Rekommandationer for knoglemarvstransplantationcrossmatch udelades. o hvis en given protokol kræver udførelse af CDC crossmatch. Crossmatch skal altid udføres i forhold til Fred

1

Rekommandationer for knoglemarvstransplantation

Denne oversigt er udarbejdet af Dansk Haeligmatologisk Selskabs transplantationsudvalg Konklusioner og de vigtigste referencer udvalget har anvendt praeligsenteres for hver sygdomsenhed ved nogle sygdomme er der et desuden et afsnit med baggrundsviden

For hver sygdomsgruppe fremgaringr seneste revisionsdato Rekommandationerne vil loslashbende blive opdateret af udvalget

Udvalgets medlemmer foraringr 2016

Ilse Christiansen Jette Goslashrloslashv Soslashnderskov Jan Noslashrgaard Morten Krogh-Jensen Carsten Heilmann Henrik Hasle Lene Meldgaard Knudsen Bendt Nielsen Henrik Sengeloslashv (formand) Thomas Stauffer Larsen Gitte Olesen Niels Smedegaard Andersen Lone Smidstrup Friis Lars Munksgaard Jesper Stentoft Jacob Haaber

2

Indholdsfortegnelse Valg af donor og vaeligvstypning 3 Transplantation med alternative donorer hos voksne 13 Non myeloablativ stamcelletransplantation (rdquomini-KMTrdquo) 20 Akutte Leukaeligmier 22 ALL hos voksne 22 ALL hos boslashrn lt18 aringr 26 AML hos voksne 29 AML hos boslashrn lt18 aringr 36 MDS 39 MDS hos voksne 39 CMML 48 JMML og MDS hos boslashrn lt 18 aringr 53 KRONISKE LEUKAEligMIER 57 CLL 57 CML 62 LYMFOMER 64 Lymfoblastaeligrt lymfom 64 Burkittrsquos lymfom 68 Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) 71 Mantle cell lymfom 78 Marginal Zone Lymfom 84 Follikulaeligrt lymfom 87 Perifere T-Celle Lymfomer 97 Hodgkin Lymfom (HL) 100 Svaeligr erhvervet aplastisk anaeligmi (SAA) 105 Paroxysmal Nocturn Haeligmoglobinuri PNH 110 Myelomatose 113 Myelofibrose 116 Retransplantation af boslashrn 119 Thalassaeligmier 123 Kronisk granulomatoslashs sygdom 127

3

Valg af donor og vaeligvstypning

senest revideret September 2016

Krav om Informeret samtykke donor alder og risici Donor skal afgive informeret samtykke om noslashdvendigt ved stedfortraeligder I forbindelse med donation fra boslashrn skal foraeligldrene give tilladelse og der skal om muligt vaeligre accept fra barnet Der maring ikke foreligge en tilstand der medfoslashrer oslashget risiko for donor i forbindelse med hoslashst af knoglemarv eller perifere stamceller Donor maring ikke have en sygdom der kan overfoslashres til patienten i forbindelse med transplantation herunder vaeligsentlig autoimmun sygdom immundefekt eller infektion Malign sygdom inkl tidligere malign sygdom er som hovedregel eksklusionsgrund fraset behandlet basalcellecarcinom og carcinoma in situ i cervix I specielle tilfaeliglde kan en soslashskende donor med tidligere malign sygdom accepteres Droslashftes altid med transplantationscenter Donor maring dog ikke tidligere have modtaget cytotoksisk kemoterapi Donoralder HLA identisk soslashskende donor Enhver donor som er rask og i stand til at donere perifere stamceller uden oslashget risiko vil kunne accepteres Vejledende oslashvre alder for donation af perifere stamceller er saeligdvanligvis 72 aringr Nedre aldersgraelignse for donation af knoglemarvsstamceller er saeligdvanligvis 1 aringr For hoslashst af perifere stamceller paring boslashrn skal proceduren kunne gennemfoslashres uden anlaeligggelse af et centralt venekateter hvilket typisk ikke kan ske foslashr efter 10 aringrs alderen Alternativ donor Aldersgraelignse for ubeslaeliggtet donor bestemmes af donorregister I almindelighed er oslashverste aldersgraelignse 55-60 aringr En haploidentisk donor som donerer knoglemarv skal vaeligre mellem 18 og 60 aringr

