RB TENSKAP - Hem€¦ · Epidemiologi och patogenes Sjögrens syndrom (SS) är en autoimmun systemsjukdom som företrädelsevis drabb-ar kroppens exokrina körtlar, såsom sa-liv-

ReumaBulletinensvensk reumatologisk förening

nummer 121 • 6/2017

RB

VET

ENSK

AP

www.svenskreumatologi.se

Det enda godkända biologiska läkemedlet mot jättecellsarterit (GCA)1

NU ÄR DET DAGS ATT BEHANDLA MED ROACTEMRA

Efter ett års behandling med RoACTEMRA uppnådde hälften av alla patienter kortisonfri remission2,*

*Jämfört med 14% i placebogruppen, behandlingsgrupperna fick 26 veckors kortisonbehandling, p<0,0001.

1. RoACTEMRA produktresumé, Se FASS.2. Stone JH et al. NEJM 2017; 377(4): 317-328.

SE/RACTESC/0917/0006 - September 2017

RoACTEMRA® (tocilizumab). Farmakoterapeutisk grupp: Immunosuppressiva medel, interleukinhämmare; ATC-kod L04AC07. Indikationer: RoACTEMRA SC (Rx,F) RoACTEMRA, i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som antingen inte har haft tillräcklig effekt av eller som inte tolererat tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) eller tumörnekrosfaktor-(TNF)-hämmare. Hos dessa patienter kan RoACTEMRA ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. RoACTEMRA har visats reducera progressionshastigheten av ledskadan mätt med röntgen och förbättra den fysiska funktionen, när det används i kombination med metotrexat. RoActemra är indicerat för behandling av jättecellsarterit (Giant Cell Arteritis, GCA) hos vuxna patienter. Kontraindikation: Överkänslighet mot aktiv substans eller hjälpämne. Aktiv svår infektion. Varning och försiktighet: Tidigare sjukdomshistoria av sår i tarm eller divertikulit. Graviditet: Bör undvikas under behandling och i 3 månader efter avslutad behandling. Beredningsform och förpackningar: SC: Varje förfylld spruta innehåller 162 mg tocilizumab i 0,9 ml lösning. Varje förpackning à 4 sprutor. SPC: 2017-09-18. För mer information och aktuella priser se www.fass.se Roche AB. Tel 08-726 12 00. www.roche.se

ReumaBulletinen Nr 121 · 6/2017 1

Ansvarig utgivare Cecilia Carlens Reumatologiska Kliniken Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Tel: 070-737 5390 [email protected]

Redaktörer Jon Lampa Docent, överläkare Reumatologiska kliniken Karolinska Universitetssjh 171 76 Stockholm [email protected]

Christopher Sjöwall Docent, universitetsöverläkare IKE, avd f Reumatologi Hälsouniversitetet 581 85 Linköping Tel: 010-1032416 [email protected]

Lena Björkman MD, PhD, överläkare. Avdelningen för reumatologi inflammationsforskning Box 480, 40530 Göteborg [email protected]

Carl Turesson Professor, överläkare Sektionen för Reumatologi Skånes Universitetssjukhus 205 02 Malmö [email protected]

Produktion Mediahuset i Göteborg AB Marieholmsgatan 10C 415 02 Göteborg www.mediahuset.se Tel 031-707 19 30

Annonser Dan Johansson [email protected]

Layout Eva-Lotta Emilsdotter [email protected]

Tryck Åkessons - GPC Tryck Emmaboda · Växjö

Utgivningsplan 2017

Nummer Manusstopp UtgivningNr 1 RB 1 februari 2 marsNr 2 RB Vetenskap 15 mars 13 aprilNr 3 RB 25 april 26 majNr 4 RB 5 juni 30 juniNr 5 RB 22 september 25 oktoberNr 6 RB Vetenskap 10 oktober 15 novemberNr 7 RB 10 november 14 december


ReumaBulletinen är Svensk Reumatologisk Förenings tidskrift och utkommer med sju nummer per år

Innehåll · 6/20173 Redaktören har ordet

4 Katedern: Den autoimmuna sjukdomen Primärt

Sjögrens syndrom

11 Interferonsystemet - nya tänkbara angreppspunkter

16 Lungengagemang vid primärt Sjögrens syndrom

20 Lymfom vid Sjögrens syndrom

22 Congenital heart block - fetal risk beyond

maternal antibodies

24 Fatigue og primært Sjögrens syndrom

29 2017 års Tarkowski-stipendiat

30 Aktuella avhandlingar

36 Reumakalender

MIL

JÖM

ÄR

KT TRYCKSAK - GPC Tryck

LICENSNUMMER 341362

MIL

JÖM

ÄR


LICENSNUMMER 341362

MIL

JÖM

ÄR


LICENSNUMMER 341362

ReumaBulletinenRB VETENSKAP

ReumaBulletinen Nr 121 · 6/20172


REDAKTÖREN · har ordet

Välkomna till ett nyttnummer av RB Vetenskap!

Höstsolen skiner över Stockholm, och jag sitter på ett café ett stenkast från det gamla Serafimerlasarettet, där Henrik Sjögren arbetade på det sena 1920-talet innan han några år senare lade fram sin avhandling ”Zur Kenntnis der Keratocon-junctivitis sicca: Keratitis filiformis bei Hypofunktion der Tränendrüsen" (A new conception of keratoconjunctivitis sicca: keratitis filiformis in hypofunction of the lachrymal glands) 1933 på Karolinska In-stitutet.

Sedermera verkade han som chef för ögonkliniken i Jönköping och blev så småningom hedersprofessor vid

Göteborgs Universitet och internationellt erkänd som den läkare som först beskrev detta syndrom. Primärt Sjögrens syndrom innebär dels mycket varierade och ibland mycket uttalade besvär för patienten, och även en klinisk utmaning för reumatologen och ögonläkaren. Vi har, trots så många år av detaljerad kunskap om patofysiologi, fortfarande begränsade möjligheter att behandla grundorsakerna, och nuvarande terapeutiska strävanden inriktas mest på symptomlindring.

I detta nummer har vi samlat svensk och nordisk forskning inom sicca-syndromet, som behandlar så vitt skilda ämnen som lungmanifestationer och bakomliggande genetiska faktorer liksom förstås översjuk-ligheten med lymfom, fatigue-mekanis-mer samt den internationellt framstående forskningen om autoimmuna mekanismer bakom kongenitalt hjärtblock. Thomas Mandl ger oss en uppdatering om diagnos-tik och modern behandling i katedern, och vi har också med en artikel om Aase Haj Hensvold, som tilldelats 2017 års stipen-dium till Andrzej Tarkowskis minne. Sist i detta fullödiga höstnummer presenteras två av de senast presenterade avhandling-arna inom svensk reumatologi; Lina Wi-restam från Linköping, som studerat me-kanismer bakom sänkt apoptos i SLE samt Maria Sjöstrand, Stockholm, som studerat interferon-reglerade gener och deras roll för immunologiska mekanismer.

Tillsammans med övriga redaktionen önskar jag trevlig läsning!

Jon LampaRedaktör

Jon Lampa Carl TuressonLena Björkman Christopher Sjöwall

Redaktörer för RBV


Primärt Sjögrens syndrom är en autoim-mun systemsjukdom som drabbar krop-pens exokrina körtlar och ger upphov till bland annat mun och ögontorrhet. Cirka en tredjedel av patienterna får även engagemang av andra organsys-tem, så kallade extraglandulära mani-festationer där den allvarligaste av dessa är lymfom.

Nya kriterier för sjukdomen har tagits fram på senare år. Behand-lingen är än idag inriktad på sym-

tomlindring av torrhetsbesvären men im-munmodulerande behandling har sin plats vid behandling av mer allvarliga manifesta-tioner av sjukdomen.

Epidemiologi och patogenesSjögrens syndrom (SS) är en autoimmun systemsjukdom som företrädelsevis drabb-ar kroppens exokrina körtlar, såsom sa-liv- och tårkörtlar. I sjukdomen blir dessa inflammerade och får sänkt funktion med torrhet i framförallt mun och ögon som följd (Figur 1). Klassiskt brukar man dela in sjukdomen i primärt SS (pSS) och sekun-därt SS (sSS). Vid pSS saknas annan bak-omliggande reumatisk sjukdom till skillnad från sSS då patienten har torrhetsbesvären i tillägg till annan reumatisk sjukdom så-som reumatoid artrit (RA), systemisk lupus erythematosus och systemisk skleros.

Primärt SS har en prevalens på 0,1-0,6 % i befolkningen [1] och över 90 % av patien-terna är kvinnor. I en studie från Stock-holm var den årliga incidensen 3,1 (95% CI 2,3-4,3) nya fall per 100 000 personer [2]. Den vanligaste insjuknandeåldern är 40-50-årsåldern men sjukdomen kan de-butera i alla åldrar.

Man vet att genetiska faktorer predis-ponerar för utvecklande av sjukdomen och man spekulerar att vissa virus skulle kun-na utlösa sjukdomen hos predisponerade individer. Även hormonella faktorer och omgivningsfaktorer som rökning tycks kunna vara involverade i patogenesen. I sjukdomsprocessen samverkar både det icke-adaptiva och adaptiva immunför-svaret i det för sjukdomen karaktäristiska autoimmuna angreppet på kroppens exo-krina körtlar, varvid lymfocyter infiltre-rar drabbade organ, autoantikroppar som anti-SSA och anti-SSB produceras, typ I IFN systemet aktiveras och i sjukdomen centrala cytokiner såsom BAFF och ke-

mokiner produceras [3]. På grund av in-flammationen fungerar de exokrina kört-larna allt sämre och bildar mindre mängd sekret med torrhet som följd.

Hos cirka en tredjedel av patienterna kan inflammationen även engagera andra organsystem och ge upphov till så kallade extraglandulära manifestationer (EGM).

Klinik - Exokrina symtom Inflammationen i salivkörtlarna ger upp-hov till en minskad salivproduktion och muntorrhet, varför patienterna behöver dricka frekvent för att återfukta slemhin-norna och underlätta sväljning.

Muntorrheten kan även ge upphov till ökad förekomst av karies och candidain-fektion i munhålan. Vissa gånger blir sa-livkörtlarna så pass inflammerade att de rent fysiskt svullnar upp, vilket kan ses som parotissvullnad. Ögontorrheten ger huvudsakligen upphov till irritation och grusighetskänsla i ögonen.

Även ljuskänslighet och smärta kan fö-rekomma. Då även kroppens övriga exo-krina organ drabbas i sjukdomen kan även andra exokrina symtom ses hos dessa pa-tienter inkluderande: torr hud, torr näsa, torra luftrör och torrt underliv med smärt-samma samlag som följd. Även exokrina pancreas kan involveras i sjukdomen. I regel är det sistnämnda subkliniskt, men i

vissa fall kan på sikt en symptomgivande pancreasinsufficiens utvecklas.

Extraglandulära manifestationerEn del patienter med systemisk sjukdom beskriver feber, viktnedgång och nattliga svettningar, som inte behöver vara associe-rade till samtidigt förekommande lymfom. Många patienter har besvär med ledvärk, ofta engagerande småleder. Ett mindre antal patienter får regelrätta artriter med morgonstelhet och någon gång med fel-ställningar. Erosiv leddestruktion är ovan-lig och antyder overlap mot RA. Utöver torr hud och Raynaudfenomen kan patienter med anti-SSA antikroppar utveckla solö-verkänslighet och subakut kutan lupus. Ett fåtal patienter har även en låggradig vas-kulit i små kärl och får 1-2 mm stora röda prickar (purpura) i huden, oftast på nedre extremiteterna och ofta i samband med fysisk aktivitet. Denna purpura är självbe-gränsande och försvinner ofta spontant på några dagar men kan lämna efter sig pig-mentering. Torra luftrör med torrhosta är vanligt förekommande, liksom obstruktiva besvär med KOL En mindre andel patienter kan även utveckla interstitiell lungsjukdom (ILD). Slutligen finns också patienter som utvecklar bronkiektasier som kan kolonise-ras av bakterier och ge upphov till återkom-mande luftrörsinfektioner. Polyneuropati

Den autoimmuna sjukdomenPrimärt Sjögrens syndrom

KATEDERN · Thomas Mandl


med såväl parestesier, nedsatt känsel som smärta förekommer. Då den vanligaste fö-rekommande neuropatin engagerar små nervfibrer fångas inte alla typer av polyneu-ropati vid elektroneurografi, som främst mäter funktion i grövre nervfibrer. Även engagemang av centrala och autonoma nervsystemet kan förekomma. Njurengage-mang vid pSS inkluderar interstitiell nefrit och renal tubulär acidos, vilken ger upphov till en oförmåga att surgöra urinen med frekventa njurstenar och hypokalemi som konsekvens. Glomerulonefrit är däremot sällsynt. Hematologiska manifestationer inkluderar, liknande vid SLE, cytopenier i form av leukopeni, trombocytopeni och anemi. Lymfadenopati förekommer i sjuk-domen och non-Hodgkins lymfom är över-representerat vid pSS, föreligger med 15-20 gånger förhöjd risk jämfört med normalbe-folkningen och kan förväntas drabba 5-10 % av pSS patienter under sin livstid. Kliniska riskfaktorer för framtida lymfomutveckling inkluderar recidiverande parotissvullnad, purpura och polyneuropati medan labmäs-siga riskfaktorer inkluderar låga komple-mentnivåer, cytopenier och kryoglobuline-mi. Vidare, har man visat att förekomst av germinalcentra (organisation av lymfocyter i lymfkörtelliknande struktur) i läppbiop-sier är en prediktor för framtida lymfomut-veckling [4].

Övriga manifestationerTrötthet är ett kardinalsymtom vid pSS och förekommer i större eller mindre ut-sträckning hos en stor del av patienterna. Patogenesen är oklar men dålig sömn pga värk och torrhetssymtom, samtidig de-pression och ångest samt fysisk inaktivitet

kan 2. bidra. Samtidig fibromyalgi, som är vanligt förekommande vid pSS, tycks också kunna bidra till tröttheten och är även as-socierad till en sänkt livskvalité och ökad sjukskrivning hos pSS patienter i arbetsför ålder [5]. Atrofisk gastrit, celiaki, primär biliär cirrhos och autoimmun tyreoidit är alla överrepresenterade vid pSS. Slutligen löper fostret till en anti-SSA positiv moder en risk att utveckla AV-block pga moderns autoantikroppar. Även neonatalt lupus syn-drom förekommer emellanåt hos nyfödda barn till dessa mödrar.

Diagnostik och klassifikationskriterierDiagnostik av sjukdomen bygger dels på att i anamnesen efterfråga de för sjukdomen klassiska torrhetsbesvären från mun och ögon och till sjukdomen relaterade EGM samt utesluta andra orsaker till torrhet. Pa-tienten undersöks avseende objektiv munt-orrhet med vilosialometri, varvid patienten får låta saliven rinna ned i ett provrör under 15 minuter och avseende objektiv ögontorr-het med Schirmertest, där mängden tårvät-ska som sugs upp i pappersremsa mäts un-der 5 minuter, samt lissamingrönfärgning (figur 2), där färgämne droppas i ögat som

färgar av torrhet skadade delar på ögats yta. Slutligen undersöks förekomst av de för pSS typiska antikropparna, anti-SSA och anti-SSB, och i vissa fall görs även en läpp-biopsi, vid vilken accessoriska spottkörtlar plockas ur underläppen för bedömning av-seende förekomst av för SS typiskt fynd, så kallad fokal sialoadenit (anhopning av 50 lymfocyter per 4 mm2 snittyta) (figur 3).

2016 publicerades de nyare ACR/ EULAR kriterierna för pSS (Faktaruta 2) [6].

Enligt dessa krävs för pSS att en patient uppfyller 4 av 6 kriterier, inkluderande antingen kriterium 5 eller 6, alternativt genom uppfyllande av 3 av 4 objektiva kriterier. För sSS krävs att patienten har subjektiv mun och/eller ögontorrhet samt uppfyller 2 av kriterierna 3, 4 och 5. Vidare finns ett antal exklusionskriterier inklu-derande bland annat bruk av antikoliner-ga läkemedel, hepatit C, AIDS, sarcoidos, strålning mot ÖNH regionen och lymfom-diagnos före pSS diagnos.

De nyare ACR/EULAR-kriterierna för pSS publicerades 2016 (Faktaruta 2) [7], enligt vilka man ur 5 kriterier behöver samla ihop 4 eller fler poäng. För klassi-fikation enligt dessa krävs förekomst av subjektiva torrhetssymtom eller EGM för-enliga med sjukdomen. Under utredning-en bör man därför bedöma involvering av andra organsystem, som kan engageras vid pSS enligt ovan. Exklusionskriterierna är liknande de i AECG kriterierna men man har tagit bort lymfomdiagnos före pSS diagnos och lagt till hyperIgG4-syndrom som exklusionskriterium.

Som led i strukturerad uppföljning av dessa patienter finns numera validerade utfallsmått i form av ESSDAI (EULAR Sjö-gren’s Syndrome Disease Activity Index), mätande systemiskt engagemang i sjuk-domen, samt ESSPRI (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index) som bedömer grad av torrhet, trötthet och värk [8]. Dessa utfallsmått har fått en allt större spridning och används både i strukturerad klinisk uppföljning och som utfallsmått i kliniska läkemedelsstudier.

BehandlingMuntorrheten kan symtomatiskt lindras genom ökat vätskeintag och användande av sockerfria sugtabletter eller tuggummin. Vissa patienter kan även ha nytta av tablett pilokarpin, som även den stimulerar kvar-varande körtelvävnad till sekretion. Ofta begränsas dess användning av biverkningar i form av svettning, gastrointestinala sym-tom och trängningar till vattenkastning. Då muntorrheten resulterar i en ökad före-komst av karies är fluorsubstitution viktig, liksom noggrann munhygien och frekven-ta tandvårdsbesök. Patienter med SS, som uppfyller AECG kriterierna är också berät-

”SS är en autoimmun system-sjukdom som drabbar

kroppens exokrina körtlar"


1. Den svenske ögonläkaren Henrik Sjögren (1899-1986) beskrev syndromet som kom att bära hans namn i sin avhandling från 1933.

