22|Biochemistry and Molecular Biology News·2004

총설

PPARα의 생리적 기능

총설Review

윤 미 정목원대학교 생명과학부

yoon60@mokwon.ac.kr

이 형 희목원대학교 생명과학부 석사과정

lhh6012@hanmail.net

Energy homeostasis는흡수한에너지와소비된에너지사이의정 한균형을나타낸다. 그

러나과도한에너지의섭취로이러한균형이깨지게되면비만이나동맥경화, 제2형당뇨병

과 같은 대사질환을 일으키는데 지난 수년간 orphan receptor인 peroxisome

proliferator-activated receptor (PPAR)가 energy balance를 조절하는 중요한 인자로 밝혀짐으로

써이분야에대한연구가활발하게이루어지고있다.1-4 PPAR은핵에존재하는호르몬수용체의한종

류로서 지질, 포도당대사 및 에너지항상성과 관련된 유전자를 조절하는 transcription factor로알려

져 있다. 에너지대사를 조절하는 PPAR의 특성 때문에 대사질환을 치료하기 위한 pharmacological

target으로관심이집중되고있으며, 이들수용체의생리적기능에대한연구결과가빠른속도로증가

하고 있다. PPAR에는 α, β/δ, γ의 세 종류가 있으며, 이들은 서로 다른 유전자에 의해 발현되고, 다른

조직에서생성되어각각독특한생물학적기능을가진다.1,5-7 PPARα는지질및지단백질대사에관여하

는 유전자를 조절하는 반면, PPARγ는 세포분화, 지방조직생성, 인슐린 작용에서 중요한 역할을 하며,

최근에 기능이 밝혀지기 시작한 PPARβ는 생식세포 및 신경세포의 분화와 에너지 항상성에 향을 주

는 것으로 보고되고 있어 PPAR과 대사질환과의 접한 관련성을 나타낸다. 따라서 본 논문에서는 지

질대사뿐만아니라최근에포도당대사, 동맥경화, 노화등의작용에서주요연구대상이된PPARα에대

하여논의하고자하며, 대사질환을중심으로PPARα에의한생리적기능에관하여설명하고자한다.

PPAR에 의한 전사조절기전PPAR은 ligand에의하여활성화되는 transcription factor로서다른nuclear hormone receptor

와유사한구조를보여주며, A/B, C, D와 E/F domain으로구성되어있다(Fig. 1).9 Amino-terminal

A/B domain은 ligand와무관하게활성화되는부위 (activation function-1)로서 PPAR subtype 사

생화학분자생물학뉴스·3월호|23

이에서 아미노산 유사성이 대단히 낮다. Ligand-binding

domain인 E/F domain은 ligand를 결합하는 부위로서 PPAR의

conformation을변화시켜DNA 결합및유전자발현을조절할수

있도록 active form으로 전환시키며, C-terminal α-helix에

activation function-2를 가지고 있어 steroid receptor

coactivator-1, CREB-binding protein CBP/P300과 같은

coactivator를 모으고 nuclear receptor corepressor를 방출시

킴으로써 transactivation을 조절한다.10,11 또한 E domain은

PPAR의 dimerization과 nuclear localization에서도 중요한 역

할을 하며, dimerization은 PPAR의 활성을 위해 필수적이다.

Zn-finger DNA-binding domain인 C domain은 PPAR

subtype 간에 가장 유사성이 높은 부위로서 표적유전자의

promoter 부위에 있는 PPAR response element (PPRE)에 결

합한다. D domain은 hinge region을 암호화하는 부위로서

PPAR의움직임에관여한다.

PPAR에의한전사조절의초기연구들은주로 target gene 발

현을 촉진하는 결과들을 보여준다. 즉, 첫 단계에서 ligand에 의

해PPAR이활성화된후RXR과heterodimer를이루며, 두번째

단계에서PPAR-RXR complex가PPRE에결합하므로써target

gene들의 transcription을 증가시킨다.12,13 PPRE는 single

nucleotide (DR-1)에 의해 분리된 두 개의 동일한 repeat

(AGGTCA X AGGTCA)로 구성되어있으며, 5'-half site에는

PPAR이 결합하고, 3'-half site에는 heterodimer partner인

retinoid X receptor (RXR)가 결합한다(Fig. 2).14 DR-1 외에도

nuclear orphan receptor인Rev-erbαpromoter의DR-2 염기

서열이 새로운 PPRE로서 동정되었으며, PPAR-RXR

heterodimer는 DR-2에 결합하여 Rev-erbα의 전사를 촉진한

다.15 그러나최근의결과들에따르면, PPAR은DNA 결합과무관

하게NFκB, signal transducer and activator of transcription

(STAT), activating protein-1 (AP-1) 신호전달경로를방해함으

로써 유전자발현을 억제하는 것으로 보인다(Fig. 2).16-18 PPAR은

inactive complex를 형성시키는 단백질-단백질 상호작용이나

cofactor 억제를통해이들신호전달경로를방해할수있으며, 이

러한 결과들은 retinoic acid receptor와 glucocorticoid

receptor에서도증명된바있다.19

PPAR의 ligand specificity와 tissue distributionPPAR subtype은 ligand-binding domain의 아미노산 유사