Krav til Vaeligvstype Der foretraeligkkes altid som 1 valg en HLA-identisk soslashskende donor Hvis en saringdan ikke eksisterer soslashges der tilladelse til at finde en fremmed forlige donor I Danmark undersoslashges altid 5 vaeligvstyper Klasse I HLA-A -B og ndashC samt klasse II HLA-DRB1 og -DQB1 Bedst er en donor med forlig paring rdquohigh-resolutionrdquo niveau i alle 10 alleller Ved fuldt 1010 allel forlig eller 910 allel forlig tages der hoslashjde for HLA-DPB1 (se tabel 1) Uforlig kan accepteres og er afhaeligngig af konditionerings type (se prioritering tabel 1)

4

Donor inkl HLA forlig Konditionering hvor donor kan

anvendes

Yderligere HLA og stamcelle specifikationer

Sygdomme hvor donor

kan accepteres

1 Valg HLA identisk soslashskende donor

Myelo- til non-myeloablativ

Evt syngen donor ved ikke malign sygdom Syngen donor kan ikke anvendes ved non-myeloablativ konditionering

Alle

2 Valg HLA 1010 allel forligelig fremmed donor


Match gt permissivt forlig foretraeligkkes frem for non-permissivt forlig paring HLA-DPB1

Alle

3 Valg Et allel uforlig Myelo- til non-myeloablativ

Mismatch paring HLA-DQB1 taringles bedre end mismatch er paring HLA-A -B -C eller -DRB1 HLA-C(0303)(0304) er et permissivt uforlig Match gt permissivt forlig foretraeligkkes frem for non-permissivt forlig paring HLA-DPB1 Non-myeloablativ konditionering Ved en 910 allel forligelig donor tilstraeligbes at patienten ikke er homozygot i mismatch locus samtidig med at donor er heterozygot (HVG mismatch)

Alle

Et antigen uforlig paring HLA-DQB1

Myeloablativ

Foretraeligkkes frem for allel uforlig paring HLA-A -B -C eller -DRB1

4valg Et antigen uforlig paring HLA-A -B -C eller -DRB1

Myeloablativ inkl SAA regime Ikke FluTreo

Knoglemarv uforlig paring HLA-B og HLA-C taringles bedre end uforlig paring HLA-A og DRB1 Perifert blod uforlig paring HLA-C taringles daringrligst

Alle

Et antigen uforlig paring klasse I +- et allel uforlig paring klasse I eller 2 allel uforlig paring klasse I Antigenallel uforlig paring Klasse II Der skal vaeligre allel forlig i mindst eacutet HLA-DRB1 og eacutet HLA-DQB1 locus

Non-myeloablativ Mismatch protokol

Hvis patient er homozygot i mismatch locus skal donor vaeligre heterozygot i det locus hvor eacutet allel skal matche patient svarende til kun 1 antigen HvG mismatch Eks pt (A0101) og donor(A0101 A0201)

Ikke anvendes til CMML

5 valg Navlesnorsblod Myeloablativ Se prioritering af af navlesnorsblod nedenstaringende

Anvendes kun til AML ALL

5

Tabel 1 Valg af donor i prioriteret raeligkkefoslashlge

Krav til antistoffer hos patient og donor

Luminex baseret HLA antistofundersoslashgelse skal udfoslashres paring alle patienter Patienten boslashr ikke have antistoffer mod donors HLA-A -B -C -DRB1 og -DQB1 og der boslashr heller ikke saring vidt muligt vaeligre antistoffer overfor andre rdquoLow expression locirdquo antigener hos donor