2. Lissamingrönfärgning färgar in av torrhet skadade delar av ögats yta och ingår i testerna som utförs i diagnostiken av sjukdomen.

3. Accessoriska spottkörtlar som tagits ut i samband med en läppbiopsi som led i diagnos-tiken av sjukdomen.


tigade till reducerade tandvårdskostnader. Även svampinfektioner i munnen är vanligt förekommande och kan kräva längre be-handling med antimykotika.

Ögontorrheten hanteras främst med oli-ka typer av tårsubstitut med olika visko-sitet. I regel är frekvent användande av lättflytande tårsubstitut att föredra dagtid medan mer trögflytande gelberedningar som stannar kvar lite längre på ögats yta föredras av andra. Salva kan vara ett al-ternativ till natten då dessa stannar kvar länge i ögat men å andra sidan ger suddig syn när den väl applicerats. Om dessa inte ger tillräcklig lindring kan hyaluronhal-tiga preparat provas, och ögonläkare kan förskriva cyklosporin i ögondroppar eller installera tårkanalspluggar som kan vara effektiva vid svåra symtom.

Övriga exokrina symtom hanteras också symtomatiskt. Exempelvis behandlas torr-het i huden med olika mjukgörande krä-mer, torrhet i näsan med nasala oljor och torrhet i underlivet med glidmedel i sam-band med samlag. Även bromhexin i högre dosering kan användas för lindrande av torrhosta och andra exokrina symtom.

Extraglandulära manifestationer (EGM) kan behöva behandlas med systemiska an-tireumatiska läkemedel.

Ledvärk och artriter hanteras oftast med NSAID samt med steroider och anti-malariapreparat. Vid inflammatorisk led-sjukdom, där NSAID, steroider och anti-malariapreparat ej räcker, används i första hand metotrexate och i enstaka behand-lingsresistenta fall biologisk behandling med rituximab (anti-CD20), som riktar sig mot de i sjukdomen centrala och överakti-va B-lymfocyterna.

I de fall patienten har hudengagemang med solöverkänslighet och subakut kutan lupus används steroider lokalt och syste-miskt, antimalariapreparat och i behand-lingsresistenta fall även rituximab. Purpu-ra på underbenen tarvar oftast inte någon specifik behandling men i uttalade fall kan steroider och antimalariapreparat använ-das.

Kurer med systemiska steroider kan även bli aktuella vid behandling av parotissvull-nad men även vid EGM såsom interstitiell lungsjukdom, vaskulit, progredierande polyneuropati, CNS engagemang, myosit, glomerulonefrit och uttalade cytopenier. Vid dessa svårare EGM används dessut-om klassiska DMARDs såsom azatioprin, mykofenolat mofetil, cyklofosfamid och i behandlingsrefraktära fall även rituximab.

Två nya randomiserade kontrollerade studier, studerande rituximab vid pSS, har varit negativa, i det att primär endpoint ej mötts [9,10]. Det bör dock framhållas att primär endpoint i dessa studier inte in-kluderat de klassiska EGM som ofta är be-handlingsindikationen för rituximab vid

pSS. Man har däremot i öppna studier sett god effekt av rituximab vid såväl behand-lingsresistenta parotiter (parotissvullnad) som vid svårare EGM såsom interstitiell lungsjukdom, behandlingsresistenta artri-ter, progredierande polyneuropati, vasku-lit, subakut kutan lupus samt lymfom [11].

Ett flertal mindre studier med andra biologiska läkemedel såsom belimumab (anti-BAFF), [12] både ensamt och i kom-bination med rituximab, samt abatacept (anti-CTLA4-Ig) [13] på pSS har gjorts eller pågår, där framtiden får utvisa vilken plats dessa och andra biologiska preparat kommer att få i behandlingen av SS.

Tröttheten är svårbehandlad och kräver i regel multidisciplinära insatser. Ökad fy-

sisk aktivitet i form av aerob träning kom-binerad med farmakologisk behandling av värk, depression och inflammation kan förbättra tillståndet [14].

UppföljningMajoriteten av patienter med pSS har en god prognos utan svårare organmanifest-ationer och kan hanteras med symtom-lindrande behandling, via primärvårdens försorg. Patienter med EGM eller med risk-faktorer för lymfomutveckling kan däremot med fördel kontrolleras via reumatolog-mottagning där man vid uppföljningsbesök får bedöma behandlingsbehov med tyngre farmakologisk behandling och dit patien-ten kan höra av sig vid uppblossande sjuk-domsaktivitet.

Thomas MandlÖverläkare, Docent i Reumatologi

Skånes Universitetssjukhus Malmö[email protected]

Referenser 1. Bowman SJ, Ibrahim GH, Holmes G, Ham-

burger J, Ainsworth JR (2004) Estimating the prevalence among Caucasian women of pri-mary Sjogren's syndrome in two general prac-tices in Birmingham, UK. Scand J Rheumatol 33 (1):39-43

2. Kvarnstrom M, Ottosson V, Nordmark B, Wah-ren-Herlenius M (2015) Incident cases of pri-mary Sjogren's syndrome during a 5-year peri-od in Stockholm County: a descriptive study of the patients and their characteristics. Scand J Rheumatol 44 (2):135-142. doi:10.3109/03009742.2014.931457

3. Nocturne G, Mariette X (2013) Advances in understanding the pathogenesis of primary Sjogren's syndrome. Nature reviews Rheu-matology 9 (9):544-556. doi:10.1038/nrr-heum.2013.110

4. Theander E, Vasaitis L, Baecklund E, Nord-mark G, Warfvinge G, Liedholm R, Brokstad K, Jonsson R, Jonsson MV (2011) Lymphoid organisation in labial salivary gland biopsies is a possible predictor for the development of malignant lymphoma in primary Sjogren's syndrome. Ann Rheum Dis 70 (8):1363-1368. doi:10.1136/ard.2010.144782

5. Mandl T, Jorgensen TS, Skougaard M, Olsson P, Kristensen LE (2017) Work Disability in Newly Diagnosed Patients with Primary Sjo-gren Syndrome. J Rheumatol 44 (2):209-215. doi:10.3899/jrheum.160932

6. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutso-poulos HM, Alexander EL, Carsons SE, Da-niels TE, Fox PC, Fox RI, Kassan SS, Pillemer SR, Talal N, Weisman MH (2002) Classifica-

Förekomst av autoantikroppar och lederosioner är prognostiska indikatorer för snabbt progredierande RA1

T-cellsaktivering leder till bildning av autoantikroppar och cytokiner 2, 3

ORENCIA® modifierar T-cellsaktiveringen och minskar därmed produktionen av autoantikroppar och cytokiner 4

AU

G 2

017

427S

E17P

R064

56

SLÅ TILLBAKA MOT SNABBT

PROGREDIERANDE RA

ORENCIA® (abatacept) 125 mg injektionsvätska för subkutan injektion och 250 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska för intravenös infusion. Immunosuppressivt medel. Indikation: Subkutan och intravenös beredningsform: Reumatoid artrit – ORENCIA® i kombination med metotrexat är indicerad för: • behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), inklusive metotrexat (MTX) eller en TNF-hämmare. • behandling av högaktiv och progressiv sjukdom hos vuxna patienter med reumatoid artrit som inte tidigare behandlats med metotrexat. Vid kombinationsbehandling med abatacept och metotrexat har reduktion av progressiv leddestruktion och förbättring av fysisk funktion påvisats. Psoriasisartrit - ORENCIA®, ensamt eller i kombination med metotrexat (MTX) är indicerad för: • behandling av aktiv psoriasisartrit (PsA) hos vuxna patienter när svaret på tidigare DMARD-behandling inklusive MTX har varit otillräckligt och för vilka ytterligare systemisk behandling för psoriatiska hudskador inte krävs. Endast intravenös beredningsform: Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit – ORENCIA® i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av måttlig till svår aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit ( JIA) hos pediatriska patienter från 6 års ålder och uppåt som svarat otillräckligt på andra DMARDs inklusive åtminstone en TNF-hämmare. ORENCIA® har inte studerats hos barn under 6 år. Kontraindikationer: Allvarliga okontrollerade infektioner, som sepsis och opportunistiska infektioner. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Förpackningar: Fyra förfyllda sprutor med 125 mg abatacept i en ml lösning. Fyra förfyllda pennor med 125 mg abatacept i en ml lösning. En injektionsflaska med 250 mg pulver och en silikonfri spruta. Ytterligare information: ORENCIA® är receptbelagt och förmånsberättigat. För fullständig information och pris, se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 25 juli 2017.Bristol-Myers Squibb AB, tel: 08-7047100

1. Emery P, et al. Rheumatology 2008;47:392–8; 2. Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med 2001;344:907–16; 3. Emery P. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12(4):673-681; 4. ORENCIA® produktresumé 2017

www.orencia.se | www.orenciapatient.se | www.bms.se


Faktaruta 2

ACR/EULAR-kriterierna: 1. Förekomst av anti-SSA anti-

kroppar i serum - 3 poäng 2. Patologisk läppbiopsi - 3 poäng3. Objektiv muntorrhet - patolo-

gisk vilosialometri (≤1,5 ml/15 min) - 1 poäng

4. Objektiv ögontorrhet - pato-logisk Schirmertest (≤5 mm/5 min) – 1 poäng

5. Objektiv ögontorrhet - van Bijsterveld score≥4 – 1 poäng

Faktaruta 1

AECG-kriterierna: 1. Betydande subjektiv muntorr-

het eller spottkörtelsvullnad.2. Betydande subjektiv ögontorr-

het.3. Objektiv muntorrhet - patolo-

gisk vilosialometri (≤1,5 ml/15 min).

4. Objektiv ögontorrhet - pato-logisk Schirmertest (≤5 mm/5 min) eller patologisk lissa-mingrönfärgning (van Bijster-veld score≥4).

5. Patologisk läppbiopsi - fokal si-aloadenit.

6. Förekomst av anti-SSA eller anti-SSB antikroppar i serum.

”Tröttheten är svårbehandlad och kräver i regel

multidisciplinära insatser"


Förekomst av autoantikroppar och lederosioner är prognostiska indikatorer för snabbt progredierande RA1

T-cellsaktivering leder till bildning av autoantikroppar och cytokiner 2, 3

ORENCIA® modifierar T-cellsaktiveringen och minskar därmed produktionen av autoantikroppar och cytokiner 4

AU

G 2

017

427S

E17P

R064

56

SLÅ TILLBAKA MOT SNABBT

PROGREDIERANDE RA

ORENCIA® (abatacept) 125 mg injektionsvätska för subkutan injektion och 250 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska för intravenös infusion. Immunosuppressivt medel. Indikation: Subkutan och intravenös beredningsform: Reumatoid artrit – ORENCIA® i kombination med metotrexat är indicerad för: • behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), inklusive metotrexat (MTX) eller en TNF-hämmare. • behandling av högaktiv och progressiv sjukdom hos vuxna patienter med reumatoid artrit som inte tidigare behandlats med metotrexat. Vid kombinationsbehandling med abatacept och metotrexat har reduktion av progressiv leddestruktion och förbättring av fysisk funktion påvisats. Psoriasisartrit - ORENCIA®, ensamt eller i kombination med metotrexat (MTX) är indicerad för: • behandling av aktiv psoriasisartrit (PsA) hos vuxna patienter när svaret på tidigare DMARD-behandling inklusive MTX har varit otillräckligt och för vilka ytterligare systemisk behandling för psoriatiska hudskador inte krävs. Endast intravenös beredningsform: Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit – ORENCIA® i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av måttlig till svår aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit ( JIA) hos pediatriska patienter från 6 års ålder och uppåt som svarat otillräckligt på andra DMARDs inklusive åtminstone en TNF-hämmare. ORENCIA® har inte studerats hos barn under 6 år. Kontraindikationer: Allvarliga okontrollerade infektioner, som sepsis och opportunistiska infektioner. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Förpackningar: Fyra förfyllda sprutor med 125 mg abatacept i en ml lösning. Fyra förfyllda pennor med 125 mg abatacept i en ml lösning. En injektionsflaska med 250 mg pulver och en silikonfri spruta. Ytterligare information: ORENCIA® är receptbelagt och förmånsberättigat. För fullständig information och pris, se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 25 juli 2017.Bristol-Myers Squibb AB, tel: 08-7047100

1. Emery P, et al. Rheumatology 2008;47:392–8; 2. Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med 2001;344:907–16; 3. Emery P. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12(4):673-681; 4. ORENCIA® produktresumé 2017



Dina pengar kommer fram! Vi har 90-konto och kontrolleras av Svensk Insamlingskontroll.

Så mycket pengar som möjligt ska gå till att rädda liv. Och så lite som möjligt till administration och andra omkost-nader – som till exempel reklam. Det är målet för Sjöräddningssällskapet. Vi får nämligen inga bidrag av staten utan litar helt på gåvor och frivilligt arbete. Ett bra sätt att stödja oss är att bli medlem på sjoraddning.se. Du kan också ringa 077-579 00 90 eller sätta in en slant på pg 90 05 00-0. Även om den här annonsen är gratis, behöver vi pengar till allt från bränsle och reserv-delar till utrustning och utbildning.

ALLT I DEN HÄRANNONSEN ÄR GRATIS.


tion criteria for Sjogren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 61 (6):554-558

7. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, Criswell LA, Labetoulle M, Lietman TM, Rasmussen A, Scofield H, Vitali C, Bowman SJ, Mariette X, International Sjogren's Syndrome Crite-ria Working G (2016) 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Pri-mary Sjogren's Syndrome: A Consensus and Data-Driven Methodology Involving Three International Patient Cohorts. Arthritis Rheu-matol. doi:10.1002/art.39859

8. Seror R, Bootsma H, Bowman SJ, Dorner T, Gottenberg JE, Mariette X, Ramos-Casals M, Ravaud P, Theander E, Tzioufas A, Vitali C (2012) Outcome measures for primary Sjo-gren's syndrome. J Autoimmun 39 (1-2):97-102. doi:10.1016/j.jaut.2012.01.013

9. Bowman SJ, Everett CC, O'Dwyer JL, Eme-ry P, Pitzalis C, Ng WF, Pease CT, Price EJ, Sutcliffe N, St Gendi N, Hall FC, Ruddock SP, Fernandez C, Reynolds C, Hulme CT, Davies KA, Edwards CJ, Lanyon PC, Moots RJ, Rous-sou E, Giles IP, Sharples LD, Bombardieri M (2017) Randomized Controlled Trial of Rituxi-mab and cost-effectiveness analysis in treating fatigue and oral dryness in primary Sjogren's

Syndrome. Arthritis Rheumatol. doi:10.1002/art.40093

10. Devauchelle-Pensec V, Mariette X, Jous-se-Joulin S, Berthelot JM, Perdriger A, Pu-echal X, Le Guern V, Sibilia J, Gottenberg JE, Chiche L, Hachulla E, Hatron PY, Goeb V, Hayem G, Morel J, Zarnitsky C, Dubost JJ, Pers JO, Nowak E, Saraux A (2014) Treatment of primary Sjogren syndrome with rituxi-mab: a randomized trial. Ann Intern Med 160 (4):233-242. doi:10.7326/M13-1085

Fullständig referenslista rekvireras av författaren.

Dina pengar kommer fram! Vi har 90-konto och kontrolleras av Svensk Insamlingskontroll.

Så mycket pengar som möjligt ska gå till att rädda liv. Och så lite som möjligt till administration och andra omkost-nader – som till exempel reklam. Det är målet för Sjöräddningssällskapet. Vi får nämligen inga bidrag av staten utan litar helt på gåvor och frivilligt arbete. Ett bra sätt att stödja oss är att bli medlem på sjoraddning.se. Du kan också ringa 077-579 00 90 eller sätta in en slant på pg 90 05 00-0. Även om den här annonsen är gratis, behöver vi pengar till allt från bränsle och reserv-delar till utrustning och utbildning.

ALLT I DEN HÄRANNONSEN ÄR GRATIS.



AXIAL SpA · Lars-Erik Kristensen


SJÖGRENS SYNDROM · Gunnel Nordmark

Patienter med Sjögrens syndrom har ett aktiverat interferon (IFN)-system som bidrar till de immunologiska störning-ar och kliniska manifestationer man ser vid sjukdomen. Variationer i gener i IFN-systemet med association till pri-märt Sjögrens syndrom har identifie-rats och studier av genregleringen visar att IFN-inducerade gener är hypome-tylerade och överuttryckta i olika cell-typer. Ett flertal tänkbara terapeutiska angreppspunkter i IFN-systemet kan identifieras.

En aktivering av typ I IFN-systemet vid primärt Sjögrens syndrom ses framför allt hos patienter positi-

va för anti-SSA/Ro och/eller anti-SSB/La-antikroppar i serum. Denna aktivering ses både systemiskt i cirkulationen och lo-kalt i salivkörtlarna. Frågan är vilka meka-nismer som ligger bakom denna aktivering, hur den upprätthålls samt vilka konsekven-ser det får för sjukdomsbilden. Det vanli-gaste typ I IFN är IFN-α, vilket är benäm-ningen hädanefter (Faktaruta 1).