성이낮아 ligand-specificity를나타내며, ligand의선택적결합

에 의해 각각의 특이적인 유전자발현을 조절한다(Fig. 3). PPAR

ligand에는 고지혈증치료제, 항염증제, 당뇨병치료제와 같은

synthetic ligand와 지방산 등과 같은 endogenous ligand가 있

다.20-22 여러 종류의 synthetic ligand 중에서 고지혈증 치료제로

사용되는 fibrate와 화학산업에서 사용되는 가소제, 유기용매, 살

충제, 제초제등은PPARα만을선택적으로활성화시킨다. 인슐린

민감성을증가시키는thiazolidinedione 계통의약물들은PPARγ

Fig. 1. A schematic illustration of the domain structure ofperoxisome proliferator-activated receptors.

Fig. 2. Mechanisms of transcriptional regulation by peroxisomeproliferator-activated receptors (PPARs).@ Following activation,PPARs heterodimerize with retinoid X receptor (RXR) and bind toPPAR response elements (PPREs) in the promoter region of targetgenes, thereby regulating their transcription. PPARs also repressgene transcription by interfering with NFκB and AP-1 (Fos/Jun)signalling pathways in a DNA-binding independent fashion.

24|Biochemistry and Molecular Biology News·2004

Review

총설

에만 결합하여 인슐린저항성과 혈 중 triglyceride 농도를 효과적

으로 감소시키며, 사람의 제 2형 당뇨병을 치료하는데 사용되고

있다. 또한 indomethacin, flufenamic acid, ibuprofen,

fenoprofen과 같은 비스테로이드성 항염증제들은 PPARα와

PPARγ를 활성화시킴으로써 이들 receptor들이 항염증반응에 관

여함을 시사한다.23 PPARβligand 개발은 대단히 미진한 편이나

최근에개발된L-165041은PPARβ에대하여높은선택성을나타

내는agonist로작용한다.24 Endogenous ligand인지방산은3개

의 PPAR subtype 모두에 결합한다. 길이가 긴 불포화지방산과

염증반응에 관여하는 leukotriene B4는 PPARα를 선호하며,

eicosanoid 계통의 15d-prostaglandin J2는 PPARγ의 가장 강

력한 ligand로알려져있고, PPARβ의경우포화지방산에비하여

불포화지방산 (18:2, 18:3, 20:4)이 가장 효과적인 natural

ligand로보인다.25

3개의 PPAR isotype들은 각각 서로 다른 조직에서 발현된다

(Fig. 3). PPARα는 일차적으로 간과 같이 지방산의 분해작용이

활발한조직에서발현되며, 이외에도갈색지방, 신장, 근육, 심장,

부신, 췌장, 대식세포등의조직에서발견된다.26 PPARγ는지방조

직을위주로하여대장, 비장, 대식세포등에서발현된다.27,28 몇몇

조직에서만 풍부하게 발현되는 PPARα나 PPARγ와 달리 PPARβ

는거의모든조직에서발현되는것으로알려져있다.29 쥐에서조

사된 연구결과에 의하면 PPAR subtype들의 발현은 sex

difference를나타내지않는다.30

PPARα와 지질대사질환세포수준에서 PPARαtarget gene들은 대부분 lipid

catabolism에 관여한다. 즉, 지방산 유입을 촉진하고, 유입된 지

방산을 acyl-CoA ester로 활성화시키며, microsome,

peroxisome, mitochondria에서유입된지방산산화관련유전자

들을 조절하고, 지단백질의 합성과 운반을 조절한다(Fig. 4).31 실

험동물을 이용한 초기의 연구결과들에 의하면 PPARα는 간에서

지방산의 산화와 xenobiotics의 해독작용에 중요한 역할을 하는

데, 지방산 β-산화와 ω-산화 대사경로에 관련된 효소의 유전자들

이 그들의 promoter에 PPRE를 가지고 있어서 PPARα의 조절을

받으며, 이들 유전자에는 지방산 β-산화에 관여하는 acyl-CoA

oxidase, enoyl CoA hydratase/3-hydroxyacyl-CoA

dehydrogenase, thiolase와 ω-산화를 조절하는 cytochrome

P-450 4A1 (CYP4A1)과 CYP4A3와 같은 유전자들이 있다.32-36

최근의보고에의하면지단백질의구성분인apolipoprotein A-I

(apo A-I), apo A-II, apo C-III와 lipoprotein lipase (LPL)의

유전자발현이PPARα의조절을받는것으로알려져있다.37-40

PPARα에대한연구는 고지혈증치료제인 fibrate류의화합물

들이 PPARαactivator 임이 밝혀짐으로써 크게 증가되었다.

Fibrate는 triglyceride의혈중농도를낮추고, 사람의경우high

Fig. 3. Three peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)subtypes.

Fig. 4. Action of peroxisome proliferator-activated receptor α(PPARα)on the lipid and lipoprotein metabolism. PPARαstimulates oxidationof fatty acids in various organelles, such as mitochondria,peroxisomes and microsomes. It also stimulates uptake of fattyacids and synthesis of lipoproteins. FA, fatty acid; HDL, highdensity lipoprotein.

