4
Psoriasis, its Treatment, and Cancer in a Cohort of Finnish Patients Anna Hannuksela-Svahn,* Eero Pukkala,² Esa La Èa Èra È,³ Kari Poikolainen,§ and Jaakko Karvonen* *Department of Dermatology, University of Oulu, Oulu, Finland; ²Finnish Cancer Registry, Helsinki, ³Department of Mathematical Sciences, University of Oulu, Oulu, Finland; §Ja Èrvenpa Èa È Addiction Hospital, Haarajoki, Finland This study was designed to estimate the relative can- cer risk of patients with moderate to severe psoriasis, with reference to different treatments. A cohort of 5687 hospitalized patients with psoriasis obtained from the Finnish Hospital Discharge Register in 1973±84 was linked with the records of the Finnish Cancer Registry. Standardized incidence ratios for cancer were calculated by dividing the observed number of cases by the expected cases, which were based on the national sex-speci®c and age-speci®c cancer incidence rates. By the end of 1995, 533 can- cer cases were observed in the cohort. The overall cancer incidence was increased (standardized inci- dence ratio 1.3, 95% con®dence interval 1.2±1.4). The estimated relative risks were highest for Hodgkin's disease (standardized incidence ratio 3.3, 95% con®dence interval 1.4±6.4), squamous cell skin carcinoma (standardized incidence ratio 3.2, 95% con®dence interval 2.3±4.4), non-Hodgkin's lym- phoma (standardized incidence ratio 2.2, 95% con®- dence interval 1.4±3.4), and laryngeal cancer (standardized incidence ratio 2.9, 95% con®dence interval 1.5±5.0). The role of prior oral antipsoriatic medications or phototherapy on the development of these cancers was assessed in a nested case-control study, for which 67 cases and 199 sex and age matched controls were selected from the psoriasis cohort. The relative risks were estimated using con- ditional logistic regression analysis. Oral 8-methoxy- psoralen plus ultraviolet-A radiation therapy and the use of retinoids were associated with an increased risk of squamous cell skin carcinoma (relative risk adjusted for the other treatment variables 6.5, 95% con®dence interval 1.4±31, and 7.4, 95% con®dence interval 1.4±40, respectively), whereas none of the treatments could be linked with the occurrence of non-Hodgkin's lymphoma. Key words: laryngeal can- cer/lymphoma/PUVA/skin cancer. J Invest Dermatol 114:587±590, 2000 S tudies concerning cancer incidence in patients with psoriasis have most often investigated the contribution of some treatment to the cancer risk. There are two reports on the occurrence of cancer in unselected hospitalized psoriasis patients. No increase in the incidence of skin, lung, stomach, or bladder cancers was found in a Scottish follow-up of 8405 psoriasis patients (Alderson and Clarke, 1983). A Danish record linkage study, on the other hand, revealed an excess of squamous cell skin carcinoma, laryngeal cancer, lung cancer, kidney cancer, and colon cancer among 6910 patients with psoriasis. Previous antipsoriatic treatments were not investigated, but the authors noted that some of the therapies could be suspected as possible risk factors (Olsen et al, 1992). Oral 8-methoxypsoralen plus ultraviolet-A (PUVA) treatment (Lindelo Èf et al, 1991, 1999; Stern and Laird, 1994) and arsenic (Neubauer, 1947) have been indisputably shown to cause squamous cell skin carcinoma. The role of other therapies, some of which are potentially carcinogenic, has been debated. We aimed to clarify the cancer risk in psoriasis patients with special reference to different treatments. This was done by means of a cohort study and a nested case-control study in a population of patients with psoriasis in Finland. MATERIALS AND METHODS Cohort study We ®rst identi®ed all the records of the patients hospitalized with a diagnosis of psoriasis in the Finnish Hospital Discharge Register in 1973±84 (15,406 hospital discharges for 6024 different persons). This cohort was then linked with the Population Central Register using the personal identi®cation codes. The 278 patients (4.6%) who were not found in the Population Central Register due to an erroneous personal identi®cation code in the Hospital Discharge Register were excluded. The dates of death and emigration were obtained from the Population Central Register for the remaining 5746 patients. By the end of 1995, 1978 (34%) patients had died and 51 (0.9%) had emigrated. The follow-up for cancer was performed by linking the cohort with the ®les of the population-based country-wide Finnish Cancer Registry, again using the personal identi®cation code. The follow-up began 6 mo after the last day of the ®rst hospitalization period during 1973±84 and ended on the date of emigration, death, or 31 December 1995, whichever was ®rst. Because of the 6 mo exclusion following the ®rst hospitalization, the ®nal cohort comprised 5687 patients. The numbers of observed cases and the person-years at risk were calculated separately for three calendar periods (1973±80, 1981±88, and 1989±95) by gender and 5 y age groups. The expected numbers of cases for overall cancer and for speci®c cancer types were calculated by multiplying the number of person-years in each sex/age group by the corresponding Manuscript received September 8, 1999; revised November 26, 1999; accepted for publication November 29, 1999. Reprint requests to: Dr. Anna Hannuksela-Svahn, Department of Dermatology, University of Oulu, Kajaanintie 50, FIN-90220 Oulu, Finland. Email: [email protected] Abbreviation: SIR, standardized incidence ratio. 0022-202X/00/$15.00 ´ Copyright # 2000 by The Society for Investigative Dermatology, Inc. 587

