QUINOLONAS

INTRODUCCIÓN

La quimioterapia antimicrobiana comenzó en los años treinta con las sulfonamidas, durante las décadas siguientes se han producido grandes cambios, tanto en los tipos de infecciones observadas como en la susceptibilidad y resistencia de los gérmenes, lo que ha producido una incesante búsqueda de alternativas terapéuticas cada vez más efectivas. Sin duda alguna, la terapéutica antimicrobiana se ha visto fortalecida con la aparición de las quinolonas, las cuales añaden a su baja toxicidad, un amplio espectro de actividad. El primero de estos compuestos fue el ácido nalidíxico que es una 1,8 naftaridina, aislada en 1962 por Leshea y colaboradores.Las quinolonas son los antimicrobianos que han tenido un mayor desarrollo en los últimos años. El ácido nalidíxico, descubierto en 1962 e introducido en la clínica en 1967, fue la primera quinolona que se obtuvo. Este presenta buena actividad contra los microorganismos gramnegativos aeróbicos, pero es poco activo contra pseudomonas y bacterias gramnegativos, tiene poca penetración tisular y alcanza niveles séricos bajos, pero altas concentraciones en la orina, por lo que su uso se limita a infecciones del tracto urinario (ITU). Junto con el ácido pipemídico, obtenido en 1973, y los ácidos oxolónico y piromídico, y el acroxacino, cinoxacino y rosoxacino, obtenidos unos pocos años después, conformaron la primera generación de quinolonas. Algunas de estas tienen una buena actividad in vitro contra microorganismos gramnegativos y alguna contra grampositivos, pero ninguna fue considerada superior desde el punto de vista terapéutico al ácido nalidíxico, por lo que sólo se establecieron, también, como antisépticos urinarios.

DEFINICIÓN

Las quinolonas son un grupo de antibióticos de amplio espectro. La mayoría de las quinolonas usadas en la clínica son del grupo de las fluorquinolonas, caracterizadas por tener un grupo fluoruro en el anillo central, normalmente en posición 6. Actualmente existen cuatro generaciones de quinolonas como antibióticos, entre los que se pueden encontrar como conocidos exponentes, ácido nalidíxico, ciprofloxacino, ofloxacino, moxifloxacino y levofloxacino.

CLASIFICACIÓN

A modo de ejemplo, y para ilustrar la gran cantidad de drogas desarrolladas hasta el momento se enumeran algunas de las quinolonas fluoradas y no fluoradas.

÷ QUINOLONAS NO FUORADAS · ACIDO NALIDÍXICO· ACIDO OXOLÍNICO· ACIDO PIPEMÍDICO· CINOXACINA÷ QUINOLONAS FLUORADAS (Difieren de éste por la presencia de un átomo de flúor en el anillo 6 de la molécula, lo cual transforma las propiedades de estos compuestos, amplía su espectro bacteriano y limita los efectos adversos)· NORFLOXACINA· CIPROFLOXACINA· LEVOFLOXACINA

Las quinolonas se agrupan por generaciones, tomando en cuenta su época de aparición y su espectro antibacteriano.

Las quinolonas de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos (E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Salmonella, Shigella), con excepción de Pseudomonas spp. y otros bacilos gramnegativos no fermentadores.

Las quinolonas de segunda generación son también activas frente a bacterias gramnegativas pero, además, tienen buena actividad contra Pseudomonas spp. y algunos microorganismos grampositivos, como S. aureus, S. epidermidis (incluyendo meticilina resistentes), M. catarrhalis (incluyendo los productores de penicilinasas), micobacterias y algunos patógenos atípicos. Ciprofloxacino es el más activo contra P. aeruginosa, sin embargo, su actividad frente a Acinetobacter y S. maltophilia es moderada; mientra que ofloxacino es más activo contra Chlamydia trachomatis y Mycobacterium spp, pero tiene pobre actividad contra bacterias anaerobias; y norfloxacino no es activo contra clamidias,micoplasmas y micobacterias.Las de tercera y cuarta generación mantienen buena actividad frente a gramnegativos y micobacterias, pero presentan mejor actividad frente a grampositivos (Streptococos pyogenes y neumococo penicilina sensible y penicilina resistente), anaerobios y patógenos atípicos.Las de cuarta generación son más activas contra bacterias anaerobias, como Clostridium y Bacteroides. Las 8-metoxi quinolonas (moxifloxacino y gatifloxacino) tienen buena actividad contra las enterobacterias y la mayoría de las especies de anaerobios y de cocos grampositivos, incluyendo cepas de S. pneumoniae penicilina resistente y S. aureus meticilina sensible, pero S. aureus meticilina Actualidad de las quinolonas resistente les es habitualmente también resistente, aunque moxifloxacino en algunos casos puede ser activo.

