Raphael Mendonça Guimarães , Carmen Ildes Rodrigues ... · PALA vr A s-c h A v e ... apresentam de interferir sobre o funcionamento do sistema ... atividade conjugadora ou eliminação

C a d . S a ú d e C o l e t . , R i o d e J a n e i R o , 17 (2 ) : 375 - 390 , 2009 – 375

JanelaS CRítiCaS paRa o SiStema endóCRino-RepRodutoR: utilização de peRíodoS fiSiológiCoS paRa a menSuRação de RiSCo à Saúde humana poR expoSição a oRganoCloRadoS

Endocrine-reproductive system’s critical windows: usage of physiolocigal cicles to measure human organochlorine exposure biohazard

Raphael Mendonça Guimarães1 , Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus2, Claudia Medina Coeli3, Armando Meyer4

resuMo

Os compostos organoclorados foram praguicidas usados na agricultura no controle de vetores biológicos e de ectoparasitas. Apesar de seu uso proibido no Brasil, estes compostos ainda são encontrados no ambiente, dada sua persistência no solo e em águas subter-râneas. Considera-se, de uma forma geral, que toda a população global é ou foi exposta a organoclorados. Entretanto, pensa-se que esta exposição é diferenciada quanto ao tempo e à dose (intensidade) em que a pessoa se expõe. E ainda, que é importante considerar em que momento da vida esta exposição foi iniciada, uma vez que há períodos de desen-volvimento a serem considerados mais críticos sob o ponto de vista de sofrerem intensa atividade organogênica, histogênica e de secreção hormonal. Os objetivos deste artigo são: revisar as propriedades, mecanismos de ação e efeitos toxicológicos dos organoclorados, e identificar os períodos do desenvolvimento do sistema endócrino-reprodutivo considerados como vulneráveis à ação dos compostos organoclorados.

PALAvrAs-chAve

Sistema endócrino-reprodutor, organoclorados, janelas críticas de exposição

AbstrAct

Organochlorine compounds are pesticides used in agriculture, for the control of biological vectors and parasites. Despite the fact that they are banned from use in Brazil, residues of such compounds can still be found in the environment, because of their lingering nature once mixed to above and underground water. It is considered, generally, that all populations were exposed at any given time to organochlorines. However, this exposure is differentiated according to intensity (dose) and time of exposure. Also, it is important to consider in which moment of life this exposure has begun, because there are some biological development stages considered to be critical regarding organogenesis, histogenesis and hormonal secretion. The aims of this review are: to review organochlorine properties, its interaction mechanisms and toxicological effects, and to identify which are the critical windows for reproductive system development.

1 Doutorando em Saúde Coletiva pelo Instituto de Estudos de Saúde Coletiva - UFRJ. Enfermeiro do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle. End: R. Mariz e Barros, 775 - Tijuca - CEP 20.270-004. Email: [email protected]

2 Doutora em Engenharia de Produção. Professora Adjunta do Instituto de Saúde Coletiva – UFRJ

3 Doutora em Saúde Coletiva. Professora Adjunta do Instituto de Estudos em Saúde Coletiva – UFRJ

4 Doutor em Saúde Pública. Professor Adjunto do Instituto de Estudos em Saúde Coletiva – UFRJ

376 – C a d . S a ú d e C o l e t . , R i o d e J a n e i R o , 17 (2 ) : 375 - 390 , 2009

R a p h a e l l m e n d o n ç a g u i m a R ã e S , C a R m e n i l d e S R o d R i g u e S f R ó e S

a S m u S , C l a u d i a m e d i n a C o e l i , a R m a n d o m e y e R

Key words

Reproductive system, organochlorine, exposure critical windows

1. introdução

Nos últimos anos, muito se tem discutido na área da toxicologia clínica e ambiental sobre a capacidade que alguns químicos de uso cotidiano pela sociedade apresentam de interferir sobre o funcionamento do sistema endócrino (Gúzman & Zambrano, 2007). Sabe-se que estes compostos xenobióticos, quando ministrados em doses suficientes, e em períodos críticos do processo de desenvolvimento, podem interagir com uma série de sistemas endócrinos, inclusive com o eixo hipotalâmico-hipofisário, função tireóide e órgãos sexuais.

