno non aggressi-vo. La PsA insorge in genere tra i 30 e i 50 anni con uguale coin-volgimento dei due sessi (1). Nell’85% dei casi la PsA insor-ge in pazienti che già manifesta-

no la psoriasi, nel 10% l’esordio delle due manifestazioni è coin-cidente, mentre nel 5% dei ca-si, soprattutto nei bambini, l’ar-trite anticipa la comparsa delle lesioni cutanee (artrite psoriasi-ca sine psoriasi) (2, 3). Secondo la tradizionale classificazione di

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Moll e Wright (4, 5) si distinguo-no cinque sottogruppi di PsA: poliartrite simmetrica (simil-reu-matoide), oligoartrite asimmetri-ca, artrite distale interfalangea, spondilite e artrite mutilante. Le manifestazioni cliniche del-la PsA sono caratterizzate dai classici segni della flogosi, qua-li tumor, rubor, calor, dolor, as-sociati ad astenia e ipomobilità dell’articolazione. Accanto alle manifestazioni artritiche posso-no, inoltre, essere presenti dat-tiliti, entesiti e spondiliti (6). L’im-patto negativo della malattia sul-la qualità della vita è notevole e sovrapponibile a quello dell’ar-trite reumatoide. I pazienti affetti da PsA presentano un’aumenta-ta mortalità rispetto alla popola-zione generale, soprattutto per malattie di tipo cardiovascolare. Si ritiene che questo sia dovu-to a una serie di fattori tra cui la frequente concomitanza di fatto-ri di rischio cardiovascolare, l’ef-fetto pro-aterogeno dei farma-ci sistemici immunosoppressivi utilizzati per il trattamento della PsA e l’impatto dell’infiammazio-ne cronica sul sistema cardiova-scolare (7, 8).

Definizione di PsA in fase pre-coceIl termine PsA in fase precoce, o early PsA, non è stato anco-ra chiaramente definito in lette-ratura, in quanto vi sono autori che considerano early una for-ma di PsA che ha una durata di alcuni mesi mentre altri conside-rano early forme di PsA insorte da 5 anni (9, 10). Questa con-fusione dipende da molti fatto-ri. La PsA si presenta in modo polimorfo, con un ampio spettro di manifestazioni cliniche che possono essere misconosciu-te comportando un ritardo nella diagnosi. Inoltre, manca un bio-marker specifico della PsA, co-me per esempio gli anticorpi an-ti-citrullina nel caso dell’artrite reumatoide. Gli esami bioumo-rali e laboratoristici sono poco

utili ai fini diagnostici e progno-stici in corso di PsA e identifica-no un processo infiammatorio in senso lato più che una ma-lattia specifica (11). Inoltre, l’in-teressamento articolare nei pa-zienti con psoriasi è spesso cli-nicamente sottostimato e diven-ta evidente all’esame obiettivo e alla radiografia tradizionale solo quando è in fase avanzata. L’in-teressamento della colonna ver-tebrale può essere clinicamen-te silente nelle fasi iniziali di ma-lattia (12). Bisogna considerare che fino al 2006 non disponeva-mo di criteri classificativi valida-ti per la PsA, ovvero i criteri CA-SPAR (ClASsification criteria for Psoriatic Arthritis). La classifica-zione CASPAR (13) per le sue elevate sensibilità (91,4%) e specificità (98,7%) è considera-ta un criterio diagnostico effica-ce per la PsA quando i pazien-ti manifestano un processo in-fiammatorio articolare clinica-mente evidente e pertanto ha un’utilità limitata nella early PsA (14, 15).

Identificazione delle manife-stazioni articolari precoci nei pazienti con psoriasiIl ruolo dei questionariIl dermatologo è in una posizio-ne privilegiata per il riconosci-mento della early PsA, in quan-to la PsA insorge nella maggior parte dei casi in pazienti già af-fetti da psoriasi (16). Il porre del-le domande specifiche atte a in-dagare la presenza di sintomi articolari nei pazienti con pso-riasi è molto utile per il precoce riconoscimento della PsA. So-no stati elaborati e validati al-cuni questionari di screening da far compilare ai pazienti a domi-cilio o nella sala di aspetto, in modo tale da individuare colo-ro che sono meritevoli di ulterio-ri approfondimenti diagnostici o di un’eventuale consulenza reu-matologica (17). Tra i questio-nari ricordiamo il PAQ (Psoria-sis and Arthritis Questionnaire),

in cui un punteggio uguale o su-periore a 7 su 10 ha una sensi-bilità del 60% e una specificità del 62% nell’individuare la pre-senza di artrite o di entesite nei soggetti con psoriasi. Alenius et al. ritengono, però, che il valore predittivo positivo del 60,5% del questionario limiti il suo valore nell’utilizzo nella pratica clinica (18). Poi, vi è il PASE (Psoriatic Arthritis Screening and Evalua-tion) che è stato anch’esso ela-borato e validato da dermatolo-gi (19). Il PASE è costituito da 2 set di domande che valutano sia la sintomatologia sia la fun-zione articolare nei pazienti con psoriasi. Il PASE ha una sensibi-lità dell’82% e una specificità del 73% nel riconoscere l’artropatia nei pazienti con psoriasi. Infi-ne, vi è il ToPAS (Toronto PsA Screening Questionnaire) che è stato sviluppato da Gladman et al. ed è costituito da 12 doman-de elaborate da esperti reuma-tologi e dermatologi. Esso in-clude anche delle immagini che mostrano le manifestazioni cu-tanee e ungueali della psoriasi, per cui può essere somministra-to anche a pazienti non affetti da psoriasi. Il ToPAS ha una sensi-bilità del 94% e una specificità del 92% nell’identificare pazien-ti con PsA (20). In conclusio-ne non disponiamo al momen-to di un questionario ideale per il riconoscimento della early PsA da utilizzare nella pratica clinica. È inoltre opportuno elaborare e/o validare in lingua italiana un questionario di screening per i nostri pazienti.

Il ruolo dell’imagingL’imaging è fondamentale per documentare l’artropatia nei pa-zienti con psoriasi. Le metodi-che di cui disponiamo sono la radiografia tradizionale, l’eco-grafia, la risonanza magnetica e la scintigrafia ossea. La radiografia tradizionale ha una sensibilità elevata nella va-lutazione delle fasi di malattia

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conclamata, in quanto mostra erosioni, deformità e neo-appo-sizioni del tessuto osseo. Ta-le esame non è però utile negli stadi iniziali di malattia e quin-di nel riconoscimento della ear-ly PsA (21).L’ecografia è molto utilizzata perché è una metodica ambu-latoriale, non invasiva, non co-stosa, sicura per il paziente ed efficace nella valutazione del-lo stato infiammatorio dell’arti-colazione e delle strutture peri-articolari (22). L’ecografia in ma-ni esperte permette di porre dia-gnosi di PsA nelle fasi early dal momento che visualizza chiara-mente le entesi, i tendini, la si-novia, la cartilagine, l’osso e il letto vascolare mediante il se-gnale power doppler (23) (figu-ra 1). Noi stessi abbiamo ese-guito uno studio articolare dei tendini degli arti inferiori in 30 soggetti con psoriasi senza sin-tomi articolari e in 30 soggetti di controllo confrontabili per età e

sesso (24). L’ecografia ha evi-denziato segni di entesopatia, quali ispessimenti tendinei, pre-senza di entesofiti periarticola-ri e borsiti, molto più frequente-mente nei soggetti con psoriasi che non nei controlli. Alcuni dei pazienti con entesopatia han-no poi sviluppato una franca ar-tropatia psoriasica a distanza di 3 anni. Non abbiamo ancora identificato dei criteri ecografici predittivi per lo sviluppo dell’ar-tropatia. Questi dati sembrereb-bero confermare l’ipotesi di Mc Gonagle per cui l’entesopatia è il primo passo nello sviluppo della PsA (25). Procedimento diagnostico molto utile nella diagnosi di early PsA è anche la risonanza magnetica articolare (RM) perché può evi-denziare segni di sinovite, en-tesite, edema subcorticale, ero-sioni ossee e alterazioni nei tes-suti molli periarticolari ed è quin-di molto più sensibile dell’esame clinico e della radiografia tradi-

zionale (26) (figura 2). Median-te RM sono state evidenziate al-terazioni morfologiche a carico del piede, quali tendiniti, ede-ma osseo, erosioni ossee, en-tesopatia e borsiti, nei soggetti con psoriasi anche in assenza di sintomi articolari (27).La scintigrafia ossea ha una bassa specificità e una scar-sa risoluzione, tuttavia consen-te di evidenziare l’infiammazio-ne in diverse sedi articolari ed è più sensibile dell’esame obietti-vo nell’identificare la early PsA (28). Inoltre in uno studio con-dotto in Pakistan su un nume-ro limitato di pazienti è stato evi-denziato che pazienti con pso-riasi anche in assenza di sintomi articolari presentano comunque delle aree articolari ipercaptan-ti (29).

