Quino Lonas

Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile

Las quinolonas son derivados de síntesisobtenidos a partir de la cloroquina; sien-do su primer representante, el ácidonalidíxico ( 1-8 naftiridina), identificadopor Lesher en 1962. Desde aquelmomento, son ya más de cuarenta añosen que se sigue investigando en nuevasquinolonas de síntesis, con aumento dela cobertura bacteriana, excelentebiodisponibilidad, buena tolerabilidad ycon el consecuente uso extensivo porparte de los médicos en el mundo entero.

Estructura Química

La estructura básica de las quinolonas, esla de un ácido carboxílico en posición 3.Las quinolonas, tienen una estructuraquímica formada por dos anillos con unnitrógeno en la posición 1, un grupo car-boxilo en la posición 3 y un grupo car-bonilo en la posición 4 . Estos antibióti-cos cuando tienen un átomo de flúor enla posición 6, aumentan su potenciaantibacteriana. Ver Figura 1.

Clasificación

Las quinolonas, por su espectro antimi-crobiano, se las ha clasificado en cuatrogeneraciones. Debido a su cobertura pre-dominante hacia patógenos respiratorios,a las quinolonas de tercera y cuarta gen-eración, se las denomina quinolonas res-piratorias. Ver tabla No 1

En esta clasificación, debido a su espectroantimicrobiano, incluyo al levofloxacino

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

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Las quinolonas

O

CO2H

C

C

N

F

R5

R7

R8R1

R2

12

3

45

6

78

Figura No 1 . Estructura básica de lasquinolonas.( 1-4-dihidro-4-oxo-piridina-3 ácido carboxílico)

Generación Quinolonas

Primera Generación

Segunda Generación

Tercera Generación

Cuarta Generación

Acido nalidíxicoAcido PipemídicoAcido OxolínicoCinoxacino*Rosoxacino*NorfloxacinoCiprofloxacinoPefloxacino*OfloxacinoEnoxacino*Lomefloxacino*LevofloxacinoGatifloxacino**Esparfloxacino*Grepafloxacino**MoxifloxacinoTrovafloxacino**Clinafloxacino*

* No se comercializan en el Ecuador.** Retiradas del mercado.

Tabla No 1. Las quinolonas y sus genera-ciones.

como una quinolona de tercera gen-eración a pesar de su estructura química(L-isómero del ofloxacino), por la quealgunos autores la sitúan comoperteneciente a la segunda generación.Las modificaciones de los grupos en lasposiciones C-6, C-7, C-8 y N-1 han per-mitido crear nuevas quinolonas conmayor, actividad antibacteriana, mejorescaracterísticas farmacocinéticas, diferentemetabolización y efectos tóxicos.Ver Figuras 2, 3 y 4.

Mecanismo de Acción

Las quinolonas son antibióticos bacterici-das que actúan inhibiendo la síntesis delADN bacteriano. Las enzimas topoiso-merasas ( I a IV) inducen el giro negativoa las cadenas de ADN. De éstas, la ADNgirasa (topoisomerasa II ), produce elcorte de las porciones de la doble hélice;aquí, las quinolonas forman complejosdroga-ADN Girasa inhibiendo su acción einterfiriendo con la reconfiguración de lascinta de ADN bacteriano. La Girasa deADN es un tetrámero compuesto de dospares de subunidades A y dos sub-unidades B. Las quinolonas actúan en lassubunidades A donde se producen loscortes de la doble hélice, y las sub-unidades B controlan el traslado deenergía por medio de las moléculas deATP. Ver Figura 5.

Espectro Antimicrobiano

Las quinolonas de primera generacióntienen una adecuada cobertura paraenterobacterias y nula para cocos Grampositivos y anaerobios. Las quinolonas desegunda generación presentan una buena


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O O

OHNN

NH

F

Figura No 2. Estructura química delciprofloxacino.

F

O

N NN

O

O

OH

H

Figura No 3. Estructura química del lev-ofloxacino.