IFN-α bildas normalt vid virusinfektio-ner och inducerar syntesen av proteiner som interfererar med virus replikation, därav namnet. Även vissa bakterier och parasiter kan inducera bildandet av IFN-α. Utöver dessa exogena faktorer finns även endogena IFN-α-inducerare; immunkom-plex (IC) innehållande proteiner bundna till nukleinsyra (RNA/DNA) och anti-kroppar mot dessa, exempelvis anti-SSA/SSB-antikroppar. Endast en liten andel (8 20%) av patienter med Sjögrens syndrom har uppmätbara IFN-α-nivåer i serum (1). Däremot kan serum från patienter med Sjögrens syndrom inducera produktionen av IFN-α i perifera blodceller, där denna IFN-inducerande förmåga framför allt ses i sera från patienter positiva för anti SSA/SSB-antikroppar (2). IFN-α syntesen sker främst i den plasmacytoida dendritiska cellen (pDC). Mekanismerna för den ex-ogena och endogena IFN-α-induceringen illustreras i Figur 1.

Effekter av IFN-α på immunsystemetIFN-α binder till typ I IFN-receptorn (IFNAR) som uttrycks på de flesta av immunsystemets celler. IFN-α har im-munstimulerande effekter med ökad anti-genpresentation av dendritiska celler och makrofager, aktivering av cytotoxiska NK

celler och T-celler samt stimulering av B celler till ökad antikroppsproduktion och överlevnad. Signaleringen från IFNAR sker via januskinaser (JAK) och transkriptions-faktorer, bland annat signal transducer and activator of transcription (STAT) varefter transkriptionen av hundratals gener kodan-de för antivirala proteiner aktiveras (Figur 1). Denna uppreglering av IFN-inducerade gener kallas IFN-signatur. Studier av peri-fera blodceller från patienter med Sjögrens syndrom har enhetligt visat en IFN-signa-

tur i olika celltyper såsom monocyter, pDC och B-celler, framför allt hos anti-SSA/SSB-positiva patienter och vid hög sjuk-domsaktivitet mätt med EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index (ESS-DAI) (3,4). Det finns således en IFN-α-ak-tivitet i serum även om förhöjda nivåer av IFN-α är svåra att uppmäta. En viktig gen som uppregleras är TNFSF13B kodande för B cell activating factor (BAFF)/B lymp-hocyte stimulator (BLyS). Förhöjda nivåer av BAFF kan också uppmätas i serum från

Interferonsystemet - nyatänkbara angreppspunkter

Figur 1 visar en plasmacytoid dendritisk cell (pDC). Produktionen av IFN-α kan induceras av exo-gena stimuli; virus DNA/RNA, eller endogena stimuli; immunkomplex (IC) bestående av proteiner bundna till nukleinsyra, exempelvis SSA/SSB med motsvarande antikropp (anti-SSA/SSB). Dessa IC binder till Fc-gammareceptor IIa på cellytan av pDC varefter IC transporteras in till cellens endoso-mer där det binder till toll-lika receptorerna (TLR) 7 och 9. Detta i sin tur aktiverar en kedja av trans-kriptionsfaktorer, bland annat interferonreglerande faktor 5 (IRF5) vilket leder till transkription av gener kodande för IFN-α och produktion av IFN-α-proteinet. Bildat IFN-α binder till IFN-α-receptorn (IFNAR) på flertalet immunceller och via Jak-Stat-signalering aktiveras transkriptionen av gener med antivirala och immunstimulerande effekter, den så kallade IFN-signaturen. Gener associerade till Sjögrens syndrom är markerade med fet cirkel. Klorokin hämmar den endosomala TLR-signa-leringen medan andra terapeutiska angreppspunkter kan vara antikroppar mot cellytemarkören BDCA-2 på pDC, antikroppar mot typ I IFN-receptorn (Anifrolumab) eller IFN-α (Sifalimumab) samt blockering av JAK1, TLR7 och IRAK 4.

Interferontyp interferoner (IFN) Receptor

Typ I 13 IFN-α subtyper, -β,- ω, -ε, -κ Typ I IFN receptor, IFNAR

Typ II IFN-γ IFN-γ receptor, IFNGR

Typ III 4 IFN-λ subtyper IFN-λ receptor, IFNLR

Faktaruta 1.



patienter med Sjögrens syndrom (5). Den kontinuerliga IFN-α-aktiveringen kan leda till att toleransen mot kroppsegna ämnen bryts och autoimmunitet uppstår.

Typ I IFN-systemet i salivkörtlarnaIFN-α och pDC kan påvisats i de fokala lymfocytinfiltrat man ser i läppspottkör-telbiopsier vid Sjögrens syndrom. Genex-pressionsstudier har också visat en uppreg-lering av IFN-inducerade gener inklusive BAFF, det vill säga en IFN-signatur, i kört-larna (2,6). Epitelcellerna i salivkörtlarna deltar också i den immunologiska proces-sen där IFN-α inducerar apoptos av epi-telceller och uppreglering av SSA som då exponeras på cellytan för de infiltrerande immuncellerna. Lokal syntes av anti-SSA/SSB har också påvisats i salivkörtlarna (7). En tänkbar patogenetisk modell för den autoimmuna processen i salivkörtlarna kan vara en initial virusinfektion som or-sakar apoptos och nekros av körtelepitel-celler vilket exponerar SSA/SSB på celly-tan. Cytokiner och kemokiner attraherar immunceller till körteln. Virus inducerar IFN-α-produktion i pDC vilket aktiverar infiltrerande dendritiska celler, T-celler och B-celler. B-cellerna bildar antikroppar mot de exponerade SSA/SSB-antigenen och IC bildas. Dessa IC stimulerar fortsatt IFN-α-produktion såsom beskrivs i Figur 1, varvid den autoimmuna processen fortgår.

Genetisk variation i gener i typ I IFN-sys-temetEn möjlig förklaring till varför typ I IFN-systemet är kontinuerligt aktiverat vid Sjögrens syndrom kan vara variationer (polymorfier) i gener som påverkar hur lätt dessa aktiveras eller stängs av. Tack vare internationellt samarbete mellan det Skan-dinaviska Sjögren-nätverket (Figur 2) och SGENE (Sjögren’s Genetics Network) har den första helgenoms-associationsstudien (Genome wide association study, GWAS) kunnat genomföras (8). Vid sidan av HLA är variationer i generna IRF5 och STAT4, båda viktiga i signalmolekyler i typ I IFN-systemet, starkt associerade med Sjö-grens syndrom (8,9). Associationen mellan IRF5 och Sjögrens syndrom är starkare när endast patienter positiva för anti-SSA/SSB inkluderas (9) (och opublicerade data). De funktionella konsekvenserna av de genetis-ka variationerna i IRF5 och STAT4 är inte helt klarlagda men en intressant observa-tion är att dessa gener associerar till en rad reumatiska sjukdomar och får räknas till generella autoimmunitetsgener.

Epigenetisk reglering & genexpressionAlla celler i kroppen innehåller samma gener, frånsett könsceller som endast har halva genuppsättningen och erytrocyter som saknar cellkärna. Vilka gener som ut-

trycks i olika vävnader konstitutivt och dynamiskt som svar på omgivningsstimuli, regleras genom att aktivera eller tysta delar av genomet. Ett sätt att reglera genuttrycket är epigenetiska modifieringar. Det innebär förändringar ovanpå DNA (epi=på) utan att DNA-sekvensen påverkas. Den vanligaste och mest studerade epigenetiska modifie-ringen är DNA-metylering (Faktaruta 2). Vid metylering av geners promotorregio-ner förhindras transkriptionsfaktorer att binda och genen kan inte uttryckas medan minskad metylering, hypometylering, tillå-ter gentranskription. I en studie på helblod, B-celler och läppspottkörtelbiopsier från patienter med Sjögrens syndrom och fris-

ka kontroller, fann vi en hypometylering av framför allt IFN-inducerade gener i samt-liga undersökta celler/vävnader. Denna hypometylering var mest framträdande hos patienter positiva för anti-SSA/SSB anti-kroppar. I B-celler från anti-SSA/SSB posi-tiva patienter studerades även genuttrycket med hjälp av RNA-sekvensering, där vi såg ett ökat uttryck av IFN-inducerade gener, det vill säga en IFN-signatur (10). Detta överensstämmer med att hypometylering av promotorregioner leder till ökat genut-tryck, och även med tidigare observationer där IFN-signaturen främst ses hos anti-SSA/SSB positiva patienter.

Tänkbara terapeutiska angreppspunkterAntimalariamedel; klorokin/hydroxykloro-kin, förhindrar surgörningen av endosomer och blockerar nukleinsyras bindning till TLR7/9. Antimalariamedel används vid framför allt led- och muskelbesvär men nå-gon effekt på torrheten har tyvärr inte kun-nat visas. Däremot ses i in vitro studier en

Dags för switch när TNFα-hämmare inte gett tillräckligt svar vid psoriasisartrit?1,2

Janssen-Cilag AB Box 4042, SE-169 04 Solna, Sweden, Tel +46 8 626 50 00, Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.com/sweden PHSW

E/ST

E/0

317/

00

04

JC

-170

134-

1

Vår Sommar Höst Vinter

Administreras 4 gånger per år.*1

* Efter induktionsdosering ges i snitt 4,33 sprutor per år. 1. Stelara Produktresumé November 20162. Psummit 2, Ritchlin C et al. Ann Rheum Dis 2014;73:990-9

STELARA® (ustekinumab)Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta i doserna: 45 mg/0,5 ml och 90 mg/1 ml, injektionsflaska i dosen 45 mg/0,5 ml samt 130 mg/26 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. ATC kod: L04AC05. Receptbelagt. F. Indikationer: Plackpsoriasis: STELARA är indicerat för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna som inte svarat på andra systemiska behandlingar såsom ciklosporin, metotrexat (MTX) eller PUVA, eller när intolerans eller kontraindikationer föreligger mot sådana behandlingar. Plackpsoriasis hos pediatriska patienter: STELARA är indicerat för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos ungdomar från 12 år och äldre, som inte är adekvat kontrollerade med, eller intoleranta mot, andra systemiska behandlingar eller ljusterapier. Psoriasisartrit: STELARA, som monoterapi eller i kombination med MTX, är avsett för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna när svaret på tidigare sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) har varit otillräckligt. Crohns sjukdom: STELARA är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv Chrons sjukdom hos vuxna med otillräckligt svar, eller som inte längre svarar på, eller som uppvisat intolerans mot konventionell terapi eller TNFα-antagonist, eller som har medicinska kontraindikationer mot sådana terapier. Trafik: STELARA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Datum för senaste översyn av produktresumé 11 november 2016. För fullständig produktinformation och aktuellt pris, se www.fass.se. Janssen-Cilag AB, Box 4042, 169 04 Solna. Sweden. Tel +46 8 6265000, www.janssen.com/sweden

Figur 2. Det Skandinaviska Sjögren-nätverket

Benämning Betydelse

Typ I Interferon (IFN)-systemet

Innefattar stimuli för IFN-produktionen, receptorer, celler och transkriptionsfaktorer involverade i syntesen av typ I IFN, IFN-α-receptorn och de signalvägar som leder till ökat genuttryck av IFN-inducerade gener.

IFN-signatur Uppreglerat uttryck av gener vars transkription stimuleras av IFN, exempelvis MX1, TNFSF13B (BAFF), TNFSF13 (APRIL)

Epigenetik Mekanismer för genreglering utan att DNA-sekvensen ändras, exempelvis DNA-metylering, histonmodifieringar och mikro-RNA.

DNA-metylering Addering av en metylgrupp (–CH3) till Cytosin i DNA-sekvenser med Cytosin följt av Guanin (CpG).

anti-SSA/SSB antikroppar mot SSA och/eller SSB eller båda.

Faktaruta 2.

”Polymorfier i gener påverkar hur lätt IFN-systemet

aktiveras eller stängs av"


ANCA-DIAGNOSTIK · Charlotte Dahle och Thomas Skogh

Dags för switch när TNFα-hämmare inte gett tillräckligt svar vid psoriasisartrit?1,2

Janssen-Cilag AB Box 4042, SE-169 04 Solna, Sweden, Tel +46 8 626 50 00, Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.com/sweden PHSW

E/ST

E/0

317/

00

04

JC

-170

134-

1

Vår Sommar Höst Vinter

Administreras 4 gånger per år.*1

* Efter induktionsdosering ges i snitt 4,33 sprutor per år. 1. Stelara Produktresumé November 20162. Psummit 2, Ritchlin C et al. Ann Rheum Dis 2014;73:990-9

STELARA® (ustekinumab)Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta i doserna: 45 mg/0,5 ml och 90 mg/1 ml, injektionsflaska i dosen 45 mg/0,5 ml samt 130 mg/26 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. ATC kod: L04AC05. Receptbelagt. F. Indikationer: Plackpsoriasis: STELARA är indicerat för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna som inte svarat på andra systemiska behandlingar såsom ciklosporin, metotrexat (MTX) eller PUVA, eller när intolerans eller kontraindikationer föreligger mot sådana behandlingar. Plackpsoriasis hos pediatriska patienter: STELARA är indicerat för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos ungdomar från 12 år och äldre, som inte är adekvat kontrollerade med, eller intoleranta mot, andra systemiska behandlingar eller ljusterapier. Psoriasisartrit: STELARA, som monoterapi eller i kombination med MTX, är avsett för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna när svaret på tidigare sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) har varit otillräckligt. Crohns sjukdom: STELARA är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv Chrons sjukdom hos vuxna med otillräckligt svar, eller som inte längre svarar på, eller som uppvisat intolerans mot konventionell terapi eller TNFα-antagonist, eller som har medicinska kontraindikationer mot sådana terapier. Trafik: STELARA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Datum för senaste översyn av produktresumé 11 november 2016. För fullständig produktinformation och aktuellt pris, se www.fass.se. Janssen-Cilag AB, Box 4042, 169 04 Solna. Sweden. Tel +46 8 6265000, www.janssen.com/sweden



tydlig minskning av IFN-signaturen i olika celltyper, liksom en minskad B cellsaktive-ring hos patienter med Sjögrens syndrom behandlade med antimalariamedel jämfört med obehandlade (3,4). Det är möjligt att antimalariamedel kan ha en plats i terapin hos framför allt anti-SSA/SSB positiva pa-tienter med tecken till systemengagemang i laboratorieparametrar eller extraglandulä-ra manifestationer, men kliniska studier för att fastställa detta saknas ännu.

Då typ I IFN-systemet är aktiverat fram-för allt hos anti-SSA/SSB positiva patien-ter och hos de patienter med Sjögrens syndrom som har en pågående systemisk sjukdomsaktivitet med extraglandulära manifestationer, är det rimligt att kliniska studier fokuserar på denna subgrupp. Ett flertal terapeutiska angreppspunkter inom typ I IFN-systemet ses i Figur 1. Tänkbara sätt att hämma produktionen av IFN-α är antikroppar mot cellytemarkören BDCA-2 på pDC, blockering av TLR 7/9 med syn-tetiska oligonukleotider samt hämmare av IRAK4 i signaleringskedjan. Tidigare studier av antikroppar riktade direkt mot IFN-α har fått ge plats för kliniska pröv-ningar med Anifrolumab, en monoklonal antikropp riktad mot IFNAR. En möjlig strategi skulle även kunna vara hämning av Jak-Stat signalvägen men några kliniska prövningar med JAK-hämmare vid Sjö-grens syndrom pågår ännu inte.

SammanfattningHos anti-SSA/SSB positiva patienter med Sjögrens syndrom är typ I IFN-systemet

aktiverat vilket underhåller den autoimmu-na processen och bidrar till systemisk sjuk-domsaktivitet med extraglandulära mani-festationer. Denna subgrupp av patienter med Sjögrens syndrom kan efter kliniska prövningar bli aktuell för specifik terapeu-tisk intervention.

Gunnel Nordmarköverläkare, docent, adjungerad lektor

Institutionen för Medicinska Vetenskaper och Enheten för Reumatologi

Akademiska sjukhuset, [email protected]

Referenser1. Nordmark G, Eloranta ML, Rönnblom L. Pri-

mary Sjögren's syndrome and the type I inter-feron system. Curr Pharm Biotechnol 2012; 13(10): 2054-2062.

2. Båve U, Nordmark G, Lövgren T et al. Activa-tion of the type I interferon system in primary Sjögren's syndrome: a possible etiopathoge-nic mechanism. Arthritis Rheum 2005; 52(4): 1185-1195.

3. Brauner S, Folkersen L, Kvarnström M et al. H1N1 vaccination in Sjögren's syndrome trig-gers polyclonal B cell activation and promo-tes autoantibody production. Ann Rheum Dis 2017; 76(10): 1755-1763.

4. Brkic Z, Maria NI, van Helden-Meeuwsen CG et al. Prevalence of interferon type I signature in CD14 monocytes of patients with Sjögren's syndrome and association with disease activi-ty and BAFF gene expression. Ann Rheum Dis 2013; 72(5): 728-735.

5. Quartuccio L, Salvin S, Fabris M et al. BLyS upregulation in Sjögren's syndrome associated with lymphoproliferative disorders, higher ESSDAI score and B-cell clonal expansion in the salivary glands. Rheumatology (Oxford) 2013; 52(2): 276-281.

6. Gottenberg JE, Cagnard N, Lucchesi C et al. Activation of IFN pathways and plasmacytoid dendritic cell recruitment in target organs of primary Sjögren's syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103(8): 2770-2775.

7. Salomonsson S, Wahren-Herlenius M. Local production of Ro/SSA and La/SSB autoanti-bodies in the target organ coincides with high levels of circulating antibodies in sera of pa-tients with Sjögren's syndrome. Scand J Rheu-matol 2003; 32(2): 79-82.

8. Lessard CJ, Li H, Adrianto I et al. Variants at multiple loci implicated in both innate and adaptive immune responses are associated with Sjögren's syndrome. Nat Genet 2013; 45(11): 1284-1292.

9. Nordmark G, Kristjansdottir G, Theander E et al. Additive effects of the major risk alleles of IRF5 and STAT4 in primary Sjögren's syndro-me. Genes Immun 2009; 10(1): 68-76.