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS

Características Químicas de las Quinolonas que Influencian su Comportamiento en Sistemas Biológicos:

1. Efecto Quelante

Las quinolonas poseen una función carboxilato que en si misma posee la capacidad de formar sales con iones metálicos. La presencia de un carbonilo en la posición C3 adyancente al carboxilato hace un efecto quelante en virtud de su carácter extractor de densidad electrónica lo cual se combina para formar fuertes quelatos metálicos. Los quelatos metálicos con lso iones de metales de valencia superior tal como aluminio (III), magnesio (II), calcio (II), hierro (II y III) y cobre (II); usualmente conlleva a la formación de complejos metálicos insolubles en agua que pueden interferir con los niveles óptimos de concentración en sangre de la quinolona. Esto no solo es inconveniente desde el punto de vista de formulación de la droga sino también por la interacción con alimentos (especialmente derivados lácteos), interacción con otros medicamentos (como los antiácidos a base de aluminio y magnesio) y también su interacción con suplementos alimenticios que contengan sales de hierro como fuente de hierro adicional.

El problema de la quelatización puede ser evitado administrando conjuntamente un medio ácido para así prevenir la formación del carboxilato al favorecer la formación de la forma ácido carboxílico de la función carboxilato. Si tal co-administración es imposible, entonces asegurarse que el paciente no coma nada 1 hr antes o 1 hora después de la administración de la droga.

2. Carácter ácido base

Aunque la primera generación de quinolonas contiene un número alto de ejemplos de moléculas enteramente ácidas y de carácter hidrofóbico, el grueso de las quinolonas de importancia clínica usadas en la actualidad poseen un carácter anfotérico que muestran una marcada hidrofilicidad. De esta manera, las nuevas quinolonas poseen mínima solubilidad disoluciones con pH cercanos o parecidos a los pH neutrales existentes en los tejidos celulares. Estas quinolonas son sales las cuales son mucho más solubles en los extremos del espectro de acidez.

Puede notarse y deducirse que en un medio alcalino, la quinolona tiene una carga negativa la cual favorece su solubilidad en agua, a medida que variamos el pH del medio hacia valores más ácidos alcanzamos el punto isoeléctrico de la molécula con dos especies cargadas en equilibrio (mejor conocido como Zwitterión). Esta forma de la molécula se alcanza en valores de pH casi neutros la cual se encuentra en equilibrio con la forma no-cargada de la molécula la cual es la forma que más se logra absorber a los pH's neutros en los que se requiere absorber el medicamento. Este es un tema de decisiva importancia ya que en los tejidos de mamíferos y en las paredes celulares de las bacterias, las quinolonas son conocidas que entran por toma pasiva o atravesando porinas, por tanto, la biodisponibilidad de la droga cuando ha sido tomada via oral se puede predecir mediante la medición del coeficiente de partición bajo condiciones fisiológicas y aún más, dado de que la quinolona puede formar sales insolubles con disoluciones Buffer, particularmente cuando dichos buffer tienen iones multivalentes,

entonces la naturaleza del buffer debe ser tomada en consideración. Ya que es deseable el suministrar las quinolonas por medio de inyecciones, es común preparar disoluciones ácidas del antibiótico y suministradas via infusión para que su integración al torrente sanguíneo sea lento para evitar una dolor o constricción de canales sanguíneos debido a la potencial precipitación de la quinolona.

