Radiothérapieaprès mastectomie

C. Hennequin,

Hôpital Saint-Louis, Paris

Récidives locales après mastectomie

N- N+

Fischer, 1990 4% 25%

Valagussa, 1978 8% 27%

Rosenman, 1986 5% 27%

Facteurs pronostiquesde récidive locale

après mastectomie

! Statut ganglionnaire (+++)! Taille tumorale (si N+)

! Atteinte du fascia du pectoral! Résection tumorale incomplète! Atteinte cutanée étendue! Cancers inflammatoires

Récidives locales après mastectomie

! 3N " 4 N+

Haagensen, 1984 3% 26%Rao, 1985

5.6% 23.5%Patey+ CMF/L-PAM/TMXStefanik, 1986Patey + CMF

9% 36%

Griem, 1987Patey + CMF

5% 20%

Fowble, 1988Patey + CMF

7% 15%

Récidives locales après mastectomie + chimiothérapie et/ou hormonothérapie

IBCS data base, Wallgren, JCO, 20035,352 pts

Pré-ménop.; N+: 2335 pts

Facteurs/> 3N+; embols vasculaires; grade

RLR: 0 facteur: 14%1 facteur: 19%2 facteurs: 27%3 facteurs: 35%

Post-ménop.; N-: 1742 pts

Facteur/Nbre de N+; Taille T; grade

RLR: 0 facteur: 14%1 facteur: 18%2 facteurs: 24%3 facteurs: 34%

!"#$%&"'&()%(*+,&(-./$/0.1%&2%3($4(35'.).6&($/'4$&

Voduc, JCO, 28: 1684-1691, 2010

Localisations des récidives loco-régionalesaprès mastectomie et chimiothérapie sans RT

Localisation des récidives (%)

N� pts % RLR Paroi Sus-clav Axill. CMI

NSABP 5 758 19.8 56.9 22.6 11.7 < 1IBCSG 5 352 21 53 26 13 1

MD Anderson 1 031 19 67 43 11 0

Taghian, JCO, 22: 4247-54, 2004Wallgren, JCO, 21: 1205-13, 2003

Strom, IJROBP, 63: 1508-13, 2005

!"#$%&'&()*"+

Comparaisons mastectomie � + RTPatientes N+

% de récidives locales Sans RT (n) Avec RT (n)

Cambridge, 1980 30% (1140) 11% (1103)

IGR, 1986 39% (73) 14% (87)

Stockholm, 1986 32% (321) 8% (639)

Oslo, 1986 32% (91) 10% (95)

RT post-mastectomie:effet sur la survie

Bénéfice sur le contrôle local démontréMéta-analyse de Cukzick (1987)

effet délètère sur la survie

Méta-analyse de Cuzick (JCO, 1994)Pas d�effet délétère sur la survie, mais pas de bénéficeMortalité spécifique amélioréeMais mortalité cardio-vasculaire augmentée

RT post-mastectomie:effet sur la survie

Analyse de la méta-analyse

! Séries anciennes

! Technique obsolètes (orthovoltage)

! Inclusion de patientes à faible risque de récidive loco-régionale (T1-T2; N-)

! Données de mortalité contestées

NEJM, 19971780 pts inclusesPré-ménopauséesN+ ou T > 5 cm,ou atteinte cutanée ou atteinte pectorale

RT

No RTCHIR.+ CMF

Overgaard, NEJM, 1997

Overgaard,NEJM, 1997

Overgaard,NEJM, 1997

NEJM, 1997

318 pts préménopauséesAvec atteinte ganglionnaire

Mastectomie + CMF

No RT

RT

Ragaz, NEJM, 1997

Lancet, 1999; 353: 1641-48

1480 randomisées

686: TAM + RTEt éligibles

689 TAM seulEt éligibles

Danish Trial - Post-menop - DBCG 82c

Méta-analyse de l�EBCTCG

Lancet, Decembre 2005

Effet majeur de la radiothérapie sur le contrôle local:

Contrôle Local No RT Radiothér. pPatientes N- 6% 4% <0.0001Patientes N+ 23% 6% <0.0001

Bénéfice en terme de survie chez les patientes N+

No RT RTMastectomie 54.7% 60.1% 0.0002

Relation entre contrôle loco-régionalet survie

! Méta-analyse EBCTCG

! < 10% de RLR: pas de bénéfice à la RT

! > 10% de RLR: bénéfice à la RT

! Cut-off discuté: 20% ?

Lancet, Mars 2014

Questions pour la radiothérapie post-mastectomie

1. Pour quelles patientes ?

2. Quels volumes ganglionnaires ?

3. Quelle dose ?

4. Quel fractionnement ?

Etude observationelle SEER

Smith, JCO, 23:1409, 200518 038 pts, T1-T2, N+

Indications de la radiothérapie pariétale après mastectomie

! pN+

! T3-T4

Quid des GS + sans curage?