CDC crossmatch skal udfoslashres i flg Situationer

o hvis der er uforlig i de loci som rutinemaeligssigt undersoslashges (HLA-A -B -C -DRB1 og -DQB1) Resultatet af en crossmatch skal sammenholdes med patientens antistofprofil En positiv CDC crossmatch er en kontraindikation hvis den kan tilskrives donorspecifikke IgG antistoffer paringvist ved en Luminex metode

o hvis patienten har faringet paringvist antistoffer mod andre HLA loci end ovenfor naeligvnt En positiv crossmatch betragtes da som en kontraindikation Hvis en supplerende HLA typebestemmelse paringviser forlig mellem patient og donor kan crossmatch udelades

o hvis en given protokol kraeligver udfoslashrelse af CDC crossmatch Crossmatch skal altid udfoslashres i forhold til Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) protokol 2206

Ved anvendelse af navlesnorsblod udfoslashres crossmatch ikke

Paring transplantationstidspunktet skal der foreligge en Luminex analyse paring patientblodproslashve som ikke maring vaeligre aeligldre end 1 maringned

Sekundaeligre udvaeliglgelseskriterier Vaeligvstype laboratorier varetager soslashgning efter fremmede donorer Der stiles saeligdvanligvis efter at finde minimum to fremmede donorer til en patient forud for en transplantation saringledes at der er en backup som kan aktiveres Naringr der foreligger flere donorer med samme HLA match grad anvendes sekundaeligre udvaeliglgelses kriterier Donor med faeligrrest points iht Tabel 2) faringr 1 prioritet

MDS Haploidentisk donor Non-myeloablativ

konditionering Se prioritering af haploidentisk donor nedenfor

Anvendes kun til AML ALL Lymfom

6

Tabel 2 Sekundaeligre udvaeliglgelses kriterier

Algoritme til valg af haploidentisk donor Kan vaeligre en soslashskende inkl halvsoslashskende et barn eller en foraeligldre i alderen 18-60 aringr Der tilstraeligbes CMV-negativ donor til CMV-negativ patient Undgaring AB0 major uforlig Foslashrste prioritet vil vaeligre en rask soslashskende inkl halvsoslashskende som opfylder de to naeligvnte kriterier Hvis kriterier ikke opfyldes af mulige soslashskende er anden prioritet et barn eller en foraeliglder som opfylder begge kriterier Hvis ingen af donorerne opfylder begge kriterier vaeliglges den rdquobedsterdquo For boslashrn kan der vaeligre individuelle kriterier fx KIR-type

Kriterium Points

Alder paring donorer

lt 30 aringr 0

30-45 aringr 1

gt 45 aringr 2

CMV status

Negativ patient

CMV positiv donor 1

CMV negativ donor 0

Positiv patient

CMV negativ donor 05

CMV positiv donor 0

Koslashn og tidl graviditet

Patient en mand

Donor mand 0

Donor kvinde 1

Patient en kvinde

Donor tidl Gravid kvinde

05

Donor andet 0

AB0 i forhold til patient

AB0 forlig 0

AB0 uforlig 05

7

Algoritme til valg af navlesnorsblod Valg af navlesnorsblod baseres paring det totale antal nukleaeligre celler (TNC) i det kryopreserverede produkt og grad af vaeligvstype match paring HLA-A B antigen- og DRB1 allel-niveau Det gaeliglder at jo mere HLA uforlig der er mellem donor og patient desto stoslashrre skal celledosis vaeligre Hvis det er muligt indenfor nedenstaringende rammer vil det vaeligre en fordel med yderligere match saringvel paring C-locus som paring allelniveau Til boslashrn Foslashlgende krav stilles til celletal ved forskellige grader af uforlig