10. Imgenberg-Kreuz J, Sandling JK, Almlöf JC et al. Genome-wide DNA methylation analysis in multiple tissues in primary Sjögren's syndro-me reveals regulatory effects at interferon-in-duced genes. Ann Rheum Dis 2016; 75(11): 2029-2036.


Medicininstruktioner Sverige AB · 031-779 99 87

medicininstruktioner.seBeställ kostnadsfria påminnelsekort via [email protected]

Läkemedel ger effekt om det används rätt – instruktionsfilm är bästa bruksanvisningen!


LUNGENGAGEMANG · Peter Olsson, Thomas Mandl

Klinisk relevant lungsjukdom drabbar cirka 10% av patienter med primärt Sjögrens syndrom (pSS). En betydligt större andel av patienterna besväras av torrhosta som konsekvens av sjuk-domen och vid mer djupgående klinisk undersökning med olika modaliteter finner man tecken till inflammation i luftvägarna hos en stor andel av pa-tienterna.

De mest typiska manifestationerna är bronkit/bronkiolit och interstitiell lungsjukdom. Lungengagemang vid

pSS är dock i regel milt.

IntroduktionLungengagemang vid pSS inkluderar in-flammation och skador i luftvägarna, interstitiell lungsjukdom och lymfopro-liferativa tillstånd. Tillstånden är överlap-pande och delvis ett kontinuum. Luftvägar-na innehåller rikligt med exokrina körtlar varför det är väntat att pSS även drabbar luftvägarna. Inflammation kan orsaka för-sämrad exokrin funktion i samtliga delar av luftvägarna med försämrad mucociliär funktion som följd. Inflammationen kan även orsaka en bronkiell hyperreaktivitet med känslighet för luftvägsirritanter. Bron-kiolväggarna kan bli förtjockade och orsaka en lumenförträngning med obstruktivitet vilket i sin tur kan ge cystbildningar. När in-flammationen sträcker sig ut i parenkymet, utanför bronker och bronkioler, benämns tillståndet interstitiell lungsjukdom (in-terstitial lung disease, ILD) som kan gå med varierande grad av inflammation och fibros. Inflammationen kan resultera i lymfomut-veckling, då oftast av mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) -typ. Den ena ty-pen av lungmanifestation utesluter inte den andra, utan man kan exempelvis ha både ILD, bronkiolit, bronkiell hyperreaktivitet och lymfom samtidigt.

Ibland upptäcks lungsjukdomen innan man ställer pSS diagnos.

Hur vanligt är lungengagemang?Den uppgivna frekvensen av lungengage-mang vid pSS varierar påtagligt och beror på både selektion av patienter och hur man definierat lungengagemang varför preva-lenssiffror mellan 8 och 70% rapporterats (1, 2). Uppskattningsvis har 10-20% en kli-niskt relevant lungsjukdom, d.v.s. patien-ten har symtom och patologiska fynd vid

bilddiagnostik med HRCT (high resolution computer tomography) eller vid spirome-tri. En tumregel är att 1/2 av pSS patienter har symtom från luftvägarna, 1/4 har avvi-kande spirometri eller HRCT och 1/8 har kliniskt relevant lungsjukdom. Lungenga-gemang drabbar framför allt patienter med mer omfattande immunologiska avvikel-ser - så som förekomst av autoantikroppar (seropositivitet för anti-SSA/SSB/reuma-toidfaktor) samt hypergammaglobulinemi och lymfopeni.

RökningFlera studier har visat en lägre förekomst av rökning hos patienter med etablerad pSS. En studie baserad på två stora hälsounder-sökningar från Malmö fann också en lägre förekomst av rökning bland individer som senare diagnostiserades med pSS jämfört med kontroller som inte utvecklade pSS (3). Mediantiden från inklusion i hälsoun-dersökningarna till pSS-diagnos var 8.2

år (interkvartilavstånd 2.4-14.2). Om detta står för en immunologisk mekanism eller om patienterna har slutat röka på grund av tidiga symtom är inte helt klart. Den lägre risken för pSS hos rökare kvarstod dock när analysen begränsades till pSS-patienter för vilka data om självrapporterad symtomde-but indikerade att den skett efter inklusio-nen, och deras kontroller (3). Detta talar för att immundämpande effekter av rökning på B-cellsaktivering kan ha betydelse i det här sammanhanget.

SymtomBesvär från luftvägarna är vanligt hos pa-tienter med pSS, Inflammationen kan drabba samtliga delar av luftvägarna, vilket återspeglar symtombilden. Torrhet i näsan orsakar besvär med krustor och näsblöd-ning hos ca en fjärdedel av patienterna, och heshet besvärar en tredjedel. Flera studier har funnit att drygt 40% har problem med hosta (4). En stor andel har hyperreaktiva bronker med känslighet för luftvägsirritan-ter. Vidare har många patienter obstruktiva besvär. Ansträngningsrelaterad dyspné för-kommer och kan vara kopplat till obstruk-tivitet/kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och symtomgivande ILD. Symtom tenderar att vara mer uttalade hos patien-

Lungengagemang vid primärt Sjögrens syndrom

Patient med biopsiverifierad Lymfoid Interstitiell Pneumonit (LIP). Cystor (stor pil), retikulärt möns-ter (liten pil), samt lättare ground-glass förändringar. (Har tillhandahållits av Överläkare Gracijela Bozovic, MD, PhD, Bild- och funktionsmedicin, Skånes Universitetssjukhus, Lund)

”Bronkiolit anses varaden vanligaste lung-

manifestationen vid pSS"



ter med nedsatt lungfunktion (nedsatt FEV1 och VC på spirometri). Mindre utta-lade symtom är dock så pass vanliga att det är svårt att använda endast dessa för att se-lektera patienter för vidare utredning. Det finns patienter med stora besvär där man inte finner något avvikande på HRCT eller spirometri och det finns patienter med re-lativt uttalade förändringar på HRCT utan symtom. Detta innebär att det kan vara klokt att vid något tillfälle undersöka lung-funktionen även hos asymtomatiska patien-ter. Mer uttalade besvär och progredieran-de besvär ska alltid utredas.

LuftvägsengagemangÖvergången mellan luftvägsengagemang och parenkymatöst engagemang är inte skarp, utan kan ses som ett kontinuum. Det kan dock vara praktiskt/pedagogiskt att anatomiskt dela upp besvären, då en del patienter har övervägande problem från trachea, bronker och bronkioler utan teck-en på interstitiell lungsjukdom.

Obstruktiv lungsjukdomCa hälften av patienter besväras av bron-kiell hyperreaktivitet med känslighet för luftvägsirritanter så som rök, kyla mm. Or-

saken till de obstruktiva besvären är högst sannolikt inflammation i luftvägarna som gör bronkerna hyperreaktiva. Studier har också visat att cirka en tredjedel av pSS patienterna uppfyller kriterierna för KOL, även de som aldrig rökt. Spirometri visar i regel en obstruktiv bild med, i vissa fall, restriktiva inslag.

Uppföljningsstudier visar att lungfunk-tionen försämras över tid, men sällan till en allvarlig grad (5).

XerotracheaNär patienter har besvär med hosta utan några anmärkningsvärda fynd vid HRCT eller spirometri benämns besvären ibland xerotrachea, d.v.s. torra luftvägar. Som nämnt ovan är detta en definitionsfråga och sannolikt hittar man tecken på inflamma-tion även hos dessa om man skulle under-söka luftvägarna med t.ex. biopsi eller ana-lyserar vätska från bronkioalveolärt lavage (BAL).

BronkitInflammation i bronker kan leda till utveck-ling av centrala bronkiektasier där problem med atelektaser och luftvägsinfektioner kan uppkomma.

BronkiolitBronkiolit anses vara den vanligaste lung-manifestationen vid pSS. Vid biopsi finner man framför allt s.k. follikulär bronkiolit med lymfocytinfiltration och germinalcen-tra (d.v.s. mycket lik den bild man kan se vid spottkörtelbiopsier). Andra histologis-ka former av bronkiolit är också beskrivna. Bronkiolit kan orsaka cystor eller bullae i lungan, sannolikt pga en ventileffekt sekun-där till förträngning av bronkiolerna. Dock ska noteras att cystor även kan förekomma i andra organ, så som thymus, varför andra mekanismer också kan inverka. Multipla cystor i lungorna är ovanligt vid andra till-stånd än pSS. Cystor kan orsaka kollaberan-de luftvägar vid expiration vilket kan upp-täckas på spirometri, då vanligen på den senare delen av utandningen (mean expira-tory flow (MEF) 25%). Oscillometrisk un-dersökning, där man kan mäta resistensen i olika delar av bronkträdet, kan här vara till hjälp men denna undersökningsmetod är inte allmänt tillgänglig. Den bronkiolit man finner vid pSS är i regel mild men det finns fall med svårare sjukdom som kräver behandling.

HRCT fynd vid luftvägsengagemangVad gäller luftvägarna är de vanligaste fyn-den vid HRCT: bronkialväggsförtjockning, centrala bronkiektasier och centrolobulära noduli.

Parenkymatöst engagemangNär inflammationen når utanför bronker och bronkioler benämns tillståndet in-terstitiell lungsjukdom (ILD). Flera olika typer av ILD är beskrivna vid pSS: Non-spe-cific interstitial pneumonia (NSIP), usual interstitial pneumonia (UIP), lymphocytic interstitial pneumonia (LIP), organiseran-de pneumonit (OP), pulmonellt lymfom och pulmonell amyloidos. Frekvens och HRCT-bild är vid de olika tillstånden är sammanfattade i tabell 1 (6). Den vanligaste bilden vid pSS är NSIP.

För att ställa en säker ILD-diagnos, eller i alla fall en säker subtyp av ILD diagnos, behövs egentligen en lungbiopsi. Publi-cerade studier som innefattar lungbiopsi hos pSS patienter är få till antalet, små och retrospektiva, ofta från stora centra med selekterade patienter, och ibland har patienter med både pSS och sekundär SS inkluderats i dessa. I klinisk praxis genom-går endast ett fåtal pSS patienter lungbiop-si som led i utredningen, men biopsi kan krävas t.ex. när man vill utesluta lymfom. I regel används HRCT thorax för att ställa ILD-diagnos i studier, ofta i kombination med spirometri. Vad gäller studier som ba-serar diagnos på radiologiska fynd bygger dessa på erfarenhet av hur lungbilden ser ut när man har en viss biopsidiagnos. Vid pSS specifikt har man funnit att NSIP bild Tabell 1: Interstitiell lungsjukdom vid primärt Sjögrens syndrom. Förkortningar - se text.

Typ av ILD Förekomst vid pSS HRCT-bild NSIP 45% av ILD vid pSS Ground-glass opacitet ffa

basalt, symmetriskt och sparar subpleurala områden. Finretikulärt mönster, traktionsbronkiektasier, förtätning som följer peribronkovaskulära knippen

UIP Ca 16% av ILD vid pSS.

Oftare ett allvarligare tillstånd.

Bilateralt, intralobulärt retikulärt mönster med traktionsbronkiektasier honeycoombing.

LIP Ca 15% av ILD vid pSS

Ofta reversibelt med god prognos.

Diffusa ground-glass opaciteter samt konsolidering. Cystor. Förtjockade bronkovaskulära knippen som vid follikulär bronkit men där infiltrationen sträcker sig ut i lungparenkymet. Svårt att skilja från lymfom.

Organiserande pneumonit 7% av ILD vid pSS Multipla perifera områden med konsolidering och luftbronkogram. Ground-glass opaciteter.

Pulmonell amyloidos Ovanligt. Hög risk för blödning vid biopsi.

Noduli med eller utan calcifiering.

Pulmonellt lymfom 20% av lymfom hos pSS sitter i lunga.

Större noduli. Förtätningar.



på HRCT korrelerar väl till NSIP bild vid biopsi. Överensstämmelsen mellan biopsi & HRCT är sämre för övriga subtyper (7).

ÖvrigtPulmonell arteriell hypertension förekom-mer vid pSS, men är mycket ovanligt.

Pleurit är ovanligt vid pSS. Vid pleu-rit hos patient med torrhetssymptom bör man överväga annan diagnos, som syste-misk lupus erythematosus, reumatoid ar-trit eller lymfomutveckling

PrognosVid långtidsuppföljning av patienter med pSS och lungengagemang finner man säl-lan en allvarlig progress av sjukdomen (8). Dock har man funnit en ökad dödlighet bland pSS patienter med ILD på ca 2-4 gånger högre än den förväntade (9).

UtredningTrots att respiratoriska symtom är vanliga, och att man ofta hittar avvikande fynd vid HRCT och spirometri, är lungengagemang vid pSS i regel ett stillsamt tillstånd. Att vid något tillfälle utreda alla patienter med åtminstone spirometri rekommenderas. Detta gäller framför allt patienter med im-munologiska avvikelser (förekomst av SSA/SSB antikroppar, hypergammaglobulinemi, lymfopeni).

För patienter med respiratoriska sym-tom som uttalad hosta, obstruktiva be-svär, upprepade luftvägsinfektioner eller ansträngningsrelaterad dyspné rekom-menderas utredning med spirometri och HRCT thorax. Vid patologiska fynd re-kommenderas uppföljande spirometri och HRCT för att avgöra ifall det föreligger nå-gon progress i sjukdomen.

BehandlingDet finns i nuläget ingen godkänd immun-hämmande behandling för pSS, och än mindre för lungengagemang vid pSS. Erfa-renheten bygger på fallbeskrivningar och mindre fallserier.

Symtomatisk behandlingVid torra slemhinnor i näsa rekommende-ras NaCl-lösning, nässköljning, oljor.

Vid hosta bör man undvika irritanter och miljöer med torr luft. Bromhexin kan övervägas.

Behandling vid obstruktiva besvärDet finns ingen specifik evidens för behand-ling vid pSS. Vid bronkiell hyperreaktivitet verkar steroider ha dålig effekt. Perora-la eller inhalerade steroider och beta2- agonister kan prövas.

Immunhämmande behandlingVid pSS rekommenderas inte regelmässig behandling vid tecken på bronkiolit. Om

patienten har tolerabla symtom och sjukdo-men är stabil kan patienterna istället följas utan behandling.

Vid svårare symtom eller vid tecken på progress av ILD bör patienten bli föremål för aktiv behandling. Då i första hand med kortikosteroider, eventuellt i kombination med rituximab, azathioprin eller cyklofos-famid beroende på svårighetsgrad (10).

Peter Olssonspecialistläkare, doktorandSektionen för Reumatologi

Skånes Universitetssjukhus, Malmö[email protected]

Thomas Mandlöverläkare, docent

Sektionen för ReumatologiSkånes Universitetssjukhus, Malmö

[email protected]

Referenser1. Roca F, Dominique S, Schmidt J, Smail A, Du-

haut P, Levesque H, et al. Interstitial lung di-sease in primary Sjogren's syndrome. Autoim-mun Rev. 2017;16(1):48-54.

2. Uffmann M, Kiener HP, Bankier AA, Baldt

MM, Zontsich T, Herold CJ. Lung manifest-ation in asymptomatic patients with primary Sjogren syndrome: assessment with high re-solution CT and pulmonary function tests. J Thorac Imaging. 2001;16(4):282-9.

3. Olsson P, Turesson C, Mandl T, Jacobsson L, Theander E. Cigarette smoking and the risk of primary Sjogren's syndrome: a nested case control study. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):50.

4. Kelly C, Gardiner P, Pal B, Griffiths I. Lung function in primary Sjogren's syndrome: a cross sectional and longitudinal study. Thorax. 1991;46(3):180-3.

5. Mandl T, Diaz S, Ekberg O, Hesselstrand R, Piitulainen E, Wollmer P, et al. Frequent de-velopment of chronic obstructive pulmonary disease in primary SS--results of a longitu-dinal follow-up. Rheumatology (Oxford). 2012;51(5):941-6.

6. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Seror R, Bootsma H, Bowman SJ, Dorner T, et al. Cha-racterization of systemic disease in primary Sjogren's syndrome: EULAR-SS Task Force recommendations for articular, cutaneous, pulmonary and renal involvements. Rheuma-tology (Oxford). 2015;54(12):2230-8.

7. Ito I, Nagai S, Kitaichi M, Nicholson AG, Joh-koh T, Noma S, et al. Pulmonary manifesta-tions of primary Sjogren's syndrome: a clinical, radiologic, and pathologic study. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(6):632-8.

8. Davidson BK, Kelly CA, Griffiths ID. Ten year follow up of pulmonary function in patients with primary Sjogren's syndrome. Ann Rheum Dis. 2000;59(9):709-12.

9. Palm O, Garen T, Berge Enger T, Jensen JL, Lund MB, Aalokken TM, et al. Clinical pulmo-nary involvement in primary Sjogren's syndro-me: prevalence, quality of life and mortality--a retrospective study based on registry data. Rheumatology (Oxford). 2013;52(1):173-9.

10. Gottenberg JE, Cinquetti G, Larroche C, Com-be B, Hachulla E, Meyer O, et al. Efficacy of ri-tuximab in systemic manifestations of primary Sjogren's syndrome: results in 78 patients of the AutoImmune and Rituximab registry. Ann Rheum Dis. 2013;72(6):1026-31.

Möjligheter till fl er patienter på biologisk behandling.*

Det kallar vi Immunologik.

Nu introducerar vi Immunologik – en portfölj som kan anpassas efter era önskemål. Kanske

önskar ni t.ex. skräddarsydd utbildning, personlig support eller ta del av nyheter inom immunologi?

Din kontaktperson hos Sandoz ser till att ni får det stöd som ni behöver. Det är Immunologik.

