ARTICLE ORIGINAL

Recommandations concernant la prévention et la priseen charge des tuberculoses survenant sous infliximab

GTI (Groupe tuberculose et infliximab)1*, Afssaps2

Résumé – Un nombre inhabituel de cas de tuberculoses souvent miliaires ou disséminées a été constatéchez des patients traités par infliximab pour polyarthrite rhumatoïde ou maladie de Crohn. Des recomman-dations françaises ont été établies, définissant les patients à risque, les méthodes de dépistage des patientsà risque et les traitements préventifs éventuels. Cette mise au point a également pour objectif d’aider lesprescripteurs dans la prise en charge d’une tuberculose, avant ou pendant un traitement par infliximab.© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

tuberculose / anti-TNF-α / infliximab / recommandations

Summary – Recommendations about the prevention and management of tuberculosis in patientstaking infliximab. An unusually large number of cases of tuberculosis, often with miliary or dissemination,has been reported in patients taking infliximab for rheumatoid arthritis or Crohn’s disease. Recommenda-tions have been issued in France regarding the definition of high-risk patients, the screening methods to beused in these patients, and possible prophylactic treatments. The present update is also intended to helpphysicians manage tuberculosis occurring before or during infliximab therapy. © 2002 Éditions scientifi-ques et médicales Elsevier SAS

anti-TNFα / infliximab / recommendations / tuberculosis

L’infliximab (Remicadet) est un anticorps monoclonalqui inhibe l’activité biologique du facteur de nécrose

tumorale alpha (TNF-α). Il est indiqué dans le traite-ment au long cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR)active [1], la maladie de Crohn active et sévère [2], dontl’indication a été très récemment restreinte aux patientsqui n’ont pas répondu malgré un traitement appropriéet bien conduit par un corticoïde et un immunosup-presseur ou chez les patients intolérants ou ayant descontre-indications médicales à de tels traitements.

Depuis la commercialisation de l’infliximab en 1998,les données internationales de pharmacovigilanceconfirment que le risque d’infections est préoccupant,notamment en ce qui concerne la tuberculose. Ainsi,jusqu’à fin 2001, environ 130 cas de tuberculose active(tuberculoses miliaires ou de localisation extrapulmo-naire) dans 40 % des cas ont été rapportés, dont cer

*Correspondance et tirés à part : D. Salmon : service de médecine interne,hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14,France.1 Membres du GTI (Groupe tuberculose et infliximab) : V. Abitbol,F. Berenbaum, M. Breban, F. Bricaire, J.F. Colombel, B. Dautzen-berg, P. Dellamonica, D. Dusser, D. Emilie, B. Flourie, D. Heres-bach, M. Lemann, C. Leport, O. Lortholary, X. Mariette, C.Michelet, C. Roux, D. Salmon, D. Vittecoq au nom de l’APPIT(Association des professeurs de pathologie infectieuse tropicale), dela Société française de gastro-entérologie, de la Société française derhumatologie et de la Société de pneumologie de langue française.2 Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (www.afssaps.sante.fr)

Rev Rhum [Ed Fr] 2002 ; 69 : 256-9Recommendations about the prevention and management of tuberculosis in patients taking infliximab –

Joint bone spine 2002; 69; 170-72© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés

S1169833002003204/FLA

tains ont été fatals [3]. Ce risque de tuberculose a amenél’Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire desproduits de santé) à réviser l’autorisation de mise sur lemarché de l’infliximab, en renforçant les contre-indications et les précautions d’emploi.

Cette mise au point a pour objectif d’aider les pres-cripteurs dans la prise en charge et le dépistage d’unetuberculose, avant ou pendant un traitement par inflixi-mab.

QUELS SONT LES PATIENTS À RISQUE ?

Les patients à risque sont soit des sujets ayant unetuberculose latente (ou tuberculose–infection), risquede réactivation tuberculeuse sous infliximab et, définispar :– sujet ayant fait une tuberculose dans le passé, maisayant été traité avant 1970, ou n’ayant pas eu untraitement d’au moins six mois comprenant au moinsdeux mois du couple rifampicine–pyrazinamide ;– sujet ayant une IDR à la tuberculine à 10 UI >10 mm à distance du BCG (> 10 ans) ou phlycténu-laire, n’ayant jamais fait de tuberculose active et n’ayantjamais reçu de traitement ;– sujet ayant des séquelles tuberculeusesimportantes > à 1 cm3 sans que l’on ait la certituded’un traitement stérilisant.