Risque de récidive Loco-régionaleaprès mastectomie chez les N-

! Risques de récidive loco-régionale après mastectomie N-:" Emboles vasculaires" Grade 3" T ! 2 cm" Marges de résection limites" Age < 50 ans/pré-ménopause

! Risque de récidive loco-régionale selon le nbre de facteurs

Radioth. Oncol., 2009, 23-32

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Radiothérapie des aires ganglionnaires:un regard sceptique …

C. Hennequin,Hôpital Saint-Louis, Paris

Les ganglions

Chirurgie, Radiothérapie ou les deux ?

Aires ganglionnaires de drainage:- Axillaire- Sus-claviculaire- Mammaire interne

Pourquoi irradier les aires ganglionnaires?

! Cliniquement ou radiologiquement atteintes: !pour éviter la progression locale

! Sinon:!pour éviter la récidive locale!pour éviter une dissémination à distance!DFS, survie

Are all lymph nodes areas equally important?

Low axillary

High axillary

Supra-clavicular

Internal mammary

Loco-regional relapsesAfter mastectomy and chemotherapy

without RT!"#$%&'$(&")*"+*,-%$./-/*012

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Taghian, JCO, 22: 4247-54, 2004Wallgren, JCO, 21: 1205-13, 2003Strom, IJROBP, 63: 1508-13, 2005

)*+$#&,-../0"1-23.-48

* With or without nodal relapse

Aires axillaires:Chirurgie ou radiothérapie ?

! Chirurgie " Staging"Morbidité" GG sentinelle

! Chez les patientes N1b" Le curage est préférable à la RT" 3 à 12% de récidive après RT" Dose élevée nécesaire

Aires axillaires:Chirurgie ou radiothérapie ?

! Chez les patientes N0" 30 à 40% d�atteinte histologique

"Mais seulement 17 à 27% de récidive axillaire

" Chirurgie = radiothérapie

" 0 à 5% de récidive axillaire! Quelque soit le traitement

Role de la radioth. Axillaireaprès curage

! Facteurs de risque de récidive ganglionnaire après curage:" Nbre de gg prélevés

" Nbre de gg atteints

! Si plus de 10 GG prélevés, le risque de récidive axillaire est < 2%, même si N+

! La radiothérapie apparaît inutile en général:" Quid si rupture capsulaire ? envahissement massif?

Strom, IJROBP, 2005, 63: 1508-13Recht, JCO, 1991, 9: 988-96

RT sus-claviculaire

Principal facteurde rechute sus-claviculaire:

Atteinte axillaire histologique

Si N- 1%

Si N+ 5 à 25%

Si N+ avec RT < 2%

RT de la chaîne mammaire interne (CMI)

! Atteinte ganglionnaire de la CMI fonction de:" Atteinte axillaire" Taille tumorale" Localisation dans le sein (T. interne ou centrale)

! Intérêt de son irradiation: rôle dans la survie ???" Le taux de récidive mammaire interne est faible" Veronesi:! 20.5% d�envahissement histol.! 4% de récidives en l�absence de traitement

Lymphatic irradiation:Internal Mammary nodes (IMN)

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I90J242KB# !,42 %ELM %ELM

BCS: Breast conserving surgery

IMC Irradiation! French Trial" 1400 pts" Primary end-point: Overall survival

Hennequin, Int J Radiation Oncol Biol Phys,

86: 860e866, 2013

No differencesin DFS or local

relapses

IMC Irradiation: french trial

Hennequin, IJROBP, 86: 860e866, 2013

Stratification by pN, tumor location and CT

NCIC-CTG MA.20 Trial-Breast Conserving Surgery

-High risk-node negative (10%) or node-positive

- Whole breast RT With or Without Nodal RT- IMC, Supra-clavicular and high axillary lymph nodes areas

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41'*32*%456

76

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Whelan, ASCO 2011

EORTC Trial: design

pN+ axillary nodesOr

pN0 medial/central tumour

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#'()&*+!,

)&*+!,

Poortmans, EJC, 39: 2035–2042, 2003

ENDPOINTS:Main: SURVIVAL

Secondary: Disease-free Survival

Metastasis-free SurvivalCause of

death

EORTC Trial: results

4004 pts included

Overall survival at 10 yrs

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Conclusion (?)

Some patients could benefit from IMS-RT

But what sub-group?