생화학분자생물학뉴스·3월호|25

density lipoprotein (HDL)의 농도를 증가시키는 효과적인 약물

로서심혈관질환(cardiovascular disease)을치료하기위해점차

그 사용이 증가되고 있는데,41 분자수준에서는 PPARαactivator

로서 작용한다.39 즉, fibrate는 PPARα의 작용을 통해 LPL 발현

촉진, apo C-III 발현감소, 간의 지방산산화를 촉진시킴으로써

triglyceride level을 현저하게 낮추며, apo A-I과 apo A-II 유

전자발현을 유도하여 HDL의 농도를 증가시켜 지질 및 지단백질

대사이상으로 발생하는 질환에 효과적으로 작용한다. 그러나

PPARα-null 마우스는 fibrate에 반응하지 못하고, target

enzyme의 유전자들을 발현시키지 못하여 triglyceride와 HDL

대사에 이상을 나타낸다.1,42 또한 콜레스테롤 대사에 관여하는 다

른 nuclear receptor나 그들의 target gene들과의 상호작용을

통해지질대사를조절하기도한다. 따라서PPARα는세포내뿐만

아니라세포외지방대사의중요한조절자로생각된다.

PPARα와 비만비만은주로PPARγ의작용을통해조절되는것으로알려져있

다. 초기 연구에서 De Vos 등 (1996)은 fenofirate가 쥐

(Sprague-Dawley)의 몸무게에 향을 주지 않는다고 보고하

다.43 그러나 triglyceride와 콜레스테롤 대사에 이상이 있는

PPARα-null 마우스는 fibrate에 반응하지 못하고 target

enzyme의 유전자들을 발현시키지 못해 결과적으로 시간이 지남

에따라비만이된다.44 게다가당뇨병, 비만, 인슐린저항성을가진

실험동물과고지방식을섭취한C57BL/6 마우스에서fenofibrate

가몸무게와복부지방을감소시킨다.45-47 그러나이들동물에서몸

무게와 혈청 leptin의 농도가 좋은 상관관계를 보여줌으로써

PPARα가 leptin 생성의 중요한 조절자로 작용하여 몸무게를 조

절하지는 않는 것으로 보이며, 음식섭취와 leptin 유전자 발현과

는무관한기작에의해지방조직을감소시키는것으로보인다.

본 연구실에서는 이미 PPARαactivator인 fenofibrate를 사

용하여 비만연구를 시행함으로써 fenofibrate가 성에 따라 다르

게 비만을 조절하고, 난소의 유무에 따라 비만에 대한

fenofibrate의 효과가 다르게 나타나며 이러한 차이는 간에서의

지방산 β-산화효소의 유전자 발현이 각 그룹에서 다르게 발현되

기 때문임을 보고하 다.48-52 즉, fenofibrate가 첨가된 고지방식

을 섭취한 수컷 마우스는 고지방식에 의해 증가된 몸무게와 지방

무게가 현저하게 감소하 으나, 난소를 가진 암컷 마우스에서는

이러한결과를얻지못하 다(Fig. 5). 또한암컷마우스를난소유

무에따라조사한결과난소를제거한마우스의경우수컷쥐와유

사한결과를보여줌으로써난소의존재가fenofibrat의작용에

향을 줄 수 있음을 시사하 으며, 혈중 triglyceride 농도 조절에

관여하는PPARαtarget gene의하나인acyl-CoA oxidase의발

Fig. 5. Differential regulation of high fat diet-induced body weightgain by fenofibrate in both sexes of C57BL/6J mice. Male andfemale C57BL/6J mice received a low fat, a high fat or the samehigh fat diet supplemented with fenofibrate (FF; 0.05% w/w) for 14weeks. All values are expressed as the mean ± SD.

Fig. 6. Modulation of ACOX mRNA by fenofibrate in female LDLR-null mice. (A) Female ovariectomized (OVX) or sham-operated (SO)LDLR-null mice received a low fat, a high fat or the same high fatdiet supplemented with fenofibrate (FF; 0.05% w/w) for 8 weeks.The mean±SD for 3 animals is shown and all values are expressedin R.D.U. (relative density units) using β-actin as a reference. *,Significantly different versus a high fat group, p<0.05. **,Significantly different versus a high fat group, p<0.01. (B)Representative Northern blots, from an independent experiment.

26|Biochemistry and Molecular Biology News·2004

Review

총설

현이 다르게 조절됨을 증명하 다(Fig. 6). 이러한 결과는 지방조

직에 축적된 지방이 주로 혈중 triglyceride로부터 유래하며,

triglyceride의 농도는 간에서@ PPARα에 의한 지방산 산화를 통

해조절됨으로써비만에있어서의PPARα의중요성을시사한다.

