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Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012362

12 Fabbri LM. FEV 1 /FVC fixed ratio again! Chest 2011;139:1252-3.

13 Brusasco V. SpirometricdefinitionofCOPD:exerciseinfuti-lityorfactualdebate? Thorax 2012;67:569-70.

14 Gder G, Brenner S, Angermann CE, et al. GOLD or lower limit of normal definition? A comparison with expert-based diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease in a pro-spective cohort-study. Respiratory Research 2012;13:13.

15 Vollmer WM, Gslason T, Burney P, et al. Comparison of spi-rometry criteria for the diagnosis of COPD: results from the BOLD study. Eur Respir J 2009;34:588-97.

16 Swanney MP, Ruppel G, Enright PL, et al. Using the lower limit of normal for the FEV 1 /FVC ratio reduces the misclas-sification of airway obstruction. Thorax 2008;63:1046-51.

17 Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775-89.

18 Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium

in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-54.

19 Mannino DM, Sonia Buist A, Vollmer WM. Chronic obstructi-ve pulmonary disease in the older adult: what defines abnor-mal lung function? Thorax 2007;62:237-41.

20 Hoesein Mohamed FAA, Zanen P, Lammers JWJ. Lower limit of normal or FEV1/FVC

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363Rassegna di Patologia dellApparato RespiratorioV. 27 n. 06 Dicembre 2012

riguarda i criteri diagnostici per definire la presenza di ostruzione al flusso aereo.

Negli anni 90, almeno in Europa, era stata gene-ralmente adottata la definizione operativa delle linee guida sulla BPCO della European Respiratory Society (ERS)1 secondo la quale la presenza di ostruzione delle vie aeree viene identificata da un rapporto tra volume espiratorio massimo al secondo (VEMS) e capacit vi-tale forzata (CVF) inferiore a 88% negli uomini e 89% nelle donne (che corrisponde al 5 percentile della di-stribuzione normale, usando i teorici della Comunit Europea del Carbone e dellAcciaio)2. Analogamente i documenti congiunti dellATS e dellERS sulle pro-ve di funzionalit respiratoria pubblicati a met degli anni 2000 raccomandano di utilizzare, per identificare lostruzione al flusso delle vie aeree, il Limite Inferiore di Normalit derivato statisticamente (Lower Limit of Normal-LLN values)34.

Diversamente, le Linee Guida della Global Iniziative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) e lInter-national Consensus Statement dellATS e dellERS per la BPCO affermano che lostruzione al flusso aereo presente quando il rapporto VEMS/CVF inferiore al 70%56. Questo criterio stato stabilito per semplificare la diagnosi ma non tiene conto delle modificazioni che accadono in funzione dellet e dal sesso. Infatti, dal mo-mento che il rapporto VEMS/CVF inversamente pro-porzionale allet, con luso di un cut-off fisso si deter-mina una sovrastima dellostruzione nei soggetti anziani ed una sottostima negli individui pi giovani (Figura1)7.

Dal momento che il rapporto VEMS/CVF inversamente proporzionale allet, con luso di un cut-off fisso si determina una sovrastima dellostru-zione nei soggetti anziani ed una sotto-stima negli individui pi giovani.

Dunque questo criterio certamente pi semplice e pi facile da ricordare ma porta a errori nella classifi-cazione dei pazienti8-12.

Anche le linee guida GOLD gi dal 2007 riconosco-no la possibilit di una sovradiagnosi con il cut-off fisso del 70% nei soggetti anziani ma trascurano la potenzia-le sottodiagnosi nella popolazione pi giovane13. Negli Stati Uniti, Roberts e colleghi hanno documentato che, se invece dellLLN derivato dal data set del Third Natio-nal Health and Nutrition Examination Study viene utiliz-zato il metodo del rapporto fisso al 70%, agli estremi di et e altezza un grande numero di prove spirometriche viene interpretato come viziato da un difetto ostruttivo7. Considerando il LLN derivato dalla stessa serie di dati come corretto e come gold standard, Hansen et al. hanno dimostrato, rispetto al cut-off fisso, la bassa sensibilit nella terza e nella quarta decade e lalta fre-quenza di soggetti normali mal identificati come individui anormali, nella settima e nella ottava decade11. In effet-ti, applicando il cut-off fisso del 70%, la prevalenza di ostruzione delle vie aeree in varie popolazioni di soggetti

sani non-fumatori sopra i 60 anni si attesta tra 17-45% negli uomini e il 7-26% nelle donne14.