Carácter anfotérico de las quinolonas

MECANISMOS DE ACCIÓN

Las bacterias confrontan un gran problema topológico, ya que en su mayoría miden 2 mm de longitud por 1mm de ancho, teniendo que contener en su interior un DNA de doble cadena de 1 300 mm de longitud. Eso lo logra gracias a la acción de la enzima topoisomerasa II o girasa del DNA, la cual es responsable del enrrollamiento de las bandas, manteniendo los cromosomas en un estado de superespiral y fijándolos a la superficie interna de la célula. Además, se encarga de la reparación de pequeñas roturas de filamentos de DNA que ocurren durante el proceso de multiplicación de este.Las quinolonas inhiben la síntesis bacteriana de DNA, siendo su blanco la topoisomerasa II. Esta inhibición enzimática produce el efecto bactericida de las quinolonas.Además, se ha determinado que inhiben a la topoisomerasa IV bacteriana, encargada de separar la parte replicada del DNA. Aunque, el bloqueo de esta última tiene mayor importancia en las bacterias grampositivas y no tanto en las gramnegativas.Las DNA topoisomerasas se encuentran en todos los organismos vivos; pero estas solo afectan a las topoisomerasa II de las bacterias y no de las células

eucariotas humanas, debido a que están formadas por solo 2 subunidades en lugar de las 4 que poseen la células bacterianas.También, las quinolonas producen en la bacteria una reacción de alarma, la cual consiste en la inducción de la síntesis no replicante del DNA e inhibición de la división celular sobre la filamentación, que determina la destrucción de la célula, debido a la concentración y al tiempo de exposición del DNA al agente tóxico. Este mecanismo justifica aun más su efectiva acción bactericida.

FARMACOLOGÍALas quinolonas fluorinadas se absorben rápidamente por vía oral. Las concentraciones séricas más altas, aparecen entre 1 ó 2 horas cuando el fármaco se ingiere en ayunas, o 2 horas después de un alimento; absorben por igual el fármaco los sujetos normales, los individuos en estado crítico y los ancianos, pero puede haber retraso en la concentración máxima en los ancianos y en los pacientes con gran deterioro de la función renal. La vida media de eliminación terminal en suero, varía para los diferentes preparados entre 3 horas para la norfloxacina, 4 horas para la ciprofloxacina y hasta 6 horas para la pefloxacina.Casi todas las quinolonas se distribuyen ampliamente en tejidos y líquidos corporales, así como dentro de las células. Son capaces de lograr concentraciones intracelulares muy altas: la ciprofloxacina alcanza de 4 a 7 veces más dentro de los neutrófilos humanos que en los niveles extracelulares, mientras que en el caso de la norfloxacina los niveles en los leucocitos polimorfonucleares se duplican. En vísceras como pulmón, hígado, corazón y próstata las

concentraciones del fármaco exceden la de CIM; también en hueso, saliva, mucosas nasales y epitelio bronquial, sus CIM son elevadas, de ahí su eficacia en las sepsis a este nivel. Casi todas las fluorquinolonas se excretan por el riñón, básicamente por secreción tubular; algunas como la pefloxacina se elimina por el hígado y la ciprofloxacina, que se encuentra disponible en preparados, tanto para uso oral como parenteral, puede además eliminarse por vía transintestinal.La presencia de otras drogas puede alterar el perfil sérico de las quinolonas, tal es el caso de los antiácidos como el hidróxido de aluminio, que reduce la absorción, tanto de la ciprofloxacina como de la ofloxacina. La metoclopramida eleva precozmente los niveles máximos séricos de la ciprofloxacina; los bloqueadores H2 inducen cambios similares observados con la ingestión de alimentos y la teofilina y la enoxacina inhiben mutuamente su eliminación metabólica si se administran a la par. CIM= concentración mínima inhibitoria.