TerapiaUn approccio terapeutico preco-ce è importante sia per blocca-re la progressione della malattia

Fig. 1 Immagine ecografi ca del tendine di Achille a livello della sua inserzione calcaneare. Il tendine è ispessito (misura 7,1 mm) e presenta un’area ipoecoge-na al suo interno da riferire a versamento fl ogistico.

Fig. 2 Immagine di risonanza ma-gnetica del tratto cervicale. Si osser-va un’inversione della fi siologica lor-dosi cervicale; a livello del dente di C2 è visibile modesta alterazione di segnale con ispessimento del lega-mento traverso in rapporto a feno-meni infi ammatori correlati alla PsA.

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sia per migliorare la qualità del-la vita dei pazienti che spesso manifestano forti disagi dati dal dolore e dall’impotenza funzio-nale delle articolazioni coinvol-te (30).La maggior parte delle persone affette da PsA viene inizialmen-te trattata con FANS ma tale ap-proccio non è esente da effetti avversi, che si verificano soprat-tutto con l’utilizzo prolungato di tali farmaci. Tra le complicanze più frequenti si presentano ga-striti, ulcere gastro-intestinali, al-terazioni della funzionalità rena-le, anemizzazione, emorragie e, raramente, infarto al miocardio (31, 32).Altri trattamenti ampiamente im-piegati nelle forme di artrite peri-ferica sono i farmaci anti-reuma-tici convenzionali, quali meto-trexato, ciclosporina, leflunomi-de e sulfasalazina (33). È stato condotto uno studio clinico nel 2008 in Svezia su 135 sogget-ti affetti da PsA insorta da me-no di 2 anni e trattati con me-totrexato (34). Tramite l’utilizzo di radiografie articolari effettua-te all’inizio della terapia e ripetu-te dopo 2 anni, è emerso che il metotrexato non ha bloccato la progressione del danno artico-lare o periarticolare anche se è stato in grado di ridurre il dolore, l’affaticabilità e la rigidità mattu-tina nella maggior parte dei pa-zienti (33). La potenziale tossi-cità epatica rimane il principale problema dell’uso continuativo del metotrexato specie nei pa-zienti con psoriasi che presen-tano frequentemente obesità, diabete e steatosi epatica non alcolica (35). Sono inoltre utiliz-zati per il trattamento della PsA i farmaci anti-TNFα, ovvero eta-nercept, infliximab e adalimu-mab (36). Tali farmaci sono ef-ficaci non soltanto sulle manife-stazioni cutanee della psoriasi e sull’artrite, ma anche sulle datti-liti, sulle manifestazioni unguea-li e sulle entesiti (37). Sono inol-tre capaci non solo di bloccare

l’attività osteoclastica e quindi la progressione dell’erosione os-sea, ma anche di favorire l’ap-posizione di tessuto osseo neo-formato (38, 39).

ConclusioniIl concetto di early PsA è nuo-vo ed è stato mutuato dall’artri-te reumatoide, in cui una dia-gnosi precoce è cruciale per in-traprendere un trattamento ag-gressivo in grado di bloccare la progressione del danno articola-re. L’identificazione degli indivi-dui affetti da PsA in una fase ini-ziale può essere difficile sia per l’ampia variabilità delle manife-stazioni cliniche, sia per l’assen-za di bio-marcatori specifici della malattia. Gli studi di imaging, in particolare la RM e l’ecografia, sono dei presidi molto utili per la conferma diagnostica. L’impo-stazione di un regime terapeu-tico nello stadio early è poten-zialmente in grado di cambiare il decorso della PsA. È stata infat-ti dimostrata l’efficacia di terapie con farmaci biologici nell’inibire la progressione del danno arti-colare e nell’indurre la remissio-ne di entesite, dattilite e spondi-lite in cui i farmaci antireumatici tradizionali sono inefficaci (40).

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Enbrel 50 mgL04AB01

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

3. FORMA FARMACEUTICA

4. INFORMAZIONI CLINICHE


Enbrel 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.

Ciascuna siringa preriempita contiene 50 mg di etanercept.

Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l'Fc,

ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione cel-

lule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamen-

te preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale

umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell'immunoglobulina

umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH e CH ma non la regione

CH dell'IgG1. Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente di circa 150

kilodalton. L'attività viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare

l'inibizione della crescita mediata dal TNF della linea cellulare A375. L'attività specifica di etaner-

cept è di 1,7 x 10 unità/mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Soluzione iniettabile. La soluzione è limpida e incolore o giallo chiaro.

Enbrel in associazione con metotressato è indi-

cato per il trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando

la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che con-

troindicato) è risultata inadeguata. Enbrel può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleran-

za al metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è inappropriato. Enbrel è

anche indicato nel trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non

trattati precedentemente con metotressato. Enbrel, da solo o in associazione con metotressato, ha

dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato radiografi-

camente, e di migliorare la funzione fisica. Trattamento dell'artrite psoriasica

in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la

malattia è risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con

artrite psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno periferico alle articolazioni come da

rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia.

Trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva negli adulti che hanno

avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale. Trattamento della

psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che non hanno risposto, o presentano una con-

troindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina, metotressato o

psoralene e luce ultravioletta A (PUVA) (vedere paragrafo 5.1)

Trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini ed adolescenti a partire dagli 8 anni

d'età che non sono controllati in maniera adeguata da altre terapie sistemiche o fototerapie o che

sono intolleranti ad esse. Il trattamento con Enbrel

deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel tratta-

mento dell'artrite reumatoide, dell'artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della psoriasi a

placche o della psoriasi pediatrica a placche. I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti

della Scheda di allerta per il paziente. Enbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.

La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a set-

timana. Alternativamente 50 mg di Enbrel, somministrati una volta a settimana hanno dimostrato

di essere sicuri ed efficaci (vedere paragrafo 5.1).

La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, o 50 mg sommini-

strati una volta a settimana. La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg sommi-

nistrati due volte a settimana o di 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, posso-

no essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una

dose di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana. Il trattamento con Enbrel

deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. La terapia

continua per un periodo superiore a 24 settimane può essere appropriata per alcuni pazienti adulti

(vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta

dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Enbrel, devono esse-

re seguite le stesse istruzioni sulla durata del trattamento. La dose deve essere di 25 mg due volte a

settimana o di 50 mg una volta a settimana. Non è

necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali

a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni. Enbrel è disponibile

come siringa per mono-somministrazione per pazienti il cui peso è uguale o superiore a 62,5 Kg.

Sono disponibili flaconcini di liofilizzato, contenenti dopo ricostituzione una dose pari a 25mg/ml,

dai quali possono essere somministrate dosi inferiori a 25 mg.