Psoriasis, its Treatment, and Cancer in a Cohort of Finnish Patients

  • Upload
    jaakko

  • View
    213

  • Download
    1

Embed Size (px)

Citation preview

���������� ��� ������� �� ����� �� � ������ �� ��������������

���� ������������ ��� ���� �������� ��� ���������� ���� ������������ ��� ������ �������������������� �� ����������� ��������� �� !��� !��� "�����# �"����� $��%�� &�������� �������� ����������� �� '�� �����%� �%���%��� ��������� �� !��� !��� "�����# ������������� ����%���� �������� �����(���� "�����

��� ��� � ��� ���� �� ������ �� ������ ������ ���� �� ������� ���� �� ��� �� ��� �������������� ����� �� ������ ��������� � ������ ���� ! ���������" ������� ���� ��������� �#���� ���� �� ������� $������� %������� &����� ��'(!)* + ��� ���� ���� �� ���� � �� �� ������������ &������� ,��� �� �" ���� �� ������ �������� �� �������� #� ��� ��� �� �#��� ���#� �� ���� #� �� -��� ����� ����� ��#�� �� �� �������� �-�����.� �� �������.������ ���� �� ����� /� �� � �� '((�� �)) ������ ���� �� �#��� �� �� ������� � ����������� ���� �� ��� ������ 0���� �� �" ����� �� ����� '�)� (�1 ���. �� ������� '�2*'�+3�� ������ ������ ����� �� ������ ���$� ����4� ���� 0���� �� �" ���� �� ����� )�)�(�1 ���. �� ������� '�+*��+3� �5������ ��� ������������� 0���� �� �" ���� �� ����� )�2� (�1���. �� ������� 2�)*+�+3� ����$� ����4� ��������� 0���� �� �" ���� �� ����� 2�2� (�1 ���.�

�� ������� '�+*)�+3� �� �������� �����0���� �� �" ���� �� ����� 2�(� (�1 ���. ��������� '��*��63� � ��� �� ����� ���� �������������� �������� �� ����������� �� �� ������� ����� ������ ��� ����� �� � ��� �������������� �� ��� ����� �! ���� �� '(( �- �� ������� �������� �� ���� ���� �� ���������������� � ������ ����� �� ������ ����� ���� ������� �������� �������� ��������� 7��� �����-��������� ���� ������������ �� ������ ������ �� ���� �� ������ � �� �������� ���� �� ������ ���� �� �5������ ��� ���� ��������� 0������ ����� 8��� ��� �� ���� ������� �����#�� ���� (�1���. �� ������� '�+*)'� �� !�+� (�1 ���. ��������� '�+*+6� ���������3� ����� ��� �� ���������� ���� # ���� ���� �� �������� ������$� ����4� ��������� ��� ����� ���� �� ������������������������� ������� � ������ ������� !"#$%"&'( )'''

������� %��%������ %��%�� ��%����%� �� �������� )�� ��������� ��� ���� ����� ������������ � � %�����*����� ������ ��������� �� � � %��%�� ����+ , ��� ��� �)� ��������� � � �%%�����%� �� %��%�� �� �����%��� �������-����������� ��������+ .� ��%����� �� � � ��%����%� �� �����

���� �����% � �� *����� %��%��� )�� ����� �� � �%����� ���)���� /012 ��������� �������� 3������� ��� $����� 45/67+ � ����� ��%��� ������ ������ �� � � �� �� ���� ������� �� �8%��� ���9������ %� ���� %��%������ ������� %��%��� ��� %��%��� ������%��%��� ��� %��� %��%�� ����� :541 �������� )�� ���������+�������� ������������% ���������� )��� ��� ������������� *�� � ���� ��� ����� � �� ���� �� � � � ������� %��� *� �����%��� �������*� ���� ��%���� 3!��� �� ��� 455;7+ !�� /��� �8����������� ���������� 3� <�7 ��������� 3�������� �� ��� 4554� 4555#����� ��� ������ 45507 ��� ������% 3.��*����� 450=7 ��� *������������*� � �)� �� %���� �9������ %� ���� %��%�����+ , ���� �� �� �� � �������� ���� �� ) �% ��� ��������� %��%�������%� �� *��� ��*����+

>� ����� �� %����� � � %��%�� ���� �� ��������� �������� )�� ���%�� �������%� �� ��������� ����������+ , �� )�� ���� *� ����� ��� %� ��� ����� ��� � ������ %���%����� ����� �� � ��������� ���������� )�� ��������� �� "�����+

'�,�&?��� �.� '�,�!��

������ ��� � >� @��� ������@�� � � � ��%���� �� � � �������� �������-�� )�� � ��������� �� ��������� �� � � "����� ����������% ���� &������� �� 45=6A/0 342�01: ������ ���% ����� ��� :1;0��������� �������7+ , �� %� ��� )�� � �� ����� )�� � � ��������� $�����&������� ����� � � ������� ������@%����� %����+ , � ;=/ �������� 30+:B7) � )��� ��� ����� �� � � ��������� $����� &������� ��� �� ����������� ������� ������@%����� %��� �� � � ������� ���% ���� &�������)��� �8%����+ , � ����� �� ���� ��� ���������� )��� �*������ ���� � ���������� $����� &������� ��� � � ��������� 2=0: ��������+ C� � � ��� ��4552� 45=/ 360B7 �������� �� ���� ��� 24 31+5B7 �� ���������+, � ���)�� ��� %��%�� )�� ��������� *� ������ � � %� ��� )�� � �

@�� �� � � ���������*���� %������)��� "����� $��%�� &�������� ���������� � � ������� ������@%����� %���+ , � ���)�� *���� : �� ����� � ���� ��� �� � � @��� �������-����� ������ ������ 45=6A/0 ��� ����� �� � ����� �� ����������� ���� � �� 64 ��%��*�� 4552� ) �% ���� )�� @���+C�%���� �� � � : �� �8%����� ���)��� � � @��� �������-������ � � @��%� ��� %�������� 2:/= ��������+, � ���*��� �� �*������ %���� ��� � � ����������� �� ���� )���

%�%����� ��������� ��� � ��� %������ ������� 345=6A/1� 45/4A//� ���45/5A527 *� ������ ��� 2 � ��� ������+ , � �8��%��� ���*��� �� %���� �������� %��%�� ��� ��� ���%�@% %��%�� ����� )��� %�%����� *� ���������� � ���*�� �� ����������� �� ��% ��8D��� ����� *� � � %������������

'����%���� ��%����� ������*�� /� 4555# ������� .����*�� ;:� 4555#�%%����� ��� ��*�%����� .����*�� ;5� 4555+&������ ��9����� ��E ��+ ���� ������������ �� ���������� ��

����������� ��������� �� !��� ��(�������� 21� "?.51;;1 !���"�����+ ����E ��������+��� �F��+����+���**���������E �?&� ���������-�� ��%����%� �����+

11;;;1;GD11DH42+11 I $������ � � ;111 *� , � ��%���� ��� ?������������ ����������� ?�%+

� !

��8���%�@% ��� ������%�@% %��%�� ��%����%� ����� �� � � ) �� "����� ��������� ������ � � ������ �� �*��������� �%%������ �� �����������%������ 3&�� ��� ��� J�������� 455/7+ � ���� �� �������� )�� ����*� � � ���� � �� �� ������ ���%� � � ����� �� ���)��+ , � %��%�� ���������-�� �� � � ����� ��%���� � � � %����� %��%�� ����� ��� ����������������������� %��%��� ���%��� � ������+ , � %������� �� KK�� ������������ ���� %��%���LL 3?$�5 %��� 4=67 ��%���� �9������ %����� %��%����� �� /2B �� � � %����+ , � ��8� ������ ����� ����� ����� ��� � %������� ��� ������L� ���%��� ��� @*�����%���� ) �% %������� 6B ��� � ������ ��% + , � ���� �9������ %� ���� %��%����� )�� % ���� ����������� � � ) �� %������� �� � �� �����+ , � ������������ �� *��� %� ����%��%������ �� ���� �������� ���� � � �� �� %�������� �� )� �����%�������� �������%���+, � ���������-�� ��%����%� ����� 3�?&7 )�� %�%����� *� �������� � �

�*������ ���*�� �� %���� *� � � �8��%��� ���*�� 3&�� ��� ���J�������� 455/7+ , � �8�%� 52B %��@���%� �������� 3$?7 ��� � � �?&)��� %�%����� �������� � �� � � �*������ ���*�� �� %���� ���)�� �������� ������*����� 3J������ ��� ������ 45/57+

9�� ����������� ��� � , � ��%����%�� �� �9������ %� ����%��%������ ����������L� ��� ���� ��� ������� %��%�� )��� ����� ��*� ��%������ �� � � %� ���+ , � ��� �� ����� �8������ �� ��������� ������������������� )�� ������������ �� � ������ %���%����� ������ ��� ) �% 60��%����� %���� �� �9������ %� ���� %��%������ ;4 �� ����������L���� ���� ��� 4; �� ������� %��%�� )��� ���%���+ , � %����� ��*(�%��)��� % ���� ���� � � ��������� %� ��� ����� � � ������� ������� ����%���3&�� ��� ��� J�������� 455/7+ , �� )��� ���% �� ��� ��8 ��� ���� ��*��� 3� ; �7� *���� ���� �� � � ���� �� � � %��%�� ��������� �� � � %���+ ����� �� 455 ��% %������ )��� �����+ , � ��������� ���� �� � � ��������)��� ����% �� ��� ���� � � %����� ��� ���������� ������� �� "�����+ , ���� ��� ������� ��� � � ������ %��� �� � � ������� ���% ���� &�������������� � � ������� ) ��� ��9������ �*��� � � �������� )��� ����+?���������� )�� ��9������ ���� ��� �� ���� ��������� ������� ��� ��������*�� �� )�� ����� ����� ���� ��� �� �)� �������+ , � �������� )��� ���%����%���+ ���� �� � � ���������� ����� ������� �������� �+�+� �� �����������������%� %���%�� %��� ��� *� �*������+ , � ���������� �� %��%����� )�� ������� *� � � '������� �� ���� ��� ��%�� �������+ !� � � :=%����� �)� �������� )�� ����������L� ��� ��� ��� ��� )�� �������%��%����� )��� ������� *�%���� �� ����������� �� � � ��������L ����%� �������� )�� �����+ , ��� %���� �� �9������ %� ���� %��%����� )����8%���� *�%���� ��������� )�� ��� ��������� �� � � ������� ������ ������ %��� )�� �8%���� *�%���� � � ������� �� ��������� ������������������� �� ���������+ !� � � 455 %������� � ��� )��� ������� ��� �� � �%��� ��� ����������� �� � ��� ����%� �������� ��� 4; *�%���� ��������� )����� ��������� �� � � ������� ������+ "��� %������ )��� �8%���� *�%����� � �����%���� %���� )��� ��� �����+ � ������ ��� �)�������� �� � �%������ )��� � ���� *� �)� �� � ��� ��������� %���� ���� ��������� %��%��������+ , ��� )��� 4A4: %������ ��� %���+ , � @�� %���%����� ������

)��� �� ���)�E 61 %���� �� �9������ %� ���� %��%����� ��� 46= %�������45 %���� �� ����������L� ��� ��� ��� 441 %������� ��� 44 %���� ��������� %��%�� ��� /2 %������+ ���� �� � ��� % ���%�������%� ��� � �)� ���#� :+?���������� �� ����%� ��������� ����������� J��%������ � ����� ��� ���

����@%������� ���������C ����������� ��� � <� ����������� ����- �������� �������% ��������� ���������� ��% �� ������%� ��������� 3���������� ����%�������7� ��� ����8���� ����8������ %�%���������� ��� �-�� ������� ��)� �� ��������� � ����� ��� %��������%� ���� ��� �� �� �������� )���%��%��� ���� � � ������� @��+ , �� )�� ���� *� � � @��� ��� ��� ) � )����� �)��� �� � �� ���� ) �� �� �� ��� � � ������� )�� � %��� �� � %������ ��) �� ���� �� %��%�� �D� � ��+ !�� � � ���� ���� � � ������ *��)���� � ����� �� ��������� 3��������� ��� ��% �������7 ��� � � ��������� �� %��%��3��� %������ ���� � � ���� �� %��%�� ��������� �� � � �����%���� %���7 )�����%���� �� � � @�� �������+ ,���%� ���������� )��� ��� ��%���� �� � ��������+, � ������� ����� ����%����� )�� � ��������� ������ ��(����� ��� �� ��

����������� ��8� ���� �� *��� � ��� � � ������ *��)��� � � ����� �� ������������ � � %��%�� ���������� �+�+� � � �������� �� ��������� 3��� %������ ����� � %��%�� ��������� �� � � �����%���� %����7� )��� ��������� ��� � ����������% 52B $? )��� %�%����� *� @����� � � %��������� ������%���������� ���� 3C����) ��� ���� 45/17 ����� � � ����� 3�����%���� 455=7����)���+ ?� � �� ���� � � � ��������� �����*�� )��� ��% ������� 3�������� ���7+ , � ���� �� *��� ��� � � �������� �� ��������� )��� ������� ��%��������� �����*��+ ��� �� � � �������� �%��� ����� � � ����)��� )�����*� �� %�%���� � � ���������% $? �� ���� ��������� ��%���� ��� � �������� ����� )�� ����� ��������� 1 �� �+

&�� �,�

������ ��� � , � ����� ��������� %�������� �� 646; ��� ���;222 )����+ , � ���� ����������� )��� 04�:/2 ��� 62�/56������%����� 3�#� ::7+ , � ���� ���� �� ���)�� )�� � ��40 �+ ������ � � ���)��� 266 %��%��� )��� �*������ �� ����������������� ��� 0;: �8��%��� 3�#� :::7� � � �?& *���� 4+6 352B $?4+;A4+07+ , ��� )�� � �����%���� �������%�� �8%��� �� �9������%� ���� %��%����� 3���������� ���� %��%��� �?& 6+;7� �������%��%�� 3�?& ;+57� ����������L� ��� ��� 3�?& ;+;7� ����������L� ������� 3�?& 6+67 3�#� :::7+ ���� %��%�� 3�?& 4+273�#� :::7 ��� ���� %��%�� �� ��� 3�?& ;+=� 52B $? 4+6A2+17� �)�� � �������� ��%����� �� ��%����%�+ , � ����� �� %���������������� ������� ��� *��� %� %��%����� )��� ��� ��%������3�#� :::7+

9�� ����������� ��� � , � ��� �� ��� /��� �8��������� <� )�� ����%����� )�� � ������ ������� ���� �� �9������ %�

�#� :� ����������� ��� �; �������������� �� ����� ���� �� �������� �� �� ������� �� ������ �������� �� ���������

�$$� .��� �������� %��%��

$���� $������ $���� $������ $���� $������

� 3��8E "D'7 61 3/D;;7 46= 30:D547 45 35D417 441 320D2:7 44 34D417 /2 340D=47M��� �� *��� � ���� 3�����7 45;1 454/ 4545 454/ 45;6 45;1

34514A452:7 34/55A452:7 34511A45047 34/55A45067 3451;A45657 34511A45047�������� *��)��� ����� �� ������������ �� �� %��%�� �� �����%���� %����3�����7