AB-DRB1 forligelighed Mindste acceptable dosis TNC pr kg patientvaeliggt

66 forlig 30 x 107

56 forlig 35 x 107

46 forlig 50 x 107

Til Voksne Valg i prioriteret raeligkkefoslashlge

1 Blod fra enkelt 66 match navlesnor med 30 x 107 TNC recipient kg

2 Blod fra enkelt 56 match navlesnor med 40 x 107 TNC recipient kg 3 Blod fra to navlesnore

46 loci forlig mellem patient og navlesnor samt de to navlesnore indbyrdes

Hver navlesnor skal indeholde 15 x 107 TNC recipient kg

Unit 1 Vaeliglg unit med fleste HLA match ud fra units med doser 15 x 107 TNC recipient kg

Unit 2 Vaeliglg unit med fleste HLA match ud fra de tilbagevaeligrende units med

doser 15 x 107 TNC recipient kg med mindre der er en unit med 1 antigen

daringrligere match som indeholder en celle dosis som er dobbelt saring stor end den units med det bedre match

Hvis der er flere navlesnore med samme grad af HLA match og 15 x 107 TNCkg recipient prioriteres som foslashlger

1 Flest TNC 2 Flest CD34+ 3 Match paring DRB1 har stoslashrst prioritet

Vaeligvstyper og terminologi HLA-komplekset er meget polymorft og sammensat af flere komponenter hvor der skelnes mellem loci som eksprimeres kraftigt og loci som eksprimeres svagt hhv rdquohigh expresssion locirdquo (HEL) og rdquolow expression locirdquo (LEL) Klasse I HLA-A -B og -C og klasse II HLA-DRB1 er HEL mens klasse II HLA-DQB1 DQA1 DPB1 og DRB345 er LEL For hvert locus findes

8

et stort antal alleler som koder for forskellige HLA molekyler Vaeligvstypeforskelle mellem to individer skyldes at de indbyrdes har forskellige alleler paring samme locus Vaeligvstyper navngives med angivelse af gennavnet HLA efterfulgt af det specifikke locus fx A efterfulgt af et unikt nummer som bestaringr af op til 4 saeligt af cifre adskilt med kolon Et allel har som minimum et nummer som bestaringr af 2 saeligt af cifre Laeligngere numre findes men er ikke relevante i transplantationssammenhaelignge Cifrene foran det foslashrste kolon beskriver typen der ofte svarer til det serologiske antigen fx HLA-A02 bestemt ved DNA baseret teknik der svarer til HLA-A2 bestemt ved serologisk teknik De naeligste cifre beskriver subtyper der adskiller sig ved en eller flere nukleotid substitutioner der aeligndrer aminosyresekvensen i det udtrykte protein i fx HLA-A0201 HLA-A0202 og HLA-A0206 Et P til slut angiver en gruppe af alleler hvor nukleotid sekvensen koder for samme protein sekvens i den antigenpraeligsenterende region Tilsvarende et G til slut angiver en gruppe af alleler hvor nukleotidsekvensen er identisk i den antigenpraeligsenterende region Alleler der tilhoslashrer samme P eller G gruppe betragtes paring nuvaeligrende tidspunkt som funktionelt ens Et N til slut angiver at det drejer sig om et null-allel dvs et allel som ikke udtrykkes fx HLA-A2409N Null-alleler skal altid udredes Uforlig kan angives paring antigen- eller allelniveau

Antigenniveau Opdeler HLA i grupper af familier der historisk blev identificeret med serologisk teknik hvor et panel af kendte antistoffer skelnede mellem forskellige antigener Efterharingnden som de serologiske teknikker blev forbedret stod det klart at nogle af de definerede antigener bestod af flere taeligt beslaeliggtede antigener Fx HLA-B15 (hovedtype) bestod af flere serologiske specificiteter (split) HLA-B62 B63 B75 mm og kan angives som fx HLA-B62(15) Efterharingnden er den serologiske metodologi erstattet af DNA-baserede teknikker En HLA-type paring antigen-niveau defineret med DNA baseret teknik kaldes ogsaring low resolution og angives som fx HLA-A01 Denne type korresponderer som udgangspunkt med den serologiske antigentype hvorfor man har bibeholdt betegnelsen antigenniveau