Pertanto nei pazienti anziani limpiego del cut-off fisso pu condurre ad una sovradiagnosi di malattia con il conseguente rischio, anche in considerazione del progressivo aumento della popolazione anziana, di un immotivato aumento della prevalenza dei soggetti che ricevono prescrizioni di farmaci broncodilatato-ri (Figura2) 15. Ne deriverebbero importanti costi non giustificati, una sbagliata allocazione delle risorse ed un importante danno individuale e sociale.

Uno studio longitudinale ha sottolineato che i pa-zienti anziani potenzialmente sovradiagnosticati dal cut-off fisso presentano un aumentato rischio di rico-vero per cause legate alla BPCO16. Tuttavia va ricor-dato che la dispnea un sintomo aspecifico e spesso fuorviante, la cui diagnosi differenziale deve prendere in considerazione diverse patologie a carico di diversi organi. Questo maggiormente vero se consideriamo proprio i pazienti anziani. In effetti stato recentemente dimostrato che circa il 21% dei pazienti anziani con una storia di BPCO, che accedono in pronto soccorso per dispnea e la cui sintomatologia viene interpretata come di origine respiratoria, in realt hanno uno scompenso cardiaco misconosciuto17. Nella storia clinica di questi pazienti una incorretta interpretazione della spirometria pu contribuire ad una erronea diagnosi e terapia.

Al contrario nei giovani adulti limpiego del cut-off fis-so del 70% pu portare a perdere lopportunit di una diagnosi precoce della malattia (Figura3)18-20. Il rischio di una importante sottodiagnosi di ostruzione al flusso aereo nei giovani adulti, ed in particolare tra le donne, quando viene applicato il cut-off fisso stato dimostra-to in studi epidemiologici longitudinali. Cerveri e colleghi infatti hanno sottolineato come il cut-off fisso al 70% identifichi meno del 50% dei giovani soggetti che hanno unevidenza di ostruzione al flusso aereo usando il cri-terio dei LLN20. I soggetti mal identificati come normali dal cut-off fisso hanno un maggior rischio di presentare nel tempo una storia clinica di BPCO e di sviluppare una ostruzione, da moderata a grave, indicativa di BPCO (cio VEMS < 80% del predetto). Questo comporta un inaccettabile ritardo nella corretta diagnosi di malattia e

Figura 1. Esemplificazione degli errori che si commettono quando si utilizza il rapporto VEMS/CVF con il cut-off fisso del 70% (GOLD) rispetto al limite inferiore di normalit (LLN) nel definire lostruzione al flusso aereo.

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Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012364

nellattuazione di interventi terapeutici e preventivi. Le opportunit attualmente disponibili per la gestione della BPCO rendono la diagnosi precoce particolarmente im-portante. Infatti, anche se al momento non stata dimo-strata una efficacia sulla sopravvivenza a lungo termine, la terapia con i farmaci broncodilatatori a lunga durata dazione migliora la dispnea, la resistenza allesercizio e lo stato di salute. Inoltre lunico intervento certamente in grado di attenuare in modo decisivo la perdita di funzio-ne polmonare la cessazione del fumo ed stato ben documentato che la diagnosi di ostruzione al flusso ae-reo aumenta lefficacia degli interventi per la cessazione del fumo nei soggetti malati2122. Cos la realizzazione del LLN nella pratica clinica, permettendo una pi corretta diagnosi precoce, pu contribuire a progressi significati-vi nel trattamento della malattia e della prevenzione della sua progressione e delle sue complicanze.

Gli studi pubblicati fino ad oggi sug-geriscono che luso del cut-off fisso conduce a costi sociali ed economici troppo elevati.

I dati sulla relazione tra i diversi criteri usati per iden-tificare lostruzione al flusso aereo (LLN vs cut-off fisso) ed i risultati nella gestione della malattia sono decisivi per le raccomandazioni allimpiego clinico della spiro-metria e il criterio della semplicit non pu essere per-seguito a scapito di una corretta diagnosi.

Dunque gli studi pubblicati fino ad oggi suggerisco-no che luso del cut-off fisso conduce a costi sociali ed economici troppo elevati.

Inoltre, utilizzando il cut-off fisso che manca di una giustificazione statistica non possibile conoscere a priori lentit dellerrore che si commette nella dia-gnosi. Generalmente, invece, per i principali parametri biologici si considerano per convenzione fuori dal limi-te normale i valori al di sotto del 5 percentile della distribuzione della frequenza delle misure di quel pa-rametro nella popolazione 23 25. Ci significa che, per convenzione, i parametri di funzionalit polmonare di un individuo sono considerati patologici se al di sotto o al di sopra del 5 percentile della frequenza di distri-

buzione dei valori misurati in individui sani della stessa et e sesso. Ovviamente la scelta del 5 percentile arbitraria ma corrisponde al caratteristico livello biosta-tistico della soglia di probabilit che il risultato sia stato ottenuto per caso. In altri termini, per definizione, il 5% della popolazione normale ha valori pi bassi dei valori LLN; si sa quindi a priori che solo il 5% della popo-lazione verr erroneamente identificato come ostruito quando in realt sano.

