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¿Qué hemos aprendido
en el cáncer de vejiga? VINFLUNINA
Teresa de Portugal
Complejo Hospitalario Zamora
Varón 69 años - fumador 60 cig/d - no HTA, DM, cardiopatía ..
CASO CLÍNICO
2010 2011 2012 2013 2014
Tumoración 1’7 cm en pelvis renal D
Tumoración 5 cm en vejiga + dudosa infiltración ureter Izq
Nefroureterectomia Dcha RTU
Pelvis: Ca. Urotelial bajo grado no infiltrante
Vejiga: Ca. Urotelial alto grado infiltración masiva de la muscular
Al mes: PROGRESIÓN LOCAL: creatinina = 10 → nefrostomia percutánea 6 nódulos cutáneos de 1-1’5 cm → Mts ca. Urotelial (CK7 +, CK 20 +)
CASO CLÍNICO
2010 2011 2012 2013 2014
Nefroureterectomia Dcha x CA. UROTELIAL PELVIS no infiltrante CA. UROTELIAL VEJIGA M1 (cutáneas) → RTU + nefrostomia Izq
Varón 69 años
Julio: ONCOLOGÍA
¿ FACTORES PRONÓSTICOS?
¿ FIT o UNFIT ?
* NCCN Guidelines version 1.2011
Factores pronósticos en 1L
Los pacientes de alto riesgo, definidos como aquellos con mal PS o enfermedad visceral, han mostrado de forma consistente muy mala tolerabilidad a combinaciones de varios agentes con pocas remisiones completas, las cuales son requisito para la curación.*
Galsky et al. J Clin Oncol. 2011
¿Quienes son pacientes “unfit”?
CASO CLÍNICO
2010 2011 2012 2013 2014
Nefroureterectomia Dcha x CA. UROTELIAL PELVIS no infiltrante CA. UROTELIAL VEJIGA M1 (cutáneas) → RTU + nefrostomia Izq
Varón 69 años
Julio: ONCOLOGÍA
¿ FACTORES PRONÓSTICOS?
¿ FIT o UNFIT ?
BUEN PRONÓSTICO
• ECOG 0 • No metástasis viscerales
UNFIT
• Aclaramiento creatinina = 39
1 Línea Factores
pronósticos
FIT
Régimen con CDDP: - GemCis - MVAC (± G-CSF) - HD MVAC (+ G-CSF)
MAJA
UNFIT
Régimen con carboplatino - GemCarbo - MCAVI
MonoQT: - Taxano, Gem, VFL
BSC
JASINT-1
2 Línea Factores
pronósticos
Vinflunina (evidencia IA) BSC ILP> 12m ¿retratamiento?
Cáncer de urotelio estadio IV
Guidelines
Bellmunt J, et al. ESMO Guidelines. Ann Oncol 2014
Witjes, JA, et al. EAU Guidelines. Eur Urol 2014
Morales R, et al. SEOM Guidelines. Clin Transl Oncol 2011
CASO CLÍNICO
2010 2011 2012 2013 2014
Julio a Diciembre
Carbo + Gem x 6
FN x 2 Anemia → EPO
Trombopenia G3
Respuesta completa
Julio a Septiembre
RADIOTERAPIA Pelvis: 50 Gy
Vejiga: 70.4 Gy
Agosto
Asintomático No nódulos SC
TAC: nódulo LSD
BAG: mts Ca. Urotelial (CK7+, CK20+, TTF-1-)
PROGRESIÓN PULMONAR IL tratamiento: 19 meses (Dic/10 → Ag/12)
72 años ECOG 0
Insuficiencia renal = Acl creatinina 35
¿ FACTORES PRONÓSTICOS?
¿ Mejor evidencia ?