Allelniveau Angiver HLA typer hvor de forskellige typer adskiller sig ved en eller flere nukleotid substitutioner der aeligndrer aminosyresekvensen i det udtrykte HLA molekyle Forskellene er saring smaring at de ikke konsekvent kan skelnes med serologisk teknik Allelniveau angives som fx HLA-A0201 eller HLA-B1501 Allelnivau ogsaring kaldet high resolution kan kun defineres med DNA baserede teknikker

Uforlig paring antigen og allel niveau mellem donor og patient Ved antigenuforlig forstaringr vi en donor og en patient der er forskellige paring low resolution niveau fx Donor HLA-A0201 og patient HLA-A1501 Ved alleluforlig forstaringr vi en donor og en patient som er forskellig paring high resolution niveau fx Donor HLA-A0201 og patient HLA-A0205 Saringledes opfatter vi en 1010 allelforligelig donor som en donor der er identisk med patienten paring high resolution niveau (allelniveau) for HLA-A -B -C -DRB1 og -DQB1 (svarende til i alt 10 alleler) Ved en 910 allelforligelig donor forstarings en donor der er

9

identisk paring high resolution niveau med patienten paring 9 ud af 10 alleler men forskellig paring 1 allel

Nogle uforlig er bedre tolereret end andre Det er vist at et isoleret allel eller antigen uforlig i HLA-DQB1 synes at vaeligre uden betydning for overall survival sygdomsfri overlevelse non-relaps mortalitet og incidens af graft versus host sygdom grad III-IV Det samme gaeliglder for eacutet HLA-C (0303)(0304) uforlig i sammenligning med uforlig paring oslashvrige HLA-C loci Det garingr under benaeligvnelsen rdquopermissivt uforligrdquo Paring lignende maringde gaeliglder for HLA-DPB1 at der foruden match foreligger flere permissive forlig som er tilladelige og ikke aeligndrer overlevelsen iftfuld match De forlig som forringer behandlingsresultaterne benaeligvnes rdquonon-permissive uforligrdquo

Referencer Petersdorf EW et al Major-histocompatibility-complex Class I alleles and antigens in hematopoietic-cell transplantation NEJM 345 1794-1800 2001 Rubinstein P et al Unrelated donor HCT in children with acute leukemia risks and benefits of umbilical cord blood (CB) versus bone marrow (BM) ASH Dec 2005 Stefanie J Lee et al High-resolution donor-recipient HLA-matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation Blood 20071104576-83 Stefanie J Lee et al Principles and tools for Selection of Umbilical Cord Blood and Unrelated Adult Donor Grafts Biol Blood Marrow Transplant 2008 14112-19 University of Minnesota Blood amp Marrow Transplantation ProgramTransplantation of Unrelated Umbilical Cord Blood for Patients with Hematological Diseases with CyclophosphamideFludarabineTotal body irradiation Myeloablative preparative Regimen A Multi-Center Phase III Randomised Trial of Reduced Intensity (RIC) Conditioning and Transplantation of Double Unrelated Umbilical Cord Blood (dUCB) versus HLA-Haploidentical Related Bone Marrow (Haplo) for Patients with Hematologic Malignansies BMT Clinical Trial Networks Protocol 1101 wwwhlaallelesorg

Robert A Bray et al National Marrow Donor Program HLA matching Guidelines for unrelated Adult Donor Hematopoietic Cell Transplant Biol Blood Marrow Transplant 2008 14 45-53 Mary Eapen et al Effect of donorndashrecipient HLA matching at HLA A B C and DRB1 on outcomes after umbilical-cord blood transplantation for leukaemia and myelodysplastic syndrome a retrospective analysis Lancet Oncol 2011 12 1214ndash21