PPARα와 인슐린저항성/제 2형 당뇨병비만은흔히인슐린저항성을동반하며궁극적으로제2형당뇨

병을 유발하고, 그 결과 고인슐린증, 고혈당증, 고혈압 등의

metabolic syndrome을 동반한다. 고지방식을 섭취한 C57BL/6

마우스는 고인슐린증과 고혈당증을 나타내며 이들 인슐린-저항

성동물에낮은농도의 fenofibrate를처리하면혈중인슐린과포

도당의 농도가 정상적으로 회복됨으로써 당뇨병 치료효과를 보이

며, 특히 인슐린-저항성 쥐에서 커다란 효과를 나타내는 것으로

보인다.46 또한 PPARα활성제들은 metabolic syndrome을 가진

고인슐린증환자에서공복시인슐린농도와포도당농도를낮춤으

로써 PPARα가 포도당 항상성에 관여함을 보고하 다. 그러나 이

러한 PPARα의 작용은 지방조직과 이자의 β-세포 수준에서 발생

하는 것으로 보이지 않으며, 대신 간에서의 지방산산화가 관여하

는 것으로 보인다. Fibrate에 의해 간의 지방산 β-산화가 촉진되

면지방산이말초조직으로부터간으로이동하며, 이것은결과적으

로 골격근에서 지방산의 농도를 낮추고 지방산에 의해 억제되는

인슐린의작용을막음으로써인슐린저항성을개선할수있다.53 동

시에 PPARα는 인슐린의 신호전달기전을 억제하는 tumor

necrosis factor α(TNFα)의 생성을 감소시킴으로써 인슐린작용

을 향상시키며, PPARαagonist들이 NFκB 신호전달을 억제하여

TNFα생성을 감소시킴으로써 이러한 효과를 나타낼 것으로 생각

된다.54,55 이외에도 제 2형 당뇨병 환자의 경우 PPARα의 codon

162에서 missense mutation (L→V)이 발견됨으로써 당뇨병과

PPARα와의 관련성을 제시한다.56 비록 제 2형 당뇨병에서의

PPAR의기능이PPARγ를중심으로연구되었으나최근에 PPAR

αactivator인 fibrate가 포도당 항상성을 유지하는데 중요한 역

할을하는것으로보아이분야에커다란진전이있을것으로보인다.

PPARα와 동맥경화동맥경화는 지질대사 및 혈중 지단백질의 농도변화와 대단히

접한 질환으로서 한국을 비롯한 많은 나라에서 높은 사망률을

나타내고있다. 지단백질중apo A-I과A-II를가진HDL은동맥

경화를방지하는역할을하는반면apo C-III가많은VLDL은동

맥경화를 유발하는 인자로 작용한다. 여러해 동안 고지혈증 치료

제인 fibrate의 작용이 연구되었는데, fenofibrate 치료를 받은

환자의 경우 총 콜레스테롤 양과 VLDL 농도, LDL과

triglyceride의 농도가 크게 감소되었으며, HDL의 농도가 약

15% 정도 증가되었다. 이러한 fenofibrate의 작용기전은 최근에

발견된PPARα를통해증명되고있으며, fenofibrate가분자수준

에서 지단백질과 지방산 대사에 관여하는 유전자를 조절하는

PPARαactivator임이 밝혀졌다.39 PPARα는 지단백질 대사에 관

련된apo A-I, A-II, C-III 유전자와LPL 그리고지방산β-산화

및ω-산화에관련된유전자의발현을조절하는데매우 중요한역

할을 한다. Apo A-I과 A-II는 HDL의 주요 단백질로서 조직에

있는 과량의 콜레스테롤을 간으로 이동시켜 혈관질환을 예방하는

효과를 나타내는데 PPARα는 apo A-I 과 A-II 유전자의 발현을

증가시켜HDL 농도를높힘으로써동맥경화의발병률을떨어뜨리

는것으로알려져있다.40 Fibrate에의해활성화된PPARα는apo

C-III 유전자 발현을 억제하고 LPL의 활성을 증가시킴으로써 동

맥경화를 방지할 수 있다.37,38,40 즉, apo C-III가 부족한 VLDL이

생성되고 LDL 수용체에 결합할 수 있는 large LDL로 전환이 되

어 분해가 된다. 그러나 apo C-III가 풍부한 VLDL은 LDL 수용

체를 인식하지 못하는 LDL로 되어 혈액 내에 남게 되고, 쉽게 산

화되는 small dense LDL로 전환된 후 대식세포에 흡수된다. 산

화된 LDL (oxLDL)로 가득 찬 대식세포가 포말세포 (foam cell)

로 되어 혈관에 축적되면 lipid streak을 형성하게 되고

atheromatous plaque를 형성하게 된다. 실제로 심혈관계질환

환자들은 dense LDL의농도가대단히높다. 또한 LPL 유전자의

발현도 PPARα에 의해 증가되며, LPL의 합성으로 triglyceride

함량이높은지단백질의분해가증가된다.