;/ 34A=;7 ;/ 34A=;7 ;5 30A207 ;= 3;A:/7 ;/ 3:A:07 ;2 36A::7

��������� ����������E � 3B7 � 3B7 � 3B7 � 3B7 � 3B7 � 3B7��� /��� �8�������� � <� 4; 3017 40 3417 4 327 5 3/7 ; 34/7 41 34;7/��� �8�������� *�� � <� ; 3=7 / 3:7 A : 3:7 A 4 347����8���� *�� � <� 41 3667 ;= 3;17 : 36;7 ;2 3;67 4 357 45 3;;7 <C ;4 3=17 :6 30:7 6 34:7 2; 30=7 : 3227 6; 36/7J��%������ �������� 4; 3067 66 3;07 ; 3447 6; 3;57 0 36:7 45 3;;7������% 2 34=7 41 3=7 4 327 41 357 A 46 3427��������� 46 3067 45 3407 ; 3447 4/ 34:7 ; 34/7 41 34;7��� ����8��� 2 34=7 44 3/7 A / 3=7 6 3;=7 / 357%�%�������� 4 367 A A ; 3;7 A A�� �� %��������� ; 3=7 4 347 A A A 4 347����- ���� A 6 3;7 A ; 3;7 4 357 0 327

��$$� �9������ %� ���� %��%�����# .��� ����������L� ��� ���+�?�%����� ��� ����@%������+

� ��.. ������<��. � �� ,�� �! &.�� !" ?.<��,?J�,?<� ��&'�,!�!JM

���� %��%����� ) �� �� )�� ����-�� *� %��������� ������%���������� (����� )�� � � � �� �� ��������� �����*��� �������� ������������ ��8� ��� ��� 3��(����� ������� ���� :+2� 52B $? 4+0A6473�#� :<7+ , � ��� �� ��������� 3���������� ��� �%�������7 ����������� �� ��� � �� ������� ���� �� �9������ %� ����%��%����� 3��(����� ������� ���� =+0� 52B $? 4+0A017� ) ������-�� ������� )�� � � � �� �� �����*�� 3�#� :<7+, � �������� )�� �9������ %� ���� %��%����� �� *���

�8����� �� �� �� ����� �� ��������� ��� ��� /��� �8��������� <� � �� � ��� %������+ , � %���� ��%����� � ���� �� 4;=� <� ���������� 3����� 0A6407� ) ����� � � %������ )��� �������25 ����� �� ������� 3����� :A4567+ "��� %���� *�� ���� �� � �%������ ��%����� ���� � �� ;11 � <� ����������+ &�������� )��������������� ��� � ���� �� 04�� 3����� 4A4017 �� � � %���� ��� ���� ���� �� ;;�� 3����� 4A4;47 �� � � %������+ , � %���� ��%����� ����� �� ;+/ ��������� ��������� � �������� ) ����� � � %������ ��*��� ������� )�� 4+0 ��������� � ������� �� �������+, ��� )�� �� �����@%��� ����%������ *��)��� ��� �� � � ���������

��������� ���������� ��� ����������L� ��� ��� 3�#� :<7+���� ��� � � %���� )�� ������� %��%�� ��� � ��� %������ )�������� %��%��� ��� ����������� �� *� ���� �� �� ������� �����������+

�?�$ ��?!.

�� ��%������ ���� ��%����%� �� %��%��� )�� ����� ����� 2:/=��������� �������� ����� � ���� ���)�� �� 40 �+ , �� �8%��� )������� �����*���*� �� �9������ %� ���� %��%������ ����������L� ��� ���� ��� �������L� ��� ��� �� )� ��������� %��%��+�� �8%��� �� ��� ��� �� ��������� �������� �� *��� �8��%���

*�� ���� ��) ��� �������� �� ��� ����� ��������� %� ���+ , ���%����%� �� ����������L� ��� ��� �� ��%������ �� � � ) ��"����� ��������� �� � ������ ��� ��� �� �� � � �� �� ����� �� � �)���+ ?�%������ �8������ �� ��%�������� ����� � �� *������������ �� ��� � ��� 3����� �� ��� 4552# ���� �� ��� 455:7 �����*�%���� �� � � ��������%�� �����@%��� ����%������ *��)��� �9������%� ���� %��%����� ��� ����������L� ��� ��� ����� �� ����%��������� ��%����� "����� 3,���� �� ��� 45/27+ $ ����% ��������� ��%������ ����������������� �� %��������� � ��(�� ���� ��%����� ����������L� ��� ���+ � ���� ������� ��� ���� �� � �������������% ��� ����%������ ��� �����������������+ , � �������� � �� ������ �)����� ��� ��� � �) ��� �����@%��� ����%������*��)��� � ��������% ���������C �� � <� ��� ����������L���� ���+, � ���� ������� �� � � ��������� ������������� � ������� �� ����

%��%�� � �)�� � %��� ����%������ *��)��� ��� /��� �8�������� � <� ��� �9������ %� ���� %��%�����+ , �� ����� �� ������ ��������� )�� � � ����� �����%�� � <� �������� ) �% � �)�� � : �� 4;��� ��%����� �� � � ��%����%� �� �9������%� ���� %��%����� �� �������� �8����� �� ��� /��� �8�������� � <� 3�������� �� ��� 4554� 4555# ����� ��� ������ 45507+, � ���*�� �� �������� ������ �� *� ������� )�� � <� ������� �� ��� �8��� %��� �� �9������ %� ���� %��%����� �� � ������� )�� 6161� ������� �� ����� �)����� � �� � � ���� %��%������ ����%����� )�� � <� �� �������������+N���� �������� )�� � � @����� � �� � � ��� �� ��������� )��

��% ���� %����� ����� � � %���� � �� ����� � � %������+&�������� ��� ���9����� ���� �� � � % ������������� �� �9������%� ���� %��%����� 3��� �� ��� 4554# C��)�� C����%� �� ��� 4552#���������%�%� �� ��� 455:7+ , �� ��� *������ �� ������� ����%��%������ � ���� � ��� �*���� �� �������� ���� ��� ��������������� ��� ������� ����� ���)� 3$����� ��� J���@� �� 455:7+ , �������� ����� ��������� �)����� � �� �������� ��������� ��� ���������� ���������� �� �9������ %� ���� %��%����� �� � ���

�#� :<� =������ ������ ����� 0&&3 ���� ���������� (�1���. �� �������� 0�:3� ��� �� ������ ������� ��������������� ���� �5������ ��� ��������� 0,��3 �� ����

$� ����4� �������� 09$>3

�$$� .���

&& 52B $? && 52B $?

C��� ���� 1+= 1+0A4+2 1+: 1+6A4+;!�� /��� �8�������� � <� :+2 4+0A64+0 4+4 1+1A;6+//��� �8�������� *�� � <� 1+; 1+1A;+5 1,���8���� *�� � <� 1+/ 1+;A6+/ 0+; 1+/A;4+2 <C 4+: 1+0A:+0 1+4 1+1A1+/J��%������ ������� 4+2 1+6A=+6 4+; 1+4A4:+/������% ;+= 1+:A46+4 4+; 1+1A66+4&�������� =+0 4+0A65+5 1+6 1+1A;+0'�� ����8��� 1+0 1+4A4+5 1$�%�������� � 1!� �� %��������%� 46+/ 1+6A20/ A AJ���- ���� 1 + 1 +

����������% %��@���%� �������� %��� ��� *� %�%����� ) �� � � ������������� )�� ��� �� 1 �� �+

��$$� 61 %���� ��� 46= %������# .��� 45 %���� ��� 441 %������# %�%����� *�@����� � � %��������� ������% ���������� ����� ��%����� � ��������� ��%��������� ��8 ��� �������� �� ���������+

�#� ::� 9��#� �� ������� ���� ��������� �� � ����������� ���#� �� ���������� �� ���� �� '(!)*(�� #� �- ��

��

'�� >����

��� .� ����������� .� �����������

1A40 50 01= 45/ /6:42A;5 :11 0254 :;5 =6=061A00 54/ 4;�225 045 /=:=02A25 /:1 46�4:2 260 :/6::1A=0 200 /545 2=6 /425� =: 44: ;100 ;1; 65;4,��� 646; 04�:/2 ;222 62�/56

���� �� � � *�������� �� � � ���)��+

�#� :::� 7#��� 07#�3 �� -��� 0=-�3 ���#�� ������� �� ���� �� �� ���� �� ������ 0,:&3 ���� (�1

���. �� �������� 0(�1 �:3 ����� �� ! ������� ����������� ��������� �� '(!)*(�� #� ���

������� ���� !*� �8� �?& 52B $?

� ������ 266 0;2+/ 4+6 4+;A4+0'��� 4 4+: 1+= 1+1A6+:� ����8 6 ;+; 4+6 1+6A6+5!���� ���� = 2+= 4+; 1+2A;+2�����% 60 61+/ 4+4 1+/A4+2$��� ;1 ;6+2 1+5 1+2A4+6����� 44 2+5 4+5 1+5A6+6���%���� ;: 4=+; 4+2 4+1A;+;�����8 4; 0+; ;+5 4+2A2+1����� *���% �� 414 :/+1 4+2 4+;A4+/C����� 6= 06+0 1+5 1+:A4+;������ ��� ���� ����� 4; 42+4 1+/ 1+0A4+0C������ ������� ��� ���� �� ;2 4=+/ 4+0 1+5A;+4���� ������� / 41+6 1+/ 1+6A4+:.��������� ���� %�� 01 4;+0 6+; ;+6A0+0.������ ������ 40 4;+= 4+4 1+:A4+5.���������L� ��� ��� ;4 5+: ;+; 4+0A6+0�������L� ������� / ;+2 6+6 4+0A:+0

��8%���� *��� %� %��%�����E !*�� 5/# �8�� /4+4# �?&� 4+;# 52B $?� 4+1A4+2+

<!�+ 440� .!+ 6 '�&$� ;111 $�.$�& &?�� ?. ��!&?��?� � (

��������+ , � ����� ��� *� � % ��%� @������ *�%���� �����8������� )��� �������� ������������+ &������ %���������������� �� � <� ��� � *� ��� �8��������� *�� � � ��%� � �� �������������� �� ������� ���� ��� �����%���� �������� ������ ��� ����������� % ���� ) �� � <� )�� ������� ���� � � ������������ � �� �� %����� *� � ��(�� ��%���+,���8���� *�� � <�� ���������C� ��� � � J��%������

������� )�� ��� ����@%������ )��� ��� ����%����� )�� ����%������ ���� �� �9������ %� ���� %��%����� �� � �� �����+, ��� ������ ��� %��������� )�� ������ ������� �� � ��� ����������3'��� �� �� ��� 45/1# �������) �� ��� 45/4# ������ ��� �)��*�%��45/;# ����� ��� ������ 4550# ������������ � �� ��� 45557+ , ���� �� %�%��������� ��� ����- ���� %��� ��� *� �������� ��� ��� � ��� ���*�� �� �������� �8����� �� � ��� ����������+ !�� ��)�������� �� ��%����� /��� �8�������� *�� � <� � ����� ������ ����8���� )��������� %����� �������������� �� � � ������+������% ����� %����� ������ *��� ��� �9������ %� ����%��%������ 3.��*����� 450=7+ ?� ��� ����� �� ��� ��� ��%������ � ���� �� �9������ %� ���� %��%�����+ , � ����������� ��� �������� � � ������� ��%���� %�������� �� ���� �� ������ ����%��%������ �� �������� ) � �� ��%����� ������%+, � �)� ���� ��������� ���� ��%���� �� ������� %��%�� ���

��*�%%� ������� ��� �%� � %���������� 3$������--� �� ��� 455:7+���� �� �������� ��� ������� �*��� )��� ��� �*������ �� � �������+ !� �� ������� ���� "������ �)����� ��� � �)� � ���������� )�� ��������� ����� 3���������� �� ��� 45507 ��� �����3���������� �� ��� 45517 ���� � �� �� �� ����������%� ��������+, ��� ������� ��%���� ��� ��� �8���� � � ������ ��%����� �� ���%��%�� �� )� �� ���� %��%�� �� ���+$��%�� ������������ �� "����� �� ������� %������ 3���� 55B ��

�������%��� ��� ����������7 3,���� �� ��� 45507� ��� � �%��������-�� ��%��� ������ ���%����� �� ���%��� 3�������455;7+ , �������� ��% ��%� ��@%���%��� ��� ��� *��� � � ������+�8������ ���� ��� �%� ���� ����������� ��� �� � � ��������%���������� �� � � �����+ ���� )��� %��%��� ���� � � ������� ���� ��)� )��� ��� ��)�� �� %����%� � � ��������+ ��� ���� �������� �������� ������ �)��+ , ��� � ��� *� �� ������ �� *������ �)����� � �� � � %���� )��� ���� ����� ������� ������� � � ������� *����� � �� )��� ��������� )�� %��%�� � �� � � %�������� ��%� �����+ ?� � � ���� %��%�� %���� �� ���� ������ ������� ��� � �� �� ���*�� �� ���������� � �� � � %������� � �� ��� � ���*��� �%������-�� ���� %������ ��� ���� %��%�� � �� � � %������+ ������������ �� )�� ��� �����*� �� ��%��� � � ���*�� �� ����% �%�� ��� %��%�� �� ������� �� � � �������� �� ��������� ��� �� � ����*�� �� ����������+ >� ��� �� ������ �� ���*�� �)����� � ��� � ������ )��� ��� *��� ��O���%�� *� ��������%� *���+, � �������� �� � �� ����� )��� ���� �� ��� ���� ������

��������� � �� ��������%� �� ������� *�%���� � �� ������ ����������%� %����������+ � ����%� %����9���%� �� � �� )��� *� � ��� �� ��� ��%����� ���� ������ � �������+ �� ��� ��� ��� /��� �8�������� � <� %���� ��%������ � � �%%�����%� ���9������ %� ���� %��%������ �� �� ���*�*� � �� � � �� ������������������� �� ��������� %��%�������% ���������� ���%�����*���� �� � � %��%�� ����������+ , � ���� �� %��������%��%�� )��� � �� %������� ������%�� )�� � � �������� �� ���������+, � ������ �� � �� ����� ��� � ������� ��� ��%������� ����%�*� ��� �������� )�� ���������+ �9������ %� %��%����� �� � ����� ����%��%�� �� "����� 3��8 %���� ��� 411�111 �����������7 )�� � �������� ���������+ � 6��� ��%����� �� � � �) �9������ %� ����%��%����� ���� � �� ���� ��� ���� ��% ��������%� ��� ������+, � ����%������ �� ��� ��� )�� ��������� �� ���� ������� ���)������� %����� ���������+

�� ����� �� ������� ���� ����� ������������ ���� �������� ����� �����

���� ����� � ����� ����������� ����� ����� ! ����� � �������� ���� ������

����� ������������� ������ "������������� ������ "������ #���� $������� �����

#�������� ���� #������� ������ !���� #���� !������� ! �� !�������� � ������

�������� ��% ����� �������&���������� ��% ����� %��������� '�� ��� �����(�

�� (����(���) ��� %��� �� ��� �������* ��� ��% +� �������% � ��� ,�����

$����� ��(������ ��% ��� -������ �' .���*

&�"�&�.$��

����� �� "���% '� M��� �� J������ C� '�*�� 'E ������%� �� �� ����%������*��)��� ����������L� ��� ��� ��� ���� %��%��+ /�0 641E4054A4052�4552