Os desreguladores endócrinos, como são conhecidos, foram definidos como “qualquer substância exógena que interfere com a síntese, armazenamento ou liberação, transporte, metabolismo, atividade conjugadora ou eliminação de hormônios naturais na corrente sangüínea que são responsáveis pela regulação da homeostase e pelo desenvolvimento” ou “qualquer substância exógena que causa efeitos adversos à saúde, secundários a alterações da função endócrina em organismos intactos, ou na sua prole” (Koifman & Paumggartten, 2002, p. 354) .

Uma variedade de substâncias químicas é suspeita de causar tais efeitos adversos. Uma classe importante destes agentes químicos é intitulada organoclo-rados, compostos formados por átomos de carbono, hidrogênio e cloro (Flores et al., 2004). São extremamente persistentes no meio ambiente e se acumulam em diversos compartimentos ambientais. Estes compostos produzem uma ampla gama de efeitos tóxicos em animais e seres humanos, especialmente nos sistemas reprodutivo, nervoso e imunológico, além de possuírem algumas evidências sugerindo associação com certos tipos de câncer (Guimarães et al., 2007; Birnbaum & Fenton, 2003). Muitos desses efeitos ocorrem porque certos organoclorados são capazes de mimetizar ou inibir a ação de determinados hormônios, particularmente aqueles atuantes no processo de diferenciação e maturação sexual. Além disso, alguns organoclorados afetam enzimas que controlam as reações bioquímicas no organismo (Domenice et al., 2002).

O desenvolvimento dos caracteres anatômicos e fisiológicos dos sistemas reprodutores masculino e feminino pode ser dividido em diversos estágios que representam uma seqüência de eventos. Estes se iniciam na fase pré-natal, evo-luem ao longo da infância e puberdade e terminam no organismo adulto (Pryor et al., 2000). A diferenciação pré-natal correta dos tecidos ovarianos e testiculares é crítica para mudanças pós-natais e peripuberais que conduzem ao funciona-mento do sistema reprodutivo e a fertilidade depois da puberdade (Domenice et al., 2002). Em adultos, a gametogênese e a esteroidogênese em ambos os sexos é regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (George & Wilson et al., 1994).


J a n e l a S C R í t i C a S p a R a o S i S t e m a e n d ó C R i n o - R e p R o d u t o R : u t i l i z a ç ã o d e p e R í o d o S f i S i o l ó g i C o S p a R a a m e n S u R a ç ã o d e R i S C o à S a ú d e h u m a n a p o R e x p o S i ç ã o a o R g a n o C l o R a d o S

O desenvolvimento apropriado de cada porção desse eixo é essência para o fun-cionamento correto do sistema reprodutor. (Johnson & Everitt, 1980).

Cada estágio do desenvolvimento reprodutivo pode, assim, ser pensado como uma janela de vulnerabilidade para a exposição a resíduos tóxicos (Damastra et al., 2002). A exposição a agentes químicos durante o período pré-natal ou perinatal, por exemplo, pode gerar impactos não só nas mudanças de desenvolvimento que ocorrem durante aqueles intervalos de tempo, mas também ter conseqüências tardias relacionadas à fertilidade na vida adulta (Duvivedi & Iannacone, 1998). Pelo fato decada classe de compostos tóxicos ter mecanismos variados de ação, cada um deles afeta o sistema reprodutivo de maneiras diferentes, por exemplo, mimetizando a ação estrogênica ou antagonizando a ação androgênica, e geran-do efeitos diversos, sobre a diferenciação sexual, o desenvolvimento gonadal, a contagem de espermatozóides, a fecundidade, a fertilidade, e o comportamento sexual, dentre outros (Flores et al., 2004; Duvivedi & Iannacone, 1998).

Os objetivos deste artigo são: revisar as propriedades, mecanismos de ação e efeitos toxicológicos dos organoclorados, e identificar os períodos do desenvolvi-mento do sistema endócrino-reprodutivo considerados como vulneráveis à ação dos compostos organoclorados.