0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana fino a

24 settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12

settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Enbrel, devono essere seguite

2 3

1

�

6

Anziani ( > 65 anni)

Popolazione pediatrica

Psoriasi pediatrica a placche (a parti-

re dagli 8 anni di età)

4.1 Indicazioni terapeutiche

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Artrite reumatoide

Artrite psoriasica

Spondilite

anchilosante

Psoriasi a placche

Psoriasi pediatrica a placche

Artrite Reumatoide

Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante-

Psoriasi a placche

le indicazioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 0,8 mg/kg (fino ad

un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana. Non è

necessario alcun adattamento di dosaggio. è somministrato per

iniezione sottocutanea. Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustra-

tivo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un'iniezione di Enbrel”.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sepsi o

rischio di sepsi. Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva,

comprese le infezioni croniche o localizzate.

I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il tratta-

mento con Enbrel, considerando che l'emivita media di etanercept è approssimativamente di 70 ore

(intervallo tra 7 e 300 ore). Sono state riportate, con l'uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolo-

si ed altre infezioni opportunistiche incluse infezioni fungine invasive (vedere paragrafo 4.8).

Queste infezioni erano dovute a batteri, micobatteri, funghi e virus. In alcuni casi, particolari funghi

o altre infezioni opportunistiche non sono stati riconosciuti, causando un ritardo nel trattamento

appropriato e in alcuni casi morte. Nell'esaminare i pazienti per valutare le infezioni, deve essere con-

siderato il rischio per il paziente di rilevanti infezioni opportunistiche (es. esposizione a micosi ende-

miche). I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con

Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un'infezione grave, la sommi-

nistrazione di Enbrel deve essere interrotta. La sicurezza e l'efficacia di Enbrel in pazienti con infe-

zioni croniche non sono state valutate. I medici devono essere cauti quando valutano l'uso di Enbrel

in pazienti con un'anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono

predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controlla-

to. In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso

tubercolosi miliare e tubercolosi con localizzazione extra-polmonare. Prima di iniziare il trattamento

con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva

(“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia

personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente

terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercoli-

na e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate racco-

mandazioni locali). È consigliabile che questi test siano riportati nella scheda di allerta del paziente.

Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in

pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. Se viene diagnosticata una tubercolosi atti-

va, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva

(“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi

prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali. In questa situazione il rapporto

rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con attenzione. Tutti i pazienti

devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per

esempio tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il

trattamento con Enbrel. stata riportata riattivazione del

virus dell'Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronici di questo virus che ricevono anti-TNF come

Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere sottoposti a test preliminari per

l'infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel. Particolare cautela deve essere presta-

ta quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se Enbrel è utilizzato in portatori di

HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell'infezione attiva da HBV e, se

necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato. stato

riportato un peggioramento dell'epatite C nei pazienti trattati con Enbrel. Enbrel deve essere usato

con cautela in pazienti con storia di epatite C. La

somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio

di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all'uso del solo Enbrel. Questa associazione non ha dimo-

strato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l'uso combinato di Enbrel ed anakinra non è racco-

mandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Negli studi

clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un'aumentata incidenza

di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; per-

tanto l'uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni allergiche

associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate. Le reazioni allergiche

hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazio-

ne grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed ini-

ziata una terapia appropriata. Il cappuccio dell'ago della siringa preriempita contiene lattice (gom-

ma naturale essiccata) che può causare reazioni di ipersensibilità quando Enbrel è maneggiato o

somministrato a persone con sensibilità accertata o presunta al lattice.

Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell'ospite contro

le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l'infiammazione e modula le risposte immunitarie

cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c'è

stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di

Enbrel

È

È

Insufficienza renale ed epatica

Infezioni

Tubercolosi

Riattivazione del virus dell'Epatite B

Peggioramento dell'epatite C

Trattamento contemporaneo con anakinra

Trattamento contemporaneo con abatacept

Reazioni allergiche

Immunosoppressione

Metodo di somministrazione

4.3

Controindicazioni

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

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Enbrel 50 mgL04AB01

immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici. Due pazienti affetti

da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite

asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della

varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in consi-

derazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster. Non sono state

valutate la sicurezza e l'efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione.

Nel periodo post marketing è

stata riportata l'insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma mammario e del polmone e linfo-

ma) (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici con farmaci anti-TNF con gruppo di controllo sono

stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti TNF rispetto al gruppo di controllo.

Tuttavia, i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato

più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di

base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata,

una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio. Con le attuali conoscenze, non è pos-

sibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.

Tumore cutaneo non melanomico è stato riportato in

pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso Enbrel. Combinando i risultati di studi clinici di

Enbrel controllati con placebo e con confronto attivo, sono stati osservati più casi di NMSC nei

pazienti trattati con Enbrel rispetto ai pazienti del gruppo di controllo, particolarmente nei pazienti

affetti da psoriasi. Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti con un aumentato

rischio per NMSC (inclusi i pazienti con psoriasi o con storia di terapia PUVA). I vacci-

ni vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati sulla

trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. In uno studio cli-

nico, randomizzato , in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica,

184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla set-

timana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel

era in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico

pneumococcico, ma il titolo nell'aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostrava-

no un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel. Il significato clinico di

questo è sconosciuto. Il trattamento con Enbrel può causare la for-

mazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8). Rari casi di pan-

citopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in

pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Enbrel

che hanno un'anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/personale sanitario devono

essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o

infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, ecchimosi, sanguinamento, pallore) mentre stanno

assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere

visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono

confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto. Esistono rare

segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafo

4.8). Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in

pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagoni-

sti del TNF hanno mostrato un aumento dell'attività della malattia. È raccomandata una attenta

valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescri-

ve Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o

per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti.

In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoi-

de, la associazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed

inoltre il profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in associazione con metotressato è

risultato simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a

lungo termine finalizzati alla terapia di associazione sono in corso. Non è stata valutata la sicurezza

a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia

(DMARD). Nel trattamento della psoriasi, l'uso di Enbrel in associazione con altre terapie sistemiche

o con la fototerapia non è stato studiato. Basandosi sui dati di far-

macocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica della dose in pazienti con insuffi-

cienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati.

I medici devono essere cauti nell'impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza car-

diaca congestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e

senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che

valutavano l'uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di

efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile ten-

denza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel.

In uno studio di fase II randomizzato controlloto con placebo, condotto su 48 pazienti ospe-

dalizzati trattati con Enbrel o placebo per epatite da alcolica moderata a grave, Enbrel non è risulta-

Tumori maligni solidi ed ematopoietici

Tumore cutaneo non melanomico (NMSC)

Disordini linfo-

proliferativi e tumori maligni

Vaccinazioni

Formazione di autoanticorpi

Reazioni ematologiche

Disturbi del SNC

Terapia

combinata

Insufficienza renale ed epatica

Insufficienza cardiaca congesti-

zia

Epatite

Alcolica

to efficace e, dopo 6 mesi, il tasso di mortalità dei pazienti trattati con Enbrel era significativamente

più elevato. Conseguentemente , Enbrel non deve essere utilizzato nei pazienti per il trattamento

dell'epatite alcolica. I medici devono essere cauti nell'impiego di Enbrel in pazienti con epatite alcoli-

ca da moderata a grave. In uno studio controllato con placebo, nel

quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in aggiunta alla terapia standard (che com-

prendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata media di 25 mesi, Enbrel

non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L'incidenza di neo-

plasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con Enbrel rispet-

to al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di

Wegener.

Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una

maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con

anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su

pazienti adulti già in trattamento con metotressato, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra

mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7%) e di neutropenia rispetto a pazienti trat-

tati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La associazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato

un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata.

Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato

ad un'aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un

aumento dei benefici clinici; pertanto l'uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio clinico su pazienti adulti che rice-

vevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo in associa-

zione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli

bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di que-

sta interazione è sconosciuto. I medici devono essere cauti quando valutano la terapia combinata

con sulfasalazina. Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni

quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazi-

na), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo

4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche far-

maco-farmaco significative in studi con digossina o warfarina.

Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello svi-

luppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul

ratto neonato. Non sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di eta-

nercept e sugli effetti dell'etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò

l'uso di Enbrel non è raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono

essere avvertite di evitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel. Non è noto

se Enbrel venga secreto nel latte materno A seguito della somministrazione sottocutanea a ratti

che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli. Poiché le immuno-

globuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decide-

re se interrompere l'allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel durante

l'allattamento al seno.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Enbrel è stato studiato su 2680 pazienti affetti da

artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-

controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo atti-

vo, uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti

trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato) ed un ulteriore studio clinico con con-

trollo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in asso-

ciazione con metotressato (231 pazienti). La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamen-

to a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo;

nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamente più

alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%). Nel secondo studio clinico con controllo attivo il

tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile nei tre i gruppi di

trattamento,Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel in associazione con metotressato (17%).

Inoltre, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hanno partecipa-

to a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto.

Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4

studi in doppio cieco, placebo controllati. Enbrel è stato studiato anche in 1.492 pazienti con psoria-

si a placche per un periodo di 6 mesi in 5 studi in doppio cieco, placebo-controllati. In studi clinici in

doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli

eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti affetti da artrite reumato-

ide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del

4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo. Nel primo

studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del

.

Granulomatosi di Wegener

Trattamento con-

temporaneo con anakinra

Trattamento contemporaneo

con abatacept

Trattamento contemporaneo con sulfasalazina

Non interazioni

Gravidanza

Allattamento

Effetti indesiderati negli adulti

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

4.6 Gravidanza ed allattamento

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

4.8 Effetti

indesiderati

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Enbrel 50 mgL04AB01

6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all'8% nei 217 pazienti trattati con metotressato.

Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi gravi dopo due anni di tratta-

mento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in associa-

zione con metotressato 17%). Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-

controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l'1,4% nei 1.341 pazienti trattati con

Enbrel rispetto all'1,4% nei 766 pazienti trattati con placebo. Il seguente elenco di reazioni avverse

si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e sulle esperienze di post-marketing.

All'interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequen-

za (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni

(>1/10); comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1000, <1/100); rare (>1/10.000,

<1/1000); molto rare (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei

dati disponibili).

Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della

pelle)*

Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)*

Rare: Tubercolosi, infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine invasive, protozoa-

rie, batteriche e micobatteriche atipiche).

Non comuni: Trombocitopenia

Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia*

Molto rare: Anemia aplastica*

Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), forma-

zione di autoanticorpi*

Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo)

Non note: sindrome da attivazione dei macrofagi*, vasculite positiva agli anticorpi citoplasma-

tici anti-neutrofilici

Rare: Convulsioni,

Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazio-

ni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa (vedere

paragrafo 4.4)

Non comuni: Uveite

Rare: Peggioramento dell'i (vedere paragrafo 4.4)

Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)*

Rare: Enzimi epatici elevati

Comuni: Prurito

Non comuni: Tumore cutaneo non melanomico* (vedere paragrafo 4.4), angioedema, orticaria

rash, rash psoriasiforme, psoriasi (inclusa nuova insorgenza e pustulare, primaria-

mente palmo-plantare)

Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica), sindrome di Steven-

Johnson, eritema multiforme

Molto rare: necrolisi epidermale tossica

Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupus-

simile

Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolo-

re, gonfiore)*

Comuni: Febbre

*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti.

Tra i pazienti

affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a plac-

che trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi con-

dotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sot-

to), asma, infezioni(vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica,

dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite,

emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione,

Informazioni aggiuntive

nsufficienza cardiaca congestizia

Infezioni ed infestazioni:

Alterazioni del sistema ematico e linfatico:

Alterazioni del sistema immunitario:

Alterazioni del sistema nervoso:

Alterazioni dell'occhio:

Alterazioni cardiache

Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Alterazioni epato-biliari:

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Alterazioni generali e legate al sito di iniezione:

Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici

insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefro-

patia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigi-

ni, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlu-

sione intestinale, eosinofilia, ematuria e sarcoidosi.

Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti

affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in associazione con metotres-

sato in uno studio con controllo attivo di 2 anni, sono stati osservati centoventinove (129) nuovi

tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l'incidenza osservate in questi studi clinici sono state

simili a quelle attese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati riportati in

studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica

trattati con Enbrel. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite

anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel . In un gruppo di

2.711 pazienti con psoriasi a placche trattati con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto della

durata fino a 2,5 anni sono stati riportati 30 tumori maligni e 43 tumori cutanei non melanomici. In

un gruppo di 7.416 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell'artrite reumatoide, artrite psoria-

sica, spondilite anchilosante e psoriasi sono stati riportati 18 linfomi. Segnalazioni di vari tumori

maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono state ricevute anche nel

periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4). Rispetto al placebo,

i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un'incidenza significativa-

mente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione si

sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a

5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevu-

to Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a

terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni

pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione

cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di

iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si

sono ripresentate durante il trattamento. Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi

clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 13,6% dei pazienti trattati con Enbrel ha

sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con placebo.

In studi placebo-controllati non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza delle infezioni

gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa).

Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con

Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, celluli-

te, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes

zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite osteomielite, peritonite, polmonite, pielone-

frite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario,

vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti

sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in associazione con

metotressato il tasso di infezioni gravi è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non

può essere escluso che la associazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata ad un

aumento del tasso di infezioni. Non ci sono state differenze nell'incidenza delle infezioni tra i pazien-

ti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo

controllati della durata fino a 24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluli-

te, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche,

miositi, shock settico, diverticolite e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull'artrite

psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un'infezione grave (polmonite).

Durante l'uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono

batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro

poche settimane dall'inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predispo-

nenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croni-

che) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Enbrel può

far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata. Sono state riportate infezioni oppor-

tunistiche in associazione con Enbrel incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche (in-

cluse e ) e micobatteriche atipiche. In un insieme di dati raccolto in studi clinici,

l'incidenza complessiva di infezioni opportunistiche è stata dello 0,09% per 15.402 soggetti che

avevano ricevuto Enbrel. Il tasso regolato in base all'esposizione è stato di 0,06 eventi per 100

pazienti-anno. Nell'esperienza postmarketing, circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunisti-

che globali sono state infezioni fungine invasive. Le infezioni fungine invasive più comunemente

riportate sono state da e . Le infezioni fungine invasive costituiscono più

della metà degli eventi fatali nei confronti dei pazienti che hanno sviluppato infezioni opportunisti-

che. La maggior parte dei casi con esito fatale è stato nei pazienti con polmonite da ,

infezioni fungine sistemiche aspecifiche e aspergillosi (vedere paragrafo 4.4).

Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i

Listeria Legionella

Pneumocystis Aspergillus

Pneumocystis

Disordini linfoproliferativi e tumori mali-

gni

Reazioni nel sito di iniezione

Infezioni

gravi

Autoanticorpi

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Enbrel 50 mgL04AB01

Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi

consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale di

miglioramento dell'artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell'American College of

Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3

ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11%

rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre

e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20

che ACR 50 ). Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR

70 al 3° mese ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti

che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settima-

ne successive all'inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. È stata osservata

una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è

risultato significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle

altre valutazioni dell'attività della malattia dell'artrite reumatoide non comprese nei criteri di rispo-

sta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3

mesi, un “Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva disabilità, vitalità, salute

mentale, condizioni di salute generali e sotto-dominii riguardanti le condizioni di salute artrite-

correlate. Tutti i sotto-dominii del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con

i controlli a 3 ed a 6 mesi. Dopo l'interruzione di Enbrel i sintomi dell'artrite generalmente ritornano

entro un mese. Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla

medesima entità di risposte dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia

basandosi sui risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a

48 mesi nell'estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno rice-

vuto Enbrel senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili. L'efficacia di

Enbrel è stata confrontata con il metotressato in un terzo studio randomizzato, con controllo attivo,

avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite

reumatoide in fase attiva (presente da <3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con

metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutanea (SC)

due volte a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5

mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio

e proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l'inizio dell'effetto

entro 2 settimane, è stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto

fino a 24 mesi. Al basale i pazienti avevano un moderato grado di disabilità, con un punteggio medio

di HAQ compreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale

miglioramento a 12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ nor-

male (inferiore a 0,5). Tale miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questo studio.