Mattsson J et al Cytotoxic crossmatch analysis before allo-SCT is a poor diagnostic tool for prediction of rejection Bone Marrow Transplant 2010 Feb45(2)235-8 Christina Bade-Doeding et al Mismatches outside exons 2 and 3 do not alter the peptide motif of the allele group B4402P Human Immunology 2011 72 1039-1044 Xia Y et al Evaluating the potential impact of mismatches outside the antigen recognition site in unrelated hematopoietic stem cell transplantation HLA-DRB11454 and DRB1140101 Tissue Antigens 2009 73(6) 595ndash598

10

Takanashi M et al The impact of anti_HLA antibodies on unrelated cord blood transplantations Blood 2010 116 2839-46 Cutler et al Donor specific anti-HLA antibodies predict outcome in double umbilical cord blood transplantation Blood 2011 118 6691-97 Spellman S et al The detection of donor-directed HLA-specific alloantibodies in recipients of unrelated hematopoietic cell transplantation is predictive of graft failure Blood 2010 115 2704-8 Spellman S et al A perspective on the selection of unrelated donors and cord blood units for transplantation Blood 2012 120(2) 259-265 Woolfrey et al HLA-C antigen mismatches are associated with worse outcomes in unrelated peripheral blood stem cell transplantation Biol Blood Marrow Transplant 2011 June 17(6) 885-892 Fleischauer K et al Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation a retrospektive study Lancet Oncol 2012 13 366-24

Fernandez-Vina MA et al Identification of a permissible HLA mismatch in hematopoietic stem cell transplantation Blood 2014 123 1270 ndash 78 Fernandez-Vina MA et al Multiple mismatches at the low expression HLA loci DP DQ DRB345 associate with adverse outcomes in hematopoietic stem cell transplantation Blood 2013 121 4603-10 Pidala J et al Nonpermissive HLA-DPB1 mismatch increases mortality after Myeloablative unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation Blood 2014 124 2596-606 Taniguchi K et al Donor derived antibody production in patients undergoing SCT from HLA antibody-positive donors Bone Marrow Transplant 2012 47 1338-42 Ciurea S et al Donor-specific anti HLA Abs and graft failure in matched unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation Blood 2011 118 5957-64 Kollman C et al Donor characteristics as risk factors in recipients after transplantation of bone marrow from unrelated donors The effect of donor age Blood 98 2043-51 2001 Martin Schimdt-Heiber et al CMV serostatus still has an important prognostic impact in de novo acute leukemia patients after allgeneic stem cell transplantation a report from the Acute Leukemia Working Party of EBMT Baeligood 2013 122 3359-64 Ljungman P et al Donor CMV status influences the outcome of allogeneic stem cell transplantation a study by the European Group for Blood and Marrow Transplantation CID 2014 59 473-81 M Stern et al Female-Versus-Male Alloreactivity as a Model for Minor Histocompatibility Antigens in Hematopoietic Stem Cell Transplantation American Journal of Transplantation 2008 8 2149-57 Logan AC et al ABO Mismatch is Associated with Increased Nonrelapse Mortality after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Biol Blood Marrow Transplant 2015 Jan 5