2. ProPriedAdes e MecAnisMos de Ação tóxicA dos orgAnocLorAdos no sisteMA endócrino-reProdutor

Os praguicidas organoclorados foram utilizados nos Estados Unidos e Europa desde os anos 50 até final da década de 80, mas a preocupação acerca de seu potencial carcinogênico e prejuízos ambientais acabaram restringindo ou até mesmo banindo seu uso em muitos países. No Brasil, a Portaria no 329, de 2 de setembro de 1985 proíbe a comercialização, o uso e a distribuição dos produtos agrotóxicos organoclorados, destinados à agropecuária, em todo território nacional (ANVISA, 1985).

Os compostos organoclorados encontram-se presentes em quase todo ambiente e armazenam-se em plantas e em tecidos animais. As restrições à sua utilização originam-se da grande capacidade residual dos mesmos (Flores et al., 2004; Nunes & Tajara, 1998) e da possível ação carcinogênica, de acordo com os critérios de classificação da Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC, 2002). Acredita-se que a população de uma forma geral está exposta a eles, seja pela água, ar ou alimentos. Uma vez que as vias de absorção são variadas e apresentam capacidade de acumulação (Flores et al., 2004) no organismo humano, torna-se difícil estabelecer relações entre causa e efeito, pois sinais e sintomas clínicos podem surgir após longo período (Nunes & Tajara, 1998).

Os organoclorados estão sujeitos à degradação no meio ambiente, e suas




concentrações variam muito dependendo do composto, de suas características e das condições ambientais. Esta classe de agrotóxicos foi, no passado, um grupo de compostos muito popular e utilizado principalmente como inseticida, fungicida para proteção de sementes e herbicida (Kaushik & Kaushik, 2007).

As propriedades físicas de lipossolubilidade, resistência à metabolização e persistência no ambiente, conferem a estes compostos a capacidade de se de-positarem nos tecidos lipídicos dos organismos vivos, sofrendo biomagnificação, alcançando concentrações mais elevadas em animais de níveis tróficos superiores, como os seres humanos. Mesmo que alguns praguicidas não mostrem um efeito imediato in vivo nas concentrações normalmente usadas na agricultura, podem ter um efeito não desejado significativo, a longo prazo, no organismo humano (Kaushik & Kaushik, 2007).

Os organoclorados são capazes de atravessar a barreira placentária, atingindo um valor médio no sangue do feto de um terço daquele encontrado no sangue materno, e têm níveis mais elevados no leite do que no sangue da mãe (Flores et al., 2004; Ecobichon, 2003).

Figura 1Principais mecanismos potenciais de disrupção endócrina provocada por organoclorados.

ER – receptores de estrogênio; AR – receptores de androgênio; AhR – receptores aril-carboneto.



Quadro 1Mecanismos de disrupção endócrina provocada por organoclorados e distúrbios endócrinos

Organoclorado Mecanismo

PCB Antagonista de receptores de estrogênioAntagonista de receptores de androgênioAgonista de receptores Aril-Hidrocarbono (AhR)Envolvimento com metabolismo

Dioxinas e furanos Antagonista de receptores de estrogênioAgonista de receptores Aril-Hidrocarbono (AhR)

DDT/DDE Inibidor da aromataseAgonista de receptores de androgênioAntagonista de receptores de androgênio

Clordano Competição pelos sítios de estrogênio

Dieldrin Antagonista de receptores de androgênioAgonista de receptores de estrogênio

Pentaclorofenol Antagonista de receptores de androgênioAgonista de receptores de estrogênio

Hexaclorociclo-hexano (HCH) e isômeros Antagonista de receptores de androgênio

Mirex Agonista de receptores de estrogênio

Toxafeno Agonista de receptores de estrogênio, inibição da síntese de ACTH

Os efeitos estrogênicos e antiandrogênicos dos organoclorados, quando estu-dados individualmente, apresentam pouca influência sobre os sistemas biológicos. No entanto, estudos in vitro utilizando a combinação de dois destes disruptores ambientais fracos, como o dieldrin, endossulfan, clordane ou toxafeno, mostraram que estes compostos apresentaram-se de 150 a 1.600 vezes mais potentes do que eram isoladamente como agentes estrogênicos (Wade et al., 1997). Este fato é justificado pelo fenômeno de bioacumulação do composto.