In questo studio, il danno strutturale dell'articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed

espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il

tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN). Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette

all'inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto consisten-

temente minore sul danno strutturale rispetto alla dose da 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha

avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi rispetto al

metotressato. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative tra

metotressato ed Enbrel 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura:

In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l'efficacia clinica, la

sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel

(25 mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20

mg) e con la associazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state com-

parate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6

mesi e i 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farma-

co antireumatico modificante la malattia (DMARD) diverso da metotressato. Pazienti nel gruppo

terapeutico di Enbrel in associazione con metotressato hanno avuto una risposta ACR 20, ACR 50,

ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ, sia a 24 che a 52 settimane significativamen-

pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleo (ANA), la percen-

tuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA ( 1:40) è risultata più alta tra i

pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei

pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica è risultata

ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il

4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test (3% dei pazienti trattati con

Enbrel comparato a nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati

con Enbrel che ha sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osser-

vato in pazienti trattati con placebo. L'impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo svi-

luppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto. Raramente è stato segnalato, in alcuni pazienti,

inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con

una sindrome lupus-simile o reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con

un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide. Vi sone

state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito

fatale (vedere paragrafo 4.4). Vi sono state segnalazioni post-

marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle

quali hanno avuto esiti fatali. In studi in cui i pazienti

adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un'inci-

denza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno svi-

luppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm ). Un paziente neutropenico ha svi-

luppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

In uno studio della durata di 48-

settimane condotto su 211 bambini di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da psoriasi pediatrica a

placche, gli eventi avversi riportati sono stati simili a quelli visti in studi precedenti negli adulti affet-

ti da psoriasi a placche. Sono stati riportati 4 casi di sindrome da attivazione dei macrofagi negli

studi clinici sull'artrite giovanile idiopatica. Durante gli studi clinici su pazienti

affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valu-

tata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m seguita da una dose sottocutanea di 16

mg/m somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erronea-

mente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 setti-

mane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l'antidoto per Enbrel.

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori

del Fattore di Necrosi Tumorale (TNF- ) codice ATC: L04AB01. Il fattore di necrosi tumorale

(TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell'artrite reumatoide. Elevati

livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite

psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante. Nella psoriasi a

placche, l'infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli

di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta. Etanercept è un ini-

bitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce

l'attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a

due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55

kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legate

alla membrana e solubile. Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l'attività biologica del

TNF. Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologi-

ca che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come

l'etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici

e sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellu-

lari. Inoltre, l'utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzio-

ne di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica. La

maggior parte della patologia articolare nell'artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e

della patologia cutanea nella psoriasi a placche è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono

collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d'azione dell'etanercept

consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previe-

ne le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L'etanercept può

anche modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine,

molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF. In questa

sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con artrite

reumatoide, uno studio in adulti con artrite psoriasica, uno studio in adulti con spondilite anchilo-

sante, uno studio nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche e quattro studi in adulti con psoriasi

a placche. L'efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio

randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato. Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti

da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non

più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Dosi di 10 mg o 25 mg di

>

Pazienti adulti con artrite reumatoide

Crithidia luciliae

3

2

2

�

Pancitopenia e anemia aplastica

Patologie polmonari interstiziali

Trattamento contemporaneo con anakinra

Effetti indesi-

derati in pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche

Meccanismo d'azione

Studi clinici

4.9 Sovradosaggio

5.1 Proprietà farmacodinamiche

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

�

2,5 2,5

2,0 2,0

12 mesi

TSS TSSErosione

Va

ria

zio

ne

ris

pe

tto

al

ba

sa

le

ErosioneJSN JSN

24 mesi

1,5 1,5

1,0 1,0

0,5 0,5

0,0 0,0

* p < 0,05

MTX

Enbrel 25 mg

PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: CONFRONTO di ENBREL vs METOTRESSATO (MTX)

IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DELLA DURATA < 3 ANNI

1,3

0,9

0,4

2,2

1,3

0,90,8

0,4* 0,4

1,2

0,6* 0,6

03-2009.indd Sez1:4803-2009.indd Sez1:48 5-02-2010 10:05:425-02-2010 10:05:42


Enbrel 50 mgL04AB01

te più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risultati sono mostrati

nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per

Enbrel in associazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in mono-

terapia.

La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con

Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la associazione dei due è risultata signi-

ficativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica (vedi

figura sotto riportata)

Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in associazione con meto-

tressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia . Analogamente, vantag-

gi significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osser-

vati dopo 24 mesi. In un'analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque

motivo sono stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale

di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo

trattato con Enbrel in associazione con metotressato rispetto al gruppo trattatato con solo Enbrel e

con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo

trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato con solo metotressato era anche significativa

(p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di non

progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%. La sicurezza e l'efficacia di 50 mg di

Enbrel (due iniezioni SC da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono state valutate in uno

studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artrite Reumatoide attiva. In questo studio,

53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel una volta a setti-

mana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a settimana. Il profilo di sicurezza e

l'efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati comparabili all'8° settimana, per i

loro effetti sui segni e sintomi dell'Artrite reumatoide; i dati alla 16 settimana non hanno mostratoma

<

RISULTATI SULL'EFFICACIA CLINICA A 12 MESI: CONFRONTO ENBREL

vs METOTRESSATO vs ENBREL IN ASSOCIAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI

CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI

End point Metotressato

(n = 228)

Enbrel

(n = 223)

Enbrel +Metotressato

(n = 231)

ACR Rispostea

ACR 20

ACR 50

ACR 70

Punteggio basale

Punteggio settimana 52°

Remissione

DASb

b

c

Basale

Settimana 52°

HAQ

58,8%

36,4%

16,7%

5,5

3,0

14,0%

1,7

1,1

1,7

1,0 †,�

1,8

0,8

65,5%

43,0%

22,0%

5,7

3,0

18,0%

†,�

†,�

†,�

74,5%

63,2%

39,8%

†,�

†,�

5,5

2,3

37,0%

a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non responder.

b: I valori per Disease Activity Score (DAS) sono le medie.

c: La remissione è definita come DAS <1,6

Valori di p nei confronti a coppie: = p<0,05 per il confronto di Enbrel + metotressato

vs metotressato e = p<0,05 per il confronto di Enbrel + metotressato vs Enbrel

†�

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0 2,80

0,52*

-0,54†,�

1,68

0,21*

-0,30†

1,12

0,32

-0,23†,�

TSS Erosions JSN

Ch

an

ge

fro

mB

as

eli

ne

Methotrexate

Enbrel

Enbrel + Methotrexate

PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: CONFRONTO TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL

IN ASSOCIAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE

DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI (RISULTATI A 12 MESI)

Valori di p nei confronti a coppie: * = p < 0,05 per il confronto di Enbrel vs metotressato,

= p < 0,05, per il confronto di Enbrel + metotressato vs metotressato e

= p < 0,05, per il confronto di Enbrel + metotressato vs Enbrel

†

�

comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi. Un'iniezione singola di 50mg /ml di Enbrel si è dimo-

strata bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25mg/ml.

L'efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-control-

lato su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un'età compresa tra i 18 e i 70

anni e presentavano artrite psoriasica in forma attiva ( 3 articolazioni tumefatte e 3 articola-

zioni dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP);

(2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante;

(4) atrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavano anche

psoriasi a placche con un indice di lesione 2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemen-

te trattati con FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con meto-

tressato (stabile per 2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato 25

mg/settimana. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da

artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi. Alla

fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a

lungo termine per una durata totale fino a 2 anni. Le risposte cliniche sono state espresse come per-

centuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglio-

ramento secondo i Criteri di Risposta per l'Artrite Psoriasica (PsARC). I risultati sono elencati nella

Tabella seguente.

Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state

evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6 mesi di terapia. Enbrel è stato

significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p<

0.001), e le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La

qualità della vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando

l'indice di disabilità HAQ. Il punteggio dell'indice di disabilità era significativamente migliorato a

tutte le visite nei pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati

con placebo (p <0.001). Le variazioni radiografiche sono state valutate nello studio sull'artrite pso-

riasica. Le radiografie delle mani e dei polsi sono state ottenute al basale e ai mesi 6,12 e 24. Il TSS

modificato al mese 12 è presentato nella Tabella sotto riportata. In un'analisi nella quale tutti i

pazienti usciti dallo studio per qualsiasi ragione sono stati considerati come se avessero avuto una

progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento al TSS

0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con Enbrel in confronto al gruppo trattato con

il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p 0,001). L'effetto di Enbrel sulla progressione radio-

grafica era mantenuto nei pazienti che continuavano il trattamento durante il secondo anno. Il ral-

lentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei pazienti con coinvolgimento

poliarticolare simmetrico delle articolazioni.

Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in dop-

pio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l'esposizione a lungo termine per un massimo di

2 anni. Vi è insufficiente evidenza dell'efficacia di Enbrel in pazienti con artropatie simil spondilite

anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati. Non sono

stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a settimana.

Evidenza dell'efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di pazienti si è

basata sui dati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante.

Pazienti adulti con artrite psoriasica

>

<

<

<

Pazienti adulti con spondilite

> >

>

RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA

IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO

Risposta Placebo

n = 104

Enbrel

n = 101

a

Percentuale di Pazienti

ASAS 20

ASAS 50

ASAS 70

PsARC

15

13

59

50

b

b

4

4

38

37

b

b

0

1

11

9

b

c

31

23

72

70

b

b

3° mese

6° mese

3° mese

6° mese

3° mese

6° mese

3° mese

6° mese

a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana

b: p<0,001, Enbrel vs placebo

c: p< 0,01, Enbrel vs placebo

ES = errore standard.

a: p = 0,0001.

VARIAZIONE MEDIA (ES) ANNUALIZZATA DAL BASALE NEL TOTAL SHARP SCORE

Placebo

(n = 104)

Etanercept

(n = 101)Tempo

Mese 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a

03-2009.indd Sez1:4903-2009.indd Sez1:49 5-02-2010 10:05:445-02-2010 10:05:44


Enbrel 50 mgL04AB01

anchilosante

>

>

>

Pazienti adulti con psoriasi a placche

>

>

L'efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomiz-

zati, in doppio-cieco, che hanno confrontato la somministrazione di Enbrel 25 mg due volte a setti-

mana con il placebo. Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il

più ampio di questi studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un'età compresa tra i 18 e i 70

anni e presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio 30 su

scala analogico-visiva (VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un pun-

teggio VAS 30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei

valori VAS per il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath

Ankylosing Spondylits Functional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o cor-

ticosteroidi potevano continuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi

completa della spina dorsale. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate su studi per determinare la dose in

pazienti con artrite reumatoide) o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la

settimana per 6 mesi in 138 pazienti. La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un

miglioramento 20% in almeno 3 dei 4 domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS)

(valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infiammazione) ed assenza di peg-

gioramento nel dominio precedente. Le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono state basate sugli stessi

criteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente. Rispetto al placebo, il trattamento

con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 già a parti-

re da 2 settimane dopo l'inizio della terapia.

Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evi-

denti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia. Le risposte erano

simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al basale. Risultati

simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni. In un quarto

studio, in doppio-cieco, placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosante attiva,

sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Enbrel 50 mg (due iniezioni sottocutanee da 25 mg)

somministrato una volta a settimana confrontato con Enbrel 25 mg somministrato due volte a set-

timana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte a setti-

mana erano simili. L'uso di Enbrel nei pazienti è raccomandato

secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che “non hanno

risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente (PASI<50 o PGA inferiore a buono), o da un

peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per

un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre prin-

cipali terapie sistemiche secondo la disponibilità. L'efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapie

sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a grave (responsiva ad altre terapie sistemiche) non

è stata valutata in studi di confronto diretto tra Enbrel ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicu-

rezza e l'efficacia di Enbrel sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, place-

bo-controllati. L'endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di

pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12 settimana il PASI 75 (cioè un

miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dello Psoriasis Area and Severity

Index [PASI]). Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ai 18 anni con psoriasi a

placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un'area di superficie corporea 10%.

Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o

di placebo (n= 55) due volte a settimana per 24 settimane. Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con

psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l'aggiunta di un

Psoriasis Area and Severity Index (PASI) di almeno 10 allo screening. Enbrel è stato somministrato

al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due volte a settimana o 50 mg due volte a setti-

mana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio

cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12

settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento

con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno

a

continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati.

Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I

pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a

settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due

volte a settimana per ulteriori 24 settimane. Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri

di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di

50 mg di Enbrel o placebo una volta a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno

ricevuto 50 mg di Enbrel in aperto una volta a settimana per ulteriori 12 settimane. Nello studio 1 , il

gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con

una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con placebo ( 2% )

(p<0.0001). A 24 settimane, il 56 % dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il

PASI 75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4

sono mostrati qui di seguito.

Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispetto al pla-

cebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24

settimane di terapia. Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento duran-

te il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 % alla settimana 24

interrompevano il trattamento. Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto

osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI 150% del basale) e per il tempo di ricadu-

ta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana

24). Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con

un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratteriz-

zate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evi-

denze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmen-

te responsivi al trattamento. Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti ( 77%) che all' inizio erano

stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose

ridotta a 25 mg di Enbrel due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla

settimana 36. Per i pazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la

risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36. Nello studio 4, il gruppo trat-

tato con Enbrel ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75 alla settimana 12 (38%)

rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti che hanno ricevuto 50 mg

una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con

il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24. In uno studio a lungo termine

(fino a 34 mesi) in aperto nel quale Enbrel era somministrato senza interruzione, la risposta clinica

era mantenuta e la sicurezza era comparabile a quella negli studi a breve termine. Un'analisi dei dati

degli studi clinici non ha rilevato al basale alcuna caratteristica della malattia che può assistere il cli-

nico nel selezionare l'opzione di dosaggio più appropriata (intermittente o continuo). Di conseguen-

za, la scelta della terapia continua o intermittente deve basarsi sul giudizio del medico e sui bisogni

individuali del paziente. L'efficacia di Enbrel è stata valuta-

ta in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 211 pazienti pediatrici di età

compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave (definita da un punteggio sPGA

3, con interessamento del 10% o più del BSA, e PASI 12). I pazienti elegibili avevano una sto-

ria di trattamento con fototerapia o terapia sistemica o non erano adeguatamente controllati da una

terapia topica. I pazienti hanno ricevuto Enbrel 0,8 mg pro chilo (fino a 50 mg) o placebo una volta a

settimana pe 12 settimane. Alla dodicesima settimana, un maggior numero di pazienti ha avuto

risposte di efficacia positiva (cioè PASI 75) nel gruppo randomizzato con Enbrel rispetto al gruppo

randomizzato con placebo.

>

Pazienti pediatrici con psoriasi a placche

> >

RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE

IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO

Percentuale di Pazienti

Placebo

N = 139

Enbrel

N = 138Risposta

ASAS 20

ASAS 50

ASAS 70

2 settimane

3 mesi

6 mesi

2 settimane

3 mesi

6 mesi

2 settimane

3 mesi

6 mesi

22

27

23

46

60

58

a

a

a

7

13

10

24

45

42

a

a

a

2

7

5

12

29

28

b

b

b

a: b:p<0.001, Enbrel vs. placebo p = 0.002, Enbrel vs. placebo

RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2, 3 E 4

Risposta

(%)

PASI 50

PASI 75

DSGA ,

clear o

almost

clear

b

Enbrel

25 mg

bisett.

50 mg

bisett.