Tuttavia lapplicazione della statistica nel determina-re i criteri di normalit anche nellambito della fisiopato-logia respiratoria viene avversata sostenendo una ec-cessiva complessit di tale metodologia, in confronto al pi semplice cut-off fisso. Questa posizione oggigiorno sembra per anacronistica e pretestuosa perch ormai software e hardware hanno cambiato il metodo di lavo-ro nei laboratori di fisiopatologia respiratoria e anche gli spirometri meno costosi possono memorizzare al loro interno le equazioni dei predetti e i valori LLN calcolati statisticamente, semplificando e abbreviando in questo modo il lavoro del medico che deve refertare le spirome-trie. Forse, in un primo momento la definizione statistica dei range di normalit pu sembrare complicata ma si-curamente tale difficolt pu essere facilmente superata con il suo uso routinario, cos come ogni mamma impa-ra presto a conoscere il significato che i percentili hanno nel valutare la crescita del proprio figlio!

Perci anche il criterio della semplicit difficilmen-te sostenibile, a fronte di un inaccettabile rischio di dia-gnosi incorrette.

Naturalmente lindividuazione statistica dei range di normalit presuppone luso di popolazioni di rife-rimento per costruire la distribuzione della frequen-za delle misure. Questa critica tuttavia sarebbe da applicare a tutte le variabili fisiologiche che vengono confrontate con parametri di riferimento determinati statisticamente. In effetti esistono alcune variabili per cui si considerano come limiti di normalit dei valori fissi, indipendenti dallet e dal sesso. Ne sono un esempio la pressione arteriosa ed il BMI. Tuttavia la pressione arteriosa sottoposta a molteplici e com-plessi meccanismi di regolazione che le consentono, in condizioni normali, di mantenersi stabile con lin-

Figura 2. Impatto sulla prevalenza della BPCO di diverse definizioni di ostruzione al flusso aereo; sono evidenziati il cut-off fisso del 70% (GOLD) e limite inferiore di normalit (LLN) (da Celli et al., 2003 15, mod.).

Figura 3. Confronto fra cut-off fisso del 70% (GOLD) e limite inferiore di normalit (LLN) derivato dai dati dello studio epidemiologico ECRHS sui giovani adulti (da Cerveri et al., 2008 20, mod.).

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365Rassegna di Patologia dellApparato RespiratorioV. 27 n. 06 Dicembre 2012

vecchiamento. Al contrario stato ben dimostrato che i parametri di funzione respiratoria come VEMS e CVF variano con let ed il sesso. Inoltre i valori di pressione al di sopra di quelli considerati normali sono stati associati ad un aumentato rischio di mortalit e morbilit in ogni fascia di et.

Certamente il limite intrinseco di usare il criterio LLN la sua dipendenza dalle equazioni di predizione e dalla popolazione di riferimento dalla quale stata di-segnata lequazione di predizione. Idealmente lequa-zione di predizione dovrebbe essere derivata da misu-re ottenute in un campione rappresentativo di soggetti sani di una popolazione generale, o, secondariamente, in un vasto gruppo di volontari. Attualmente il comitato ATS/ERS non raccomanda nessuna serie specifica di equazioni da usare in Europa ma suggerisce la neces-sit di un nuovo studio esteso a tutta Europa per deri-vare le equazioni di riferimento. Tuttavia, nonostante al momento non esistano equazioni valide di riferimento, le stesse linee guida GOLD non usano cut-off fissi per definire la gravit di malattia n per guidare le scelte terapeutiche, bens fanno riferimento alla riduzione del VEMS rispetto al valore predetto. Quindi la determina-zione statistica viene da tutti accettata per stadiare la malattia, ma non da alcuni per la sua diagnosi.

Infine questa controversia che gi ben definita a livello scientifico a livello strategico in Italia sembra essere ormai conclusa perch il recente documento congiunto di S.I.Me.R., AIPO, AIMAR, SIMG, AGE.NA.S, Ministero della Salute, e Commissione Sanit al Senato di imminente diffusione ha stabilito luso dei LLN nella diagnosi della BPCO.

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4 Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, et al. Interpretative strate-gies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26:948-68.

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11 Hansen JE, Sun XG, Wasserman K. Spirometric criteria for airway obstruction: Use percentage of FEV1/FVC ratio be-low the fifth percentile, not