������� '&� $���� ��E $��%�� ��%����%� �� �������� )�� ���������+ /� 0 ���(��0=E/2=A/25� 45/6

C��)�� C����%� �.� ,��*�� �'� ��� ��� >���� "�� ,��-��� �'� ������� ���% ����� �,� <������ C�E ���������� �� ���� %��%�� ��� ����%���� �� ��������%���� ������ ������ �%������� � ����� �� ���� ��������� ��%�������E � ���*�*���� ��%�*�%������� �����+ 0 ���� .�(�� 46E4566A456/� 4552

C����) .�� ��� .�E !������(�� �����% �� ���(�� #����(�� 1 2 ��� ���� � �' ���&������� !��%��+ ?�&$ �%�����@% ��*�%������ 6;+ ����E ?����������� ����%���� &�����% �� $��%��� 45/1� �� ;0/A;=5

$������--� '�� '���������� �� C��� �E ����������� �� ������� %��%��+ .���.�(��� �� 0 ���(�� 6;CE;56A612� 455:

$����� .'� J���@� � $�'E &�������� �� � � ���������� �� ���������� ����%��%�� ��� �������+ ���(�� !��� ;:E;:=A;//� 455:

J������ '�� ����� �J 3���7E !������( ���� ���3%��(�* ���3%��(� ������� ��%!������(�� 4��%�����* C�����E , � ����������� ����� 3C�����7 ���� 45/5� ��+ 25A:1

������������ � �� ������������� C� ������ �� �� ��E ,���8���� *�� � <� ������ ��%����� � � ���� �� �9������ %� ���� %��%����� ��� %�������� ��������������� �� � (���� ������� �� 500 �)���� ��� "����� �������� )�� ���������+/� 0 �������� 404E05=A214� 4555

���������%�%� '�� ����� C� "��� �'E &������� �� � <�����%�� ��������� ������������+ 0 �� �(�% �������� 62E4;1A4;6� 455:

��� �>� ��*�� �� J��� ">� C��%� "E &�������� �� ������� ���� %��%�� �� �������������� ��%�������+ ���(�� 66/E401=� 4554

������ !� �)��*�%� JE ?� <C ��������� �� ��������� ����P � ����� �� �8�������� <C������� ��������� �������� %������� )�� � ���% �� %����� �����+ �(������������� 5!��(�����6 :;E21=A24;� 45/;

���� "� &�����*���� �� ,� <$� �� <�%% �� $E .���������L� ��� �����% ����% ��� �%���% ��������� ��� ���� %��%���+ /� 0 ���(�� =0E4/0=A4/21�455:

�������� C� ������������� C� ,����� �� �� ��E � <� ��� %��%��E � �����%�������������%� �����+ ���(�� 66/E54A56� 4554

�������� C� ������������� C� ,����� �� �� ��E � <� ��� %��%�� ����E � � �)���� ���)�� �����+ /� 0 �������� 404E41/A44;� 4555

'��� �� >Q� '��� ��� ����� �!� �������) '&� !LC���� �$E ?�%����%� �� ����%��%��� �� �������� )�� �����% ���������� ������� )�� %�� ���+ � ;2�������)�� �����+ 0 �� �(�% �������� 6E:4;A:42� 45/1

.��*���� !E ������%� %��%��E � �����)+ /� 0 ���(�� 4E45;A;24� 450=!��� ��� '���� �� "���- JE '������� ������� �� �������� )�� ���������+ 0 ��

�(�% �������� ;=E=4:A=;;� 455;�������) '&� ����� �!� '��� ��� '��� �� >Q� !LC���� �$E ���� %��%�� ��

�������� )�� ��������� ������� )�� %�� ���+ � ;2���� ���)�� �����+ ��(��������� 44=E0:2A0:/� 45/4

���������� �� &����� ,� �������� �� ��� ������ �� ������������ �E �%� � ������E� ���� ��%��� ��� ��������� �� ����� ��� ����� ���� ���P /�0 611E=/1A=/6�4551

���������� �� &����� &� �������� �E �������� �%� � ��� ��� ������ ������ ����������� ����� )����+ /� 0 �������� 461E0=6A0==� 4550

������ �+ �� �� ��%��� ������ �� ������� �������+ ?�E ���� �� $�-�%� �� ����� �� ����� & 3���7+ 4��)�����(�� ��% ����������� ��%������) * !8����E !8���� ��������� ������ 455;� �� 4;2A464

&�� ��� ��� J������� �E ��%��� ��%������) � ;�� ���+ � ����� ��� ��E������%���&���� ��*�� ���� 455/

�����%���E !���� !������(�� !�'�+���E &����� 2+1+ ����� $����������� $���� ��������,G� 455=

����� &�� ����� .E , � %��%�������% ���� �� ���������� ��� ������ ���������+ ���(��=6E;=25A;=:0� 4550

,���� �� ������ �� ��8�R� �E '����� %��%�� �� �����������% �8��%��� ��"�����+ 0"�� =2E;1=A;4=� 45/2

,���� �� ������ �� �� ����� 'E ���� 9����� ��� 9����� %����� �� � ���������*���� %��%�� ��������+ �8������%� �� "�����+ �(�� .�(���)�(� 66E6:2A6:5� 4550

�(6 ��.. ������<��. � �� ,�� �! &.�� !" ?.<��,?J�,?<� ��&'�,!�!JM