SANDOZ IMMUNOLOGI

*Det huvudsakliga syftet med biosimilarer är inte att tillföra ett ytterligare behandlingsalternativ utan att skapa konkurrens och därmed lägre priser på biologiska läkemedel då patenttiden löpt ut. Det är värdefullt för samhället, eftersom det kan frigöra resurser och ge fl er patienter möjlighet att få behandling. Dessutom skapas utrymme för att introducera nya läkemedel. Biosimilarer kan dock tillföra ny patientnytta genom skillnader i formuleringar och administreringshjälpmedel. LIF-broschyr: Biosimilarer – Vad är det. Läkemedelsindustriföreningens Service AB (LIF), 2015-04.

Sandoz A/S. Edvard Thomsens vej 14, DK-2300 Köpenhamn S, Danmark

SAN

Z_00

02 I NR1706656725 I juni 2017



Möjligheter till fl er patienter på biologisk behandling.*

Det kallar vi Immunologik.

Nu introducerar vi Immunologik – en portfölj som kan anpassas efter era önskemål. Kanske

önskar ni t.ex. skräddarsydd utbildning, personlig support eller ta del av nyheter inom immunologi?

Din kontaktperson hos Sandoz ser till att ni får det stöd som ni behöver. Det är Immunologik.

SANDOZ IMMUNOLOGI

*Det huvudsakliga syftet med biosimilarer är inte att tillföra ett ytterligare behandlingsalternativ utan att skapa konkurrens och därmed lägre priser på biologiska läkemedel då patenttiden löpt ut. Det är värdefullt för samhället, eftersom det kan frigöra resurser och ge fl er patienter möjlighet att få behandling. Dessutom skapas utrymme för att introducera nya läkemedel. Biosimilarer kan dock tillföra ny patientnytta genom skillnader i formuleringar och administreringshjälpmedel. LIF-broschyr: Biosimilarer – Vad är det. Läkemedelsindustriföreningens Service AB (LIF), 2015-04.

Sandoz A/S. Edvard Thomsens vej 14, DK-2300 Köpenhamn S, Danmark

SAN

Z_00

02 I NR1706656725 I juni 2017


LYMFOM · Eva Baecklund

Patienter med primärt Sjögrens syn-drom (pSS) har en ökad risk för att utveckla malignt lymfom. Risken för lymfom är upp till 15 gånger högre hos patienter med pSS än i en normalbe-folkning (1). Det är förstås viktigt för kliniker att vara medvetna om denna viktiga komorbiditet och beakta detta vid uppföljning av patienter med pSS.

Lymfomrisken är ökad även vid en rad andra autoimmuna och inflamma-toriska sjukdomar, men pSS är den

sjukdom som är förknippad med den störs-ta riskökningen för lymfom. Nedan följer mer detaljerad information om Sjögren- associerade lymfom.

LymfomsubtyperTypiskt för lymfom vid pSS är en ökad förekomst av en speciell lymfomsubtyp, extranodalt marginalzonslymfom (MALT- lymfom). Hos personer utan pSS är MALT-lymfom en ovanlig typ av lymfom som vanligtvis sitter i ventrikeln. Hos pa-tienter med pSS är istället parotiskörtel eller annan salivkörtel den vanligaste lo-kalisationen för MALT-lymfomet, dvs här uppkommer lymfomet i den vävnad som också är säte för den inflammatoriska sjuk-domen (2, 3).

Risken för andra typer av lymfom är inte säkert ökad hos patienter med pSS jämfört med en normalbefolkning. Diffust storcel-ligt B-cells lymfom har rapporterats vara vanligt vid pSS, men detta är generellt en av de allra vanligaste typerna av lymfom och förefaller inte förekomma i ökad om-fattning hos just pSS patienter.

RiskfaktorerOrsaken till att patienter med pSS har den-na höga risk för lymfom är fortsatt oklar, liksom de exakta mekanismerna bakom lymfomutvecklingen. Vad man däremot har god kännedom om är ett antal riskfaktorer för lymfomutveckling, vilket underlättar i kliniken för att hitta patienter som ska följas särskilt uppmärksamt med tanke på den ökade lymfomrisken. Gemensamt för riskfaktorerna är en association till svåra-re former av Sjögren med extraglandulära manifestationer (4).

Kliniska riskfaktorer som kopplats till ökad lymfomrisk är bland annat salivkör-telsvullnad, lymfkörtelsvullnad, palpabel purpura, vaskulit, låggradig feber och pe-rifert nervengagemang. Laboratoriefynd som kopplats till ökad lymfomrisk är låga värden av C4-komplement i serum, före-

komst av reumatoid faktor, ANA, SSA/SSB-antikroppar, anemi, lymfopeni, mo-noklonal immunglobulinstegring och kryoglobulinemi. Man har också sett sam-band mellan höga nivåer av B-cell activa-ting factor (BAFF) och Fms-like Tyrosine Kinase 3 ligand (Flt-3L) i serum och ökad risk för lymfomutveckling.

Förekomst av germinalcenter(GC)-lik-nande formationer i biopsier från saliv-körtlar tagna i samband med utredning och diagnostik av pSS sjukdomen är också pre-

diktivt för risk för senare lymfomutveck-ling (5). Påvisade GC-liknande stukturer i salivkörtelbiopsi är, liksom de kliniska och laboratoriemässiga riskfaktorerna, också kopplade till mer aktiv pSS sjukdom.

Kunskapen om genetiska riskfaktorer för lymfomutveckling är fortfarande be-gränsad, men polymorfier i TNFAIP3/A20 har associerats till pSS-lymfom (6).

KönsskillnaderDet finns också visst stöd för att män med pSS kan ha en större risk för lymfomutveck-ling än kvinnor med pSS (7). Eftersom pSS är ovanligt hos män är kunskapen om pSS manifestationer hos män relativt begrän-sad, men det finns studier som har visat att män oftare har en svårare form av pSS med mer extraglandulära manifestationer

Lymfom vid Sjögrens syndrom

”Män med pSS kan ha större risk för lymfomutveckling

än kvinnor med pSS"


LYMFOM · Eva Baecklund

än kvinnor. Det innebär att män också kan ha mer av de kända riskfaktorerna för lymf-omutveckling.

LymfomutredningDet vanligaste första tecknet på lymf-omsjukdom hos patienter med pSS är en långdragen svullnad av parotiskörtel eller annan salivkörtel eller av lymfkörtlar i hals-regionen. Sådana fynd ska följas upp med biopsi som om möjligt ska vara kirurgisk för att säkerställa tillräcklig mängd vävnad för analys.

Vid fynd av lymfom sker vidare ut-redning ofta i samråd med onkolog. För kartläggning av utbredning och stadiein-delning brukar utredningen omfatta da-tortomografi av hals, thorax och buk med kontrast eller PET-datortomografi med kontrast. Laboratoriebild och benmärg är sällan påverkade vid MALT-lymfom i sa-livkörtel.

Behandling och prognos MALT-lymfom räknas till de lågmaligna lymfomen och har i allmänhet god prog-nos. Vanligast vid pSS är att patienten vid diagnos har ett MALT-lymfom begränsat till en parotiskörtel utan annan spridning. Tumören är känslig för strålning och strål-behandling är ofta första behandlingsval. Strålbehandlingen brukar tolereras väl, men ett bekymmer kan på sikt vara förvär-rad siccaproblematik på grund av tillkomst av siccaproblem i strålat område.

Rituximab har använts med växlande framgång vid MALT-lymfom hos pSS pa-tienter.

På sikt finns risk att ett MALT-lymfom kan transformera till ett mer högmalignt lymfom, till exempel diffust storcelligt B-cells lymfom. Man kommer då i ett an-nat läge med behov av kraftfullare terapi med cytostatika och risk för högre död-lighet. Transformationsrisken är en orsak till att tidig diagnos och behandling av ett MALT-lymfom är viktig.

UppföljningSammanfattningsvis bör palpation av saliv-körtlar och lymfkörtlar ingå vid uppföljning av patienter med pSS och särskild vaksam-het behövs för patienter med extraglan-dulära manifestationer och påverkad la-boratoriebild. Långdragna svullnader av salivkörtlar och lymfkörtlar bör undersökas med biopsi.

Andra kollegor än reumatologer, till exempel onkologer och öronläkare som utreder och diagnostiserar tumörer i saliv-körtlar bör tänka på att sannolikheten för bakomliggande pSS-sjukdom är hög vid diagnos av MALT-lymfom i salivkörtel och att dessa patienter kan behöva remitteras för pSS utredning. Att observera är att lymfom tidigare varit ett exklusionskrite-

rium för pSS-diagnos i klassifikationskri-terier för pSS (senast i American-Europe-an Consensus Group kriterierna för pSS från 2002), men att detta exklusionkriteri-um är borttaget i senare klassifikationskri-terier (American College of Rheumatology (ACR)/ Sjögren´s International Collaboro-tive Alliance kriterierna från 2012 och ACR/European League Against Rheuma-tism kriterierna från 2016).

En förhoppning är att bättre behand-lingsmöjligheter och nya terapier för pSS kanske kan minska risken även för lymf-omutveckling hos denna patientgrupp, nå-got som blir viktigt att följa upp i framtida studier.

Eva Baecklundöverläkare, lektor

Institutionen för MedicinskaVetenskaper och

Enheten för Reumatologi,Akademiska sjukhuset, Uppsala

[email protected]

Referenser1. Liang Y, Yang Z, Qin B, Zhong R. Primary Sjo-

gren's syndrome and malignancy risk: a syste-matic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2014 Jun;73(6):1151-6.

2. Jackson AE, et al. Extranodal Marginal Zone Lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue of the Salivary Glands: A Multicen-ter, International Experience of 248 Patients (IELSG 41). Oncologist. 2015 Oct;20(10):1149-53.

3. Swerdlow, et al. The 2016 revision of the World Health Organization (WHO) classifica-tion of lymphoid neoplasms.

4. Routsias JG, Goules JD, Charalampakis G, Tzi-ma S, Papageorgiou A, Voulgarelis M.

5. Malignant lymphoma in primary Sjögren's syndrome: an update on the pathogenesis and treatment. Semin Arthritis Rheum. 2013 Oct;43(2):178-86.

6. Theander E, et al. Lymphoid organisation in labial salivary gland biopsies is a possible pre-dictor for the development of malignant lymp-homa in primary Sjögren's syndrome. Ann Rheum Dis. 2011 Aug;70(8):1363-8.

7. Nocturne G, et al. Germline variation of TN-FAIP3 in primary Sjögren's syndrome-as-sociated lymphoma. Ann Rheum Dis. 2016 Apr;75(4):780-3.

8. Ramírez Sepúlveda JI, et al. Long-term fol-low-up in primary Sjögren's syndrome reveals differences in clinical presentation between female and male patients. Biol Sex Differ. 2017 Aug 8;8(1):25.


KONGENITALT HJÄRTBLOCK · Marie Wahren-Herlenius

During pregnancy, IgG is actively trans-ported over the placenta. In women with rheumatic disease, such as prima-ry Sjögren’s syndrome, this will also include IgG with autoreactive specifici-ties. When the pregnant woman carries autoantibodies to the Ro/SSA antigens, and more specifically the Ro52 protein, there is a risk of the fetus developing a congenital AV block.

In recent years, there has been an in-creasing recognition that the fetal bra-dycardia is preceded and paralleled by

other cardiac pathologies leading up to the end-stage third-degree AV block caused by fibrosis and calcification of the AV node. Sinus node dysfunction, lower-degree AV block and a prolonged isovolumetric con-traction time have been observed in early stages of CHB (1, 2). Up to 15-20% of fetu-ses affected by the AV block have also been shown to develop more diverse myocardial manifestations before birth such as endo-cardial fibroelastosis and a dilated car-diomyopathy (3). The manifestations are often jointly referred to as congenital heart block (CHB).

CHB is part of the neonatal lupus syn-drome that may also involve the liver, skin and hemopoietic system. While the latter are reversible and usually have resolved by 6-8 months of age, the third degree AV block remains permanent and has a high mortality rate, with survivors often requi-ring pacemaker implants for the remain-der of their life.

CHB typically develops between weeks 18-24 of pregnancy and although the as-sociation between CHB and the presence of maternal anti-Ro52 autoantibodies has long been established, a population-based recurrence rate of 12% despite persisting maternal autoantibodies indicates that factors other than maternal autoantibo-dies influence CHB development. Few studies have been aimed at identifying environmental and life style factors as-sociated with CHB, but hypothyroidism, maternal age and season-of-birth of the baby have been suggested as risk factors for CHB (4). Parity and fetal sex, on the other hand, do not appear to affect CHB risk (4). Questionnaires and data from the Swedish Medical Birth Register were re-cently used to replicate and define further factors influencing the risk. The results in-

dicate that infections and stressful events before week 25 of pregnancy increased the risk, while time spent outdoors during pregnancy with moderate physical acti-vity such as gardening and walking had a protective effect. The maternal body mass

index (BMI) and weight increase during pregnancy did not differ between preg-nancies resulting in a child with CHB and pregnancies resulting in a sibling without CHB. The nature of reported factors indi-cate they may be related, and multivariate analysis revealed that the association with seasonal timing of pregnancy was partly explained by infections and outdoor acti-vity (5).

Hydroxychloroquine has been propo-sed to reduce neonatal morbidity and the recurrence risk of CHB in SLE patients (6). Investigation of maternal medication intake three months before pregnancy and up until pregnancy week 25 in another stu-dy did however not reveal any significant differences between pregnancies where the child developed CHB and unaffected pregnancies (5). However, there were few

pregnancies during which women repor-ted taking hydroxychloroquine, which li-kely limited the possibility to detect any potential association with CHB.

Besides environmental and life-style factors, genetic constitution has been re-peatedly linked to risk of autoimmune diseases. In the context of CHB, HLA res-tricts and regulates generation of pathoge-nic Ro52 autoantibodies in the mother (7). Fetal genetics, in particular the HLA locus, has also been implicated in susceptibility to CHB in recent studies. A genome-wide association study (GWAS) reported that the most significant association with car-diac neonatal lupus is found in the HLA region (8). This study however used a ca-se-control set-up, and the highly signifi-cant association was predominantly with the same alleles as described in women with Ro/SSA antibodies (9), indicating that the signal picked up was rather a re-flection of the maternal bias for these al-leles. Contribution of fetal MHC genes to the risk of CHB is however also supported by studies in a rat model of the disease (7), and we therefore performed a family-ba-sed investigation of transmission of paren-tal HLA to children affected by CHB. This analysis, which is based on trios (mother, father, child), evaluates if there are any differences from the expected 50% chance of inheriting one of the two alleles of any given gene from the mother, and a similar analysis for inheritcance from the father.

Congenital heart block - fetal risk beyond maternal antibodies

”During pregnancy, there isa risk of the fetus developing

a congenital AV block"


A significant deviation from 50% indicates the allele in question is associated with CHB, and confers protective (negative as-sociation) or susceptiblity (positive asso-ciation) features. Analysis of HLA alleles in 83 Swedish families with at least one child affected by CHB and the mother po-sitive for Ro/SSA antibodies, we observed that HLA-Cw*06 and HLA-DRB1*13 al-leles were associated with protection from CHB, while HLA-DRB1*04 was associated with susceptibility to this disease (10). These data indicate immune activation and specificity as major components in the pathogenicity of CHB.

In summary, recent studies of factors contributing to the risk of CHB have taught us that both environmental and life style factors, as well as specific genetic variants, contribute to the risk for Ro/SSA exposed children to develop this potentially lethal condition. An encouraging finding is that spending time outdoors with moderate physical activity appears to confer some degree of protection.

Marie Wahren-HerleniusRheumatology Unit

Department of MedicineKarolinska [email protected]

Referenser1. Bergman G, Eliasson H, Bremme K, Wah-

ren-Herlenius M and Sonesson SE. Anti-Ro52/SSA antibody-exposed fetuses with prolonged atrioventricular time intervals show signs of decreased cardiac performance. Ultrasound Obstet Gynecol 2009, 34:543-549.

2. Sonesson S-E, Salomonsson S, Jacobsson L-A, Bremme K and Wahren-Herlenius M. Signs of first degree heart block occur in one-third of fetuses of pregnant women with SSA/Ro 52-kd antibodies. Arthritis Rheum 2004, 50:1253-1261.

3. Jaeggi ET, Hamilton RM, Silverman ED, Za-mora SA, Hornberger LK. Outcome of child-ren with fetal, neonatal or childhood diagnosis of isolated congenital atrioventricular block. A single institution's experience of 30 years. J Am Coll Cardiol 2002, 39:130-7.

4. Ambrosi A, Salomonsson S, Eliasson H, Zef-fer E, Skog A, Dzikaite V, Bergman G, Fern-lund E, Tingström J, Theander E, Rydberg A, Skogh T, Ohman A, Lundström U, Mellander M, Winqvist O, Fored M, Ekbom A, Alfredsson L, Källberg H, Olsson T, Gadler F, Jonzon A, Kockum I, Sonesson SE and Wahren-Herleni-

us M. Development of heart block in children of SSA/SSB-autoantibody-positive women is associated with maternal age and displays a season-of-birth pattern. Ann Rheum Dis 2012, 71:334-340.

5. Meisgen S, Tingström J, Skog Andreasson A, Sonesson SE, Kockum I, Wahren-Herlenius M. Environmental and lifestyle factors influ-encing risk of congenital heart block during pregnancy in anti-Ro/SSA positive women. RMD Open 2017, 3:e000520.

6. Izmirly PM, Costedoat-Chalumeau N, Pi-soni CN, Khamashta MA, Kim MY, Saxena A, Friedman D, Llanos C, Piette JC, Buyon JP. Maternal use of hydroxychloroquine is associated with a reduced risk of recurrent anti-SSA/Ro-antibody-associated cardiac manifestations of neonatal lupus. Circulation 2012;1261:76-82.