F

O

O

O

NN

OHH

HN

H

Figura No 4. Estructura química del moxi-floxacino.

Figura No 5. Mecanismo de acción de lasquinolonas.

cobertura en contra de bacilos Gramnegativos aerobios y enterobacteriascomo: E coli, salmonella, S tiphy, shigella,enterobacter, klebsiella, proteus spp,campilobacter, Y. enterocolitica y vibrios.Ciprofloxacino es la mejor quinolona con-tra Ps aeruginosa .La cobertura en contra cocos Gram posi-tivos es escasa para las quinolonas deprimera generación en tanto que las desegunda, tercera y cuarta generaciónrecuperan esta actividad en especial paraneumococos y menor para estafilococos.La cobertura en contra gérmenes anaero-bios la realizan fundamentalmente lasquinolonas de cuarta generación.De la misma manera, la cobertura en con-tra de gérmenes respiratorios intracelu-lares ( micoplasma, legionela y clamidia)es mayor de la segunda a la cuarta gen-eración. Ciprofloxacino y ofloxacino tieneuna adecuada cobertura contra M. tuber-culosis. En la Figura No 6 se resume lacobertura bacteriana de las quinolonas.

Mecanismos de Resistencia

Los mecanismo de resistencia a las fluo-roquinolonas son tres:

1. Mutación de la enzima. Se producepor producción de mutaciones cro-mosómicas que alteran la topoisomerasadel ADN bacteriano.2. Alteración de la permeabilidad. Sepresenta como una disminución de lapermeabilidad bacteriana por alteraciónde la porinas.3. Bomba de eflujo. Por un mecanismode eflujo, mediante el cual se excreta demanera activa a las quinolonas hacia elexterior bacteriano.Favor ver la Figura No 7.

Farmacocinética

Las quinolonas, a excepción de las deprimera generación, son fármacos quepresentan una excelente biodisponibili-dad, prolongada vida media, altosvolúmenes de distribución e importanteeliminación renal. En la Tabla No 2resumimos sus principales característicasfarmacocinéticas.

Efectos Secundarios

Se producen molestias digestivas enmenos de 5% como: náusea, vómito,anorexia, dolor abdominal. Alteración del


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Figura No 6. Síntesis del espectro antimi-crobiano de las quinolonas.

Figura No 7 . Mecanismos de resistenciaa las quinolonas.

SNC < 10%: cefalea vértigo, temblor,insomnio y hasta convulsiones.Raramente se produce fotosensibilidad, atomarse en cuenta en zonas tropicales.Aumento del Intevalo QT cardíaco.Artralgias , tendinitis y hasta ruptura deltendón de Aquiles. Se ha apreciadoafectación en los cartílagos de crecimien-to (animales) por lo que no se recomienda

su administración en niños, embarazadasy lactantes hasta contar con serias inves-tigaciones de seguridad farmacológica.Se ha estudiado con detenimiento laimplicación de la estructura molecular delas quinolonas en la presencia de efectosadversos, lo que se resume en la FiguraNo 8.


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BiodisponibilidadPico Sérico

Vida MediaFijación ProteicaVolumen deDistribuciónMetabolismoEliminación

80%20-50 mg/L(1 g OR)1,5 h90%0,45 L/kg

HepáticoRenal 80%

50 %1,6mg/L(400 mg OR)3-4 h15%0,6 L/kg

Hepático 20%Renal 50 %

95%2,7 mg/L(200mg OR)5-6 h25%1,4 L/kg


75%2,5 mg/L(0,5 g OR)4 h30%2-3 L/kg


> 95 %5 mg/L(0,5 g OR)7 h40 %1,4 L/kg

NoRenal 80%

90 %3 mg/L(600mg OR)13 h50%3 L/kg

HepáticoRenal 40%Hepática 45%

AcidoNalidíxico Norfloxacino Ofloxacino Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino

Tabla No 2. Características farmacocinéticas de las principales quinolonas.