Le risque de primo-infection tuberculeuse (virage ouaugmentation de diamètre de l’IDR à la tuberculine deplus de 10 mm, après contact avec une personne atteinted’une tuberculose), est faible chez les patients sousinfliximab. Les patients seront cependant informés dece risque et il leur sera recommandé d’éviter, dans lamesure du possible, le contact avec les personnes conta-gieuses et si un tel contact est suspecté, de consulter.

Les sujets ayant fait une tuberculose active mais ayantété traités au moins six mois avec au moins deux moisdu couple rifampicine–pyrazinamide ne sont a prioriplus à risque de réactivation.

EN CAS DE TUBERCULOSE ACTIVE (OUTUBERCULOSE MALADIE)

Les sujets suspects de tuberculose active devront béné-ficier d’un bilan diagnostic complet à la recherche decette maladie et d’un traitement antituberculeux com-plet.

Si une tuberculose est suspectée ou diagnostiquée, letraitement par infliximab doit être différé.

COMMENT DÉPISTER UN PATIENT À RISQUE ?

Avant de débuter un traitement par infliximab, il estnécessaire d’évaluer pour chaque patient le risque detuberculose latente ou active par :– un interrogatoire détaillé comprenant la notion et ladate de vaccination par le BCG et le résultat des IDRanciennes à la tuberculine,– la notion de contage (antécédents familiaux y com-pris dans l’enfance),– la notion d’exposition (origine ou séjours prolongésdans un pays de forte endémie…), les antécédentspersonnels de tuberculose (latente ou active), la notionde traitement anti-tuberculeux antérieur (médicamentsprescrits, dose et durée). Les signes cliniques de tuber-culose maladie (signes généraux, pulmonaires ou extra-pulmonaires) seront systématiquement recherchés.– Une radiographie pulmonaire et une intradermo-réaction à la tuberculine à 10 UI3 chez tous les patientsdoivent être réalisées. La présence d’une IDR phycté-nulaire nécessite la recherche de BK par tubage troisjours de suite. Un scanner thoracique est indiqué avecéventuel avis spécialisé s’il existe des images évocatricesde séquelles tuberculeuses à la radiographie pulmo-naire.– Il est recommandé de noter les dates de ces examenssur la carte « patient » qui sera délivrée au patient avec letraitement.

PRISE EN CHARGE D’UNE TUBERCULOSE LATENTE

Avant d’instaurer un traitement par infliximab, unechimioprophylaxie antituberculeuse est mise en routechez tous les sujets à fort risque de réactivation tuber-culeuse ou en cas de primo-infection.

Deux schémas thérapeutiques concernant le traite-ment prophylactique sont possibles :– association rifampicine (Rifadinet) :10 mg/kg/j + pyrazinamide (Pirilènet) : 20 mg/kg/j enune seule prise pour les deux traitements et pendantdeux mois. Ce schéma n’a cependant été validé à viséeprophylactique que chez les sujets VIH + [4-6] ;– association rifampicine (Rifadinet) : 10 mg/kg/j enune seule prise + isoniazide (Rimifont) : 4 mg/kg/j pen-dant trois mois ou Rifinaht (deux comprimés/j en uneseule prise).

3 Une nouvelle tuberculine devrait être prochainement disponiblequi nécessitera une réévaluation du seuil de risque.

Prévention et prise en charge des tuberculoses survenant sous infliximab 257

L’isoniazide seul pendant neuf mois est une alterna-tive en cas de toxicité hépatique ou chez les sujets trèsâgés ou cirrhotiques.

Cette prévention doit être mise en route au moinstrois semaines avant la première perfusion d’infliximab.

Si les BK tubages reviennent positifs, un traitementcuratif remplacera le traitement prophylactique.

La surveillance est celle d’un traitement antitubercu-leux classique.

Il n’y a pas lieu de traiter un patient ayant un antécé-dent de tuberculose correctement traitée.

PRISE EN CHARGE D’UNE TUBERCULOSE ACTIVEDIAGNOSTIQUÉE AVANT L’INITIATIONOU SURVENANT SOUS INFLIXIMAB [4]

Tous les patients doivent être informés de la nécessitéde consulter un médecin en cas d’apparition de signesou de symptômes évoquant une tuberculose (toux per-sistante, asthénie, perte de poids, fièvre) pendant oujusqu’à six mois après l’administration de la dernièreprise d’infliximab.

En cas de suspicion de tuberculose, les examens sui-vants doivent être réalisés :– recherche de BK trois jours de suite par crachats outubages, IDR à la tuberculine, radiographie pulmonaireéventuellement complétée d’un scanner thoracique encas de doute (nodule, adénopathie), ECBU à la recher-che d’une leucocyturie ;– les autres examens et prélèvements bactériologiquesseront orientés selon la localisation et les manifestationscliniques ;– un test tuberculinique peut s’avérer faussement néga-tif chez les patients immunodéprimés ou sévèrementmalades.