세포수준에서 보면, PPARα는 혈관벽 내피세포와 smooth

muscle cell (SMC), monocyte에서 발현되며, 이들 세포와 관련

된 여러 factor의 발현과 발달중인 atherosclerotic plaque의 국

부적인 염증반응을 억제한다.57,58 PPARα는 NFκB와 AP-1 신호

전달경로를 억제함으로써 내피세포의 endothelin-1, SMC의

생화학분자생물학뉴스·3월호|27

cyclooxygenase-2와 interleukin-6, monocyte의 TNFα와

interleukin-2, 활성화된 대식세포의 nitric oxide synthase,

gelatin B와 scavenger receptor A (SR-A)의 발현을 전사수준

에서 억제한다(Fig. 7).16-18,59 PPARαactivator들은 CD36발현을

유도하고SR-A발현을감소시켜대식세포의oxLDL 흡수를조절

하며, NFκB anti-apoptotic pathway를 억제하여 대식세포의

apoptosis를 촉진한다.60 한편, SR-A는 지방축적과 포말세포 형

성에도중요한역할을하므로AP-1 신호전달의억제에의한SR-

A의 감소는 동맥경화를 방지하는 효과를 나타낼 것이다.17 또한

PPARα가 없는 마우스는 염증반응이 오랫동안 지속되며 이는

PPARα가 leukotriene B4의수용체로작용하여면역반응을매개

하기 때문으로 PPARα의 항염증효과 (anti-inflammatory

effect)를 보여준다.25 실제 임상실험의 결과, fibrate들은 동맥경

화와 고지혈증 환자에서 염증반응을 일으키는 cytokine의 혈중

농도를감소시킨다.16

PPARα와 노화노화는 염증반응, 지질대사이상, 동맥경화, 비만, 제 2형 당뇨

병 등 다양한 질환이 증가되는 복잡한 생리적 현상이다(Fig. 8).

지난 몇 년간 노화관련물질인 dehydroepiandrosterone

(DHEAS)과 PPARα관련성에 관한 연구결과들이 발표되고 있는

데, 부신과생식소에서생성되는호르몬인DHEAS는사람의혈액

에서가장풍부한스테로이드로서 노화가진행되면DHEAS의농

도가 현저히 감소된다. 그러나 노화된 쥐나 노인에게 DHEAS를

투여하면노화관련질환인비만, 골다공증, 심혈관질환이감소하며

면역기능이증가된다.61 흥미롭게도DHEAS에의한유전자발현에

PPARα가 필요하다. 실제로 노화된 동물에 fibrate, DHEAS, 항

산화제인비타민E를투여하면노화와관련된NFκB 발현과NFκ

B에의해조절되는유전자의발현이감소되며, PPARαactivator

와 DHEAS의 이러한 효과는 PPARα를 통해 나타나는 것으로 알

려져있다.62 또한노화된동물에서PPARα수준이낮으며, PPAR

α-null 마우스는 wild-type 마우스보다 산화스트레스에 훨씬 민

감하다.62 이러한 결과들을 종합해볼 때, PPARα는 노화에서 관찰

되는산화스트레스과정에서중요한기능을할것으로생각된다.

PPARα와 암PPARα는 cell cycle의 조절을 통해 anti-tumor agent로서

작용할 수 있다. 즉, PPARαactivator인 phenylacetate와

phenylbutyrate가 세포의 성장을 억제하고, in vitro와 여러 실

험동물에서 조혈세포와 종양의 분화를 촉진하는 것으로 보아 암

치료제로서의 가능성을 나타낸다.63,64 따라서 PPARαactivator들

이이러한효과를나타내는것은PPARα에의한유전자발현과관

계가있는것으로보인다.

Fig. 7. Peroxisome proliferator-activated receptor αmodulatesoxidized low density lipoprotein uptake and subsequent cellularprocesses in human macrophages. AP-1, activating protein-1; FA,fatty acid; LDL, low density lipoprotein; oxLDL, oxidized low densitylipoprotein; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor; SR-A,scavenger receptor A.

Fig. 8. Functions of peroxisome proliferator-activated receptor αinmultiple age-related metabolic and vascular disorders.

28|Biochemistry and Molecular Biology News·2004

Review

총설

PPARα는지질및지단백질대사를조절하는중요한인자로알

려져 있으며, 에너지대사와 관련된 질병들과 접한 관계를 가지

고있다. 그중에서도동맥경화, 비만, 당뇨병은높은사망률을나

타내는 질환으로 고지혈증 치료제인 fibrate가 PPARαactivator

임이밝혀짐으로써이들질병의치료에획기적인전환점을가져왔

다. 따라서 많은 연구자들이 생리학적, 생화학적, 면역학적, 해부

학적 관점에서 이들 질병과 PPARα와의 관계를 규명하고자 노력

을 기울이고 있으며, 대사질환과 혈관질환을 개선시키는 PPARα

의 효과 때문에 PPARαligand 개발을 통한 연구에도 많은 관심

이 모아지고 있다. 이미 밝혀진 것 외에도 nuclear receptor인

PPARα의작용에다양한factor들이관여할수있으며, 이것을알

아내는 것도 매우 의미 있는 일이다. 이외에도 PPARαactivator

들이 세포성장을 억제함으로써 PPARα연구가 cancer의 치료에

도유용할것으로보이며, 노화관련인자들의작용에도 향을미

치는것으로보아이분야에서도PPARα기능에대한깊은연구가

요구된다.