Vedroslashrende PTCy haplo allogen HCT

Haplo-udbytte

11

Luznik L Jalla S Engstrom LW Iannone R Fuchs EJ Durable engraftment of major histocompatibility complex-incompatible cells after nonmyeloablative conditioning with fludarabine low-dose total body irradiation and posttransplantation cyclophosphamide Blood 2001 Dec 198(12)3456-64 ODonnell PV Luznik L Jones RJ Vogelsang GB Leffell MS Phelps M Rhubart P Cowan K Piantados S Fuchs EJ Nonmyeloablative bone marrow transplantation from partially HLA-mismatched related donors using posttransplantation cyclophosphamideBiol Blood Marrow Transplant 20028(7)377-86 Maris M Shizuru JA Petersdorf E Hegenbart U Sandmaier BM Maloney DG Storer B Lange T Chauncey T Deininger M Poumlnisch W Anasetti C Woolfrey A Little MT Blume KG McSweeney PA Storb RF Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgrafting immunosuppression with cyclosporine and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological diseases Blood 2003 Feb 15101(4)1620-9 Brunstein CG Fuchs EJ Carter SL Karanes C Costa LJ Wu J Devine SM Wingard JR Aljitawi OS Cutler CS Jagasia MH Ballen KK Eapen M ODonnell PV Alternative donor transplantation after reduced intensity conditioning results of parallel phase 2 trials using partially HLA-mismatched related bone marrow or unrelated double umbilical cord blood grafts Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network Blood 2011 Jul 14118(2)282-8 doi 101182blood-2011-03-344853 Bashey A Zhang X Sizemore CA Manion K Brown S Holland HK Morris LE Solomon SR T-cell-replete HLA-haploidentical hematopoietic transplantation for hematologic malignancies using post-transplantation cyclophosphamide results in outcomes equivalent to those of contemporaneous HLA-matched related and unrelated donor transplantation J Clin Oncol 2013 Apr 131(10)1310-6 Di Stasi A

1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1

Alousi A1 Qazilbash MH

1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE

1 Ciurea SO Similar transplantation

outcomes for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with haploidentical versus 1010 human leukocyte antigen-matched unrelated and related donors Biol Blood Marrow Transplant 2014 Dec20(12)1975-81

Haplo ved Hodgkins Burroughs LM

1 ODonnell PV Sandmaier BM Storer BE Luznik L Symons HJ Jones RJ Ambinder RF Maris

MB Blume KG Niederwieser DW Bruno B Maziarz RT Pulsipher MA Petersen FB Storb R Fuchs EJ Maloney DG Comparison of outcomes of HLA-matched related unrelated or HLA-haploidentical related hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative conditioning for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma Biol Blood Marrow Transplant 2008 Nov14(11)1279-87 Raiola A Dominietto A Varaldo R Ghiso A Galaverna F Bramanti S Todisco E Sarina B Giordano L Ibatici A Santoro A Clavio M Bacigalupo A Castagna L Unmanipulated haploidentical BMT following non-myeloablative conditioning and post-transplantation CY for advanced Hodgkins lymphoma Bone Marrow Transplant 2014 Feb49(2)190-4

DLI efter haplo

Zeidan AM1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ

1 Bolantildeos-Meade J HLA-haploidentical donor lymphocyte infusions for patients with

relapsed hematologic malignancies after related HLA-haploidentical bone marrow transplantation Biol Blood Marrow Transplant 2014 Mar20(3)314-8 Haplo ved andre patientkategorier med PBSC

12

Raj K

1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P

8 Peripheral blood hematopoietic

stem cells for transplantation of hematological diseases from related haploidentical donors after reduced-intensity conditioning Biol Blood Marrow Transplant 2014 Jun20(6)890-5 Castagna L

1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D

5 Bone marrow compared with

peripheral blood stem cells for haploidentical transplantation with a nonmyeloablative conditioning regimen and post-transplantation cyclophosphamide Biol Blood Marrow Transplant 2014 May20(5)724-9

Vedroslashrende mismatch MUD iht protokol 2206 A Phase II Study to Assess Immunosuppression with Sirolimus Combined with Cyclosporine (CSP) and Mycophenolate mofetil (MMF) for Prevention of Acute GVHD after Non-myeloablative HLA Class I or II Mismatched Donor Hematopoietic Cell Transplantationndash A Multi-Center Trial (kopi af protokollen kan rekvireres via forfatteren)

