PULMONARY INFECTIONS

Ety Apriliana

Referensi• Frederick Southwick. Infectious Diseases a

clinical short course 2nd ed. Mc Graw Hill. 2004.

Acute pneumonia is a potentially life-threatening illness requiring rapid diagnosis and treatment.

A delay in antibiotic treatment increases the risk of a fatal outcome

PrevalensiUS :• 2 58 orang per 100.000 populasi

membutuhkan perawatan di RS • 962 orang per 100.000 berusia di atas 65

tahun

PenyebabOrganisme Kasus (%)Streptococcus pneumoniae 16-60%Haemophilus influenzae 3-38Bakteri batang Gram negatif lain 7-18Legionella spp 2-30Chlamydia pneumoniae 6-12Mycoplasma 1-20Staphylococcus aureus 2-5Influenza A dan B -Parainfluenza -Respiratory syncytial virus -Anaerob -

Patogenesis • Pada kondisi normal, tracheo-bronkial steril• Saluran nafas memiliki rangkaian mekanisme protektif

yang mencegah patogen masuk1. Nasal2. Epiglotis3. Tracheo-bronkial mengandung sel yang menghasilkan mucin4. Cilia melapisi bagian dalam trachea dan bronki5. Refleks batuk6. Kondisi alveoli yang kering7. Pembuluh limfatik

• Bakteri patogen dapat mencapai masuk ke paru melalui aspirasi flora normal mulut atau melalui aspirasi droplet aerosol kecil (diameter <3um) yang dapat ditransport melalui aliran udara mencapai alveoli.

• Ketika patogen masuk, rangkaian respon inflamasi terpicu

Patogenesis

1. Patogen teraspirasi atau terhirup sebagai droplet aerosol

2. Invasi bakteri dari alveoli menginduksi :– Cairan edema yang menyebar ke alveoli lain melalui

pori Kohn– Infiltrasi leukosit PMN dan sel darah merah yang diikuti

oleh makrofag3. Infeksi menyebar secara sentrifugal

– Hepatisasi merah– Hepatisasi abu-abu

Patogenesis

4. Pneumonia Streptococcus tidak menyebabkan kerusakan jaringan permanen

5. Staphylococcus aureus, batang Gram negatif dan anaerob menyebabkan kerusakan permanen

Patogenesis

Faktor Predisposisi• Infeksi virus merusak silia dan memproduksi

eksudat serosa menjadi media yg baik untuk pertumbuhan bakteri, dapat mentransport bakteri pada nosofaring ke alveoli

• Virus influenza menjadi faktor predisposisi bagi pneumonia o.k Streptococcus pneumonia dan Staphylococcus aureus

• Merokok dapat menyebabkan kerusakan sel epitel dan mengurangi fungsi silia

• Defek kongenital pada fungsi silia (Sindroma Kartagener) dan penyakit yg menyebabkan peningkatan mukus (cystic fibrosis) menjadi faktor predisposisi untuk pneumonia rekurren

• Alkohol dan obat-obatan (alkohol, sedatif, anestetik) dapat menekan reflek batuk dan fungsi epiglotis

• Pasien usila mengalami penurunan imunitas humoral dan seluler

Faktor Predisposisi

• Pasien dengan terapi imunosuppressif dan pasien dengan AIDS mengalami penurunan imunitas humoral dan seluler

• Pasien dengan penyakit kronik (multiple myeloma, diabetes, GGK)

• Cuaca dingin menyebabkan membran mukusa menjadi kering mengurangi fungsi bacterial clearance meningkatkan penularan infeksi

Faktor Predisposisi

Pewarnaan Gram dan Kultur Sputum• Sputum membutuhkan analisis yang tepat dan

seringkali sangat membantu diagnosis

• Sputum seringkali terkontaminasi dengan bakteri dan sel dari nasofaring sehingga interpretasi dari kultur seringkali sulit

• Idealnya sputum dikumpulkan dengan supervisi dari pemeriksa untuk memastikan bahwa yang dikeluarkan adalah sputum bukan saliva

• Sampel yang adekuat pewarnaan Gram analisis dengan mikroskop :

• > 10 sel epitel skuamosa : kontaminasi flora mulut• > 25 PMN atau sel epitel bronkhial atau keduanya :

sampel adekuat

Pewarnaan Gram dan Kultur Sputum

• Pewarnaan Gram harus dilakukan pada semua pasien dengan pneumonia yg serius

• Dekolorisasi harus dilakukan secara adekuat• Pewarnaan Gram dapat membedakan flora normal

(campuran batang dan coccus Gram positif dan Gram negatif) dengan patogen

• Tipe sel bakteri tunggal predominan patogen– Ditemukannya >10 diplokokus Gram positif berbentuk lancet

Streptococcus pneumoniae• Predominan PMN penyebabnya bakteri• Predominan MN Mycoplasma, Chlamydia, virus

Pewarnaan Gram dan Kultur Sputum

Streptococcus pneumoniae

• Kultur sputum kurang bermanfaat dibandingkan pewarnaan Gram o.k. flora normal yang mengkontaminasi sampel tumbuh berlebihan kesulitan identifikasi patogen yg sebenarnya