1. Peters JM, Hennuyer N, Staels B, Fruchart JC, Fievet C,

Gonzalez FJ, Auwerx J, Alterations in lipoprotein metabolism

in peroxisome proliferator-activated receptor alpha-deficient

mice. J Biol Chem 272:27307-27312, 1997

2. Kliewer SA, Lehmann JM, Willson TM, Orphan nuclear

receptors: shifting endocrinology into reverse. Science 284:757-

760, 1999

3. Leone TC, Weinheimer CJ, Kelly DP, A critical role for the

peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha)

in the cellular fasting response: the PPARalpha-null mouse as a

model of fatty acid oxidation disorders. Proc Natl Acad Sci

U.S.A. 96:7473-7478, 1999

4. Gustagsson JA, Seeking ligands for lonely orphan receptors.

284:1285-1286, 2000

5. Schoonjans K, Staels B, Auwerx J, Role of the peroxisome

proliferator-activated receptor (PPAR) in mediating the effects

of fibrates and fatty acids on gene expression. J Lipid Res

37:907-925, 1996a

6. Schoonjans K, Staels B, Auwerx J, The peroxisome proliferator

activated receptors (PPARs) and their effects on lipid

metabolism and adipocyte differentiation. Biochim Biophys

Acta 1302:93-109, 1996b

7. Sinal CJ, Yoon M, Gonzalez FJ, Antagonism of the actions of

peroxisome proliferator activated receptor-alpha by bile acids. J

Biol Chem 276:47154-471627, 2001

8. Green S, Chambon P, Nuclear receptors enhance our

understanding of transcription regulation. Trends Genet 4:309-

314, 1998

9. Evans RM, The steroid and thyroid hormone receptor

superfamily. Science 240:889-895, 1988

10. Onate SA, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW, Sequence and

characterization of a coactivator for steroid hormone receptor

superfamily. Science 270:1354-1357, 1995

11. Dowell P, Ishmael Je, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid

M, p300 functions as a coactivator for the peroxisome

proliferator-activated receptor [alpha]. J Biol Chem 272:33435-

33443, 1997

12. Glass CK, Differential recognition of target genes by nuclear

receptor monomers, dimers, and heterodimers. Endocr Rev

15:391-407, 1994

13. Truss M, Baeto M, Steroid hormone receptors: interaction with

deoxyribonucleic acid and transcription factors. Endocr Rev

14:459-479, 1993

14. Ijpenberg A, Jeannin E, Wahli W, Desvergne B, Polarity and

specific sequence requirements of peroxisome proliferator-

activated receptor (PPAR)/retinoid X receptor heterodimer

binding to DNA. A functional analysis of the malic enzyme

gene PPAR response element. J Biol Chem 272:20108-20117,

1997

15. Gervois P, Chopin-Delannoy S, Fadel A, Dubois G, Kosykh V,

Fruchart J, Najib J, Laudet V, Staels B, Fibrates increase human

Rev-Erbαexpression in liver via a novel peroxisome

proliferator-activated receptor response element. Mol

Endocrinol 13:400-409, 1999

16. Staels B, Koenig W, Habib A, Merval R, Lebret M, Pineda T, et

생화학분자생물학뉴스·3월호|29

al, Activation of human aortic smooth muscle cells is inhibited

by PPARαbut not by PPARγactivators. Nature 393:790-793 ,

1998

17. Ricote M, Li AC, Willsson TM, Kelly CJ, Glass CK, The

peroxisome proliferator-activated receptor-γis a negative

regulator of macrophage activation. Nature 391:79-82, 1998

18. Jiang C, Ting AT, Seed B, PPAR-γagonists inhibit production

of monocyte inflammatory cytokines Nature 391:82-86, 1998

19. Kamei Y, Xu L, Heinzel T, Torchia J, Kurokawa R, Gloss B, et

al, CBP integrator complex mediates transcriptional activation

and AP-1 inhibition by nuclear receptors. Cell 85:403-414, 1996

20. Lake BG, Mechanisms of hepatocarcinogenicity of peroxisome-

proliferating drugs and chemicals. Annu Rev Pharmacol Toxicol

35:483-507, 1995a

21. Lake BG, Peroxisomal proliferation: current mechanisms

relating to non-genotic carcinogenesis. Toxicol Lett 82/83:673-

681, 1995b

22. Gonzalez FJ, Recent update on the PPARα-null mouse.

Biochimie 79:139-144, 1997

23. Lehmann JM, Lenhard JM, Oliver BB, Ringold GM, Kliewer

SA, Peroxisome proliferator-activated receptors [alpha] and

[gamma] are activated by indomethacin and other non-steroidal

anti-inflammatory drugs. J Biol Chem 272:3406-3410, 1997

24. Berger J, Leibowitz MD, Doebber TW, Elbrecht A, Zhang B,

Zhou G, et al, Novel peroxisome proliferator-activated receptor

(PPAR) gamma and PPARdelta ligands produce distinct

biological effects. J Biol Chem 274:6718-6725 , 1999