Placebo

n=166

sett.12

14

4

5

n=162

sett.12

58*

34*

34*

Studio 2

n=162

sett.24a

70

44

39

n=164

sett.12

74*

49*

49*

n=164

sett.24a

77

59

55

Studio 3

Placebo Enbrel

25 mg

bisett.

50 mg

bisett.

Studio 4

Placebo Enbrel

50 mg

sett.

50 mg

sett.

n=193

sett.12

9

3

n=196

sett.12

64*

34*

n=196

sett.12

77*

n=46

sett.12

9

n=96

sett.12

69*

n=90

sett.24a

83

4 39*

49*

57*

2

4

38*

39*

71

64

* p 0,000 1 rispetto al placebo

Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2

e 4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanal-

mente o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24.

Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scala

da 0 a 5.

<

a:

b:

03-2009.indd Sez1:5003-2009.indd Sez1:50 5-02-2010 10:05:455-02-2010 10:05:45

Informazioni generaliObiettivo della rivistaScopo primario di Psoriasis è quello di raccogliere e trasmettere informazioni scientifi che, cliniche e di politica sanitaria aggiornate, in grado di attivare un meccanismo di “rafforzamento” delle conoscenze del dermatologo, per metterlo così in condizione di affrontare con elementi di fatto scientifi ci e clinici il dibattito che si è aperto sull’approccio complessivo alla terapia della psoriasi. Tutto ciò nel tentativo di riportare il paziente al centro della strategia terapeutica operando delle scelte che, nel suo esclusivo interesse, siano in grado di coniugare conoscenze ed esperienze scaturite da tutte le strategie di cura della malattia.

Articoli della rivistaGli articoli non devono mai essere apparsi su altre riviste a livello nazionale e internazionale né essere proposti per la pubblicazione ad altre te-state. La redazione li sottoporrà all’attenta valutazione del board scientifi co, che potrà richiedere una revisione all’autore.Gli autori sono gli unici responsabili dei rispettivi articoli e della relativa iconografi a.

Norme editorialiInvio degli articoliGli articoli dovranno pervenire preferibilmente tramite posta elettronica all’indirizzo [email protected] e in copia stampata, oppure su CD e in copia stampata, all’indirizzo: Editoriale Fernando Folini, Il Battaglino, 15052 Casalnoceto (AL). Si accettano i più comuni formati di Word processing sia Macintosh sia Windows, ma si raccomanda di accludere almeno una copia in formato RTF. Le illustrazioni dovranno essere in formato TIFF o EPS ad alta risoluzione (300 dpi) nelle dimensioni di 9x6 cm.

Come richiedere la pubblicazioneGli autori dovranno restituire fi rmata la lettera allegata in cui chiedono che l’articolo venga pubblicato, dichiarano che l’articolo è originale e non è stato proposto ad altre testate; inoltre cedono il diritto d’autore alla Casa editrice che potrà utilizzare tutto o parte dell’articolo senza darne co-municazione agli autori.È necessaria l’approvazione scritta del direttore o del responsabile della struttura di riferimento (dipartimento, istituto etc.), qualora comparisse nell’articolo.

Linee guida per la preparazione del manoscrittoPAGINA DEL TITOLOUna pagina a parte deve riportare le seguenti informazioni:1. Titolo dell’articolo, che la redazione potrà variare per esigenze di spazio;2. Autori con nome e cognome indicati per esteso e i vari recapiti (tele-

fono, fax e indirizzo e-mail);3. Parole chiave (in italiano e in inglese) da un minimo di tre fi no a un

massimo di dieci.

ABSTRACT (IN ITALIANO E IN INGLESE)Il riassunto dell’articolo dovrà essere di 250 parole e riportare:– per le ricerche originali: obiettivi, metodi, risultati, conclusioni;– per le revisioni della letteratura: obiettivi, dati, fonti, selezione degli

articoli, conclusioni.

TESTOIntroduzioneDescriverà brevemente le problematiche trattate evidenziando:– letteratura di riferimento;– lo stato attuale delle conoscenze;– gli obiettivi della ricerca proposta.

MetodiIncluderà le informazioni sulle metodologie utilizzate al momento della stesura del protocollo dello studio. In caso di metodiche non originali, è necessario citare gli autori e il lavoro da cui sono estratte.

EticaI dati dovranno essere riportati seguendo gli standard etici più elevati.

StatisticaLe metodologie utilizzate dovranno essere descritte nel dettaglio per-mettendo al lettore di risalire ai dati originali, verifi cando così la validità dei risultati raggiunti.

RisultatiPresenterà i risultati in sequenza logica. Tabelle, fi gure e analisi statisti-che potranno essere usate per riassumere i concetti più importanti.

DiscussioneEnfatizzerà gli aspetti nuovi e importanti dello studio e i risultati a cui

hanno portato confrontandoli anche con quelli di altri studi importanti, senza trascurare i limiti dello studio e le sue implicazioni per la ricerca futura e la pratica clinica.Le conclusioni dovranno essere collegate agli obiettivi dello studio evi-tando affermazioni non adeguatamente supportate dai dati.

BIBLIOGRAFIANumerare i riferimenti bibliografi ci in base all’ordine di apparizione negli articoli, riportandoli nel modo seguente:

Rivista:1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of

patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroen-terology 1980;79:311-4.

Libro o capitolo di libro:2. Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2nd rev ed.

London: St Paul, 1986.3. Rajaka G. Infantile seborrhoeic dermatitis. In: Harper J, Oranje A,

Prose N, eds. Textbook of pediatric dermatology. 2nd ed. Oxford: Scientifi c Publications 2000, pp. 255-59.

Identifi care i riferimenti bibliografi ci nel testo, nelle tabelle e nelle fi gure con i numeri arabi tra parentesi.Sono consigliati non più di 20 riferimenti bibliografi ci.

TABELLELe tabelle dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo, ciascuna con un proprio titolo. Note esplicative potranno essere riportate in fondo alla tabella.

ILLUSTRAZIONILe illustrazioni dovranno essere numerate e richiamate nel testo in or-dine progressivo. Dovranno essere stampate e salvate su fi le a parte, ognuna di esse accompagnata dalla propria didascalia e legenda. Let-tere, numeri e simboli dovranno essere ben leggibili, i titoli e le spiega-zioni riportati a lato.Le norme editoriali sono state redatte sulla base del Vancouver Style (Uni-form Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals).Per maggiori informazioni http://www.icmje.org

- Direttore scientifi co: Torello Lotti (Firenze)- Coordinatore scientifi co: Alberto Giannetti (Modena)

- Gianfranco Altomare (Milano)- Mario Aricò (Palermo)- Fabio Arcangeli (Cesena)- Nicola Aste (Cagliari)- Fabio Ayala (Napoli)- Federico Bardazzi (Bologna)

- Enzo Berardesca (Roma)- Maria Grazia Bernengo (Torino)- Stefano Calvieri (Roma)- Pier G. Calzavara Pinton (Brescia)- Piero Campolmi (Firenze)- Sergio Chimenti (Roma)- Ornella De Pità (Roma)- Paolo Fabbri (Firenze)- Michele Fimiani (Siena)- Giorgio Filosa (Jesi)- Ilaria Ghersetich (Firenze)

- Gian Luigi Giovene (Perugia)- Giampiero Girolomoni (Verona)- Franco Kokelj (Trieste)- Giorgio Leigheb (Novara)- Patrizia Martini (Lucca)- Giuseppe Monfrecola (Napoli)- Patrizio Mulas (Cagliari)- Annamaria Offi dani (Ancona)- Ketty Peris (L’Aquila)- Andrea Peserico (Padova)- Mauro Picardo (Roma)

- Carlo Pincelli (Modena)- Mario Pippione (Torino)- Antonio Puglisi Guerra (Messina)- Patrizio Sedona (Venezia)- Stefania Seidenari (Modena)- Antonello Tulli (Chieti)- Gino A. Vena (Bari)- Giovanna Zambruno (Roma)

Board

Istruzioni per gli autori RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Enbrel 50 mgL04AB01

popolazione. La clearance ed il volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono

risultati simili a quelle stimate in pazienti con meno di 65 anni.

Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche (età comprese tra i 4 ed i 17 anni)

hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di etanercept (fino ad una dose massima di 50mg a settimana) una

volta a settimana per 48 settimane. Le concentrazioni sieriche medie allo steady state variavano da

1,6 a 2,1 mcg/ml alle settimane 12, 24 e 48. Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con

psoriasi pediatrica a placche sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite giovanile idiopati-

ca (trattati con 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana, fino ad una dose massima di

50 mg a settimana). Queste concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti adulti

con psoriasi a placche trattati con 25 mg di etanercept una volta a settimana.

Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità

dose-limite od organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi

ed . A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati con-

dotti con Enbrel studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità

postnatale. Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un

singola dose sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/Kg. Enbrel

non ha provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di

una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una

dose (15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull'AUC che erano più di

27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.

Saccarosio - Sodio cloruro - L-Arginina cloridrato - Sodio fosfato mono-

basico diidrato - Sodio fosfato dibasico diidrato - Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri pro-

dotti. 2 anni

Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C). Non congelare. Tenere le siringhe preriempite nell'imbal-

laggio esterno per proteggerle dalla luce. Siringa di

vetro trasparente (vetro di tipo I) con ago di acciaio inossidabile, copertura dell'ago in gomma e stan-

tuffo di plastica. Le confezioni contengono 2, 4 o 12 siringhe preriempite di Enbrel con 4, 8 o 24 tam-

poni con alcol. La copertura dell'ago contiene gomma naturale essiccata (lattice) (vedi paragrafo

4.4) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Prima dell'inie-

zione bisogna attendere che la siringa preriempita di Enbrel per mono-somministrazione raggiunga la

temperatura ambiente (approssimativamente dai 15 ai 30 minuti). La copertura dell'ago non deve

essere rimossa mentre si attende che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente. La

soluzione deve essere limpida o incolore o giallo chiaro e praticamente priva di particelle visibili.

Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7,

“Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un'iniezione di Enbrel”. Il medicinale non utiliz-

zato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale

vigente.

Wyeth Europa Ltd. - Huntercombe Lane South - Taplow, Maidenhead - Berkshire, SL6 0PH - Regno

Unito

EU/1/99/126/016 - EU/1/99/126/017 - EU/1/99/126/018

Data della prima autorizzazione : 3 Febbraio 2000 - Data dell'ultimo rinnovo: 3 Febbraio 2005

Novembre 2009

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea

dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu

in

vitro in vivo

Istruzioni per l'impiego e la manipolazione

Pazienti pediatrici affetti da pso-

riasi a placche

5.3 Dati preclinici

di sicurezza

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incom-

patibilità

6.3 Periodo di validità 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

6.5 Natura e contenuto della confezione

6.6 Precauzioni particolari

per lo smaltimento e la manipolazione

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE (I) ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Classe H

OSP2

Prezzo: come pubblicato sul sito www.aifa.gov.it

Dopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,8mg

pro chilo di Enbrel (fino a 50 mg) una volta a settimana per ulteriori 24 settimane. Le risposte osser-

vate durante il periodo in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco.

Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva

della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di

pazienti ri-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti ri-randomizzati con

Enbrel. Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48 settimane.

Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con eta-

nercept. Questi anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non

sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.

Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quan-

tità cumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con

artrite reumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2% in soggetti con spondilite alchilosan-

te, 7% in soggetti con psoriasi, 9,7% in soggetti con psoriasi pediatrica e 3% in soggetti con artrite

giovanile idiopatica. La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli

studi più a lungo termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla

loro natura transitoria, l'incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata gene-

ralmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi. In uno studio

a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 set-

timane, l'incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativa-

mente sino al 9%. I valori sierici di etanercept sono stati valutati

con il metodo Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), che può rilevare sia i prodotti di degra-

dazione che reagiscono con l'ELISA, sia il composto progenitore. L'etanercept viene lentamente

assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssima-

tivamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi setti-

manali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte mag-

giori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di

Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in volontari sani è stata di 1,65 0,66

g/ml e l'area sotto la curva è stata di 235 96,6 gora/ml. Non è stata formalmente valutata la pro-

porzionalità di dose, ma non c'è una evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio.

Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il

volume di distribuzione centrale dell'etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo

steady-state è di 10,4 litri. L'etanercept viene eliminato lentamente dall'organismo. Ha una lunga

emivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da

artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la

farmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante e psoria-

si a placche è simile. I profili della concentrazione media sierica allo steady state ovvero C (2.4

mg/l vs 2.6 mg/l), C (1.2 mg/l vs 1.4 mg/l), e l'AUC parziale (297 mgh/l vs 316 mgh/l) sono risultati

comparabili nei pazienti con artrite reumatoide trattati rispettivamente con 50 mg di etanercept 1

volta a settimana (n=21) vs 25 mg di etanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aper-

to, a dose singola, a due-trattamenti,in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato

come iniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da

25 mg/ml. In un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le

AUCs allo steady state di etanercept erano 466 g*ora/mL e 474 g*ora/mL,rispettivamente, per

Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettiva-

mente. Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etaner-

cept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni

di etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale

o epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c'è apparente differenza di far-

macocinetica tra maschi e femmine. Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell'etaner-

cept. Non è stato valutato l'effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato.

L'influenza dell'età avanzata è stata studiata tramite

un'analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell'ambito di questa


max

min

Anticorpi

anti Enbrel

Pazienti anziani

5.2 Proprietà farmacocinetiche

� �

Abbreviazioni: sPGA- .

a: p<0,0001 rispetto al placebo

Static Physician Global Assessment

RISULTATI A 12 SETTIMANE NELLA PSORIASI PEDIATRICA A PLACCHE

Enbrel

0,8 mg/kg

1 volta a settimana

(n = 106)

Placebo

(n = 105)

PASI 75, n (%)

PASI 50, n (%)

sPGA “clear” or “minimal”, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

24 (23%)

14 (13%)

79 (75%)a

56 (53%)a


Quando si sceglie ENBREL, si sceglie l'esperienza

�

�

�

�

�

16 anni di esperienza clinica cumulativa

Oltre milioni di anni-paziente di esperienza

clinica cumulativa nelle indicazioni approvate

Consolidato profilo di sicurezza in pazienti pediatrici

e adulti con psoriasi

Studiato in pazienti di età compresa tra i 4 e gli 87

anni

1

2

4,5

6

1.5

pazienti trattati in tutto il mondo nelle

indicazioni approvate

460.0003

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Nam MH, et al. Recombinant human dimeric tumor necrosis factor (TNF) receptor (TNFR:Fc): safety and pharmacokinetics

in human volunteers. Clin Res 1993;41:249A (abstract).

Current therapeutics, Etanercept nel trattamento della psoriasi e della psoriasi artropatica, Anno XII, N. 6, maggio 2009

Dati IMS, dicembre 2008

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Approved Indications. Poster 2610 presented at AAD 2007.

Paller AS, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. Etanercept Pediatric Psoriasis

Study Group. N Engl J Med. 2008 Jan 17;358(3):241-51.

Enbrel, Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto. Wyeth Pharmaceuticals

Bibliografia

L04AB01

127/09 Dep. AIFA 23/07/2009

Co

dice D

IME EN

B 011/10 C

od

ice mag

azzino

EN 9033 D

ata di d

epo

sito all’A

IFA 1 feb

braio

2010

Volume 4Numero 3

Dicembre 2009

- Trattamento intermittente con etanercept nella psoriasi a placche: effi cacia del ritrattamento nel lungo periodo

- Trattamento della psoriasi con ciclosporina associata a calcipotriolo/betametasone dipropionato unguento

- La psoriasi nella pelle nera

- Associazioni terapeutiche nella gestione della psoriasi

- Indicatori clinici e strumentali per l’identifi cazione dell’artrite psoriasica in fase precoce

ISS

N 1

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EditorialeFernando Folini

psoriasis


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Psoriasis 3/2009