7. Strandberg L, Ambrosi A, Jagodic M, Dzikai-te V, Janson P, Khademi M, Salomonsson S, Ottosson L, Klauninger R, Adén U, Sonesson SE, Sunnerhagen M, de Graaf KL, Kuchroo VK, Achour A, Winqvist O, Olsson T and Wah-ren-Herlenius M. Maternal MHC regulates generation of pathogenic antibodies and fetal MHC-encoded genes determine susceptibili-

ty in congenital heart block. J Immunol 2010, 185:3574-3582.

8. Clancy RM, Marion MC, Kaufman KM, Ramos PS, Adler A; International Consortium on Sys-temic Lupus Erythematosus Genetics, Harley JB, Langefeld CD, Buyon JP. Identification of candidate loci at 6p21 and 21q22 in a ge-nome-wide association study of cardiac mani-festations of neonatal lupus. Arthritis Rheum 2010 , 62:3415-24. doi: 10.1002/art.27658.

9. Gottenberg JE, Busson M, Loiseau P, Cohen-Solal J, Lepage V, Charron D, Sibilia J, Mariette X. In primary Sjögren's syndrome, HLA class II is associated exclusively with autoantibody production and spreading of the autoimmune response. Arthritis Rheum 2003, 48:2240-5.

10. Meisgen S, Östberg T, Salomonsson S, Ding B, Eliasson H, Mälarstig A, Alfredsson L, Klareskog L, Hamsten A, Olsson T, Axelsson T, The Swedish Congenital Heart Block Stu-dy Group, Gadler F, Jonzon A, Sonesson SE, Kockum I and Wahren-Herlenius M. The HLA locus contains novel foetal susceptibili-ty alleles for congenital heart block with sig-nificant paternal influence, J Int Med 2014, 275:640-651.

KONGENITALT HJÄRTBLOCK · Marie Wahren-Herlenius


Fatigue opptrer ved mange ulike syk-dommer og tilstander, og i denne artik-kelen gis en generell beskrivelse med spesiell vekt på forskning ved primært Sjögrens syndrom. Molekylærbiologis-ke og genetiske aspekter beskrives. En vitenskapelig og rasjonell forståelse av fatigue er viktig, slik at videre forsk-ning og behandling av kan foregå i et hensiktsmessig perspektiv.

Kronisk fatigue er et av de mest van-lige fenomenene ved primært Sjö-grens syndrom (pSS). For en bety-

delig andel pasienter er dette mer plagsomt enn de hyppige muskel- og leddsmerter, samt den mer eller mindre uttalte tørrhet i munn og øyne som ellers kjennetegner pSS. Noen pasienter forteller at fatigue er hovedårsaken til at de ikke klarer å fung-ere i arbeidslivet og/eller har betydelige problemer med dagliglivets aktiviteter. Det er påfallende at hos pasienter med pSS som tilsynelatende har lav eller ingen syk-domsaktivitet, kan fatigue være så domi-nerende at de i praksis blir invalidiserte og uføretrygdede. Dette er ofte vanskelig å for-stå både for pasienten og pårørende, og det kan lett føre til misforståelser og konflikter både i hjemmet og på arbeidsplassen.

Det er mange forskjellige oppfatninger om fatigue, både om hvor alvorlig fenome-net er, og om hvordan man skal forstå det konseptuelt. Da det i tillegg ikke er noen veletablert behandling, er dette frustre-rende for behandlere og for pasienter.

Hvem har fatigue?Fatigue forekommer ved mange tilstander (Tabell 1). Fatigue opptrer ikke bare ved inflammatoriske og kroniske immunolo-giske sykdommer, men sees like hyppig og like kraftig ved tilstander som tilsyne-latende ikke følges av inflammasjon eller immunaktivering, f eks. hjerneslag og ne-vrodegenerative sykdommer. I kontrast til det en kanskje skulle tro, er det heller ikke noen sammenheng mellom graden av syk-domsaktivitet og graden av fatigue. ”Kon-vensjonelle” medikamenter som brukes i behandling av kroniske inflammatoriske sykdommer (kortikosteroider, azathioprin, methotrexat, salazopyrin, etc) har ingen ef-fekt på fatigue.

Hva er fatigue?Det foreligger mange definisjoner på fati-gue. Den amerikanske nevrologen Laureen

Krupp som har arbeidet mye med fatigue ved multippel sklerose og ved SLE, sier at fatigue ”…is an overwhelming sense of tired-

ness, lack of energy and feeling of exhaus-tion” (Krupp. 1996). På norsk har vi ikke et eget ord som dekker fatigue-begrepet, men oversetter gjerne med trøtthet og utmat-telse. Noen mennesker bruker ordet ”trøtt-het”, men fatigue er noe mer enn dette; fatigue er en abnorm tilstand, noe mer enn vanlig trøtthet, og mer omfattende enn bare å være et symptom. Mange beskriver en følelse av ”hjernetåke”, at de mangler initi-ativ til å komme i gang med oppgaver, og at det eksisterer en fysisk trøtthet i kroppen.

For noen år siden gjorde vi en kvalitativ studie av fatigue hos pasienter med pSS for å få økt innsikt i hvordan fatigue oppleves. Det framkom da at fatigue alltid var tilste-de, men varierte betydelig i intensitet over

tid. Likeens var et viktig poeng at det var umulig å forutsi eller kontrollere fatigue når de kraftige anfallene med fatigue kom i løpet av dagen (Mengshoel, 2014).

Finnes det dimensjoner av fatigue?Noen mener at det finnes forskjellige di-mensjoner av fatigue, f eks mental, perifer, kognitiv, etc. Enkelte fatigue-instrumenter har derfor spørsmål som kan fange opp sli-ke elementer. Andre mener at fatigue bare har èn enkelt dimensjon, at fatigue bare er fatigue, men at dette influerer på en rekke andre domener eller dimensjoner av livet. Uansett hvilken oppfatning man måtte ha av dette, er det viktig å forstå at fatigue ikke er en noe en kan måle eksakt, og langt fra er et avgrenset og konsist fenomen (Tabell 2).

Hvordan måler vi graden av fatigue?Det finnes svært mange fatigue-instrumen-ter. Stort sett er alle basert på spørreskjema som pasienten enten fyller ut alene eller sammen med en medhjelper. Noen slike spørreskjema er generiske og kan brukes ved alle typer sykdommer og tilstander – dvs at de ikke inneholder elementer av sykdomskarakteristika. Andre er sykdoms-spesifikke, og inneholder spørsmål eller på-

Fatigue og primærtSjögrens syndrom

”Kronisk fatigue er etav de mest vanlige

fenomenene ved pSS"

FATIGUE OG PRIMÆRT · Roald Omdal

N. vagus

IL-1β

IL-1β

Inflamma*on

Axonal transport

Vagal IL-1β productionActive transport

Passive diffusion

Omdal, R. 2016

Inflamma*on

Figur 1. Sykdomsatferd signaleres gjennom IL-1 systemet. Ved inflammasjon celler i det innate im-munsystemet og det produseres og skilles ut interleukin (IL)-1. Dette cytokinet transporteres over blod-hjerne barrieren både via passive og aktive transportsystemer. I tillegg transporteres IL-1β via nervus vagus til hjernen. Ved inflammasjon i abdomen vil vagal stimulering føre til produksjon av IL-1β i hjernen.


SEP

2017

427

SE17

PR07

324-

01


ORENCIA® (abatacept) 125 mg injektionsvätska för subkutan injektion och 250 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska för intravenös infusion. Immunosuppressivt medel. Indikation: Subkutan och intravenös beredningsform: Reumatoid artrit - ORENCIA® i kombination med metotrexat är indicerad för: • behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), inklusive metotrexat (MTX) eller en TNF-hämmare. • behandling av högaktiv och progressiv sjukdom hos vuxna patienter med reumatoid artrit som inte tidigare behandlats med metotrexat. Vid kombinationsbehandling med abatacept och metotrexat har reduktion av progressiv leddestruktion och förbättring av fysisk funktion påvisats. Psoriasisartrit - ORENCIA®, ensamt eller i kombination med metotrexat (MTX) är indicerad för: • behandling av aktiv psoriasisartrit (PsA) hos vuxna patienter när svaret på tidigare DMARD-behandling inklusive MTX har varit otillräckligt och för vilka ytterligare systemisk behandling för psoriatiska hudskador inte krävs. Endast intravenös beredningsform: Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit - ORENCIA® i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av måttlig till svår aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit ( JIA) hos pediatriska patienter från 6 års ålder och uppåt som svarat otillräckligt på andra DMARDs inklusive åtminstone en TNF-hämmare. ORENCIA® har inte studerats hos barn under 6 år. Kontraindikationer: Allvarliga okontrollerade infektioner, som sepsis och opportunistiska infektioner. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Förpackningar: Fyra förfyllda sprutor med 125 mg abatacept i en ml lösning. Fyra förfyllda pennor med 125 mg abatacept i en ml lösning. En injektionsflaska med 250 mg pulver och en silikonfri spruta.Ytterligare information: ORENCIA® är receptbelagt och förmånsberättigat. För fullständig information och pris, se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 25 juli 2017.Bristol-Myers Squibb AB, tel: 08-7047100

ORENCIA® SOM FÖRFYLLD PENNA

CLICKJECT®

Patienten injicerar dosen med ett knapptryck

MED ETT KNAPPTRYCK

Halkfritt material för ett säkrare grepp

MED GREPPVÄNLIG FORM

Blå indikator visar tydligt när hela dosen är injicerad

MED STORT FÖNSTER



stander om karakteristika ved sykdommen som en tenker seg påvirkes av fatigue. Profile of Fatigue (Bowman, 2004) og EU-LAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index - ESSPRI (Seror, 2011) er eksempler på henholdsvis et sykdomsspesifikt mul-ti-dimensjonalt instrument, og på et uni-di-mensjonalt instrument til bruk ved pSS. Fatigue Visual Analoge Scale (fVAS) (Wol-fe, 2004) og Fatigue Severity Scale (FSS) (Krupp, 1989) er eksempler på generiske uni-dimensjonale instrumenter som kan brukes ved alle sykdommer. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fa-cit-F (Cella, 2005), er eksempel på et gene-risk og multi-dimensjonalt instrument.

I vår forskning har vi i økende grad be-nyttet fVAS fordi vi oppfatter fatigue som et uni-dimensjonalt fenomen, og ønsker å forske på fatigue ved en rekke sykdommer. I tillegg vet vi at dette instrumentet har en god spredning i score, og viser en god re-spons på endring over tid.

Hvilke faktorer påvirker fatigue?Det er ingen sterke holdepunkter for at alder, kjønn eller sykdomsvarighet påvir-ker graden av fatigue i vesentlig grad. Det er en sammenheng med søvnforstyrrelser, men dette er vanskelig å evaluere fordi fa-tigue score åpenbart vil influeres av dårlig søvnkvalitet uten at det nødvendigvis er en kausal sammenheng. Alle studier viser imidlertid at det er to faktorer som alltid er assosiert med fatigue – nemlig smerte og depresjon. I en nyere og mer biologisk ba-sert forståelsesmodell av fatigue har vi fått holdepunkter for hvordan vi kan forklare denne sammenhengen.

Hvordan kan vi forstå fatigue?Det er en økende forståelse av at fatigue er del av et større reaksjonsmønster, og

ikke kan sees på som et isolert og avgren-set fenomen (se tabell 2). En slik hypotese som kan forklare fatigue ikke bare ved pSS, men også ved de fleste andre tilstander, er ”sykdomsatferd (sickness behavior)” (Dant-zer, 2014). Sykdomsatferd er en genetisk betinget atferd som utløses i forbindelse med infeksjoner eller annen aktivering av det innate immunsystemet. Det er en evo-lusjonsmessig sterkt konservert reaksjon, umulig å motstå, og karakteriseres av trøtt-het, depresjon, tilbaketrekning fra andre individer, og manglende følelse av sult og tørst. Fatigue er et dominerende element i sykdomsatferd. Gjennom evolusjonen må denne atferden ha medført en betydelig overlevelseseffekt siden den er bevart i så sterk grad, også hos mennesket.

Vi tror at det er spesifikke gener som aktiveres både hos dyr og mennesker som styrer denne sykdomsatferden, og at disse genene er aktivert både ved infeksjoner og ved kroniske inflammatoriske og au-toimmune sykdommer. En vesentlig aktør i denne reaksjonen er interleukin-1 (IL-1) som dannes ved aktivering av det innate immunsystemet, og som kan transporte-res fra periferien over blod-hjerne barrie-ren og potensiellt binde seg til spesifikke reseptorer på hjerneceller (Lampa, 2012) (Figur 1). En rekke dyreeksperimentelle studier viser at IL-1 er av avgjørende be-tydning for sykdomsatferd. Også hos men-nesket ser vi at blokkering av IL-1 aktivitet har effekt på fatigue.

En rasjonell forståelse av fatigue er der-for at fatigue må betraktes som et domine-rende element av sykdomsatferd. Denne atferden er en viljemessig uimotståelig forsvarsmekanisme som øker overlevelsen for individet, og som genereres i hjernen via aktivering av spesifikke reseptorer på hjerneceller. Ved tilstander slik som infek-

sjoner og skader er denne atferden hen-siktsmessig og forbigående, ved kroniske sykdommer blir den imidlertid uhensikts-messig og paradoksal.

Mangel på sult og tørste, samt depre-sjon, er også elementer i denne atferden. Genetiske studier ved depresjon viser at signalering via IL-1 er en måte depresjon kan genereres på. Også ved kreft-relatert fatigue og ved fatigue etter hjerneslag (post-stroke fatigue) viser genetiske stu-dier at at IL-1 systemet er involvert i fati-gue.

Hva med ikke-inflammatoriske tilstan-der?Fordi fatigue, og da egentlig sykdomsatferd, er så viktig, er det sannsynlig at det har ut-viklet seg andre og alternative signalveier for regulering av fatigue. Vi tror at nedregu-lering av inflammasjon og immunreaksjo-ner og cellulære beskyttelsesmekanismer, kan være andre måter som fatigue oppstår på. Vi har nylig vist at heat shock protein 90 (HSP90) er økt i blod hos pasienter med pSS og kraftig fatigue (Bårdsen, 2016) (Fi-gur 2). Vi tror dette skyldes at HSP90 pas-serer blod-hjerne barrieren og binder seg til toll-like reseptor 4 (TLR4) på mikroglia i hjernen. TLR4 er ”LPS-reseptoren”, og aktivering av denne fører til intracerebral

Figur 2. Heat shock protein (HSP)90α er økt i blodet hos pasienter med primært Sjögrens syndrom og kraftig fatigue.

Tabell 2.

Fatigue er ikke en veldefinerttilstand

• Anhedoni• Apati• Letargi• Depresjon

Tabell 1.

Kronisk fatigue forekommer ved mange forskjellige tilstander

• Depresjon• Kroniske søvnforstyrrelser (søvn-apnoe, narkolepsi)• Cancer (”cancer-related fatigue”)• Hjerneslag (”post-stroke fatigue”)• Infeksjoner• Nevrodegenerative sykdommer (Parkinson, Alzheimer)• Alle kroniske inflammatoriske og autoimmune sykdommer Rheumatoid artritt Ankyloserende spondylitt SLE pSS Inflammatorisk tarmsykdom (ulcerøs kolitt, Crohn’s sykdom) Psoriasis Multippel sklerose Etc, etc



produksjon av IL-1. Cellulære beskyttel-sesmekanismer kan derfor tenkes være en alternativ rute for fatigue. Sammen med Universitetet i Umeå viste vi nylig i en me-tabolomikk studie at det foreligger et økt oksidativt stress hos rheumatoid artritt pa-sienter som har kraftig fatigue (Surowiec, 2016).

Signalmolekyler i cerebrospinalvæske - proteomikkFatigue oppstår i hjernen, og det er derfor interessant å benytte cerebrospinalvæske (CSF) for å lete etter signalstoffer som er av betydning for regulering av fatigue/syk-domsatferd. Ved hjelp av avanserte LC-MS/MS undersøkelser har vi nylig isolert 15 for-skjellige proteiner i CSF som er assosiert med fatigue hos pasienter med pSS (Omdal, 2017). Disse proteinene har viktige funksjo-ner i CNS og/eller det innate immunsyste-met, og flere influerer på depresjon, regu-lering av appetitt og tørst, eller er funnet tidligere ved kronisk fatigue syndrom.

Disse funnene styrker altså betyde-lig hypotesen om fatigue som et element av sykdomsatferd, och tilsvarende vil vi undersøke CSF fra pasienter med SLE, rheumatoid artritt og pasienter med nev-rodegenerativ sykdom for å se om det er felles signalveier for fatigue ved alle disse sykdommene.

Det genetiske grunnlagetDet er sannsynlig av variasjoner i genre-gulering og/eller genotyper kan forklare at pasienter med samme sykdom kan ha store ulikheter i graden av fatigue. Sammen med flere forskningsgrupper i Sverige under ledelse av professor Lars Rönnblom ved Universitetet i Uppsala har vi i flere år del-tatt i felles studier av det genetiske og mo-lekylærbiologiske grunnlaget for pSS. Som en del av denne forskningsaktiviteten har vi basert på GWAS data nylig identifisert flere SNPs som er assosiert med fatigue ved pSS. Ett av kandidatgenene som pekes ut er et gen som koder for smerteopplevelse via en opioid reseptor. Dette genet kan derfor representere det biologiske grunnlaget for de fenomenologiske observasjonene av at smerte alltid er assosiert med fatigue.

BehandlingDet er per i dag ingen etablert effektiv behandling mot fatigue. Konvensjonelle immunosuppressiva og cytostatika virker ikke, men i de fleste studier der fatigue har vært et endepunkt synes biologiske medi-

kamenter å ha en viss effekt. Dette inklude-rer også IL-1 hemning.

Kondisjonstrening, men ikke styrketrening, synes alltid å ha en positiv effekt på fatigue. Dette er ofte svært vanske-lig å gjennomføre fordi det oppleves så ubehagelig for pasientene, men gir gode resultater uansett hvilken grunnsykdom pasienten måtte ha. Hvilke biologiske me-kanismer som er årsak til dette, er forelø-pig ukjent.