CASO CLÍNICO
2010 2011 2012 2013 2014
PREGUNTA 1
¿ Cual de los siguientes NO se considera un factor pronóstico desfavorable en el carcinoma urotelial metastásico en progresión a 1ª línea con platino?
a) Edad > 70 años
b) Hb < 10 gr/dl
c) Metástasis hepáticas
d) ECOG ≥ 1
e) Todos son factores pronósticos desfavorables
Factores pronósticos en 2L
Bellmunt J, et al. J Clin Oncol 2010
Sonpavde, et al. Eur Urol 2013
Factores pronósticos en 2L
Análisis retrospectivo 7 fase II (570 p) ↓
Validación: fase III VFL
12,2 meses
6,7 meses
5,1 meses
3 meses
No: • RO a 2L • 1L: mts vs neo-ady • 1L: CDDP vs carbo
- 2a LÍNEA - T4bN0M0 / TxN2-3M0 / M1
- Progresión tras una 1L con platino. Estratificación por: * Centro * Refractariedad
R A N D O M I Z E
VFL + BSC PS 0 -> 320 mg/m2 q3w
PS 0 con RT pélvica previa o PS 1 -> 280 mg/m2 q3w
BSC with treatment upon
progression permitted
Bellmunt J, JCO 2009
N= 370 N: 253
N: 117
2:1
Objetivo prinicipal: SG
Vinflunina: Fase III
Supervivencia global (meses) Fu
nció
n d
istr
ibu
ció
n s
up
erv
iven
cia
Supervivencia global: población elegible [N=357 (96% / ITT)]
VFL + BSC
BSC
Bellmunt, JCO 2009
Incremento en supervivencia en casi 3 meses en la población diana
Vinflunina: Fase III
VFL + BSC
N= 249
BSC
N= 108
Nº de eventos 202 98
Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3)
Mediana supervivencia
(meses) (95% Cl)
6.9 (5.7, 8.0)
4.3 (3.8, 5.4)
Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99)
Valor p* 0.0403
• Vinflunina no induce un detrimento en la calidad de vida EORTC QLQ-C30 (p=0.66)
• Semana 18: VFL: cambio positivo
BSC: cambio negativo
Von der Maase, ESMO 2008
Resultados de calidad de vida
Vinflunina: Fase III
• Disminuye y retrasa la necesidad RT paliativa
RT paliativa RT paliativa a los 6 meses
VFL + BSC 4% 5%
BSC 24% 26%
OPTIMIZACIÓN DEL UMBRAL DE VARIACIÓN DE LESIONES
Una reducción del 10% según RECIST podría ser un predictor de supervivencia
Krajewski K, EJC 2012
Vinflunina: Fase III
Factor predictor precoz
Valoración de RO a las 6 sem Valor p Hazard Ratio
Disminución tumoral >30% 0,7718 0,921 (IC95%: 0,529-1,604)
Disminución tumoral > 10% 0,0182 0,658 (IC95%: 0,465-0,931)
Modelo de regresión multivariada de Cox
¿ Confirmación beneficio de Vinflunina ?
VFL + BSC
N= 249
BSC
N= 108
Nº de eventos 202 98
Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3)
Mediana supervivencia
(meses) (95% Cl)
6.9 (5.7, 8.0)
4.3 (3.8, 5.4)
Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99)
Valor p* 0.0403
VFL + BSC
N= 249
BSC
N= 108
Nº de eventos 202 98
Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3)
Mediana supervivencia
(meses) (95% Cl)
6.9 (5.7, 8.0)
4.3 (3.8, 5.4)
Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.96)
Valor p* 0.0227
22,1 meses de seguimiento 45,4 meses de seguimiento
Bellmunt J, et al. Ann Oncol 2013 Bellmunt J, et al. JCO 2009
Castellano et al. BMC Cancer 2014, 14:779
Real data in the real life (JADE)
¿ Confirmación beneficio de Vinflunina ?
Estudio retrospectivo, observacional
2L = VFL
Castellano et al. BMC Cancer
2014, 14:779
Población del estudio:
Reflejo de la realidad
- Elevadas comorbilidades
- Factores de mal pronóstico
• Metástasis hepáticas
• ECOG ≥ 1
Castellano et al. BMC Cancer 2014, 14:779
Pivotal: 6,9 meses
8%
41,1%
PREGUNTA 2
¿ Cuales son los posibles mecanismos de acción de la VINFLUNINA?
a) Inhibición de la polimerización de los microtúbulos.
b) Inhibición de la angiogénesis.
c) Reversión del fenotipo mesenquimal de las células tumorales a fenotipo epitelial.
d) Son correctas a) y b).
e) Son correctas a), b) y c).
