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El efecto de la quiralidad de los isomeros en la aplicacion dentro de la gastroenterologia
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Louis Pasteur y la Dissymetrie
En 1848, Louis Pasteur estudio las sales de ácido tartárico cristalino, derivado del vino, e identifico y separo dos clases distintas de cristales los cuales fueron imagenes en espejo. La muestra original (era una mezcla 50:50 de la molecula en sus dos formas de cristalizacion).
Louis Pasteur (1822-1895)
William Thomson, primer
Barón Kelvin. (define
quiralidad) Belfast Irlanda
“Llamo a cualquier figura
geométrica, o grupo de puntos,
quiral, y digo que tiene quiralidad, si
su imagen en un espejo plano,
idealmente realizada, no puede ser
llevado a coincidir con ella misma.“
Definicion dada por Lord Kelvin en
1904 en Baltimore Lectures on
Molecular Dynamics and the Wave
Theory of Light.
Barón Kelvin (1824-1907)
Cushny y la Farmacologia Quiral
• Considera que el "receptor" quiral al combinarse con los enantiómeros de un fármaco produce complejos con el receptor-fármaco diastereoisomérico.
• “…..diferencia en la acción no reside en la facilidad con la cual la combinación química es formada, sino en las características físicas del compuesto resultante”
(Cushny, 1926)
Arthur R. Cushny 1866 - 1926
Arthur Cushny y Farmacología Quiral
• (-)-Hioscimina es casi exactamente dos veces más activo que la atropina [(±)-Hioscimina] (1904).
• (-)-Adrenalina es dos veces mas potente que la (±)-adrenalina su racemato como vasoconstrictor (1908); la (-)-adrenalina es de 12-15 veces más potente que la (+)-adrenalina sobre los vasos simpáticos (1909).
Biological Relations of Optically Isomeric Substances (1926)
Arthur R. Cushny 1866 - 1926
El Nobel de Química en 2001
El premio Nobel de Química en 2001 trató sobre moléculas que existen
en dos formas, imágenes especulares (enantiómeros) una de la otra.
A menudo es importante producir sólo una de ellas, ya que a pesar de
ser tan similares, poseen funciones diferentes en nuestras células.
Ejemplos: S-Amlodipino, S-Atenolol, S-Metoprolol.
http://www.nobel.se/chemistry/laureates/
William S. Knowles Ryoji Noyor K. Barry Sharpless
The Nobel Prize in Chemistry 2005 was awarded jointly to Yves
Chauvin, Robert H. Grubbs and Richard R. Schrock "for the
development of the metathesis method in organic synthesis".
El Nobel de Química en 2005
CARBONO CARBONO
H
H H
ATOMO DE CARBONO CON SUS CUATRO ENLACES
ATOMO DE CARBONO SIMETRICO
H HO
COOH
NH3
ATOMO DE CARBONO ASIMETRICO
H
HO COOH
NH3
IMAGEN ESPECULAR
La actividad de un fármaco es un tema de esteroselectividad
Biochem J, 1933, 27:1257 Biochem J, 1933, 27:1257
DISTOMERO
Efecto farmacológico
no deseado o adverso
EUTOMERO
Efecto farmacológico
deseado
Hipotesis de Easson & Stedman (1933)
Ventajas de los Productos Isómeros
Puros
• Perfil menos complejo en su farmacodinamia y mas selectivo.
• Un perfil farmacocinético menos complejo.
• Potencial para una mejora en el índice terapéutico.
• Reduce el potencial para interacciones complejas de los
fármacos.
• Menos complejas relaciones entre las concentraciones en
plasma y sus efectos.
Que se traducira en:
� ↓↓↓↓ Requerimientos de dosis, o sea mayor potencia.
� ↓↓↓↓ Efectos Adversos.
� ↑↑↑↑ Acción Terapéutica.