25. Devchand PR, Keller H, Peters JM, Vazquez M, Gonzalez FJ,

Wahli W, The PPARalpha-leukotriene B4 pathway to

inflammation control. Nature 384:39-43, 1996

26. Beck F, Plummer S, Senior PV, Byrne S, Green S, Brammar

WJ, The ontogeny of peroxisome proliferator-activated receptor

gene expression in the mouse and rat. Proc R Soc London B

Biol Sci 247:83-87, 1992

27. Tontonoz P, Hu E, Graves RA, Budavari AI, Spiegelman BM

mPPAR gamma 2: tissue-specific regulator of an adipocyte

enhancer. Genes & Dev 8: 1224-1234, 1994

28. Mansen A, Guardiola-Diaz H, Rafter J, Branting C, Gustafsson

JA, Expression of the peroxisome proliferator-activated receptor

(PPA) in the mouse colonic mucosa. Biochem Biophys Res

Commun 222:844-851, 1996

29. Xing G, Zhang L, Heynen T, Yoshikawa T, Smith M, Weiss S,

Detera-Wadleigh S, Rat PPAR[delta] contains a CGG triplet

repeat and is prominently expressed in the thalamic nuclei.

Biochem Biophys Res Commun 217:1015-025, 1995

30. Escher P, Braissant O, Basu-Modak S, Michalik L, Wahli W,

Desvergne B, Rat PPARs: quantitative analysis in adult rat

tissues and regulation in fasting and refeeding. Endocrinology

142:4195-4202, 2001

31. Kersten S, Desvergne B, Wahli W, Roles of PPARs in health

and disease. Nature 405: 421-424, 2000

32. Dreyer C, Krey G, Keller H, Givel F, Helftenbein G, Wahli W,

Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel

family of nuclear hormone receptors. Cell, 68:879-887, 1992

33. Muerhoff AS, Griffin KJ, Johnson EF, The peroxisome

proliferator-activated receptor mediates the induction of

CYP4A6, a cytochrome P450 fatty acid omega-hydroxylase, by

clofibric acid. J Biol Chem 267:19051-19053, 1992

34. Tugwood JD, Issemann I, Anderson RG, Bundell KR, McPheat

WL, Green S, The mouse peroxisome proliferator-activated

receptor recognizes a response element in the 5' flanking

sequence of the rat acyl CoA oxidase gene. EMBO J 11:433-

439, 1992

35. Zhang B, Marcus SL, Sajjadi FG, Alvares K, Reddy JK,

Subramani S, Rachubinski RA, Capone JP, Identification of a

peroxisome proliferator-responsive element upstream of the

gene encoding rat peroxisomal enoyl-CoA hydratase/3-

hydroxyacyl-CoA dehydrogenase. Proc Natl Acad Sci U.S.A.

89:7541-7545, 1992

36. Krey G, Mahfoudi A, Wahli W, Functional interactions of

peroxisome proliferator-activated receptor, retinoid X receptor,

and Sp1 in the transcriptional regulation of the acyl-coenzyme

A oxidase promoter. Mol Endocrinol 9:219-231, 1995

37. Haubenwallner S, Essenburg AD, Barnett BC, Pape ME,

DeMattos RB, Krause BR, Minton LL, Auerbach BJ, Newton

RS, Leff T, et al. Hypolipidemic activity of select fibrates

correlates to changes in hepatic apolipoprotein C-III expression:

a potential physiologic basis for their mode of action. J Lipid

Res 36:2541-2551, 1995

38. Hertz R, Bishara-Shieban J, Bar-Tana J, Mode of action of

30|Biochemistry and Molecular Biology News·2004

Review

총설

peroxisome proliferators as hypolipidemic drugs. Suppression

of apolipoprotein C-III. J Biol Chem 270:13470-13475, 1995

39. Lemberger T, Desvergne B, Wahli W, Peroxisome proliferator-

activated receptors: a nuclear receptor signaling pathway in lipid

physiology. Annu Rev Cell Dev Biol 12:335-63, 1996

40. Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, Schoonjans K, Leitersdorf

E, Fruchart JC, Mechanism of action of fibrates on lipid and

lipoprotein metabolism. Circulation 98:2088-2093, 1998

41. Vu-Dac N, Schoonjans K, Laine B, Fruchart J-C, Auwerx J,

Staels B, Negative regulation of the human apolipoprotein A-I

promoter by fibrates can be attenuated by the interaction of the

peroxisome proliferator-activated receptor with its response

element. J Biol Chem 269:31012-31018, 1994

42. Lee SST, Pineau T, Drago J, Lee EJ, Owens KW, Kroetz DL et

al. Targeted disruption of the alpha isoform of the peroxisome

proliferator-activated receptor gene in mice results in

abolishment of the pleiotropic effects of peroxisome

proliferators. Mol Cell Biol 15:3012-3022, 1995

43. De Vos P, Lefebvre AM, Miller SG, Guerre-Millo M, Wong K,

Saladin R, Hamann LG, Staels B, Briggs MR, Auwerx J,

Thiazolidinediones repress ob gene expression in rodents via

activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma.