VFL: Nuevos datos sobre el mecanismo de acción
Fenotipo epitelialFenotipo mesenquimal
EMT
E-cadherina
Citoqueratinas
N-cadherina
Vimentina
Fibronectina
ZEB-1 Slug
Snail Twist
E-boxE-cadherina
Actividad antimetastásica: REVIERTE LA TRANSICIÓN EPITELIO-MESENQUIMA
Antón-Aparicio, L.M., EMUC 2012
PROGRESIÓN PULMONAR IL tratamiento: 19 meses (Dic/10 → Ag/12)
72 años ECOG 0
Insuficiencia renal = Acl creatinina 35
¿ FACTORES PRONÓSTICOS?
¿ Mejor evidencia ?
CASO CLÍNICO
2010 2011 2012 2013 2014
BUEN PRONÓSTICO
• ECOG 0 • No metástasis hepáticas • Hb > 10 • IL tratamiento >> 3meses
VINFLUNINA Nivel evidencia: I
Grado recomendación: A
CASO CLÍNICO
2010 2011 2012 2013 2014
Agosto a Julio
VINFLUNINA x 14 (250mg/m2)
FN → ↓20%
estreñimiento
Estabilización
Agosto a Septiembre
RADIOTERAPIA 66 Gy
Supervivencia ≈ 4’5 años
CASO CLÍNICO
2010 2011 2012 2013 2014
Mayo
PROGRESIÓN LOCAL ↓
Cistitis enfisematosa ↓
Obstrucción rectal COLOSTOMÍA
↓ ECOG 3
↓ Septiembre
EXITUS
1 Línea Factores
pronósticos
FIT
Régimen con CDDP: - GemCis - MVAC (± G-CSF) - HD MVAC (+ G-CSF)
MAJA
UNFIT
Régimen con carboplatino - GemCarbo - MCAVI
MonoQT: - Taxano, Gem, VFL
BSC
JASINT-1 JASINT-2
2 Línea Factores
pronósticos
Vinflunina (evidencia IA) BSC ILP> 12m ¿retratamiento?
Cáncer de urotelio estadio IV
Guidelines
Vinflunine-based combinations as 1st line in CDDP-unfit patients with
advanced or metastatic urothelial carcinoma JASINT-1
D1 D8
Post treatment
follow-up
Every : - 6 weeks up to PD
- 3 months after PD
Treatment until
progression (every 6 weeks staging)
or
unacceptable toxicities
► Open label 2-arms, multicentre, international, randomised (1:1) phase II trial
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Arm VG
-Vinflunine 280 or 250 mg/m2
-Gemcitabine 1000 or 750 mg/m2
Arm VC
- Vinflunine 280 or 250 mg/m2
-Carboplatin AUC 4.5
Arm VG
Gemcitabine 1000 mg/m²
or 750 mg/m2
Arm VC
Not applicable
Patients with renal impairment (30 CrCl* < 60 mL/min), PS 0-1
Primary endpoint: Disease Control Rate (DCR)
De Santis et al. ESMO 2014
Haematological AEs (G3/4) VFL + GEM
(N= 34) VFL + CBDCA (N=
34)
Neutropenia 38% 68%
Febrile neutropenia* 3% 14%
Thrombocytopenia 6% 21%
Thrombocytopenia G3/4 with bleeding or platelet transfusion
0 0
Safety
*ANC < 1.0 x 109/L and fever ≥ 38.5°C
Non-Haematological AEs (G3/4) VFL + GEM
(N= 34) VFL + CBDCA
(N= 35)
N % N %
Asthenia - Fatigue 8 23.5 7 20.0
Infection 4 11.8 1 2.9
Constipation / Ileus 1 / 0 2.9 / 0 2 / 1 5.7 / 2.9
Flatulence / Abdominal pain 0 / 1 0 / 2.9 0 / 0 0 / 0
Dysphagia / Stomatitis 0 / 1 0 / 2.9 0 / 1 0 / 2.9
Weight decrease 1 2.9 0 0
Musculoskeletal disorders, pain 1 2.9 1 2.9
Non evaluable N (%)
ORR (%) [Confirmed]
Median duration of ORR [mo]
DCR (%) Median PFS
(mo) Median 0S
(mo)
VFL-GEM (34) 2 (6%) 53 [44] 8.2 77 5.9 14.0
VFL-CBDCA (35) 3 (9%) 43 [29] 7.7 77 6.1 12.8
Efficacy (ITT) Cut-off date: April 10th, 2014