IBP y sus aminoacidos a los que se unen
IBP Residuos de Cisteina
Levopantoprazol 813,822
Lanzoprazol 813,321
Rabeprazol 813,321,892
Omeprazol 813,892
Esomeprazol 813,892
La Potencia es debida a la especificidad de unión del principal isomero
del Levopantoprazol con las Cisteínas 813,822 que controlan la producción de
Hidrogeniones en la Bomba de Protones
Restoration of Acid Secretion Following Treatment With Proton Pump Inhibitors
Gastroenterology 123(5):1588-1597, 2002
Niveles hepáticos de cada una de las
formas de CYP450
P4502D6
Other
P4501A2
P4502A6P4502B6
P4503A4
P4502C8
P4502C9
P4502C19 P4502E1
Bajos niveles!!!
26
S-Pantoprazole: Indian Clinical Trial
PROTOCOL CODE : Emc/S-Panto/GERD/02/2004
TRIAL DESIGN
Multicentric, randomized, double-blind, parallel group, comparative clinical trial
DEMOGRAPHIC VARIABLES
Reference group
(Pantoprazole 40 mg)
Test group
(S-pantoprazole 20 mg)
Number of patients
182
187
Male : female
115:67
114:73
Age in years (Mean ± SD)
42.3 ±11.7
42 ±12.3
27
S-Pantoprazole: CT data
% IMPROVEMENT IN SYMPTOMS
57 58.2
51
66.4
58.6
64.3
73.5*67.8*
72.767.8
40
50
60
70
80
90
100
HEART B
URN
REGURG
ITA
TION
BLOA
TING
NAUSEA
DYSPHAG
IA
%
REF
TEST
Fig.1 Percentage improvement in GERD symptoms in two treatment groups at the end of 14 days
Up to 74% patients experience relief in 14 days vs. 59% with racemate
Day 14
28
S-Pantoprazole: CT data
% IMPROVEMENT IN SYMPTOMS
79.381.3
76.582.4
74.4
84.781.3
86.7*
92.9*
85.5*
40
50
60
70
80
90
100
HEA
RT B
URN
REG
URG
ITA
TIO
N
BLO
ATI
NG
NA
USEA
DYS
PHA
GIA
%
REF
TEST
Fig.2 Percentage improvement in GERD symptoms in two treatment groups at the end of 28 days
Up to 93% patients experience relief in 28 days vs. 83% with racemate
Day 28
29
S-Pantoprazole: CT data
Percentage improvement in heart burn, acid regurgitation & bloating in two treatment groups on day14 & 28
40
50
60
70
80
90
100
%
Day_28 Day_14
Summary
30
S-Pantoprazole: CT data
95% confidence interval analysis for differences between proportions*,
(Absolute Risk Reduction)
Symptom; day Absolute Risk
Reduction
(% test - % ref)
95% C.I. for difference in
improvement
Lower limit Upper limit
HEARTBURN;
day 28 +11.1% +2.7% +19.4%
ACID REGURGITATION; day 14 +15.3% +5.3% +25.0%
ACID REGURGITATION; day 28 +10.5% +3.6% +17.5%
BLOATING;
day 14 +16.8% +5.7% +27.9%
BLOATING;
day 28 +10.2% +1.4% +19%
* Only significant differences in favor of test group have been analyzed.
31
“S-Pantoprazole IV at half the dose of racemate was found to be an effective and
safe PPI option for patients with peptic ulcer and/or moderate to severe GERD.”
RESOLUCION PREPARATIVA (desde casi el 1900)
1.-Se hace a pequeña escala
en laboratorios de investigación con fines no comerciales.
2.-Se obtiene solo el 50% de isómero deseado y el otro 50% debe ser
descartado ya que es el isómero no deseado en el momento de la
resolución. 3.-No sirve para fines comerciales.
RESOLUCION DE ALTA EFICIENCIA (mediados de los 80s)
1.-Se hace a gran escala generalmente
en plantas farmacéuticas de alta tecnología con fines comerciales usando
patentes propias de este tipo de desarrollos.
2.-Se obtiene el isómero de alta pureza y con una pérdida minima de
aproximadamente el 5% del total de lo producido en forma de isómero no
deseado. 3.-Sirve para fines comerciales