EFECTOS EN BACTERIAS

Resistencia bacteriana: Para ejercer su efecto citotóxico las quinolonas deben penetrar a través de la membrana bacteriana y alcanzar su diana celular, la topoisomerasa II (DNA girasa) o la topoisomerasa IV, e inducir la muerte de la célula. Por ello, los mecanismos de resistencia a las FQ incluyen: 1) mutaciones en los genes que codifican la DNA girasa y la topoisomerasa IV, dando lugar a la QRDR (región determinante de la resistencia a quinolonas, del inglés quinolone resistance-determining region); y 2) alteraciones en la permeabilidad de la membrana que disminuyen la penetración intracelular del antibiótico y la actividad de transportadores activos endógenos que provocan la expulsión de los antimicrobianos desde la membrana celular al medio exterior. Estos mecanismos de resistencia pueden manifestarse solos o en combinación, si bien parece que in vivo el aumento en el grado de resistencia a las quinolonas es producto de varios mecanismos simultáneos.Las mutaciones en el gen gyrA, que codifica la subunidad A de la DNA girasa, es el mecanismo más común en los gramnegativos, mientras que mutaciones en el gen parC, que codifica la subunidad C de la topoisomerasa IV, es el mecanismo más frecuente en grampositivos. Sin embargo, en el caso específico de gemifloxacino y sparfloxacino, mutaciones en el gyrA de los grampositivos parece ser el principal mecanismo de resistencia. Se producen cambios en los aminoácidos de la QRDR que alteran la estructura del sitio al que se unen las quinolonas en el complejo DNA girasa y disminuye la afinidad de las quinolonas por dicho complejo.Recientemente se ha demostrado que la sobreexpresión de bombas de expulsión activa puede llevar a resistencia a las quinolonas tanto en grampositivos como en gramnegativos. Por lo que se estima que los mecanismos de resistencia pueden ocurrir solos o en combinación, pero los niveles altos de resistencia a las quinolones in vivo están asociados con mecanismos simultáneos.Otro problema relevante es el posible papel de las fluoroquinolonas como inductores de coselección de resistencia a otros antimicrobianos. Las quinolonas tienen resistencia cruzada entre ellas, al igual que cierto grado de resistencia cruzada con otros antibióticos como tetraciclinas, cloranfenicol y cefoxitina.

Efecto bactericida: Como mencionamos anteriormente el efecto bactericida de las quinolonas se debe a la inhibición de la síntesis de ADN cromosómico. Este efecto requiere una concentración óptima de quinolonas, ya que se pierde con concentraciones muy bajas o muy altas de la droga. Las concentraciones altas inhiben la síntesis de ARN y en consecuencia, la de proteínas. Por un mecanismo desconocido, la inhibición de la síntesis proteica inhibe el efecto bactericida. Por este motivo se produce una curva concentración / respuesta en forma de campana: el efecto bactericida aumenta hasta cierta concentración y luego comienza a descender. Es decir, las quinolonas son bactericidas a menores concentraciones (pero superiores a la CIM) y bacteriostáticas a concentraciones mucho mayores.Esto se observa claramente in vitro, pero su relevancia in vivo es desconocida.Las quinolonas tienen un efecto post antibiót6ico (como los aminoglucósidos) que parece ser relevante.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

1. Absorción: fundamentalmente en el tracto digestivo superior (duodeno y en menor proporción en yeyuno 25% y colon 5%). La absorción es rápida con la obtención del pico plasmático en 1 a 3 horas.2. Biodisponibilidad: alta, variando entre los diferentes integrantes, excede el 50 % en todos y en algunos es del 95%. Para la Ciprofloxacina es de 70-85%.3. Unión proteica: 15-40 %4. Distribución: amplia en tejidos y fluidos corporales. Alto volumen de distribución: 1,5-4 L/kg. Las concentraciones observadas en orina, riñón, pulmón, tejido prostático, heces, bilis, macrófagos y neutrófilos son mayores que las observadas en suero. Las cifras de estos fármacos en LCR y líquido prostático son menores que las observadas en plasma.5. Vida media: pueden distinguirse tres tipos de quinolonas:· Ciprofloxacina, norfloxacina, enoxacina y ofloxacina tienen vidas medias de 4-5 horas por lo que se recomienda para estas drogas un régimen de administración de dos dosis diarias.· Pefloxacina y fleroxacina tienen vidas medias de 9-12 horas, por ello la administración esuna dosis diaria, igual que gatifloxacina y levofloxacina.· Rufloxacina tiene una vida media de 26 horas, por lo que se recomienda después de la primera dosis reducir las siguientes en un 50 % continuando con un régimen de una dosis diaria.6. Eliminación: cuatro mecanismos han sido involucrados , con diferentes grados para cadaintegrante de la familia que determinarían las características de eliminación de los mismos:· Excreción renal, vía filtración glomerular y secreción tubular.· Metabolismo hepático.· Secreción biliar y excreción fecal.