Os mecanismos bioquímicos de toxicidade dos compostos organoclorados incluem a ação agonista ou antagonista em receptores de hormônios esteróides, a modulação de enzimas envolvidas na síntese ou no metabolismo dos hormônios e a modulação de eventos bioquímicos e moleculares, incluindo sinalizações de vias de expressão gênica. Receptores de hormônios celulares são membros da superfamília dos receptores nucleares que agem como fatores de transcrição que regulam a expressão gênica (Arnold et al., 1996; Brodie et al., 1999; Dickerson & Gore, 2007; Kaminuma et al., 2000; Sanderson & Van Den Berg, 2003).

A Figura 1 mostra os principais mecanismos potenciais de disrupção endó-crina provocada por organoclorados. Já o Quadro 1 destaca os mecanismos de disrupção endócrina provocada por organoclorados e distúrbios endócrinos.




3. AsPectos toxicoLógicos dos orgAnocLorAdos

As interações hormonais desempenham um papel essencial na coordenação das múltiplas atividades das células, tecidos e órgãos, através da regulação de funções biológicas como metabolismo, crescimento, desenvolvimento, equilíbrio hidroeletrolítico e reprodução (Guyton & Hall, 2002). Esta cadeia de eventos, no entanto, pode se tornar suscetível a ação de fatores de origem endógena ou exógena, os quais podem lhe conferir alterações indesejadas, interrompendo a homeostase e conferindo agravos à saúde.

Substâncias como as bifenilas policloradas (PCB’s) que eram utilizadas até pouco tempo atrás como isolantes em equipamentos elétricos e plastificantes, fo-ram posteriormente proibidas em virtude dos seus efeitos sobre a saúde humana e animal. No entanto, as dificuldades com desativação e destruição de estoques causam ainda hoje problemas de contaminação ambiental e humana (Safe et al., 1985). As dioxinas juntamente com os furanos pertencem a uma classe de hidrocarbonetos produzidos involuntariamente a partir de uma série de reações termoquímicas. São compostos altamente cancerígenos, teratogênicos e persis-tentes, com efeitos tóxicos ao sistema endócrino através do bloqueio hormonal e ação antiestrogênica (IPCS, 1993). Outro exemplo trata-se de subprodutos de processos industriais, a exemplo dos originados involuntariamente da síntese de compostos clorados como o PVC e o agrotóxico ácido 2,4,5-triclorofenoxiacético (Birnbaum, 1994).

Outro grande exemplo é o Dicloro-Difenil-Tricloroetano, o DDT, uma das substâncias mais estudadas sob o aspecto de desregulação endócrina. Embora já tivesse sido proibido em mais de 80 países em meados da década de 70, no Brasil o seu uso tornou-se restrito a campanhas de combate a Malária em 1982 e, apenas recentemente em 1994, sua utilização foi completamente proibida. Por ser uma substância altamente persistente no ambiente, ainda hoje é possível encontrá-lo em altos níveis no leite materno e tecido adiposo, sobretudo, em indivíduos residentes de áreas endêmicas de Malária na Amazônia, onde as campanhas de combate ao vetor foram intensas (Guimarães et al., 2007; Kelce et al., 1995). Mesmo nas regiões mais distantes como as regiões polares, é possível detectar resíduos de inseticidas organoclorados como o DDT e o dicloro-difenil etilcloro (DDE), seu principal metabólito, em tecido adiposo de leões marinhos e outros mamíferos aquáticos (Richardson & Bowron, 1985).

O Quadro 2 cita alguns dos prováveis desfechos para a exposição por certos tipos de organoclorados. Em seguida, alguns dos possíveis efeitos toxicológicos dos organoclorados.



Quadro 2Desfechos reprodutores associados a organoclorados específicos.

COMPOSTO EFEITOS

PCBRetardo puberal, ↑Time to Pregnancy*, alterações

de esperma (volume, morfologia, motilidade), prematuridade, baixo peso ao nascer, menarca

precoce.