• Untuk mencagah overgrowth sampel seharusnya segera diinokulasi ke media kultur

• Sputum harus dikultur bersamaan dengan pewarnaan Gram

• Kultur sangat membantu dalam menentukan sensitivitas antibiotik pada patogen

Pewarnaan Gram dan Kultur Sputum

Metode Lain

• PCR– Sangat membantu identifikasi organisme yg bukan

flora normal mulut, dan sulit dikultur : Mycoplasma pneumoniae, L.pneumophila, Chlamydia pneumoniae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae

Spesies LGA Hemolisis Grup Penyakit

S. Pyogenes A β* A Strep Rheumatic fever, scarlet fever, pharyngitis, glomerulonephritis, pyogenic infections

S. agalactiae B β* B Strep Neonatal sepsis,meningitis, puerperal feverS. equisimilis C β C Strep Pharyngitis(?), impetigo, pyogenic infectionsS. equi subsp zooepidemicusS. equi

S. bovis D α, none Nonentero Endocarditis, UTI, pyogenic infections

S. equinus

S. pneumoniae ― α Pneumo kokus Pneumonia, meningitis, pyogenic infections

S. anginosus ― α, none Viridans Strep

Endocarditis, dental caries, abscess in various tissues

S. sanguis, S. mitis S. mutans,

TABEL 4. KLASIFIKASI STREPTOKOKKUS Mahon et al. 1995

Dasar klasifikasi Streptokokus : Pola hemolisis pada agar darah (TABEL 2) Karakteristik fisiologis (tipe infeksi, awal kolonisasi

dll) Grup serologi berdasarkan keberadaan karbohidrat

tipe C: Lancefield groupings A – H, K – M, dan O – V Sifat biokimia/fisiologis

KARAKTERISTIK

Hemolisis DeskripsiAlfa SDM lisis sebagian dengan warna hijau pucat di sekitar koloni. Beta SDM lisis sempurna, daerah jernih di sekitar koloniNonhemolisis SDM tidak lisis di sekitar koloni. Tidak ada perubahan pada agarAlpha-prime / wide zone

Sebagian kecil SDM yang utuh sekitar koloni dikelilingi zona yang lebih luas dari hemolisis sempurna

Mahon et al. 1995TABEL 2. Pola hemolisis pada agar darah

KARAKTERISTIKKapsul

Asam teikoat

Membran sel

Peptidoglikan

Grup karbohidrat

Fimbria

GRAM POSITIVE COCCI

S. aureus hemolyticmannitol yellow

+ -Staphylococcus (Clusters) Streptococcus (pairs & chains)

Catalase

• BETA: Bacitracin S.pyogenes (group A)

CAMP/Hippurate S. agalactiae (group B)

HemolysisCoagulase

S. epidermidisnonhemolytic (usually)mannitol white

(2) ALPHA: Optochin/Bile Solubility S. pneumoniae

• GAMMA: Bile Esculin 6.5% NaCl Group D* Enterococcus

Bile Esculin 6.5% NaCl Group D* Non-Enterococcus

(*can also be beta or alpha hemolytic)

Note: Strep. viridansare alpha hemolytic andnegat ive for all the testsbelow

++

+++

+

+

-

-

Summary Figure (Identification Scheme)

DIAGRAM DIFERENSIASI HEMOLISIS α DAN S. pneumoniae

Hemolisis α pada agar darah

Optochin disk

Sensitif

S. pneumoniae

Resisten

Bile esculin

+ –

NaCl 6.5 % Viridans streptococci

+ –

Enterococcus Group D streptococci

KARAKTERISTIK

Pneumokokus gram positif, diplokokus, bentuk oval atau lancet, d = 0,5-1,2 μm, anaerob fakultatif

Tumbuh baik pada BHI agar, TSA+5% darah Isolasi primer membutuhkan CO2↑ Young culture round, glistening, wet, mucoid, dome-

shaped appearance Antigen dinding sel substansi C: mirip dengan KH tipe

C membentuk presipitat dengan β-globulin pada serum manusia

Strain virulen umumnya berkapsul (polisakarida) ± 90 serotipe pneumokokus yang telah teridentifikasi klasifikasi serologi

KARAKTERISTIK

Kolonisasi pada mukosa permukaan (nasofaring manusia) banyak merupakan flora normal

Hemolisis α pada plat agar darah Katalase negatif Sensitivitas optochin (etilhidrokuprein hidroklorida) Identifikasi : - hemolysis

- bile solubility (enzim autolisin) - quellung reaction

S. pneumoniae bile resistant penyakit invasif

Bile

peptidoglycan

cell membranelipoteichoic acid

teichoic acid-choline

autolysin

IDENTIFIKASI - AUTOLISIS

Capsules prominent, anti-phagocytic, serotype spesific imunity (vaccines contain multiple serotypes : only for susceptible population)