Roald Omdaloverlege professor dr med

Leder av Klinisk immunologiskforksningsgruppe,

Stavanger Universitetssjukehus, [email protected]

Referenser1. Bowman SJ, Booth DA, Platts RG. Measure-

ment of fatigue and discomfort in primary.Sjogren's syndrome using a new questionnaire tool. Rheumatology (Oxford) 2004;43:758-64.

2. Bårdsen K, Nilsen MM, Kvaløy JT, Norheim KB, Jonsson G, Omdal R. Heat shock proteins and chronic fatigue in primary Sjögren’s syn-drome. Innate Immun. 2016;22:162-7.

3. Cella D, Yount S, Sorensen M, Chartash E, Sengupta N, Grober J: Validation of the Func-tional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue Scale relative to other instrumentation in patients with rheumatoid arthritis. J Rheu-matol 2005;32:811-819.

4. Dantzer R, Heijnen CJ, Kavelaars A, Laye S, Capuron L: The neuroimmune basis of fatigue. Trends in neurosciences 2014;37:39-46.

5. Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, Stein-berg AD: The fatigue severity scale. Applica-tion to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch Neurol 1989;46:1121-113.

6. Krupp LB, Pollina DA. Mechanisms and mana-gement of fatigue in progressive neurological disorders. Curr Opin Neurol 1996;9:456-60.

7. Lampa J, Westman M, Kadetoff D, et al. erip-heral inflammatory disease associated with centrally activated IL-1 system in humans and mice. PNAS 2012;109:12728-33.

8. Mengshoel AM, Norheim KB, Omdal R. Pri-mary Sjogren's syndrome - Fatigue is an everpresent, fluctuating and uncontrollable lack of energy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:1227-32.

9. Omdal R, Larssen E, Brede C, Hjelle A, et al. A proteomic signature of fatigue in primary Sjögren's syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76:184-5

10. Seror R, Ravaud P, Mariette X, et al. EULAR Sjogren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI): development of a consensus patient

index for primary Sjogren's syndrome. Ann Rheum Dis 2011;70:968-72.

Lista med referenser kan fås av författaren.

”Kondisjonstrening, men ikke styrketrening, synes å ha en

positiv effekt på fatique"


Olumiant är en oral JAK 1- och JAK 2-hämmare som tas en gång dagligen, godkänd för patienter med måttlig till svår RA som inte tolererar eller har har otillräcklig effekt av sin DMARD-behandling1. Olumiant har erfarenhetsdata från kliniska prövningar med fler än 3 400 patienter1. I en studie hade patienter som behandlats med Olumiant signifikant bättre effekt på flera RA-symptom* än patienter som behandlats med Humira® (adalimumab)1. Olumiant verkar dessutom snabbt – resultat kan ses redan efter en vecka1.

OLUMIANT® (BARICITINIB) TAR BEHANDLINGEN AV RA TILL NÄSTA NIVÅFör patienter med måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) som inte svarar tillräckligt på eller är intoleranta mot ett eller flera DMARDs. Olumiant kan användas som monoterapi eller i kombination med metotrexat1

Olumiant är ett registrerat varumärke som ägs eller licenseras av Eli Lilly and Company, dess dotterbolag eller filialer. Humira är ett registrerat varumärke

som tillhör AbbVie Inc.

1. Olumiant produktresumé, www.fass.se

Eli Lilly Sweden AB, Box 721, 169 27 Solna Besöksadress: Gustav III Boulevard 42, Solna Telefon: 0 8 737 88 00 www.lilly.se

* Patienter som behandlats med Olumiant 4mg/dag hade statistiskt signifikant bättre ACR20-, ACR50-, ACR70-svar, efter 12 v i jämförelse med adalimumab , bägge behandlingarna i kombination med metotrexat. I RA-BEAM resulterade behandling med Olumiant i signifikant förbättrning enligt patientens och läkarens allmänna bedömning och av HAQ-DI, smärtbedömning och CRP vecka 12,24 och 52, vid jämförelse med adalimumab.

Olumiant 2 mg, 4 mg f i lmdragerade tabletter ATC-kod: L04AA37 Indikationer: Olumiant är avsett för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter med otillräckligt behandlingssvar på eller intolerans mot ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs). Olumiant kan användas som monoterapi eller i kombination med metotrexat (se andra avsnitt i produktresumén för tillgängliga data om olika kombinationer). Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Graviditet. Varning: Baricitinib förknippas med högre infektionsfrekvens, t.ex. övre luftvägsinfektioner, än placebo. Patienterna ska genomgå tuberkulostest innan behandling med Olumiant påbörjas. Olumiant ska inte ges till patienter med aktiv tuberkulos (TB). Om en patient får herpes zoster ska Olumiantbehandlingen sättas ut tillfälligt tills sjukdomsepisoden klingat av. Dosberoende förhöjda blodlipider rapporterades hos patienter som

behandlades med baricitinib vid jämförelse med placebo. Efter statinbehandling sjönk de förhöjda LDL-kolesterolvärdena till samma värden som före behandling. Lipidparametrar ska analyseras omkring 12 veckor efter insättningen av Olumiant. Användning av levande, attenuerade vacciner under eller omedelbart före behandling med Olumiant rekommenderas inte. Djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE) har rapporterats hos patienter som får baricitinib. Olumiant ska användas med försiktighet till patienter med riskfaktorer för DVT/PE, såsom hög ålder, fetma, medicinsk historia av DVT/PE eller kirurgi och immobilisering. Datum för översyn av produktresumén: 2017-07-20 För ytterligare information och priser se www.fass.se. Rx, F Begränsning av subvention: Subventioneras endast för behandling av måttlig till svår reumatoid artrit hos vuxna med otillräckligt behandlingssvar på eller intolerans mot ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatika (DMARDs).

PP-B

A-S

E-00

18 /0

5.20

17

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

DMARD = sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel; JAK = januskinas.


SRFs forskningsstipendium till Andrzej Tarkowskis minne ska enligt stadgarna tilldelas en nyligen disputerad forskare inom reumatologi som söker besvara kliniska frågeställningar med hjälp av integrerade, experimentella och pa-tientnära metoder.

Beskrivningen passar mycket bra in på stipendiaten år 2017 – Aase Haj Hensvold, som nu gör forskar-AT på

Karolinska Universitetssjukhuset och post-doc på Enheten för reumatologi, Karolin-ska Institutet.

– Som doktorand ville jag arbeta på hel-tid med forskningsstudier, eftersom jag längre varit forskningsintresserad och den forskning som jag fick vara en del av hade en tydlig klinisk koppling och relevans, sä-ger Aase.

Translationellt forskningsfält – mitt i reumatologinReumabulletinen Vetenskap träffar Aase på Karolinska i Solna. Hon berättar att hon är född i Luleå, och läste medicin i Umeå. Aase var klar med medicinstudierna år 2007, och disputerade i slutet av april 2016.

– Jag vill bli reumatolog i framtiden, be-rättar hon.

Efter avslutade medicinstudier blev det forskning som gällde för henne istället.

Aase kom som forskningsunderläkare till Anca Catarinas forskningsgrupp på KI år 2009, och hon arbetar nu kvar där med sin post-doc.

Vad var det som fick henne att så tidigt intressera sig för just reumatologi?

– Detta har jag ju också tänkt på. Jag har alltid varit intresserad av grundforskning och autoimmunitet, men tillfälligheter har också spelat en roll för att få chansen att kunna förstå att reumatologi är mest spän-nande, svarar Aase.

Hon förklarar att hon tror på idén att förstå sig på den friska kroppen biologiskt, genom att studera hur kroppen reagerar på stimuli och utvecklar sjukdom.

– Jag har fått möjligheten att hamna mitt i ett translationellt forskningsfält – mitt i reumatologins komplexitet och samarbeta med reumatologer, immunologer, epide-miologer, biomedicinare och biostatistiker vilket har varit väldigt lärorikt.

Två kohorterAases forskning har fokuserats på utveck-lingen av ACPA-positiv RA.

– Jag är särskilt intresserad av händelser och riskfaktorer som föregår diagnosen

och som leder till den kroniska inflamma-tion, förtydligar hon.

Aase har under sin doktorand tid varit inblandad i flera olika forskningsprojekt och olika typer av insamling av biologiskt material.

– Som forskningsunderläkare fick jag bistå etablerade forskningsprojekt, samt utveckla dem.

I de fyra delarbeten som ingick i av-handlingen hade hon använt sig av två sto-ra kohorter. Den ena bestod av personer från Svenska tvillingregistret som valt att donera blod för forskning. Den andra ko-horten bestod av patienter med tidig reu-matoid artrit från Karolinska Solna, och som donerat blod.

– Vi undersökte dels ärftligheten för anti-CCP i tvillinggruppen dels diagnos-tiska egenskaperna hos testet – samt ka-raktäriserade förekommande ACPA-reak-tiviteter i tvillinggruppen.

I den andra gruppen (tidig reumatoid ar-trit) undersökte man RANK-ligand – som stimulerar bennedbrytning – och samband med förekomst av anti-CCP.

– I den grupp där jag var med, hade vi forskat på hur ACPA är kopplat till sjuk-

domsutvecklingen – både via cell- och musstudier och visat att ACPA kan stimu-lera osteoklaster.

Den mest brännande fråganDessa erfarenheter ligger även till grund för Aases pågående projekt.

– Under min doktorandtid fick jag även förmånen att identifiera och samla in ma-terial från en pre-RA kohort. Det handlar om blodprover från patienter som donerat blod till Folkhälsomyndighetens biobank innan de blivit sjuka. Just nu håller jag tillsammans med andra på att analysera materialet – det är ett av mina projekt. I

projektet ska kliniska effekterna på RA ef-ter en långtids ACPA exponering undersö-kas. Det finns mer att förstå om ACPAs roll för RA, slår hon fast.

Ytterligare ett delprojekt som ingår i projektplanen är ett samarbetsprojekt med en norsk kohort – ARCTIC.

– Där ska vi försöka detaljerat förstå sambandet mellan benförändringar och ACPA.

Ett annat fortsättningsprojekt syftar till att undersöka hur och med vilken preci-sion anti-CCP2 testet kan förutspå utveck-landet av artrit, förklarar hon.

Värdet av ett test måste sättas i relation till det sammanhang där testet utförs, un-derstryker Aase.

– Vad har testresultatet för betydelse när patienten kommer till en reumatolog som besitter djupa kliniska kunskaper om just artritutveckling, och som också har möj-lighet att anamnestiskt insamla uppgifter och undersöka lederna med röntgen och ultraljud?

– Dessa projekt leder fram till den brän-nande följdfrågan: Kan vi förebygga artrit och hur?

Den biologiska rollen av ACPAAase tycker det är väldigt roligt att de inom RA-forskningen är där de är nu.

– Tänk var vi är om ytterligare 10 år, vil-ken spännande utveckling att få vara med i. Kunskap om den biologiska rollen av ACPA är en viktig utgångspunkt för att kunna sätta upp nya kliniska studier med mål att undersöka artrit-förebyggande in-terventioner och likaså kunna hitta nya sätt att förbättra dagens anti-reumatiska behandling tror Aase.

Fungerar som bekräftelse– Jag är väldigt glad över att jag har fått möj-ligheten att jobba vidare som post-doc i den spännande och utvecklande miljön i Anca Catrinas forskningsgrupp och reumalab på CMM och reumakliniken i Solna i stort. Jag vill vara med tillsammans med andra skick-liga kollegor att driva forskningen vidare.

Aase förklarar att hon tycker det är fan-tastiskt roligt att ha fått Tarkowski-stipen-diet.

– Jag tolkar det som en bedömning att jag är på en väg som även andra bedömer behöver följas. Stipendiet fungerar som en bekräftelse på det, avslutar Aase.

Reumabulletinen Vetenskap gratulerar!

Per Lundblad

TARKOWSKISTIPENDIET · Per Lundblad

2017 års Tarkowski-stipendiat

Aase Haj Hensvold


AKTUELL AVHANDLING · Maria Sjöstrand

InstitutionAkademisk avhandling som för avläggande av medicine doktorsexamen vid Karolin-ska Institutet offentligen försvaras i CMM Lecture Hall, L8:00, Karolinska Universi-tetssjukhuset, Solna

DisputationFriday February 17th 2017, klockan 9.00

OpponentTimothy B. Niewold, Associate Professor Department of Rheumatology, Division of Immunology, Mayo Clinic

HuvudhandledareAlexander Espinosa, Assistant Professor, Unit of Experimental Rheumatology, Depa- rtment of Medicine, Karolinska Institutet

SammanfattningI min avhandling ville jag undersöka inter-feron (IFN)-reglerade gener och deras roll i immunsvaret för att få en djupare förståel-se för hur de bidrar till IFN-drivna autoim-muna sjukdomar.

IFN fick sitt namn för att de stör (”inter-fere”) virusets förmåga att föröka sig. Det finns tre klasser av IFN, där typ I är den som innefattar flest antal olika gener. Typ I IFN bildas som svar på en infektion och startar en stark reaktion för att slå ut den invaderande mikroorganismen. Typ I IFN reglerar ett stort antal gener där vissa i sin tur agerar direkt på viruset eller bakterien. Eftersom IFN-signalering leder till ett så kraftfullt svar, är IFN-signaleringen hårt reglerad för att undvika skador på vävna-der. Om denna reglering är defekt eller om IFN-signaleringen av andra anledningar är konstant aktiv, kan detta leda till autoim-muna sjukdomar såsom systemisk lupus erythematosus (SLE) och Sjögrens syn-drom (SS). Många terapier som är i klinisk prövning inom SS och SLE försöker därför angripa just IFN-signaleringsvägen. Sam-tidigt används just IFN för att behandla en annan autoimmun sjukdom, multipel skle-ros, vilket illustrerar de komplexa följder som IFN-signaleringen leder till.

Avhandlingens huvudsyfte var att vida-re utröna vilken roll IFN-reglerade gener har i immunsystemet, för att bättre förstå

varför man utvecklar vissa autoimmuna sjukdomar och hitta mer specifika sätt att behandla dem.

Först analyserades olika celltyper från patienter med SS samt från individer som fått behandling med IFN. Här undersöktes IFN-reglerade gener och ett flertal expe-riment ledde fram till kandidatgenerna miR-150, TRIM21 och BAFF. miR-150 var specifikt nedreglerat i celltypen mono-cyter [opublicerade data, Johansson et al.]. miR-150 kontrollerar ett protein som i sin tur påverkar monocyters utveckling. Vi spekulerar att detta delvis kan förklara varför monocyter från patienter med SLE t.ex. är överkänsliga för apoptos. Vi under-sökte vidare mekanismen för hur BAFF och TRIM21 regleras av IFN, och kunde se att båda dessa styrs av så kallade inter-feron-reglerade faktorer [1, 2]. Detta visar att BAFF och TRIM21 kräver en snäv reg-lering, och kan möjligtvis förklara varför vissa IFN-reglerade gener inte uttrycks eller uttrycks mindre i vissa immunceller efter IFN-stimulering. För att ytterligare undersöka TRIM21 och dess roll i immun-systemet, utvecklade vi knockoutmöss för TRIM21-genen. Vi kunde notera att dessa möss var benägna att utveckla symptom för systemiska autoimmuna sjukdomar så-som SLE efter att vi märkt djuren med me-tall-klämmor i öronen. Mössen hade även infiltration av granulocyter i huden vid klämman. Vi kunde också visa att TRIM21 fungerar som en negativ reglerare av im-munsvaret, samt att den negativt reglerar utvecklingen av eosinofiler i benmärgen [3] [opublicerade data, Sjöstrand et al.].

Sammanfattningsvis har studierna i min avhandling bidragit till en bättre förståelse för de molekylära mekanismer som ligger bakom IFN-drivna sjukdomar. Studier som dessa krävs för att kunna utveckla mer specifika terapier, med målet att und-vika att blockera det livsviktiga system som krävs för att försvara kroppen mot infektioner.

ISBN: 978-91-7676-573-9

Referenser1. Sjostrand M, Ambrosi A, Brauner S, Sullivan

J, Malin S, Kuchroo VK, Espinosa A, Wah-

ren-Herlenius M: Expression of the immune regulator tripartite-motif 21 is controlled by IFN regulatory factors. Journal of immunolo-gy 2013, 191:3753-3763.

2. Sjostrand M, Johansson A, Aqrawi L, Olsson T, Wahren-Herlenius M, Espinosa A: The Ex-pression of BAFF Is Controlled by IRF Trans-cription Factors. J Immunol 2016, 196:91-96.

3. Espinosa A, Dardalhon V, Brauner S, Ambrosi A, Higgs R, Quintana FJ, Sjostrand M, Eloranta ML, Gabhann JN, Winqvist O, et al: Loss of the lupus autoantigen Ro52/Trim21 induces tissue inflammation and systemic autoimmunity by disregulating the IL-23-Th17 pathway. Jour-nal of Experimental Medicine 2009, 206:1661-1671.

The role of interferon-regulated genes in the immune system

Thesis for doctoral degree (Ph.D.)

Maria Sjöstrand, PhD

Jag har en magister i molekylärbiologi från Stock-holms Universitet, och började min doktorand-utbildning 2011 på KI (institutionen för medicin, enheten för reumatologi) med Alexander Espinosa som huvudhandledare. Ganska precis 6 år sena-re tog jag min doktorsexamen inom immunologi/reumatologi, men klämde in 10 månaders mam-maledighet under den här tiden också! En av mina bästa erfarenheter under min doktorandperiod har varit att bedriva forskning från människa till mus till molekylär mekanism, som förhoppnings-vis blir relevant för patienten i framtiden. I december 2017 åker jag, min man och vår dot-ter (2 år) till New York, USA. Där kommer jag att göra en postdoc hos Dr. Michel Sadelain för att lära mig om immunterapi för cancer. Mer specifikt hur man kan utnyttja CAR-T-celler för att behandla non-Hodgkins lymfom. Det är ett superspännan-de fält just nu eftersom att CAR-T-celler precis har fått godkännande från FDA, som den första genterapin mot cancer. Med detta sagt finns det fortfarande mycket att förbättra!