DDT/DDE↑ Time to Pregnancy*, alterações de esperma (volume, morfologia, motilidade), prematuridade, baixo peso ao nascer, abortamento espontâneo, menarca precoce, malformação congênita, criptorquidia e hipospádia

Dioxinas (TCDD, PCDD)/Furanos (PCDF) Retardo puberal, irregularidade de fluxo menstrual, menopausa precoce, prematuridade, baixo peso ao

nascer

HCH Baixo peso ao nascer, malformação congênita, prematuridade, baixo peso ao nascer

Dieldrin/Aldrin Malformação congênita, prematuridade, baixo peso ao nascer

Heptaclor-Epóxido Prematuridade, baixo peso ao nascer

* Time to Pregnancy: tempo entre momento do início da tentativa de gravidez e da gravidez propriamente.

4. desenvoLviMento reProdutor

Eventos relacionados à formação, ao crescimento e ao desenvolvimento re-produtor consistem em inúmeras etapas que vão desde a fase embrionária até a senescência. Em todos eles, a ação hormonal é imprescindível para sua regulação, em ordem de eventos e tempo definidos. Toxicantes reprodutivos considerados desreguladores endócrinos podem afetar eventos críticos no desenvolvimento do sistema reprodutor, desde a formação do eixo hipotálamo-hipofisário, passando à determinação da célula germinativa primordial para diferenciação gonadal, desenvolvimento gonadal, gametogênese, formação da genitália externa ou eventos reguladores do comportamento sexual (Pryor et al., 2000). A identificação dos períodos em que o funcionamento desse sistema se dá de forma mais intensa, permite supor que estes seriam também mais suscetíveis, portanto, aos efeitos que qualquer agente interveniente possa provocar.

Pelo fato do desenvolvimento do sistema reprodutor ser contínuo, é difícil a subdivisão precisa em janelas do período imediatamente após o nascimento até a fase pré-púbere, que corresponde à infância. Uma divisão muito utilizada para o período pós-natal até o início da puberdade é a da primeira infância, correspondente ao intervalo entre o nascimento e os três anos de idade; a segunda infância, dos 4 aos 6 anos; a terceira infância, entre 7 e 10 anos, quando iniciam-se eventos fisiológicos que preparam o corpo para a puberdade.




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Quadro 4Principais fenômenos da formação do sistema reprodutivo que ocorrem no período pós-natal

Adaptado de Pryor et al. (2000)

Toxicantes reprodutivos podem afetar eventos críticos no desenvolvimento do sistema reprodutivo, desde a determinação da célula germinativa primordial para diferenciação gonadal, gametogênese, formação da genitália externa ou eventos reguladores do comportamento sexual (Pryor et al., 2000). Os quadros 3, 4 e 5 apresentam os principais fenômenos da formação e desenvolvimento do sistema reprodutivo dependentes de ação endócrina, respectivamente, no período intraú-tero, pós-neonatal e no período correspondente à fase pré-púbere e púbere.

Durante a infância, a rede neuronal hipotalâmica responsável pela descarga pulsátil de GnRH para o sistema porta-hipofisário e reguladora da secreção de gonadotrofina é denominada de gerador de pulso hipotalâmico de GnRH. No desenvolvimento fetal, o principal estímulo para a liberação das gonadotrofinas é fornecido por um padrão intermitente de descarga de GnRH pelo hipotálamo. A concentração de gonadotrofinas alcança níveis de adulto no segundo trimestre da gestação, sugerindo que o pulso gerador de GnRH é completamente funcionante nesta época (Klein, 1999).

As gonadotrofinas caem consideravelmente durante o último trimestre sob efeito do feedback negativo feito pelos esteróides placentários, e a atividade do




pulso gerador é diminuída (Glenister & Hamilton, 2005). No parto, esta inibição é perdida, e a atividade do pulso gerador de GnRH é retomada durante a fase lactente, e os níveis de gonadotrofina se elevam novamente, até cerca de 2-3 anos, quando começam a ter seus níveis reduzidos até a fase pré-púbere (Chaim & Mazor, 1998).

