Quimioterapia en Cáncer de Nasofaringe

Quimioterapia en Cáncer de

Nasofaringe

Dr. Ruben Martínez Moreno

Oncología Médica

Objetivos:

Generalidades. Quimioterapia Inducción (neoadyuvante) QT/RT Concomitante. Quimioterapia Adyuvante. Quimioterapia paliativa.

Cáncer de Nasofaringe

• Enfermedad rara en países occidentales• Incidencia < 1 x 100,000 hab.• Relación H:M 2-3:1• Mayor incidencia Asia, sureste de china.• Hong Kong (Guangdong):• Incidencia de 20 – 30 x 100 000 hab.

Lancet 2005; 365: 2041–54

Cáncer de Nasofaringe

• Lo et al. • Primero en reportar DNA VEB en Células de Cancer

Nasofaringe (1999)• PCR: Sensibilidad:96% Especificidad:93%

• Estudio prospectivo• N=170, >500 copias de DNA VEB • Se asoció con disminución en respuestas globales

Lancet 2005; 365: 2041–54J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1614–1619

Clasificación de OMS:

Tipo Histología Presentación

OMS I Carcinoma de células escamosas

queratinizantes.

2%

OMS II Carcinoma diferenciado no queratinizante

3%

OMS III Carcinoma Indiferenciado

95%

TNMT1 Tumor confinado a la Nasofaringe

T2 Tumor que se extiende a la orofaringe/fosa nasal.

a. Sin extensión parafaringea

b. Extensión Parafaríngea.

T3 Invade estructuras óseas o senos paranasales.

T4 Extensión intracraneana y/o involucro de pares craneales, fosa infratemporal, hipofaringe o órbita.

N1 Ganglios Linfáticos unilaterales, 6 cm o <, por encima de FSCV.

N2 Ganglios linfáticos Bilaterales, 6 cm o <, por encima de la Fosa SCV.

N3 a. > 6 cm

b. Extensión a fosa SCV.

AJCC Cancer Staging Cancer Manual. 6Th E. 2002.

TNM

Estadio 0 Tis/N0/M0

Estadio I T1/N0/M0

Estadio IIA T2a/N0/M0

Estadio IIB T2b/N0-N1 ó T1-T2b/N1 - M0

Estadio III T1-T2b/N2 ó T3/N0 – N2 - M0

Estadio IVA T4/N0-N2 - M0

Estadio IVB Cualquier T/N3/ M0

Estadio IVC CualquierT o N/ M1

AJCC Cancer Staging Cancer Manual. 6Th E. 2002.

Calsificación de HO

Estadio Característica

I Tumor confinado a nasofaringe (T2 y/o N1)

II Tumor con extensión a fosa nasal, orofaringe, músculos adyascentes o nervios bajo base de craneo

III Mas alla de T2 o con involucro óseo (T3 /o N2)

IV Involucro de N3, sin importar T

V Metástasis hematógena y/o involucro de piel o ganglios debajo de clavícula

Sobrevida a 5 años:

• Estadio I 88%• Estadio IIA 75%• Estadio IIB 74%• Estadio III 60%• Estadio IVA 35%• Estadio IVB 28%

American Joint Committee on Cancer • 2006

Recurrencia

• T1-2 N0-1 • Buen pronóstico

• T3-4 N0-1 • Falla local

• T1-2 N2-3 • Falla regional y a distancia 30%

• T3-4 N2-3 • alta tasa de falla locoregional y a distancia

American Joint Committee on Cancer • 2006

Quimioterapianeoadyuvante

Fase III Julio 1993 a

Enero 1994 n = 456 228 RT 228 para QT

seguido de RT Estadios III y IV

Results of a Prospective Randomized Trial Comparing Neoadyuvant Chemotherapy Plus Radiotherapy With

Radiotherapy Alone in Patients With Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma

Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5: 1350-1357

TratamientoQT neoadyuvante: CDDP 100 mg/m2 D1 Bleo 10 mg/m2 D1-5 5FU 800 mg/m2 D1-52-3 ciclos

RT 60 Gy

RT 60 Gy


SG a 5 años: 63% vs 56%. P: ns

SLE a 5 años: 59% vs 49%. P: .05

Sobrevida Global


82 vs 74%. p: .0579 vs 75%. p: .04

Tasa libre de recurrencia local:

Tasa libre de metástasis a

distancia:

Toxicidad no hematológica:

Náusea y vómito grado 3 y 4: 12.8% vs 2.8%

Toxicidad hematológica:

Leucopenia grado 3 y 4: 3.7% vs 0%

Anemia grado 3 y 4: 2.8% vs 1.4 %


Langendijk et al. J Clin Oncol 2004;22;22:4604-4612

Estudio Pacientes

Seguimiento

Quimioterapia SG 5 años SLP 5 años

Chan 77 28.5 meses CDDP 80 mg/m2

5FU 800 mg/m2 (D1-4)

QT vs RT

80% vs 80.5%

P=ns

QT vs RT

68% vs 72%

P=ns

VUMCA I

Cvitkovics

1996

339 49 meses Bleomicina 12 mg/m2 (D1-5)

Epirrubicina 70 mg/m2

CDDP 100 mg/m2

QT vs RT

60% vs 52%

P= ns

QT vs RT

58% vs 35%

P= 0.01

AOCOA

1998

334 30 meses CDDP 60 mg/m2 D1

Epirrubicina 110 mg/m2 D1-3 2 Ciclos

QT vs RT

78% vs 71%

P= ns

QT vs RT

48% vs 42%

P= ns

Ma

2001

456 62 meses Bleomicna 10 mg/m2,

5FU 800 mg/m2 (D1-5) CDDP 100 mg/m2 D1

QT vs RT

63% vs 56%

P= ns

QT vs RT

59% vs 49%

P= 0.05

Supervivencia Global

Supervivencia libre de Recaída

I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56

RR 0.99 (0.8 – 1.21)Reducción de Riesgo:1%p=0.9 ns

RR 0.82Reduccion de Riesgo:18%P=0.02

I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56.

Recurrencia Local

Recurrencia Distancia

Red. Riesg.

RR 0. 76 (0.60 -0.97)Reducción de Riesgo:24%P=0.03

RR 0. 65 (0.60 -0.86)Reduccion de Riesgo:35%P=0.002

• Reducción en riesgo de recurrencia locorregional (beneficio marginal)

• Reducción de metástasis a distancia

• No mejora la supervivencia global

Conclusiones QT Neoadyuvante

Mi Hijo

Hunter

Quimioterapia

Radioterapia

Estudio fase III Mayo/89 – Dic/95 147 pacientes 78 pacientes QT/RT 69 pacientes RT EC III y IV M0 T I: 28 vs 22% TII: 32 vs 37% TIII: 41 vs 41%

Al- Sarraf J Clin Oncol 1998;16:1310-1317

Chemotherapy vs Radiotherapy in Patients with advanced Nasopharyngeal Cancer: Phase III

Randomized Intergroup Study 0099

RT:70 GyQT:CDDP 100 mg/m2 cada 21D

RT:70 Gy

35-39 fx

CDDP 80 mg/m2 5 FU 1000 mg/m2 Cada 21 D X 3 ciclos

PLR: 69% vs 24% p: .001

Periodo libre de recurrencia

J Clin Oncol 1998;16: 1310-1317.

Supervivencia global

SG 3 años: 78 % vs 47% P: .005

Actualización SG a 5 años67% vs 37% p=0.001

Proc Am Clin Oncol 2001:20:227

Toxicidad Severa G3-G4

Toxicidad RT (n) QT/RT (n)

Leucopenia 1 23

Nausea 5 14

Vomito 1 10

Mucositis 19 29

Perdida de Peso

1 5

Variable Total

N = 147

RT

N = 69

QT/RT

N = 78

Completó planeado 120 63 (91 %) 57 (73 %)

Suspensión del Tratamiento:-Toxicidad-Rechazo (No relacionada a toxicidad)-Progresión-Muerte

13

6

1

2

5

-

-

1

2

3

13 (16 %)

6

-

-

2

Al- Sarraf J Clin Oncol 1998;16:1310-1317

Conclusiones Mejoría significativa en SG a 3 y 5 años Mejoría en PLR Incremento de toxicidad relacionada al tratamiento

Observaciones: Histologías (áreas no endémicas) Resultados inferiores en grupo RT (Asia) % de abandono de tratamiento

Overall Survival After Concurrent Cisplatin – Radiotherapy Compared With Radiotherapy Alone in Locoregionally Advanced Nasopharyngeal

Carcinoma.

Chan et al.N = 350RT:176QT/RT:174WHO

RT QT/RTI 1% 1%II 4% 7%III 95% 92% HoII 32% 26 %III 27 % 32 %IV 41% 42%

RT: Primario: 66 Gy en 33 fracciones.Parafaringe +: 20 Gy/10 ó 10 Gy/5.Ganglio +: 7.5 Gy en 2 Fx.Local +: BT Iridium -192 -24 Gy en 3 Fx.