Le traitement curatif comporte :– une trithérapie : rifampicine (10 mg/kg/j en une seuleprise), isonazide (4 mg/kg/j), pyrazinamide (20 mg/kg/jen une prise) pendant les deux premiers mois, poursui-vis ensuite par une bithérapie : rifampicine + isoniazide.L’éthambutol (20 mg/kg/j) doit être associé pendant lesdeux premiers mois en cas de rechute ou de suspicion derésistance (patient originaire d’un pays d’endémie).

Le traitement peut être simplifié par utilisation deRifatert (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide) à ladose d’un comprimé pour 12 kg pendant les deuxpremiers mois puis Rifinaht deux comprimés durantquatre mois (si poids 50–70 kg).

Il est n’est pas souhaitable d’initier le traitement deces patients dans les services fréquentés par d’autrespatients immunodéprimés par l’infliximab.

La durée totale du traitement sans reprise d’inflixi-mab dépend de la localisation :– tuberculose pulmonaire ou monoganglionnaire : sixà neuf mois ;– tuberculose disséminée ou pluriganglionnaire : neufmois (l’évolution étant souvent lentement favorable) ;– tuberculoses osseuses ou neuroméningée : 12 moisau moins.

La surveillance du traitement est celle d’un traitementantituberculeux classique.

Un contrôle de la négativité de l’expectoration estutile vers le 15e jour dans les formes initialement bacilli-fères.

Peut-on reprendre le traitement par infliximab ?

En l’absence de données prospectives, il n’est pas recom-mandé de reprendre l’infliximab. Si l’intérêt clinique del’infliximab est considéré comme majeur, le traitementpar infliximab ne sera repris qu’après un délai supérieurou égal à deux mois, après s’être assuré de la normalisa-tion complète des signes cliniques, radiologiques et/oubiologiques (négativité des recherches de BK).

En l’état actuel des connaissances, il est recommandéde poursuivre le traitement antituberculeux (isoniazideseul ou isoniazide + rifampicine) de façon prolongée encas de reprise du traitement par infliximab. Une sur-veillance particulière est alors nécessaire en s’entourantd’une approche multidisciplinaire.

Prescription d’un traitement corticoïde par voiegénérale ou locale en cas de tuberculose sousinfliximab

Il n’y a pas de contre-indication à une corticothérapieintra-articulaire ou par voie générale. Elle est mêmeindiquée dans certaines formes graves de tuberculose(méningite, péricardite, miliaire sévère). Celle-ci peuts’avérer moins efficace du fait de l’administration conco-mitante de rifampicine qui augmente le catabolisme descorticoïdes, aussi les doses devront être augmentées de40 %.

CONCLUSION

L’utilisation de ces recommandations devraient per-mettre de réduire significativement la fréquence et lagravité des tuberculoses sous infliximab. Cependant,

258 D. Salmon

une vigilance reste nécessaire car d’autres infectionsopportunistes sont susceptibles d’être favorisées parl’infliximab. En l’état actuel des connaissances, de nom-breuses incertitudes persistent et ces recommandationssont susceptibles d’évoluer dans un futur proche.

REFERENCES

1 Lipsky PE, Van der Heijde DM, Saint-Clair EW, Furst DE,Breedveld FC, Kalden JR, et al. Infliximab and methotrexate inthe treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000 ;343 : 1594-602.

2 Rutgeerts P, D’Haens G, Targan S, Vasiliauskas E,Hanauer SB, Present L, et al. Efficacy and safety of retreatmentwith anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to main-

tain remission in Crohn’s disease. Gastroenterology 1999 ; 117 :761-9.

3 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J,Schwieterman WD, et al. Tuberculosis associated with inflixi-mab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl JMed 2001 ; 345 : 1098-104.

4 Haas S. Mycobacterium tuberculosis. In : Mandell GL, Ben-nett JE, Dolin R, Eds. Principle and practice of infectiousdiseases. 5th ed. London : Churchill-Livingstone ; 2000.p. 2576-607.

5 Babu Swai O, Aluoch JA, Githui WA, Thiong’o R,Edwards EA, Darbyshire JH, et al. Controlled clinical trial of aregimen of two durations for the treatment of isoniazid resistantpulmonary tuberculosis. Tubercle 1988 ; 69 : 5-14.

6 Rose DN. Short course prophylaxis againts tuberculosis inHIV-infected patients. Ann Intern Med 1998 ; 129 : 779-86.

Prévention et prise en charge des tuberculoses survenant sous infliximab 259