Quellung reaction uji cepat untuk identifikasi serotipe S. pneumoniae

KARAKTERISTIK

Not optochin sensitive

optochin sensitive

IDENTIFIKASI

Komponen utama dinding sel mengandung asam teikoat, kaya galaktosamin, fosfat dan kolin

Kolin pada S. pneumoniae berperan penting dalam hidrolisis dinding sel

Kolin dibutuhkan untuk aktivitas autolisin pneumokokus (amidase) selama pembelahan sel

Dinding sel S. pneumoniae

FISIOLOGI

Asam teikoat ada 2 bentuk : Keluar dari permukaan sel Species-spesific structure (polisakarida C) CRP

dengan adanya kalsium Lipid yang mengikat asam teikoat : antigen F

dapat bereaksi dengan antigen permukaan Forssman pada sel mamalia

FISIOLOGI

Natural transformation system genetic exchange Antibiotic resistance – PBP : horizontal gene transfer

between S. pneumonia and S. mitis Upper respiratory tract – horizontal exchange between

strains of pneumococci (co-habitate or compete for dominance)

Mutation and selection – antibiotic resistance Fast growth rate, large densities – natural

transformation spontaneous mutan resistant

GENETICS

SITE OF INFECTIONS

PATHOGENESIS

Colonization of nose, throat

Ciliated celldefense impaired

Infection of eustachian tube

Otitis media

Infection of lung

Bacterimia, meningitis

Capsule preventsphagocytosis; toxinsdamage lung cells

Inflammation

PROGRESSION OF PNEUMOCOCCALBacteria bind disaccharide

(GlcNAc ß 1-3 Gal) on oral ephitelial cells (transparent colony type favored)

Viral infectionin upper airway

Bind endothelial cells (GlcNAc)

Invade bloodstream

Bacteria enter the lung

Cytokine production

New receptor (GlcNAc)Predominates on pneumocytes (favortransparent colony types

Inflammation

Bacteria bind GalNAc ß1-3(4) Galon pneumocytes (preferentially type II)

Colonization of the nose and throat gives the opportunity for access to the middle ear or lung

Damage to ciliated cells (eg. by viral infections) allows bacteria to enter lung

Antiphagocytic capsule prevents lung macrophages from acting

Inflammatory response and bacterial toxins cause tissue damage

Bacteria enter bloodstream, causing sepsis, meningitis

PROGRESSION

Faktor virulensi Efek biologisKolonisasi dan migrasiAdesin protein permukaanSekresi IgA protease Pneumolisin

Mengikat sel epitelMengganggu sekresi IgA-mediated clearanceKemungkinan merusak silia sel epitel

Perusak jaringanAsam teikoatFragmen peptidoglikanPneumolisinHidrogen peroksidaFosforilkolin

Aktivasi jalur alternatif komplemenAktivasi jalur alternatif komplemenAktivasi jalur klasik komplemenReaktif dengan oksigen intermediet kerusakanMengikat fosfodiesterase-activating factor, mediasi bakteri masuk ke sel hospes

Pertahanan fagositosisKapsulPneumolisin

AntifagositikMenekan kerusakan oksidatif fagositik

FAKTOR VIRULENSI

Murray et al. 2002

Some of activities attributed to pneumolysin

Inhibits activity of ciliated cellsCytotoxic for alveolar and endothelial cellsActivates classical complement pathway by binding to Fc portion of an antibodyCauses inflammation in the lungDecreases the effectiveness fof PMNsStimulaes monocytes to produce cytokines

Putative adhesins (vaccine candidates) – PspA (function unknown); SpsA (bind secretory chain of sIgA); PsaA (adherence to pneumocytes); CbpA (binds choline)

Capsule – polysaccharide, 80 serotypes 23 responsible for most diseases, antiphagocytic, major virulence factor

Cell wall components (inflammation) – LTA, peptidoglycan fragments

Interaction with meninges - inflammation

VIRULENCE FACTORS

INFLAMMATORY CELL WALL COMPONENT

Pneumolysin

Lysis of bacteriaReleases TA, PG

Teichoic acid (TA)Peptidoglycan (PG)

Capsule

Activates complement;triggers cytokine release

Binds tissue

Free in solution

Binds Fc portion of Ab

Inflammation, tissue damage

Cover Ab or C3b boundto bacterial surface

Bind protein H (target C3bfor degradation)

Prevents contact between phagocyte receptor and opsonin

Lessens amount of C3b reaching bacterial surface, opsoning capsule

Pneumococci gain access to CSF interaction with endothelial cells

Endothelial cells Mediator of inflammation Procoagulant factor – LPS

There’s no adhesin action in the attachment of pneumococci to cultured endothelial cells (HUVEC)

INTERACTION WITH BLOOD-BRAIN BARRIER

ANTIBIOTIC RESISTANCE

Penicillin-resistant penumococci – Penicillin-binding proteins mediate resistance >

inactivation of β-lactamase– Most cases found with gram(+) pathogens

Erythromycin or chloramphenicol resistant ?? Inactivation antibiotic Alter the target of antibiotic (the ribosome) Resistance to macrolides, streptogramins,

lincosamides