QT/RT CDDP 40 mg/m2 semanal

J Natl Cancer Inst 2005;97:536–9.


J Natl Cancer Inst 2005;97:536–9.

Resultados:SG

70.3% vs 58.6% p=0.065

Phase III Study of Concurrent Chemotherapy versus Radiotherapy Alone for advanced Nasopharyngeal

Carcinoma

RT: N = 143Primario c/ganglio +: 70 - 74 Gy Ganglios negativos: 50 - 60 Gy

QT/RT: N = 141CDDP 20 mg/m2/d 5- FU 400 mg/m2/d IC de 96 hrs. Semana. 1 y 5.

Lin et al.N = 284EC III/IVRT: 143QT/RT:141Who:

QT/RT RTTipo I 2.1 % 4.2%Tipo II 73.0 % 73.4%Tipo III 24.8 % 22.4%

J Clin Oncol 2003; 21:631-637.

Supervivencia Libre de Recaída

71.6% vs 53% p=0.0012

J Clin Oncol 2003; 21:631-637


72.3% vs 54.2% p=0.0022

J Clin Oncol 2003; 21:631-637.

SLE en Cuello

p = ns

SLE en Nasofaringe89.3% vs 72.6%

SLE a distancia

78.7% vs 69.9%

J Clin Oncol 2003; 21:631-637.

Conclusiones

• Efectivo en Histologías Tipo II/III

• Mejora de la SLR (Nasofaringe)

• Mejora la SG (Beneficio Absoluto de 18 % 5 años)

• Mayor Toxicidad en Grupo QT/RT

Dia de Reyes

(Con Hulk)

Preliminary Results of a Randomized Study on Therapeutic Gain by Concurrent Chemotherapy for Regionally-Advanced Nasopharyngeal Carcinoma:

NPC – 9901 Trial by tje Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group.

RT: Dosis total 66 GyLinfáticos Bilaterales: 50 Gy.Sobreimpresión: 20 Gy.

RT /QTCDDP 100 mg/m2 D1,22,43

Adyuvancia x 3 C:CDDP 80mg/m2 + 5 –FU 1.0 g/m2 IC 96 horasCada 4 semanas:

N= 348- N2 or N3-OMS II/III-EC III/IVa-b (60%/40%)

Lee et al. J Clin Oncol 2005;23:6966-6975.

Supervivencia Libre de recaída72% vs 62% p=0.027

Supervivencia Global78% p=ns

SLR SG

Recurrencia Local92% vs 82%

P=0.005

Recurrencia a distancia76% vs 73 % p=ns

J Clin Oncol 2005;23:6966-6975.

R. Local Recurrencia Distancia

J Clin Oncol 2005;23:6966-6975.


Toxicidad QT/RT (n) RT (n)

Anemia 20 1

Leucopenia 33 1

Vomito 19 1

Mucositis 9 1

Perdida de Peso

6 0

J Clin Oncol 2005;23:6966-6975.

Conclusiones: Ensayo con metodología idéntica al

esquema de Al-Sarraf Mejoría en Recurrencia local y a distancia No impacto en SG Mayor toxicidad en grupo QT/RT

Randomized Trial of Radiotherapy Versus Concurrent Chemoradiotherapy Followed by Adjuvant Chemotherapy in Patients With American Joint

Committee on Cancer/International Union Against Cancer Stage III and IV Nasopharyngeal Cancer of the Endemic Variety.

SQNP01

Wee, et al.

n = 221

RT= 110

QT/RT: 111

•OMS II/III

•EC III/IV

•Evaluar el Papel de la QT/RT en el tipo Endémico

RT = 110Primario 70 Gy en 35 fxSobreimpresión a gg: 10 Gy.

QT/RT= 111CDDP 25mg/m2 x día en 6 – 8 horas por 4 días , Semanas 1, 4 y 7

Adyuvancia x 3 ciclosCDDP 20 mg/m2/d X D1-45 FU 1000 mg D1-4Semana 11, 15. 19.

J Clin Oncol 2005:23;6730-6738.

Supervivencia Global80% vs 65%

Supervivencia Libre de Recaída72% vs 53%

J Clin Oncol 2005:23;6730-6738.

SLR SG

Metástasis a distancia30% vs 13%

J Clin Oncol 2005:23;6730-6738.