· Secreción a través de la mucosa colónica.

La excreción renal predomina en el caso de ofloxacina, lomefloxacina y cinoxacina. En casos de insuficiencia renal se necesitan ajuste de dosis de cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, enoxacina y lomefloxacina.El ácido nalidíxico y la pefloxacina se eliminan fundamentalmente por vías extrarrenales. En sujetos con insuficiencia hepática debe utilizarse otra fluorquinolona que no sea pefloxacina, controlando siempre los niveles séricos de enzimas hepáticas.

Las quinolonas tienen una actividad que depende de la concentración. En los antibióticos cuya actividad depende de la concentración, se consideran parámetros importantes para predecir la respuesta antimicrobiana y el éxito clínico, el cociente de la concentración máxima en suero (Cmáx) y de laconcentración inhibitoria mínima (CIM). Este cociente Cmáx/CIM debe ser superior a 10 para obtenerse la máxima eficacia clínica y la menor selección de resistencia. Otro parámetro farmacodinámico usado, es el cociente del área bajo la curva de la concentración sérica-tiempo y la CIM (AUC/CIM), que debe ser mayor de 125, aunque para neumococo se han propuesto valores que solo sean superiores a 30.Todas las quinolonas tienen una buena y rápida absorción después de su administración oral; se obtienen concentraciones en sangre y en orina superiores a las CIM de la mayoría de los patógenos usuales.

EFECTOS ADVERSOS

Las quinolonas son en general, drogas bien toleradas.Las reacciones adversas más comunes incluyen: náuseas, molestias gastrointestinales, cefaleas y mareos. Aunque de infrecuente aparición, los estudios toxicológicos en animales de laboratorio revelan el siguiente perfil toxicológico para las quinolonas:· Artropatía: las quinolonas se concentran en el cartílago donde tendrían potencial tóxico por su inhibición de la síntesis de proteoglicanos en los condrocitos (se presume que la causa sería un déficit de magnesio por la formación de complejos de magnesio y quinolonas). Las lesiones serían irreversibles y podrían llevar a artropatía deformante.Por sus propiedades artropatogénicas todas están contraindicadas en niños, adolescentes,embarazo y lactancia.· Tendinitis y ruptura del tendón de Aquiles: este efecto fue reportado con el uso defluorquinolonas. El riesgo de ruptura del tendón es mayor en hombres, mayores de 60 años y deportistas. Asimismo aumenta la incidencia con el uso concomitante de corticoides. Conmucha menor frecuencia se ha reportado afectación de los tendones del bíceps y extensor largo del pulgar.