F

O

COOH

R5

R7

R1

R2X8N

Influencia en la fototoxicidad y toxicidad genética (CH3>H>NH2)

Fijación y quelación con metales. Interacción con antiácidos, leche, hierro y cationes divalentes

Interacción con teofilina y toxicidad genética

Ausencia de efectos asociados a este radical

No hay reportes del Fluor en efectos secundarios

Control de la fijación GABA. Interacción con teofilina

Control de Fototoxicidad (CF>CCL>N>CH>OMe)

Fig No 8. Asociación de la estructura química de las quinolonas y sus efectos secun-darios.

Indicaciones Terapéuticas

Las quinolonas en su conjunto tienen unamplio rango de indicaciones terapéuti-cas, por lo que las resumiremos de acuer-do a su generación:

Primera generación. Se las indica pre-dominantemente en infecciones del trac-to urinario, se las utiliza como antisépti-cos urinarios estrictos.

Segunda generación. A parte de lasinfecciones del tracto urinario, se las indi-ca en pielonefritis, prostatitis epidídimoorquitis. Mejoran su cobertura para infec-ciones intestinales como gastroenteritis,cólera, tifoidea, salmonellosis, brucelosis,y enfermedades de transmisión sexual.Osteomielitis, fibrosis quística, neutrope-nia febril, infecciones oftalmológicas. Elciprofloxacino es la quinolona de primeraelección en patologías provocadas porseudomonas; combinado con metronida-zol o clindamicina se indica en infec-ciones polimicrobianas o provocadas poranaerobios de piel y tejidos blandos,pulmonares y abdominales.

Tercera y Cuarta generación. Se lasdenomina por su principal indicación, enquinolonas respiratorias ya que se lasprescribe en bronquitis, exacerbacionesde EPOC y neumonía comunitaria.Levofloxacino y moxifloxacino se indicana la vez en infecciones de piel y tejidosblandos.

Interacciones Medicamentosas

Las sales o antiácidos que contenganiones de Mg, Al, Zn, Fe y Ca disminuyennotoriamente la absorción intestinal delas quinolonas. Probenecid , disminuye la

el aclaración renal de las quinolonas.Enoxacino y ácido pipemídico interfierenel metabolismo de las xantinas con elconsecuente aumento de sus niveles séri-cos. El ciprofloxacino, en raras ocasiones,interactúa con warfarina y fenitoinaaumentando los niveles séricos de estasúltimas. La administración con los beta-lactámicos puede ser sinérgica.

Dosis y vías de administración

Las quinolonas tiene una excelente absor-ción intestinal, por lo que todas ellas seformulan en presentaciones orales. No serecomiendan en niños, embarazadas omujeres lactantes. En la Tabla No 3resumimos sus dosis e intervalos.


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Acido Nalidíxico

Norfloxacino

Ofloxacino

Ciprofloxacino

Levofloxacino

Moxifloxacino

AdultosNiñosInsuficiencia RenalFG < 30Insuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia RenalFG < 50Insuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia RenalFG < 20Insuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia RenalFG < 20Insuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia RenalFG 20-50FG < 20Insuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficiencia RenalInsuficiencia Hepática

1 g50mg/kg/día

EvitarloEvitarlo400 mgEvitarlo en < 18 años

400 mgNo realizar modificaciones200-400 mgEvitarlo

100-200 mgNo realizar modificaciones400-750 mgEvitarlo en menores de 18 años

250-500 mgNo realizar modificaciones400-750 mgNo se recomienda

250 mg250 mgNo realizar modificaciones400 mgNo se recomiendaSin cambiosEvitar en falla moderada y severa

q 6 hq 6 h

q12 h

q 24 h

q 12 h

q 24 h

q 12 h

q 12 h

q 24 h

q 24 hq 48 h

q24 h

OROR

OR

OR

OR

OR

OR-IV

OR-IV

OR-IV

OR-IVOR-IV

OR-IV

QUINOLONAS

Antibiótico Grupo Dosis Intervalo Vía

Tabla 3. Dosis, intervalos y vías de administración de las principales quinolonas.

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