8
38 Enero 2007 AULAdelafarmacia : Medicamentos y servicios profesionales Reacciones adversas debidas a los excipientes Introducción S e entiende por excipiente la sustancia o mezcla de sus- tancias inactivas por sí mis- mas sobre la enfermedad, que acompañan al principio activo en una forma galénica para facilitar su preparación y la administración o aplicación de la misma Los excipientes constituyen una fracción importante de las especiali- dades farmacéuticas, hasta el punto de llegar a representar la mayor parte de la masa o volumen de las mismas Existe además un considerable núme- ro de excipientes, habida cuenta de la diversidad de las características de los principios activos a los que deben adaptarse, y la variedad de funciones que deben realizar Dichas funciones, incluidas en la definición de excipien- te establecida por la Ley del Medica- mento, podrían resumirse en: 4 Facilitar la administración del principio activo Es el caso de los solventes o vehículos de las solu- ciones orales o parenterales, o de los excipientes de pomadas o su- positorios Idéntico objetivo com- parten los modificadores de ca- racteres organolépticos que con- siguen una mejor aceptación del medicamento por parte del pa- ciente 4Mejorar la biodisponibilidad del principio activo Esta es la finali- dad de los excipientes de las for- mas de liberación programada, que consiguen una acción tera- péutica sostenida o evitan una degradación prematura del princi- pio activo 4Asegurar la estabilidad y, en con- secuencia, la conservación hasta la fecha de utilización: es el caso de los antisépticos, antioxidantes, modificadores del pH, etc Arantza Viamonte Centro de Información de Medicamentos Colegio Oficial de Farmacéuticos de Navarra

RAM Excipientes

Embed Size (px)

Citation preview

�� ��������� ��������������

�� ����������������������������������

������������������ ������������������

�����������

������������������������� � ���� ��� �������� ��������� ��� �� �� ���� ����� �������� �� ����� � � ������� ��

���� ���� � �� �� ��������� ���������� ���� �� ����� �� �� ����� ������ �������� � ������� ������ ���� ��������� ����� ��

���� ����������� ������������ �� � ������ ����� ������� � �������� ���� ���� � � ������ ��� �� ���������������� � �������� �� �� ���� ������ �� � ��������������� ������ ��!����� ���"������������ �����#�������������������� ��� ������ ����� ������� ����� � ��� �������� ������������������ ������� �������������� � �� ������� �� ��� ������������������������� ��� ��$�� ������������������� ������ ����������������������������� ������ ���� � ���������%���� ������������ ������������&

�' ����� � � � ������� ����� ������������ �������!������ ����������������������� ����������� ��������������� ������� ���� ������������������������������ � ������������������ (����������)������ ����� ���� ����������� ��������� � �������� ���������������������������� ���)�� ���� ������������� ������ ��� � ��� ���� � ��������

�%�)� � � � ��������������� �� ������������ �������!�� ���� � � ��� ���� ������������������������ ������ �� ��� ���� ����� ��� � � ����������������� � ������ �� ������� � �������� � �� ���� �� �� ��� � �������� �� ��������������� ������

�*���� � � ���� ����� �������������������� �� � ������� ����� �� � ���� ���������� ����&�������� ��������� ������������� ������ ������������ ����������+������

���������������

��������������� ������

���� ������������������� ����

�������� ���� ��������������

������������������������������������������������������������������������������� ,����� � ���� ��� ����������� ������������������ ��!���� ��� ����������������������������� �� �������������� �� �� ���� ������������ �������� ���� ��� ��� �������� ����� ������������ � ������������������������ � �������� ��������"��������� ����������� ������- ������������������������������ � ����������� ������������� ��������.����� �/�������0���� ������������������ ���������� ���������"� ������� � �������� ��������������� ������� ��� ����� ����� ��������

������������ ����� ������������������ �� ����������� ����� �� ������ ������ � ��� � ���� ���� ���� � ����������� �� �������������"����� ��������!����� � ���������� �����#�������

������������������ ��� ���������������� ������ �� ����������������������� ������� ������������� ����� ������� �� �� �������� ���� ��������� �������� ���� ��� �������������� �$�� ���� � �� ������� ����� ��� ������ ����������������������������� ���� ����� ����������������� � ��� � � ��� ����� ����� ����������������� �"������"������

�����������

������� ���������)� ������� �� ����� �� � ������������ ���������� �������� � ������� � � � ������

�������������� ������ � ���� �� ���� ����������� ������� ��� ��� ��� �������������������!� �������� ������� �� � � �������� � � ������ ��� ������ ������� ��� ���� ��� ����� ������� ������ ����� ����� ������������� �������� ������������������������ � ����������� ������� �������������� ������� ��������

������ ����� ����������� � ����

��������������� ����� ����� ������������ ���� � ��������������� � ��� ���������� ���1 ����������������������������2��0��������������� ���������%�������������������������������������������������������������������������� ������������������ � ���� ��� ��� � ��� ������ � �������������� ����������� ������������ ������ ��� ��������������� ��� )���!������ ��������� �������������

� ����� ������� ������ �� ��� ����� ��������������� �������� �������������� ��� �������� ��� ��� ��� ����� ����� � � � ���������� ��������������� ������������� ������ ��� ����� ���� �"�� ����� ���������� ��� ������������������������������������������

*���� ���� � �� ���� ����� ��� �������������������� �������� ������� ������������� ����������������� � ������������� ������� �����#� ����������������������������� ���������������������� ����������� �������� �� ��� ����� ��������� �������������������� ���� �������.������ ����� ���� ��� �� ������ ��������� ���� ��������������������#������������� �� ���� ��������� �� ����� �� ������������������� �������� ���� ���������� ����� ����������������*��������� ������ � ��������� ��� ��� �������������� ��� �������� ���� ����� ������� ���� � ������������� ��������������� �� ����� ���� � �������� ���������� � � ������������� ��� ����������� ���� �� � ������ �

&���#�����

�����)������������������������������ � ����������� � � � � ������� ��� ���� �������������������� ��������������������

��� � ������������������ ��������������� ��� ��� ���������!�� � ����� �������� ���� �����

� ��� ���������������� �� �"����� ����������������������������� ����� � �� ������� ����� 3������4�� ���� � � � ���� ������������� ��������� �������������� ��� ��� � �� � ��� � � � ������ � ���� � ��� ���� ��������������������� �������������

�� ��������������������������������������������� $������������ �������'����������� ���� ������������������������������� ����������������������� *������� � � ������ ����� � � ������ ��� ��� � � ����� ��� ���� �� ����� �������� � ������ ��� ������ ������� ������ � � ������������� � �������5� �������� ���� ������������������

� ������� �� ���) � ��������$������������ ����� ���� �������� ������������������������� �

�������������� �������������

������������������������������������������������������������������������������������������������������������

�� ��������� ��������������

��)��������������������� ������� ���� � �� ���� #���� �� ��� � �6 #�� �������������� ����� ��������� ��������� ����� ������������� ����������������������� � �������"��� ���������� ����������!�� ����� 7������ �� 0 � �"�� ��� � ������� � � � � �� � � ��������������� ���������#������� ��������� ���� ���3� )������

��� 4�1����� ����������������������2� ������ ��� ������������ ��� ����� ����/���������������������������� ���������� ��� �����"���������� ���� ��� ��� ��� � ���� �������� �������� � �� ��� ��� ���� ��������������)����� ������������ ������ ������ ����� *���� ���� � � �� ������ �������������� �� ���� � �������������������� ���� ��� ������������ ����� � �� ����� ���������������������� �������� �������� �*���� �����%���� �*���� � �� � ������ ���������� ��������������)�������� � � ��� � (����������������������������������������������������� �� ��� � � � � �� �������� �������� ���������� ��� �� ������ ���� � ����� � �� ������ ��� �6�������������������� ��� ������������������� ��� ���$������ ��!���������������������������������������������������

!���������������������� ����������� � ������"�� ������������ ���� ��� ������������� �#� ����� ���� ���� ������������������ ��� ������������������ ��� ��� ����������� ��������� �������� ����������������������� ������������������� �����/������������������������� ��� ����������������������� ���� � ���� ������ ��� ��������� � ������� ����*��� ��������������� �� � �������� � ���������� ����"����� ����� � ��� �� ��� ��������������� ��������� ��������� ������������������$�������������������������������

*���� ����������������������� ������� ���������� ��������������

�� ����������������������������������

����� � ����� ���������������������������$������������������������������������������������$�����������������$�������� �8 �������"������������������� ��

����� �� ����� � ��������� ������������ ����"�� ����� ��� ��� ������� ���� ���� ��������� ���������� ��� �� ����� ��������� ��������� ������������� ���������

�� ���� �������/������ ����� �� ������� ����� � � �������� �� ��������� ������ �������� ���� ������������� �������� ���� �� �� �� ������������������������ � ���������� ��� �������������� ��� ��� ������� ��� ��� ��������� ���� � � �������"�� � �� � ��������� � ��� ������ ��� ������9�� �����+ �� ����9:�������� �� �� ���� ��� � � ���� � ��� ���� ������� ������� ������� ��

�#� ��� ����������� ��� ���� �������� �� �;<�� �������� � �� �!��������������������������� ����� � � �������� ��� ��� � �� ������������ ����� ������� ����� �� �� ��� ��� ����� � ����� � ����� ��������� ������ ����������������;=�;<�� �������� � �� ��� ����� �� ��� � �� � ��� �� ���������� ����� ���� �������������������� /�� ���� ����� ��������������)������ ����� ������� �� ������� ������ ������� ��� ����� � � �� �������� )��� ������� � ����������� ������� ������������ ����������������� �"��� �(������������������������

����������� ������������ �� � ��������� ���� ������ �������� ��� ����1� ������� ���������� ������2����������������������� � �������� ��� ��������������������� ���� ���� ������ ����������� ����������������������� ������ �������� �� ���������������������������� ��� �� � ��������� ����� � ��- ���������������� �������� ������������ ����� �� �������� �� ������� ��� �� �������� � ��������������������� ����� ��� ����������������������� �� � �� �

)���������

���� ���� ����� �������� �� � �������� ��� ���� � � ������� ���� � � ����� �� ��������� ��������������� �������������

� ������ ���"����� ������� ����������� ���� ������� �������������� ������� �������� ������������� ���� ���� ������

�������� �������������������� � ���� �������� �������� ���� ��������� ��������!����������������������� ���� �������� ����� � � ����������1!;=>2������� ��������� ������������������������������������������ ��� �� � ����� ������� ������������� ���"���� � �� � � ������? �� ?������ ��� ��"����� ������ ��������� 1����������

���������������������������������������� ��������������������������������������������

�������������� �������������

� ������ �������������� ����� ��������"��� ���.������ ���� ��� ��������� � �������� � � ���� � �� �� ������� ����� � ���� �� � �������� ����������������� ��������� ���������� ������ ��� ����� ������� ���� ���� ��������� �������� ����� ��� ��)���� ��� � � ��� ������������������ ���������������� � ������������� � ������ ������� ������� �� � ��� ���� � �

!���������� ���������� ����������� �������������� ���������������������"���� ���.������������� ������������ ������� ������������� ��!��!�� � �� ���������"������������������������� ������ ���� � ���� ���� ����������������� � ��� ��� ���������� ������ ���� ��������� ������������������������������� ���"����������#����� �������� ����� ���� ������� ���������"��� ��0� ������� ��������� ��������� �

����� �������� ����� ��������������� ��������������� ��������� � �� � �������������� ��� ���������� ��������������� ������������� ���� ���� ����� 1���$���� #���� ����$����2� ������������ ���������� ������ ���������������� ���� ������������ ��������������������� �� ���� ��� � ��������������� ��������� ���� ����� ���� ����������� �� ������������������ ���� ��������� ������ ���������� � ������ ����� �������� ������������������������������ ���"�������*�������� ������������������� ���������� ����� �������� ��������� �������� ����������������� ��������� ������� ��� ���"������� � �� ��� � ������� ������� ���������������������� ���� ������ ���� ��������"�������������������������� ����� � � ����������� ������ �����@���� ������ ������������������

������� ���������������� ������������������ 1A+-2������ ����������������� 1A+*2���������� ���� ���������

���� ������� ������ ��� ��� ������ �������*�������� �� ���� ��������� �������� ����� ����������� ��������)���������������� ��

&�����������

� ��� �� ������������������������������� ���������� ���������"�������"���������� �� ���� ���������� ��� ��� �����

��� � ������� ������������ ���� � � ��������� � � ���� � ������� ��������� � ���� �� � ������ ��!���������������� ���� ���� � ��� ��������� ������ �������� ��� ������������������ ����������"���� ������� ������������� ������������������������������������ ��������������� ������ ���������������� ������������������������������������� �������������� � �� ��� � � ������������ � �� � ��� � � ����������� ��� ��.����������������)������� � ���������� � ���� ����� ������� ��������������������������������������� � � � � ����� ���������?������������������� ���� ������ �������������� ���� ���� ��� ����� � �������� ������ �

*����������

���B� ��$������>>5C?;DD5����;E����$������������������������� ����������� ��������������������������� �������������

�� ������� ��� � ���� ����������� � ��������%���� ������ �� ���� ��������� � � ��������� ������� ����� ������ ��� � �� ������ ��� ���� � � ������� ���!�� ��� *���� (((� ��� ��� �B� ��$�������������� ������������������������������������������� � ������� ��� ���� � � ������ �� ������"������� ���������� � ��� ����������� ��������� � ���������������������������� ��������������������������������+�������������������#�����������,#����������

'���� ���F�� �������*.*��� � 2������������ ��� � � ������������� ��������������� ����� ������� ���"����� �� � ��� �������������� � �����1!;>52��� �������� �1!;>E2������)�,���� ��1!;><2������ � ����� � ��) ���.�1!;;=2�

)�����������

���������� ����� ��������� �� � �� �� �� ������ � ���������� ����������������� ���� ������ ��������������� �����������

����� ������!���� � �� ���� ��� ������������

���� � ����� ��� ������������������ � �� � � ������������� ��� � ������ ���� ����� ������� ��� �������� ����������� ��1������ �2���� ��� ������������������������������ �������!����������������� � ��������

����������� ��������� ������"����������� ������� ������ � ������� ���������� ��� ��� �������������� ����� ������� �������������������������� ���� ���������� ��.�� �������� ����� ��� ������ �� ������ ���������������������� ������� ������� �� �������������������� � ��� ����� ������ ������� *� ������� �������� ���� � �� ������ � ������ ���������� � �� �� ��� !�� ��� �� �������������� ��������������������� �������������#�������� ��� ���� ����!�� ����7������������������ � ����� ���� � � ����������� ���������������������� ������ ����� ������� ��� ������!���������������� ������ ������ �� ���������� ��������"�� ����� ������ ���� ����������C������������� �������������� �������� � ������� � � �������������������������� ��� ����������� � � ��������� ���� ���� ��� ������������������ ���������� ���� �������� �������� �������� ����

!��������� ���!���� ��� ������� ���� ���� ��������� � � ������� � � �

�� ��������� ��������������

�� ����������������������������������

������������������������������������#�������������������������������$��������������*�������������� � � �������������� ��������� ����� ���������"������������������������ �� ���������������������������� ����� ������������� �� � ������ ����� ��� ������� ��������� ����������������������� �������

� � ��� ���� ����� ��������������������� ��� �� ����� � � ���� ����������� ��� ����������� ����������������������������� ������������������ � � ������ ���� � �0���� �/G;C?DH���� � �$��������I��� ����' � �� � ��,��������. ��� �����!�*���� ���� �0���� ������ � ��������������� � ������ ����� ����������� ������� ��� ��� ����� ���� ��� ������������� ���������������������� � �������������������� )���������� ��� 3*�������� �� ����������������4�� *��������� ������������������� � ��� ���� ���� ���!�� � �������� ��� � � ����� �������� ���� ����������������������&�.������ �� �� ��� ��� �����&� ����

������� � ������ �����������) � ������ ��� ������ ��������� ��� ���������� ����� ����� ��!��"��������������������� �����"���������������� ��������������"����� ���������� "������������ �� ���� � ������ ��� �������������� ������� ����� �� �� � �������������������� ���� ������������� �������������� ������� ����� �������������� ������������������������ �����"������������������������ �� ������ ����� � ��� �� ������ �� � � ����� ����������������� ���������1�� ��������� �� �� ����������� ������� ������ ����� ���� ��� �� ��� � ���������2�� � ����� ��� ����������� ����� ��������������� ���� � ���� ��������� � ���� ��������#�� �1 ��� ������� �������� ���2������������ ����� ������������ � � ��� � ����� ����� ���������� �

�0� ��� ��� ������ �� ����������

� ���� ����������� ����&� �#� ���������� ��� ��� ����� � ���� �� ��� ��� ����� � ���������� ���������������������������� � �� �����������������.��#����������������������������

���� ���������� � � ��� ���������������� ���������� ��� �� ������������������� � ����� �� � �� ����������

���� ���.������ ������������������������� ��"������ ������������������� �� ������������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������������'� ,�����������)����������������������*���� �� �0���� �;C?DH������������� ������ �� � �� ������ � ������������������ ��������� ��� ���� ��� ���� ����� �� ���� ������ ������

�"�� ��� � ����� ����9�� ����*���"��������� "�� � �������� ��������������������������&� 3!���������� ���������������J�� �������� � ��� ���� 1���� ������������ ����2�� ����������"���� ��������������� ���� ������������������ ��� � ����� � �� ������� �������� ����� ���������������� ?� � ���� ������������ ���� � � ?���� �� � ���� ���������� ��������4��

!�� ����� ���� ����� ��� ����� ��� � ������� ��� � �� ���� � ����� ����� �������������������������������� ��� )������� �� �������������� � �� ���� ��� ������� �������� �� � ����� ���������� � � ����� ��������������� �������������� ������ � ����������� �����3K��������)��������������� ������������� � �#�� 4� �� � ���� ��� � ������� ��� ������������ �� ��������� ���

!������������������ �� ������ ������ � ���� ��� ��� B� �� $�����;E9?>==;�����>5����������������������� ���� ��� ����� ������� ��� ����� �� ������� ��� ����� ��� ����� ��������� ���������� ������������������� �������������������������� ��� �������������� ������������!�,������������/�� ��� ������!� ��� �������0��������������� ������������������������� � � ����� ����� �� �������� ��������!������ ��� ����� ����������������� ����� � ����������6���� ������ ��������������� ��������� �� ��������������� ��� ���� ����� ���� ��� �������� �� ������������������������ ����������������������������������� ���������� ��� �*������������������ ������ ��� ��������� ���������� ���������������� � � �������������� �������� ������ � ������ ������ � ����������������������� �������� ��� ������ ��� � �� ������� ������� ����������������� ����������� ��� ���� ��������� ��� ��� ���������������������������� � � ������ ������� �������� �������� �������

������������������������!����������"������������������������������������������������������������������������������������

�������������� �������������

��-��������������

#�� ��� ����������� ��� �������������������������������$��������$����������-����������� ��

������������������������ ���������������$�����"������

.��� ��� ���� � � � ��� �� �������� ����� ������������ ����� ���� ��������� ����� ��������� �� ������� � ����������� �� ���������������������� � �������� ��� ����� ���������� � ��� � �� ���������������� �� � ������� � �������������������� �������� �����

*���� � � ���������� ����� ���������������� ��������"������� � ��� ������������������ K �������(���� ���� ���.������������������ ����� � � ������ ���� ������ ����� �������������#�������������� ��������������������� � � )���� ��� �������� ��� �������� ����� ����� ����������������� ����������������/����� ���������������������������� �������� ��������� ���� � ��������� � ������ � � ������ � � � ��������������������� � �������� ��� ����

!������ ����������� � ������������ 0 �"����� ��� !����� ��� ���� ���0����)��I��� �������������� �������� �� � ����� ����� � )������� ����� � ����� ������������� ����������������������� � �������� �����!��0 �"����� ������ �������;DD<�� ����������� ���������� ��� ���������������������� ���������� ���� ��� ��� ��������������������������� ���������� ��� � � ���"�)���� ��0������/ ���� ������ � ������� ���� ������ ��� ������� ����������� � ���� ���������� ��� ����������������� ��� ��� ������ �� ����������������� �������0� ���� � � ����� ������� � ������ �� ����"� ������� � ���#�������� ��� ��� ��������������������� ���������� ��� � ��������� ����� � � �������������,������ �������0 �"������������ ��������

���� ������� �������� ��� ����� � ������� ����������������� � �������� ����������������

7� �������� �� ��� ������������������� � ������ ���������������������� � )���� ��� ����������)���������� �� �� ������ �������������������������� � ���������������������������K ����������������0 �"���

������!����� ��� ��������������� ��� ��� ���� �� ���0����� ��������� ��� ���������������� ������"��� ���� �� ������� � ������������������������������������ ���������K ������������������� ��� ��� ������� �������������� ��� ���!��0 �"������� ������� ������ �� ��������� � ����������� �"��������������������������� ����������#�������������� ��� ����� � � ��������������

� �� ��������������� ����������� ������������������� ���� ���������0 �"����� �������� ����������$�� ��� ���������������0 �"����������� � ����� ������ ����������������������� ����� ��� ������� ���� �������� ������� � ��� ���������� � ������������� �������� ��� ���������������������

,���� �� ���� �� ������� � � ��������� ��� ����� � ������ ��������� ������������� �����"�� �������� ����� �� � � ������ ����� ����� � �� �� ����� ���!'I����� ������ � ����� ��������� ��������� � ������������������������ � ������� ���� ������������ �������������������������������� ������� ���� ��������� ���� ���!�������������������������� � ���� ��� ���� ���� ��� �������� �� �!'I������� �������� ������������������� ��������������� �������������� �������� � �������������������� �!'I� )��� � � ��� ��������������$0(�� �"�������������� ������������������������ ����������������.�� ��� � � ����������� � � � ��� � � ����������������� !'I������� ��� ������� ����� �� ������� � � ������ ���� �������� ������������������� � �!'I��������� � ��� �"������� � � ���������.����� � ������������ �!'I�� � )���� ��� ��� ������������������������� ��������������� ���������� � �������� ���������������� ������������ ���������� ���������� ���� ��� ������ ��� ����� ��������������������� $����� ��� ��� >==>������������� ����� ��� ��������������������� � � ����� �#����� �� � ����� �������� � �������� ��� ����� ������ ��� ���� ��� ��� � ������������� ���������� �������������������� �������� � 1.!'*,&�A��� ����� ����� ������� �������� ���&??��� ������� ����?2�� $�� �� ������������ ��� ������� �.������ ��!�� ��� ����' � �����������*��������,�� � �1.!'*,2�������

����������������������$����������������������������������������������%�������������&�����������������������������������������������

�� ��������� ��������������

������������������������ ������ *���� �����!�� ��� ���� � ��� �������.��� ��� ����!����� ��� ����' �� ������ ��I����� �� 1*!.!I2�� ��������������#����� �������������� ��� � ������������������� ��� ����� ���#�� �������� � ���� ����� ����������� ����������������� �������� ��� ��� ����� ������������������ ��������������� �� � �������� �� ������ ���������������������� ����������� ��� �

)�����������

7� ���������� ��������������� ������� �� ���� ����������������#����������������������� ��� ����� � � ��� � � ������ �� ��� ����� ���� � � ������������������ )��� �� �� ��� ���

!�� � � ��������� ����� �������������� ������� ����� ������� � ���� � �� �������� �� �� � ���������������������� ��������������� ��������� � �� ����� �������� ����� � ���������� ����������������������������� ������ ����� ������������ ������� ���� ���� ���� � �������������!���� �� ������� � ����������������� ���� ������������) ���������� ������������ ���������� ���� � �� ��� �� � ������������ � ����� ����� ����� � �������������� ���� � �� ������� ���� ������������ � ��� �� ���������������

- ��������� ����� ���� ���� ����� �� � � ���������� ����������������� ���"���������� � � � � ��� ��� ��������������� ��������� ���������� � ���� ���� ��������������������������!������������� ������� ������ ����������� ������� ����������������������������������������� � � ������� �������� ��������� � ������� � �������������������������� ������� ���� ������������ ��- ������������������ ������� ���������������������� �������� �������������� ��� ������ �����)�� � � ��������� ,�����

��������������������� ������ �� � �� �������� ������ �� ������ �� � ���� ������� ����� ��������������������� �������������������� ����������� ��� �� ��� ��������������� � ����������� � ����������������� ������� ��� )���������������� ���������������� � �� � �� ��� � � � ���� ������ ����� �������� ������� ����� ����������������������������������������!�� ���� ������� )����� � � �������������������� � ����� ��������� ������� �������� ��� ������ �� ���� �������� ����������� ��������������������� ������� ��� ��1���� ��� �������2���������������� ��"����� �������� ����� �� ��� ��� ������� ����� ���� ��������� ������������� ��� ���� ����������������� � � ���������� �������� ���� ������ �� ����������������

��������������� ����������������� ��� �� �-���� ��$����������� �������������$���������

���������#�������������������������� ����������� �������������������������������������� $�����"������ �� ���������������������������������������$�������$�����"������������������

!�� ������� ������ � � � ��� �� ������ ��� ����� ��� ���� ����� ����� ���� ����� � ����������������������� ����������������� )���� ��� �� ��� �������� ���������� ��������6� ����� ������ ����� ����� ������� � � � ���� ������������������"�������� ����� � � ��� �� ��������"���� ��� �������� ������� � ������������������ ����� ������ ������� � ������� � � ������������������ ��� � �� �� ���� ��������� ��������!���� ������ � ���� �������������������������� �������� ������������� �������������������� � ��������� �������������������������� ����������� ��� � ������

�� ����������������������������������

.� ���������

�������������� ����� ������

���� ������

� ��� ������� ��� � �� �� ��� �������� �� �

�������� ��������������� �������� ������ �

� � ��� ������ � ���� ���

�� �� �� �������������

� � �� �������� ������ �������

� !���

" ��� #�� �$������ ���� #���� ������� ��� � � �����

"����� � %�!&������������'����

�������!��# ���������������$��� !�������

��

� �����������$���� �� ("�

�������������� �������������

���� +��� *�� ' � �� � � ����� �� A ����� &�% ����6;DD9�

�B� ��$������>>5C?;DD5�����;E������������������������������ ����������� ��������������������������� �������������� �� ����A@!��G�<>�����;H��������������;DD<�

�0���� �;C?DH����� �$��������I��� �����' � �� ��,��������. ��� �����*����(((� ��B$�>>5C?;DD5���;E�������������

�.��� �%��0 � �"�B%��+��� �0��!� �� ��������� �������� ������ ��� ��� ���������������������������� ���, ��0 ��!���>===6>&<5>�<5D�

�*����� ��L��/�����+��"�����-��A��� ���'��,������ ����������������������� ��� ���� � � ������ ������������������������ ������� ������ ��*����,�� �� �;DDC6�;H1<2&�;D=�;D5�

�A��� ���'��*����� ��L��/�����+��"�����-��'� ����� ������������������������ ���������������������������� ��������*����,�� � �;DDC6;H1D2&<H=�<H5�

�/�����+��"�����-��*����� ��L��A��� ���'��'� ����� ����� � � ��K ������������������������*�������

,�� � ��*����,�� � �;DDC6;E1<2&><E�>9=��*���� � �%��0 ����%��.����� �!��+��������-�) �

*��B� �������� ���� ���� ���� � ���������������� ��� ��������*����' ��;DDD6;1C2&9E9�9H5�

�@��� �%/��+� ���,��. ��� �-��.�������,��B� ����� ����� � ���������������������������*����,�� � >==;6�>H152&�>;>�>;5�

�0���������$����� 3(� �����4� ����������� ���� � ������� ���������&���� ���1���)��������M2��,��� ����;DDE6�DD1>2&>CH�>EH�

�, �B��'���%��'�����%��,����(��,����%��K �� � ��0��, ���0������ ������������ ��� ����� � ������ �����������������������*������ N��0�������@���� ����' � ������������A��N � �>===6�;=1;2�

�0�������@���� �����' � ������������O ��� ��� ��������� ������ � ��� � � � � �� ��%���� �� �� � � ������� ����G�;��O ��� &�>==;�

�P�� � *�� *������ �������� ��� � � ������ �� ������������*������$���B� ������>==56>>>&H9;�H9<�

�B�����%��� � � ����� �� �� Q��� ��� ���������R�� ' �+����>==56>E1;2&9E�9D�

/�/*�(0��12�

%�� ����)�����!������ ������� ����� *� �+,- %����������� �����+%(�-� ��������!���*����� � ��� � ���������+��������������������������� ��-� ����������������� � � ��

� %�������������������+%("-� �������� " ��� #�� � ����� � ������ � �� �� ��������������*�����+�� ���-� ��������������+ ��-� %��#������ �.�$��� ��

���� !�"#�#$%�&�#'(#!�"#�"#%� ) %�*'�+,��� (+)� �#'�#��- (.�+�+�"#�/!&#%� ��" "#!

�� �!�����"������� ����������� �#��� �����$ ������������� ���� �����%�����������!�������� �����&'(')�������*��� ����+����������������

���,�-���� ����.���������� �����%�� ����������������/�����������0�������������������������1���%����������� ��������� ������2��������

,�����34#���$ �������������������� ����5�,������������� �������������� ������������������������#���������������������� ������� ���6���

����������6���������%���������������� �#����.�����%����1���������� ������7('81�/������"���������������� ���������,�/����������,�����������

��������1�,���������� �� ������� ���� ����,��$����������������%�� � ������/������� ���������� �������� ���������� ���� �#��� �����$ ��

������1�6�%���� ��������������������������������� ���������������� ������