Median follow-up: 25.9 months
CONCLUSION
• Ambas combinaciones: - Buena tolerancia
- DCR = 77%
• Preferencia: VFL-GEM - ORR = 44.1%,
- OS = 14 meses
- menor toxicidad hematológica
D1 D8
Post treatment
follow-up
Every : - 6 weeks up to PD
- 3 months after PD
Treatment until
progression (every 6 weeks staging)
or
unacceptable toxicities
► Open label 2-arms, multicentre, international, randomised (1:1) phase III trial
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Patients with renal impairment (30 CrCl* < 60 mL/min), PS 0-1
Primary endpoint: PFS without Severe Acute Toxicity (SAT-PFS)
Randomized phase III study comparing VFL-Gem and Gem- Carbo in
patients UNFIT to cisplatin with advanced or metastatic urothelial
carcinoma JASINT-2 study (on going)
Arm B (GC)
Gemcitabine 1000 mg/m2
-Carboplatin AUC 4.5
Arm B (GC)
Gemcitabine 1000 mg/m²
Arm A (VG )
-Vinflunine 280 or 250 mg/m2
-Gemcitabine 1000 or 750 mg/m2
Arm A (VG )
Gemcitabine 1000 mg/m²
or 750 mg/m2
1ª línea con
Cisplatino-Gemcitabina
x 4-6 ciclos
Respuesta o enfermedad estable
A
L
E
A
T
O
R
I
Z
A
C
I
Ó
N
Vinflunina + BSC
320 o 280* mg/m2 cada 21 días
BSC
Progresión enfermedad
E.C. MAJA
Estratificación según:
Ciclos CDDP-Gem 4 vs 5-6
M1 hepáticas Sí vs no
Dosis VFL 320 vs 280
Objetivo principal -> mediana SLP
* 280 mg/m2 si:
• ECOG=1
• Edad ≥ 75 años
• RT pélvica previa
• Clcr < 60 ml/min
1:1
Fase II aleatorizado multicéntrico
Ca. Urotelial avanzado o metastásico
ECOG 0-1
Clcr > 40ml/min
Non-haematological G3-4
Vinflunine arm n = 110 cycles
Observation arm n = 111 cycles
Abdominal pain 1 (0.9%) 0
Acute gastroenteritis 0 1 (0.9%)
Anorexia 1 (0.9%) 0
Asthenia / Fatigue 2 (1.8%) 1 (0.9%)
Bone pain 0 1 (0.9%)
Constipation 6 (5.4%) 0
Dyspnea 1 (0.9%) 0
Hematuria 1 (0.9%) 0
Ischaemic stroke (left) 0 1 (0.9%)
Incarcerated hernia 1 (0.9%) 0
Infection (without neutropenia)
1 (0.9%) 0
Intestinal occlusion 0 1 (0.9%)
Mucositis 1 (0.9%) 1 (0.9%)
Myalgia 2 (1.8%) 0
Myositis 1 (0.9%) 0
Neuropathy 0 1 (0.9%)
Bilateral Pneumonia 1 (0.9%) 0
Vomiting 1 (0.9%) 0 S. Hernando. ASCO-GU 2014
Haematological G3-4 Vinflunine arm
n = 63 cycles Observation arm
n = 69 cycles
Anaemia 0 1 (0.9%)
Febrile neutropenia 1 (0.9%) 0
Neutropenia 5 (4.5%) 0
Thrombocytopenia 0 0
¿Qué hemos aprendido en el cáncer de vejiga? VINFLUNINA
CONCLUSIONES
Actualmente es la opción terapéutica de elección en 2L, con nivel de evidencia 1 A, por los resultados del estudio fase III, confirmados a largo plazo y estudios de práctica habitual (JADE)
Hemos aprendido a optimizar mejor dicho tratamiento mediante el conocimiento de factores pronósticos y de nuevos parámetros de umbral de respuesta (RO = ↓ 10%)
En el futuro, estudios en marcha con vinflunina en 1L, pueden cambiar nuestros estándares actuales
• UNFIT Estudio JASINT-2 ¿VFL-gem? • FIT Estudio MAJA ¿Mantenimiento con VFL?
MUCHAS GRACIAS
POR VUESTRA ATENCIÓN