Sitio de Recaida

RT QTRT Total

Local 8 4 12

Distancia 38 18 56

J Clin Oncol 2005:23;6730-6738.


Toxicidad QT/RT (n) RT (n)

Mucositis 51 34

Leucopenia 15 0

Vomito 5 0

• Conclusiones • Buenos resultados en Area Endemica

• Mejoró SLP (Local y a distancia)• Mejoró SG• Mas toxicidad en grupo QT/RT


Langendijk et al. Clin Oncol 2004: 22:4604-4612.

RR

Control Loco-Regional

Control a Distancia

Langendijk et al. Clin Oncol 2004: 22:4604-4612.


I. J. Radiation Oncology ● Biology ● Physics 2006: Volume 64; 47-56.

62% vs 56%Beneficio Absoluto: 6 %P=0.002


52% vs 42%P=0.03Beneficio Absoluto: 10 %

Supervivencia Libre de Recaída

Control Loco-Regional

Control a Distancia

Red. Riesg.:

Red. Riesg.:


P = 0.03

P = 0.03

The role of concurrent chemoradiation in thetreatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma among

endemic area: A meta-analysis of the phase III randomized trials abstract.

6 ensayos comparando QT/RT vs RT Asiaticos Fase III 1483 pacientes SG 2 años: HR .65 (RR 35%) SG 3 años: HR .72 (RR 28%) SG 5 años: HR .72 (RR(28%)

Proc Am Soc Clin Oncol 2008:26:6032

Conclusiones QT/RT concomitante

• Mejora Sobrevida Global

• Mejora Sobrevida Libre de recurrencia• Control Local: Meta análisis de Langendijk• Control a distancia: Ambos meta ánálisis.• Mayor toxicidad en Grupo QT/RT

Quimioterapia

Adyuvante

10 estudios 1224 RT y 1226 QT/RT 3 estudios: adyuvancia

Langendijk et al. J Clin Oncol 2004;22;22:4604-4612

The addicional Value Of Chemotherapy to Radiotherapy in in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: A Meta-analysis

of the Published Literature

Estudio

No. Pacientes Inclusión

Histología (OMS) Estadio Tratamiento SLE SG

Chan 82 1988-1991 G III T3 o N mayor de 3 cm

66 Gy

2 Ciclos CDDP 100 mg/m2 d 1,FU 1000 mg/m2 d 1-4

NS NS

Chi 157 1994-1999 G I a III EC IV 70 a 72 Gy

9 ciclos CDDP 20 mg/m2, 5FU 2.2 g/m2, Leucovorin 120 mg/m2

NS NS

Rossi 229 1979-1983 G Ia III Todos los estadios pero con M0

60 a 70 Gy

6 ciclos VAC

NS NS

Langendikj et al. J Clin Oncol, 2004:20;22:4604-4612

Langendikj et al. J Clin Oncol, 2004:20;22:4604-4612

• Sin beneficio:• Supervivencia global• Recurrencia locorregional• Metástasis a distancia

• Mayor toxicidad por QT

Conclusiones

Opinión de mamá

Enfermedad metastásica

Esquema de elección a base de Platino: Monodroga CDDP 28% - CBP 22%

Mejor en combinación: Tasas de Respuesta de 50 a 90% Respuesta completas de 5 a 30%

Primera línea: CDDD 100 mg/m2 d 1, 5FU 1 gr/m2 d 1-3 Tasa de Respuesta 66 a 78% con SM 11 meses

Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31

Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31

Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31

Fase II Pocos pacientes

Tasas de respuesta:Paclitaxel: 20%.Capecitabina: 24%.GMZ: 28-73%.

Mejores respuestas en combinación (toxicidad)CBP/Pac/GMZ: 76%.

Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31

• Fase II, multicéntrico• 60 Pacientes• Enfermedad recurrente o

metastásica• G II-III• Expresión de EGRF 85%

• Segunda línea 30%.• Tercera línea: 70%.

Multicenter, Phase II Study of Cetuximab in Combinatión With Carboplatin in Patients With Recurrent or Metastatic

Nasopharyngeal Carcinoma

QuimioterapiaCetuximab 400 mg/m2 DI 250 mg/m2 SemanalCBP: AUC 5 d 1 y 21

Chan.J Clin Oncol 2005;23:3568-3576

ResultadosRC: 0RP: 11.7%EE: 48.3 %EP: 38.3 %SM: 233 dias

Recomendaciones NCCN

NCCN. Practice Guidelines.v.2.2008

Gracias

Documents

Quimioterapia en Cáncer de Nasofaringe