J Clin Invest 98:1004-1009, 1996

44. Costet P, Legendre C, More J, Edgar A, Galtier P, Pineau T,

Peroxisome proliferator- activated receptor alpha-isoform

deficiency leads to progressive dyslipidemia with sexually

dimorphic obesity and steatosis. J Biol Chem 273:29577-

29585, 1998

45. Chaput E, Saladin R, Silvestre M, Edgar AD, Fenofibrate and

rosiglitazone lower serum triglycerides with opposing effects on

body weight. Biochem Biophys Res Commun 271:445-450,

2000

46. Guerre-Millo M, Gervois P, Raspe E, Madsen L, Poulain P,

Derudas B, Herbert JM, Winegar DA, Willson TM, Fruchart

JC, Berge RK, Staels B, Peroxisome proliferator-activated

receptor alpha activators improve insulin sensitivity and reduce

adiposity. J Biol Chem 275:16638-16642, 2000

47. Mancini FP, Lanni A, Sabatino L, Moreno M, Giannino A,

Contaldo F, Colantuoni V, Goglia F, Fenofibrate prevents and

reduces body weight gain and adiposity in diet-induced obese

rats. FEBS Lett 491:154-8, 2001

48. Yoon M, Jeong S, Nicol CJ, Lee H, Han M, Kim J, Seo Y, Ryu

C, Oh GT, Fenofibrate regulates obesity and lipid metabolism

with sexual dimorphism. Exp Mol medicine, 34:485-492, 2002

49. Yoon M, Jeong S, Lee H, Han M, Kang JH, Kim EY, Kim M,

Oh GT, Fenofibrate improves lipid metabolism and obesity in

ovariectomized LDL receptor-null mice. Biochem Biophys Res

Commun 302:29-34, 2003

50. Kim BH, Won YS, Kim EY, Yoon M, Nam KT, Oh GT, Kim

DY, Phenotype pf peroxisome proliferator-activated receptor α

(PPARα) deficient mice on mixed background fed high fat diet.

J Veterinary Sci 4:239-244, 2003

51. Jeong S, Han M, Lee H, Kim M, Nicol CJ, Kim BH, Choi JH,

Oh GT, Yoon M, Effects of fenofibrate on high fat diet-induced

body weight gain and adiposity in female C57BL/6J mice.

Metabolism (accepted), 2004

52. Jeong S, Kim M, Han M, Lee H, Ahn J, Nam K, Kim TW, Oh

GT, Yoon M, Fenofibrate prevents obesity and hypertrigly

ceridemia in LDL receptor-null mice. Metabolism (in press),

2004

53. Boden G, Jadali F, Effects of lipids on basal carbohydrate

metabolism in normal men. Diabetes 40:686-692, 1991

54. Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegel BM, Adipose expression

of tumor necrosis factor-α: direct role in obesity-linked insulin

resistance. Science 259:87-91, 1993

55. Madej A, Pkopien B, Kowalski J, Zielinski M, Wysichi J,

Szygula B, et al, Effects of fenofibrate on plasma cytokine

concentrations in patients with atherosclerosis and

hyperlipoproteinemia IIb. Int Clin Pharmacol Ther 36:345-349,

1998

56. Flavell DM, Pineda Torra I, Jamshidi Y, Evans D, Diamond JR,

Elkeles RS, Bujac SR, Miller G, Talmud PJ, Staels B,

Humphries SE, Variation in the PPARalpha gene is associated

with altered function in vitro and plasma lipid concentrations in

Type II diabetic subjects. Diabetologia 43:673-680, 2000

57. Inoue I,Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S, Expression of

peroxisome proliferator-activated recptor α(PPARα) in primary

cultures of human vascular endothelial cells. Biochem Biophys

Res Commun 246:370-374, 1998

58. Chinetti G, Griglio S, Antonucci M, Pineda TI, Delerive P,

생화학분자생물학뉴스·3월호|31

Majd Z, et al, Activation of peroxisome proliferator-activated

recptor αand γinduces apoptosis of human monocyte-derived

mcrophages. J Biol Chem 273:25573-25581, 1998

59. Colville-Nash PR, Qureshi SS, Willis D, Willoughby DA,

Inhibition of inducible nitric oxide synthase by peroxisome

proliferator-activated recptor agonists: correlation with

induction of heme oxygenase. Immunol 161:978-984, 1998

60. Beg AA, Baltimore D, An essential role of NF-κB in preventing

TNF-κB induced cell death. Science 274:782-784, 1996

61. Svec F, Porter JR, The actions of exogenous dehydroe

piandrosterone in experimental animals and humans. Proc Soc

Exp Biol Med 218:174-191, 1998

62. Poynter ME, Daynes DA, PPARαactivation modulates cellular

redox status, represses NFκB signalling and reduces

inflammatory cytokine production in aging. J Biol Chem

273:32833-32841, 1998

63. Samid D, Shack S, Myers CE, Selective growth arrest and

phenotypic reversion of prostate cancer cells in vitro by non-

toxic pharmacological concentrations of phenylacetate. J Clin

Invest 91: 2288-2295, 1993

64. Stockhammer G, Manley GT, Johnson R, Rosenblum MK,

Samid D, Lieberman FS, Inhibition of proliferation and

induction of differentiation in medulloblastoma-and

astrocytoma-derived cell lines with phenylacetate. J Neurosurg

83: 672-681, 1995