AKTUELL AVHANDLING · Maria Sjöstrand


AKTUELL AVHANDLING · Lina Wirestam

InstitutionDepartment of Clinical and Experimental Medicine. Faculty of Medicine and Health Sciences. Linköping University.

DisputationAkademisk avhandling som för avläggande av medicine doktorsexamen vid Linköpings universitet kommer att offentligen försva-ras fredagen den 22 september 2017, kl 9:00 i Hasselquistsalen, Hälsouniversitetet, Lin-köping.

OpponentProfessor Per-Johan Jakobsson. Division of Rheumatology, Department of Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

HuvudhandledareDocent Jonas Wetterö

BihandledareProfessor Thomas Skogh och Docent Chris- topher Sjöwall

SammanfattningPå grund av varierande symptom och sjuk-domsmanifestationer vid systemisk lupus

erytematosus (SLE) kan det vara svårt att skilja pågående sjukdomsaktivitet/skov från permanent organskada orsakad av ti-digare skov eller biverkningar av medicine-ring. Det finns ett stort kliniskt behov av att identifiera biomarkörer som speglar sjuk-domsaktivitet och organskada.

SLE kännetecknas av bildandet av an-tinukleära antikroppar (ANA). När ANA binder antigen bildas immunkomplex som kan deponeras i vävnad och bidra till fort-satt inflammation. I delarbete I fann vi, hos ca 1/4 av SLE-patienterna förekomst av autoantikroppar riktade mot det proin-flammatoriska kärnproteinet HMGB1 (1). Förekomst av dessa antikroppar korrelera-de med variabler för sjukdomsaktivitet. Då HMGB1 är lokaliserat i kärnan ville vi veta om anti-HMGB1 antikroppar skulle kunna ge upphov till homogen ANA i HEp-2 cel-ler vid immunfluorescensmikroskopi. Våra resultat visar att positivitet för anti-HM-GB1 antikroppar sammanträffar med ho-mogent ANA-mönster, men att det inte är antikroppar mot HMGB1 i sig som ger upphov till det homogena mönstret.

Patienter med SLE har försämrad apop-tos och förmåga att eliminera döda celler,

vilket bidrar till att cellskräp blir kvar både i cirkulationen samt deponeras i vävnad, där det orsakar inflammation. Pentraxiner är en familj av proteiner som bildas i sto-ra mängder vid inflammation och som kan hjälpa till med att opsonisera och städa bort döda celler. I delarbete II analysera-des förekomst av cirkulerande pentraxin-3 (PTX3) hos SLE-patienter, vilka visade sig ha lägre nivåer jämfört med kontroller (2). Interferon (IFN)-α är ett centralt cytokin i SLE-patogenesen och vår grupp har ti-digare visat att IFN-α hämmar ett annat pentraxin, C-reaktivt protein (CRP) (3, 4). Studier in vitro visade att även PTX3-pro-duktionen från mononukleära immuncel-ler hämmades av IFN-α. En IFN-α-medi-erad minskning av cirkulerande PTX3 skulle därmed kunna leda till ökade pro-blem med cellskräpshanteringen (apop-tos), och samtidigt accelererad inflamma-tion.

Osteopontin (OPN) är ett protein som är involverat i immunförsvaret där det kan påverka både cellsignalering och reglering av celldöd. Tidigare studier har visat att intracellulärt OPN krävs för produktion av IFN-α (5). OPN har även föreslagits ut-göra en organskademarkör hos barn med SLE (6). I delarbete III och IV undersökte vi om OPN är en markör för organskada och/eller sjukdomsaktivitet hos vuxna. I Arbete III fann vi att nivåerna av OPN är förhöjda hos SLE-patienter jämfört med friska befolkningskontroller (EIRA-kon-troller) (7). Hos nyinsjuknade patienter speglade nivåerna av OPN graden av sjuk-domsaktivitet. Hos patienter med en mer etablerad sjukdom, däremot, flaggade ni-våerna av OPN istället för organskada. I Arbete IV mättes OPN i ett internationellt material (SLICC) med prover från 345 nyinsjuknade SLE-patienter med fem års uppföljningsdata. I denna studie kunde OPN-nivåerna vid inklusion inte predikte-ra organskada, men däremot återspeglade OPN-nivåer sjukdomsaktiviteten både vid sjukdomsdebut och över 5 års tid.

Sammanfattningsvis tyder våra studier på att ökade nivåer av autoantikroppar, så-som anti-HMGB1, och minskade nivåer av PTX3 kan bidra till försämrat omhänder-tagande av apoptotiskt cellmaterial (cell-skräp) och inflammation. Av de molekyler

Biomarkers of disease activity and organ damage in

systemic lupus erythematosus



XELJANZ indikationer1

• XELJANZ i kombination med metotrexat (MTX) är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter när ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatika (DMARDs) inte haft tillräcklig effekt eller gett biverkningar.

• XELJANZ kan ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller om fortsatt behandling med metotrexat är olämplig.

XELJANZ (tofacitinib) NY VERKNINGSMEKANISM VID BEHANDLING AV RA1

SNABB OCH BIBEHÅLLEN EFFEKT 2-5**snabb: effekt inträdde vecka 2, bibehållen: effekt kvarstår upp till 7 år

XELJANZ® (tofacitinib), Rx, (F), ATC-kod L04AA29 immunosuppressivt medel, JAK hämmare. Tablett 5 mg. Indikationsområden: XELJANZ i kombination med metotrexat (MTX) är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter när ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatika (DMARDs) inte haft tillräcklig effekt eller gett biverkningar. XELJANZ kan ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller om fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Aktiv tuberkulos (TB), allvarlig infektion såsom sepsis, eller opportunistiska infektioner. Grav leverfunktionsnedsättning. Graviditet och amning. Varningar och försiktighet: Var vänlig läs produktresumen för XELJANZ före förskrivning. XELJANZ har inte studerats hos och ska undvikas till RA-patienter i kombination med biologiska sjukdomsmodifierande antireumatika (DMARD) och potenta immunsuppressiva medel t.ex. azatioprin, ciklosporin och takrolimus. Behandling med XELJANZ ska inte påbörjas hos patienter med aktiva infektioner. Om en patient får en allvarlig infektion, en opportunistisk infektion eller sepsis ska behandlingen avbrytas. Virusreaktivering och fall av herpes virus-reaktivering (t.ex. herpes zoster) har observerats i kliniska studier av XELJANZ. Gastrointestinal perforation. Sänkning av dosen pga läkemedelsinteraktioner vid samtidig behandling med preparat som hämmar Cytokrom (CYP) P450 3A4 och CYP2C19 på grund av möjlig inverkan av andra läkemedel på XELJANZ farmakokinetik. Behandlingsavbrott/dossänkning kan behövas vid onormala laboratorievärden såsom lymfopeni, neutropeni och anemi och vid sänkt lever och njurfunktion. Behandling med XELJANZ skall inte inledas vid låga B-lymfocyter, B-neutrofiler eller lågt hemoglobin. Förmån med begränsningar: Subventioneras endast för behandling av måttlig till svår reumatoid artrit hos vuxna när ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatika (DMARDs) inte haft tillräcklig effekt eller gett biverkningar. För ytterligare information samt prisuppgift se www.fass.se. Pfizer, Vetenskapsvägen 10, 191 90 Sollentuna. Senast upptaderad produktresumé: 22 mars 2017.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 i produktresumén om hur man rapporterar biverkningar.

Pfizer 191 90 SollentunaTel 08-550 520 00 www.pfizer.se

Ref: 1. XELJANZ produktresumé, *2. van Vollenhoven RF et al. N Engl J Med 2012; 367: 508–519, *3. van der Heijde D et al. Arthritis Rheum 2013; 65(3); 559–570, *4. Fleischmann R et al. N Engl J Med 2012; 367(6): 495–507, *5. Strand V et al. Arthritis Res Ther 2015; 17: 307–318

PP-X

EL-S

WE-

0134

, Aug

-201

7

S212047_Xeljanz_annons_A4_aug-2017.indd 1 2017-08-21 15:10



vi analyserat verkar OPN vara den som bäst speglar sjukdomsaktivitet. Fortsatta studier av dessa markörer kan hjälpa oss att bättre förstå sjukdomsmekanismerna vid SLE och bidra till förfinad diagnostik. Dessutom skulle fler studier av dessa mar-körer kunna bidra till bättre indelning och optimerad uppföljning av patienter med SLE.

ISBN: 978-91-7685-509-6

Referenser1. Wirestam L, et al. Antibodies against High

Mobility Group Box protein-1 (HMGB1) ver-sus other anti-nuclear antibody fine-specifi-cities and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 2015;17:338.

2. Wirestam L, et al. Interferon-alpha coincides

with suppressed levels of pentraxin-3 (PTX3) in systemic lupus erythematosus and regulates leucocyte PTX3 in vitro. Clin Exp Immunol 2017;189:83-91.

3. Enocsson H, et al. Interferon-alpha mediates suppression of C-reactive protein: explanation for muted C-reactive protein response in lu-pus flares? Arthritis Rheum 2009;60:3755-60.

4. Enocsson H, et al. Association of serum C-reactive protein levels with lupus disease activity in the absence of measurable interfe-ron-alpha and a C-reactive protein gene vari-ant. Arthritis Rheumatol 2014;66:1568-73.

5. Shinohara ML, et al. Osteopontin expression is essential for interferon-alpha production by plasmacytoid dendritic cells. Nat Immunol 2006;7:498-506.

6. Rullo OJ, et al. Plasma levels of osteopontin identify patients at risk for organ damage in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 2013;15:R18.

7. Wirestam L, et al. Osteopontin is associated with disease severity and antiphospholipid syndrome in well characterised Swedish cases of SLE. Lupus Sci Med 2017;4:1:e000225.


Lina Wirestam, PhD


Reumakalender2017

23 nov RULe - avslutningsmodul

30 nov SRFs utvecklingsdag Stockholm

1 dec Post-ACR Stockholm

2018

24 jan SRQs registerdag Clarion Hotel Sign, Stockholm

25 jan SRFs riktlinjedag Stockholm

24 maj Cutting Edge Rheumatology meeting Lund

5 sep The 37th Scandinavian congress of rheumatology 5-8 september Helsingfors, Finland

19 sep SRFs Reumadagar 19-21 september Uppsala

Information/program/inbjudan återfinnes i Reumakalendern på


Reumatologins RötterBoken Reumatologins rötter, den andra jubileumsboken, ut-delades till deltagarna i Reumadagarna i Västerås. I anslut-ning till föreningens 70-årsjubileum 2016 belyser den reuma-tologispecialiteten från ett medicinhistoriskt perspektiv, De medlemmar, som inte var där, kommer att få boken per post.

Hör av dig till [email protected] om boken inte kommer eller om du som är enhetsföreträdare vill beställa boken till enhetens bibliotek.

Reumatologins rötterBidrag från Historia med Ido

Har du flyttat eller bytt mejladress? Gör eventuella ändringar på: www.svenskreumatologi.se eller mejla till: [email protected]

Celgene AB. Kista Science Tower, 164 51 Kista. Tel: +46 8 703 16 00. www.celgene.se

*Som t ex symtom i hud, hårbotten, naglar, klåda, ömma/svullna leder, entesit och daktylit. Referenser: 1. SmPC Otezla, dec 2016, tillgänglig via www.ema.europa.eu 2. Papp K et al, J Am Acad Dermatolog 2015; 73: 35–49. 3. Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1020–1026. 4. Cather and Horn, Clin Invest 2015; 9: 777–791. 5. Crowley J et al. Am Acad Dermatolog 2017; 77: 310–317

Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg (apremilast) fi lmdragerade tabletter. ATC kod: L04AA32, Rx, F. Indikationer: för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna patienter som har visat otillräckligt svar eller som har varit intoleranta mot tidigare DMARD behandling, ensamt eller i kombination med sjukdomsmodifi erande antireumatiska läkemedel (DMARDs) ,för behandling av måttlig till svår kronisk plackpsoriasis hos vuxna patienter som inte svarat på eller som har någon kontraindikation mot eller är intoleranta mot annan sys-temisk behandling inklusive ciklosporin, metotrexat eller psoralen och ultraviolett A ljus (PUVA). Dosering: Rekommenderad dos är 30 mg två gånger dagligen, morgon och kväll. Se dostitreringsschema för initial titrering, i SPC. Behandling med Otezla ska initieras av specialister med erfarenhet av diagnos och behandling av psoriasis eller psoriasisartrit. Kontraindicerat vid graviditet. Graviditet ska uteslutas innan behandling påbörjas. Ska inte användas under amning. Varningar och försiktighet: Ökad risk för psykiska störningar

som sömnlöshet och depression, suicidala tankar och beteenden, inklusive självmord, har observerats hos patienter med eller utan tidigare depression. Riskerna och nyttan med att inleda eller fortsätta en behand-ling ska beaktas noga om patienter redogör för tidigare eller befi ntliga psykiska symtom eller om samtidig behandling med andra läkemedel som kan orsaka psykiska händelser planeras. Patienter och vårdgivare ska instrueras att meddela den förskrivande läkaren om eventuella förändringar avseende beteende eller humör samt om suicidala tankar. Om patienter drabbas av nya eller försämrade psykiska symtom, eller om suici-dala tankar eller självmordsförsök identifi eras, bör behandlingen med apremilast avbrytas. Vid gravt nedsatt njurfunktion ges reducerad dos, 30 mg en gång dagligen. Underviktiga bör kontrollera sin vikt regelbundet. Innehåller laktos. Förpackningar och förmån: Vid behandling av plackpsoriasis subventioneras Otezla enligt indikation. Vid behandling av aktiv psoriasisartrit subventioneras Otezla men med begränsningen endast i monoterapi. Startförpackning 27 tabletter: 4 x 10 mg, 4 x 20 mg och 19 x 30 mg. Standardförpackning (30 mg) 56 tabletter. Texten är baserad på produktresumé: 2016-12-08. För fullständig information om dosering, varningar och försiktighet, biverkningar och pris, se www.fass.se.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

NS

-OTZ

1700

65 1

0/20

17

FÖRÄNDRA SÄTTET DU BEHANDLAR PSORIASIS OCH PSORIASISARTRIT

♦ Otezla har bevisad eff ekt på ett brett spektrum av sjukdoms manifestationer inom godkända indikationer.1*

♦ Otezla visar inga fall av reaktivering av tuberkulos, inga tecken på ökad risk för allvarliga infektioner, kardiovaskulära händelser eller malignitet jämfört med placebo.1–5

♦ Otezla är en tablettbehandling utan krav på föregående screening eller fort-gående laboratorieövervakning.1

Otezla är en tablettbehandling som kan förändra sättet att behandla plackpsoriasis och psoriasisartrit.1

SE 2

62/0

4201

4

Metojectpen® (metotrexat)

förfylld injektionspenna 50 mg/ml

SE 4

02/0

8201

7

Instruktionsfi lm för subkutan injektion av Metojectpen® 50 mg/ml fi nner du på www.medicininstruktioner.se

Injektionspennor i 10 olika doser

Referens;1) Demary W et al., Subcutaneously administered methotrexate for rheumatoid arthritis, by prefi lled syringes versus prefi lled pens: patient preference and comparison of the self-injection experience., Patient Preference and Adherence 2014:8 1061-1071.

Metojectpen® 7,5-30 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna (metotrexat)

Indikationer: Metojectpen® är indicerat för behandling av aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter, polyartritiska former av svår, aktiv juvenil idiopatisk artrit, när behandling med NSAID-preparat (icke-steroida antiinfl ammatoriska läkemedel) gett inadekvat svar, svår terapiresistent handi-kappande psoriasis som inte svarar adekvat på andra terapiformer såsom fototerapi, PUVA och retinoider och svår psoriasisartrit hos vuxna patienter, samt lindrig till måttlig Crohns sjukdom, antingen ensamt eller i kombination med kortikosteroider, hos vuxna patienter refraktära eller intoleranta mot tiopuriner. Dosering: Metojectpen® ges som injektion 1 gång per vecka. Individuell dosering. Förpackningsstorlekar: Förfyllda injektionspennor innehållande 0,15 ml (7,5 mg), 0,2 ml (10 mg), 0,25 ml (12,5 mg), 0,3 ml (15 mg), 0,35 ml (17,5 mg), 0,4 ml (20 mg), 0,45 ml (22,5 mg), 0,5 ml (25 mg), 0,55 ml (27,5 mg) eller 0,6 ml (30 mg) lösning fi nns i förpackningar med 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 och 24 förfyllda injektionspennor. Spritsuddar ingår i förpackningen. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. Metojectpen® ingår i förmånssystemet. ATC-kod: L01BA01. Datum för översyn av produktresumé: 2017-01-31.

För fullständig produktinformation och priser hänvisas till www.fass.se

En känsla av frihet...

Medac Box 120, 432 23 Varberg Tel: 0340 - 64 54 70 E-post: [email protected] Hemsida: www.medac.se

metotrexat

Färdig att använda

Enkel att hantera1

Minskar risken för oavsiktliga nålstick

Hög koncentration, vilket ger låg volym

Instruktionsfi lm för subkutan injektion av

En känsla av frihet...

Documents

RB TENSKAP - Hem€¦ · Epidemiologi och patogenes Sjögrens syndrom (SS) är en autoimmun systemsjukdom som företrädelsevis drabb-ar kroppens exokrina körtlar, såsom sa-liv-