Quadro 5Estágios de desenvolvimento sexual da adolescência de acordo com a idade

Adaptado de Pryor et al. (2000)

Do segundo ano de vida até o início da puberdade, há um hiato pré-puberal, durante o qual o sistema hipotálamo-hipofisário mantém a secreção de FSH e LH em níveis baixos. Meninas na fase pré-puberal podem ter episódios de ati-vidade folicular não-ovulatória, mas o E2 circulante permanece baixo (Guyton & Hall, 2002). Em meninos, as células de Leydig e os túbulos seminíferos são relativamente inativos, e a testosterona sérica se apresenta igualmente em níveis baixos. O mecanismo de atenuação pré-puberal da pulsatilidade de GnRH e decréscimo da estimulação de gonadotrófos pelo hipotálamo não é totalmente compreendido. Um possível mediador desse sinal inibitório para o GnRH seria o ácido gama-amino butírico (GABA), o maior neurotransmissor inibitório do cérebro (Molina, 2006).

O principal sinal da proximidade da puberdade é o crescimento da secreção de androgênios a partir das adrenais. Este período é conhecido como adrenarca (Guyton & Hall, 2003). A adrenarca ocorre bem antes da ativação puberal do eixo reprodutor, por volta dos 6 a 9 anos de idade, e resulta em um



aumento do nível de uma variedade de estrogênios, incluindo a androstenediona, a diidroepiandrosterona (DHEA) e o diidroepiandrosterona-sulfato (DHEA-S). Os andrógenos adrenais humanos estão associados ao crescimento de pêlos axilares e púbicos, e o aumento dos ossos e crescimento do esqueleto.

Já o início da puberdade não é dependente da maturação da hipófise ou das gônadas, já que elas são capazes de responder a estímulos em qualquer idade. Ao invés disso, os eventos da puberdade se originam com a habilidade do hipotálamo em produzir GnRH em um ritmo pulsátil com freqüência e am-plitude específicas. Da mesma forma que o mecanismo pelo qual o gerador de pulso de GnRH é reprimido durante o hiato pré-púbere ainda é desconhecido, o evento, neurológico ou não, que leva à remoção desta pausa ainda é fruto de investigação (Klein, 1999). Dois processos provavelmente envolvidos incluem: 1) dessensibilização do gonadostato do hipotálamo para o feedback negativo por esteróides gonadais; e 2) um decréscimo na inibição intrínseca central da secreção de GnRH (Molina, 2006).

5. concLusão

É preciso compreender em que períodos o funcionamento do sistema repro-dutor se dá de forma mais intensa, e mais suscetível, portanto, aos efeitos que qualquer agente interveniente possa provocar. Diversos são os efeitos apontados como conseqüência da desregulação endócrina em humanos, como alteração das razões de sexo, atraso puberal, alteração do ciclo menstrual, menopausa precoce, qualidade do sêmen, alteração na formação do órgão sexual masculino (como por exemplo criptorquidia e hipospádia) e o aumento do número de ciclos entre a interrupção de métodos contraceptivos e a gravidez do casal (conhecido como time to pregnancy) (Colborn et al., 1996; Sharpe & Irvine, 2004; Cravedi et al., 2007; Guillette, 2006; Pombo & Castro-Feijó, 2005) .

A revisão do desenvolvimento do sistema reprodutor em humanos indica que o período intraútero (embrionário e fetal), a infância precoce (do nascimento aos 2 anos), a pré-puberdade (6 a 9 anos) e a adolescência (10 a 19 anos) são períodos fisiológicos que podem ser descritos como janelas críticas para a exposição a esta classe de poluentes. Entretanto, não é possível determinar o peso de cada um destes períodos na probabilidade de ocorrência de eventos mórbidos futuros, ou seja, se a exposição a estes compostos em um determinado período fisiológico (por exemplo, intrauterino) pode corresponder a um risco superior do que em outro período (por exemplo, na adolescência).

Há uma carência de estudos epidemiológicos analíticos para que se estabeleçam evidências com alto grau de confiança sobre a magnitude dos riscos de exposição a estes compostos e certos desfechos, como os reprodutivos. Percebe-se, portanto,




que é necessário, dentro dos programas de investigação, que sejam feitas revisões sistemáticas e estudos de meta-análise para mensurar este risco e, a partir deles se consiga estabelecer medidas de controle e avaliação de populações expostas.

R e f e R ê n C i a S

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Recebido em: 07/01/2009Aprovado em: 17/03/2009

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Raphael Mendonça Guimarães , Carmen Ildes Rodrigues ... · PALA vr A s-c h A v e ... apresentam de interferir sobre o funcionamento do sistema ... atividade conjugadora ou eliminação