Upload
marfpar
View
244
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
inmunología
Citation preview
Receptores del antígeno y moléculas accesorias
TCR
• Respuesta Inmunitaria: Reconocimiento específico del Ag por LT, la adhesión estable de LT-CPA, y la transducción de señales activadoras a LT.
• LT reconocen aa de moléculas de MHC propio y aa de Ag presentados por CPA.
• Las señales de TCR son transducidas por proteínas invariables denominadas CD3 y ζ, que están unidas de manera no covalente al receptor del Ag para formar el Complejo TCR.
Moléculas accesorias
• Facilitan la transmisión de señales por el complejo TCR,
• Proporcionan “segundas señales” para la activación total,
• Adhesión para estabilizar la unión LT-CPA y permitir que TCR esté unido al Ag el tiempo suficiente para transducir las señales necesarias,
• Regulan la migración de LT
TCR αβ• El receptor de Ag de LT CD4+ y CD8+ es un
heterodímero formado por dos cadenas polipeptídicas transmembranales, denominadas α y β, unidas de forma covalente entre sí mediante puentes disulfuro.
• Cada cadena α y β está constituida por un dominio variable N-terminal parecido al de Ig, un dominio constante, una región transmembranal hidrófoba y una pequeña región citoplásmica.
TCR y Ig
• Estructura similar, pero TCR no se produce en forma secretada ni realiza funciones efectoras por sí mismo.
• Las cadenas de TCR no experimentan cambios en la región C (isotipo) ni maduración de afnidad.
• La afinidad de TCR por péptido-MHC es baja, mucho menor que Ag-Abs.
Proteínas CD3 y ζ del complejo TCR
• CD3 está formada por 3 proteínas: γ, δ y ε, homólogas. Las regiones N-term forman parte de la superfamilia de las Ig.
• Estas moléculas son idénticas en todos los LT independientemente de su especificidad (transducción de señales, no reconocimiento de Ag)
• Dominios citoplásmicos tienen una copia de ITAM (copia conservada.
• ζ en su región citoplásmica tiene 3 ITAM
Funciones de CD3 y ζ
• Después del reconocimiento del Ag, el acontecimiento intracelular más temprano en LT es la fosforilación de Tyr de ITAM de CD3 y ζ por cinasas como Src, Lck y Fyn.
• Las fosfotirosinas sirven como puntos de anclaje para proteínas adaptadoras y para Tyr cinasas con dominios de homología Src (SH2). ZAP-70, activa vías de transducción de señales que producen modificaciones en la expresión génica en LT.
TCR γδ• Se expresa en un pequeño número (menos de 5%)
de linfocitos que no expresan αβ. • No expresan CD4 ni CD8.• Generalmente son abundantes en tejidos
epiteliales.• NO reconocen Ag peptídicos asociados a MHC, ni
están restringidos por MHC. • Algunos reconocen pequeñas moléculas
fosforiladas presentes en micobacterias. • Su diversidad limitada indica que sus ligandos son
conservados.
Correceptores de LT
• Proteínas de membrana que potencian la transmisión de señales del TCR.
• Se unen a las moléculas del MHC (complejo péptido-MHC).
• Los receptores coestimuladores activan LT pero reconocen moléculas en las CPA que no forman parte del complejo péptido-MHC.
CD4 y CD8
• Glucoproteínas de LT que se unen a regiones no polimorfas de MHC.
• Los linfocitos maduros expresan una u otra, NO las dos.
• Fortalecen la unión LT-CPA• CD4 se une con dominio N-term al dominio β2
no polimorfo de MHC clase II.• CD8 se une con dominio N-term al dominio α2
no polimorfo de MHC clase I.
Receptores de la familia CD28
• CD28 proteína transmembranal que transduce señales para activar LT vírgenes.
• LT y LB necesitan DOS señales extracelulares diferentes para iniciar su proliferación y diferenciación a células efectoras.
• Señal 1: Unión de Ag a receptor de Ag (asegura la especificidad)
• Señal 2: Moléculas coestimuladoras
Receptores de la familia CD28• Los coestimuladores mejor definidos para LT son
dos proteínas: B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) expresados en DC, MQ y LB.
• Son reconocidos por receptores específicos de LT CD28
• Unión de B7 de CPA con CD28 de LT induce proteínas antiapoptósicas, estimula la síntesis de factores de crecimiento y otras citocinas y favorece la proliferación y diferenciación de LT.
• CD28 es el principal receptor que libera segundas señales para activar LT.
Receptores de la familia CD28
• Un segundo receptor, CTLA-4 (CD152)es homólogo a CD28 pero se expresa en LT CD4 y CD8 recién activados
• Su función es inhibir la activación de LT al contrarrestar las señales por CD28.
• Otro receptor activador: ICOS• Receptor inhibidor: PD-1
Otras moléculas accesorias de LT
• CD44: LT recién activados expresan concentraciones más altas que los vírgenes. Se une a hialuronato (retiene Lt en focos de infección).
• LT CD4+ expresan CD40L, que se une a CD40 de LB, MQ, CD y las activa. Ayuda a estimular LB para secretar Abs, activación de MQ, etc.
• LT activados expresan ligando de Fas (CD95). Su unión a Fas produce apoptosis y elimina LT estimulados repetidamente por Ag
BCR
• Es un anticuerpo en la superficie de la célula• Cola citoplásmica muy corta, no transduce
señales• Molécula heterodimérica transduce señales:
Igα/Igβ (cola citoplásmica larga)• Proporciona señales activadoras a LB cuando 2 o
más moléculas receptoras se aproximan, o los entrecruzan Ag multivalentes.
Correceptor de LB• La activación de LB se potencia por señales
procedentes de las proteínas del complemento y el complejo correceptor CD21.
• El principal componente del sistema es C3 y su escisión da lugar a C3b, que se une al MO o Ag-Abs. C3b se degrada para dar C3d.
• LB expresan receptor para C3d, receptor de complemento tipo 2 (CR2, o CD21).
• CR2 se expresa en complejo con CD19 y CD81 (TAPA-1)
Sinapsis inmunitaria• TCR y las moléculas accesorias de la membrana
plasmática de LT se mueven de manera coordinada con sus ligandos sobre la mebrana de las CPA para formar una estructura supramolecular transitoria.