· Nefropatía: no existen evidencias de que las quinolonas sean primariamente nefrotóxicas. El daño renal estaría relacionado con la precipitación de cristales de las quinolonas y la reacción inflamatoria secundaria a esta, por lo que, el pH de la orina y la solubilidad de las quinolonas tendrían un papel importante en el desarrollo de esta toxicidad, por ello el paciente debe estar bien hidratado y deben evitarse las orinas alcalinas. Las patologías posibles incluyen nefritis intersticial, cristaluria, deterioro de la función renal y aumento del peso renal.· Efectos sobre el sistema nervioso central: con muy baja frecuencia (0,9-2,1%), de los cuales solo 0,5% son severos. Se distinguen: o Eventos psiquiátricos: delirium, despersonalización, depresión, psicosis depresiva, alucinaciones, reacción maníaca, depresión maníaca, reacción paranoide, psicosis, reacción esquizofrénica, agitación, hostilidad, ansiedad, nerviosismo, neurosis, insomnio, pesadillas, somnolencia. o Eventos neurológicos: crisis convulsivas, ataxia, parestesias, neuritis, vértigo, mareos, cefalea, síndrome pseudotumor cerebral. Son más frecuentes con Lomefloxacina, fundamentalmente ansiedad y mareos, siendo la ofloxacina la que mayor número de desórdenes del sueño y psicosis orgánicas produce. Ciprofloxacina y norfloxacina son las que los producen con menor frecuencia. Las convulsiones (de rara aparición) fueron reportadas fundamentalmente en pacientes con historia de epilepsia, traumatismos cerebrales o abuso de alcohol. Los mecanismos por los cuales estos efectos se producencontinúan en investigación. Además pueden potenciar la acción proconvulsivante de drogas como metilxantinas, AINES o betalactámicos. Se postularon como blancos distintos receptores como los de NMDA y GABAa, en ambos casos las variaciones en la actividad normal del receptor podrían ser las responsables de las convulsiones y otros efectos sobre el SNC. Se sospecha también la posible influencia de la quelación del ión magnesio en estos efectos.· Toxicidad ocular: se ha demostrado que las quinolonas se concentran bien en dos tipos de tejidos: el cristalino, donde con algunas drogas se han observado opacificaciones como con la Rosoxacina y Pefloxacina, (sin embargo no pudieron demostrarse tras investigaciones exhaustivas similares efectos con ciprofloxacina) ; y en tejidos con alto contenido en melanina (retina, iris, cuerpos ciliares). La relevancia de estos hallazgos no está aún clara, aunque se sugiere que sean tenidos en cuenta en tratamientos a largo plazo y se evalúe latransparencia del cristalino y la función visual.· Efecto sobre la espermatogénesis: fueron descriptos con ácido pipemídico, rosoxacina, norfloxacina, pefloxacina, enoxacina y fleroxacina. Se comprobó una disminución de la espermatogénesis, azoospermia, disminución del peso de la próstata epidídimo y vesículas seminales y atrofia testicular. El mecanismo no ha sido delineado completamente pero sería neuroendocrino a través de los factores liberadores de gonadotrofinas o por acción antiandrogénica de las quinolonas.· Efectos cardiovasculares: se ha observado prolongación del intervalo QT en el ECG de pacientes tratados con sparfloxacina.· Mutagénesis y carcinogénesis: estos efectos se darían por interacción con la topoisomerasa y no por acción directa sobre el ADN.· Fototoxicidad: el potencial fototóxico de las quinolonas ha sido demostrado en varios estudios experimentales . El mecanismo sería no inmunogénico. Las

mayores incidencias se darían con pefloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, sparfloxacina. Esta última parece tener una fototoxicidad diferente a las demás (la mayor severidad de las reacciones observadas, la reaparición de los síntomas con la exposición al sol luego de la suspensión de la droga semanas antes, la aparición de reacciones ante exposiciones moderadas al sol como por ejemplo tras conducir vehículos e incluso sin exposición al sol). El anión superóxido, el peroxido de hidrógeno y los radicales hidroxilo que se generarían en soluciones dequinolonas bajo la acción de radiación UVA se cree que serían los responsables de esta toxicidad.· Efectos metabólicos y nutricionales: aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa, láctico deshidrogenas, ácido úrico, colesterol, hipoalbuminemia.También se ha observado hipernatremia, hipercalcemia, hiperglucemia e hipoglucemia.· Otros: raramente se ha observado leucopenia y eosinofilia. La temafloxacina fue retirada del mercado al detectarse en una de cada 500 prescripciones hemólisis, insuficiencia renal, trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada, efectos que casi nunca han surgido con otras quinolonas.

INDICACIONES

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