French trial: pN+ and Medial/central TumoursCanadian ?EORTC: !"# !"$

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Irradiation of the Internal Mammary chain (IMC)

! IMC involvement (all pts): 18.7%

! IMC involvement: prognostic factors" Axillary involvement

" Tumour size

" Localization of the tumour:! Internal or central ou centrale

! Deeeply situated

Bevilacqua, Eur J Surg Oncol 2002;28(6):603–14Shimazu, Ann Surg, 237: 390-98, 2003

Fréquence atteinte CMI

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Chen, JCO, 2008: 26:4981-89

IMC Irradiation

EvaluationOf the benefice risk ratio

Toxicité cardiaque de l�irradiation

! Maintenant clairement démontrée! Méta-analyses" Cuzick, EBCTCG

! Analyse des registres" Suédois, Américains (SEER), Ontario, …

! Apparaît progressivement avec le temps" 15-20 ans" Evaluation des techniques actuelles impossibles

Toxicité cardiaque de l�irradiation

Meta-analyse, EBCTCG, Lancet Dec 2005

Risque relatif p

Décés d�origine cardiovasculaire 1.25 0.0003

Dont pathologie cardiaque 1.27 0.0001

Embolie pulmonaire 1.94 0.02

Cancer du sein

! Principale cause de la toxicité cardiaque:" L�irradiation mammaire interne gauche

SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results)

1973-1982: Risque CV.: Sein droit 1Sein gauche 1.98Sein gauche N+ 2.24

Cancer du sein et mortalité cardiaque:séries modernes

n Follow-up Groupe contrôle

Nixon, JCO, 1998 745 > 12 yrs Sein droit

Rutqvist, IJROBP, 1998 684 9 yrs Mastectomie/No

RT

Vallis, JCO, 2002 2128 10.2 yrs Sein droit

Pas d’augmentation de la toxicité cardiaque

Toxicité cardiaqueen fonction du recul

Darby, Lancet Oncol, 2005; 6/ 557

Etude épidémiologique récente! Danemark, Suède – 34,825 pts! Comparaison Sein droit – Sein Gauche! Dose moyenne au cœur: 6.3 Gy à G et 2.7 Gy à D! Aucune différence en terme de mortalité! Mais … ! significative de la morbidité cardiaque: RR # 1.1

" Angine de poitrine; 1.25" Infarctus: 1.22" Péricardite: 1.61" Valvulopathie: 1.54

! Et pas d�amélioration avec le temps:" 1976-1989: RR: 1.08" 1990-2006: RR: 1.09

Mc Gale, Radioth. Oncol, 2011, 100: 167

Etude scandinave! Risque de pathologie cardiaque

sévère en fonction de la dose moyenne reçue au cœur

! Des doses de l�ordre de 3-4 Gy ont déjà des conséquences importantes

Darby, NEJM, 2013, 368:987-98

Toxicité cardiaque:Un problème majoré

! Anthracyclines! Paclitaxel! Trastuzumab! Anti-angiogéniques

Rôle de l�irradiation MI dans la toxicité cardiaque

! Hautement probable! Etudes dosimétriques:" Dose au cœur accrue en cas de CMI"Même en utilisant des électrons

! Etudes rétrospectives" 961 pts (1977 – 1994) – E. Harris, JCO, 24: 4100-

106, 2006!"#$%& '(' ()&!"#"$%&'()*)+"*%&++& *+ ,-+ ,'-.--/0+1"*(234 .+ /+ -.-/

Toxicité cardiaque de la CMI

! Epidemiologic dutch study

!Morbidity registry

! 4414 pts alive 10 yrs after Surgery for breast cancer

!Median follow-up: 18yrs

! Comparative group: general population ++

! Diseases: Myocardial Infarction, Congestive Heart Failure, …

! Technical files (doses and volumes) available +++

Hooning, JNCI, 2007; 99: 365-375

Irradiation mammaire interne et toxicité cardiaqueRisque relatif d�insuffisance cardiaque

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Effets secondaires de la radiothérapie

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! Excès de RR par Gy: !Cancer du poumon 12%!Mortalité cardiaque 4%

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Conclusion

! RT sus-claviculaire : OUI! RT CMI: à discuter"Mieux définir un sous-groupe de patients

pouvant en bénéficier

Dose/fractionnement

! Overgaard:" 50 Gy; 25 séances

! Traitement plus léger:"Moins de 45 - 50 Gy ?" Hypofractionnement:! 10 séances ?! Quelques séances ?

Radiothérapie post-mastectomie- après chimiothérapie néo-adjuvante

- chez une patiente N-

Après chimiothérapie néo-adjuvante:! Indications de la radiothérapie en fonction

de la présentation clinique initiale" cN1-2, cT3-T4" Intérêt du bilan ganglionnaire" TEP-scan 18-FDG

! Indications en fonction du reliquat post-CT" pN+; pT3-T4" R1

Volumes-cibles ganglionnairesSérie rétrospective de René Huguenin248 pts pN0 après CT néo-adjuvanteRT ganglionnaire ou pas

Daveau, IJROBP, 78: 337-342, 2010

Récidive loco-régionale Survie globale

Conclusion

! RT post-mastectomie:" Diminue le taux de récidive loco-régionale

" Et améliore la survie

! Chez les patients N+ et/ou T3-T4

! Radiothérapie de qualité