Vedroslashrende HCT med navlesnorsblod Review Angela R Smith and John E Wagner Br J Haematol 147 246ndash61 2009 Alternative Hematopoietic Stem Cell Sources for Transplantation Place of Umbilical Cord Blood Non-myeloablativt regime alle diagnoser Claudio G Brunstein Juliet N Barker Daniel J Weisdorf et al Blood 110 3064-70 2007 Umbilical cord blood transplantation after nonmyeloablative conditioning impact on transplantation outcomes in 110 adults with hematologic disease Navneet S Majhail Claudio G Brunstein Marcie Tomblyn et al Biol Blood Marrow Transplant 14 282-89 2008 Reduced-Intensity Allogeneic Transplant in Patients Older Than 55 Years Unrelated Umbilical Cord Blood Is Safe and Effective for Patients without a Matched Related Donor Akut leukaeligmi Mary Eapen Vanderson Rocha Guillermo Sanz et al Lancet Oncol 11 653ndash60 2010 Eff ect of graft source on unrelated donor haemopoietic stem-cell transplantation in adults with acute leukaemia a retrospective analysis Michael B Tomblyn Mukta Arora K Scott Baker et al JCO 25 3634-41 2009 Myeloablative Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Lymphoblastic Leukemia Analysis of Graft Sources and Long-Term Outcome Veronika Bachanova Michael R Verneris Todd DeFor et al Blood 113 2902-05 2009 Prolonged survival in adults with acute lymphoblastic leukemia after reduced-intensity conditioning with cord blood or sibling donor transplantation MDS A Sato J Ooi S Takahashi N Tsukada et al Bone Marrow Transplant 1-5 2010 Unrelated cord blood transplantation after myeloablative conditioning in adults with advanced myelodysplastic syndromes Lymfoide sygdomme Claudio G Brunstein Susana Cantero Qing Cao et al Biol Blood Marrow Transplant 15 214-22 2009 Promising Progression-Free Survival for Patients Low and Intermediate Grade Lymphoid Malignancies after Nonmyeloablative Umbilical Cord Blood Transplantation Celso A Rodrigues Guillermo Sanz Claudio G Brunstein et al JCO 27 256-63 2010 Analysis of Risk Factors for Outcomes After Unrelated Cord Blood Transplantation in Adults With Lymphoid Malignancies A Study by the Eurocord-Netcord and Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation

13

Transplantation med alternative donorer hos voksne senest revideret maj 2015

I Danmark kan der findes en egnet vaeligvstypeforligelig soslashskende eller MUD donor til op mod 80 af patienterne For patienter af anden etnisk baggrund end kaukasisk eller af blandet etnisk herkomst er chancen dog reduceret betydeligt Soslashgning efter fuldt vaeligvstypeforligelig MUD donor kan i en del tilfaeliglde straeligkke sig over 1- 2 maringneder Saeligrligt af disse to grunde har man indfoslashrt alternative donormuligheder

1) Haploidentisk familiedonor

2) Mismatch MUD donor

3) Navlesnorsbloddonor

Udover at kunne tilbyde potentielt helbredende behandling til flere patienter kan man ogsaring udnytte at navlesnorsbloddonorer og haploidentisk familidonorer er umiddelbart tilgaeligngelige i hastetilfaeliglde med meget aggressive sygdomme I afsnittet om donoralgoritmen ovenfor kan prioriteringen af de eksisterende forskellige donorprodukter ses og nedenfor beskrives de 3 alternative muligheder kort

Indtil videre udfoslashres alternativ donor allogen HCT alene paring Rigshospitalet

NB Der forventes opstart af haploidentisk RIC allogen HCT med post-transplantation cyclofosfamid paring KMT afsnittet Rigshospitalet i loslashbet af augustseptember 2015 og denne procedure vil prioriteres foslashr baringde RIC-UCB og RIC-mismatch MUD hos egnede patienter (se nedenfor) Skiftet til haploidentisk procedure skyldes signifikant oslashget TRM hos patientgruppen der har gennemfoslashrt RIC-UCB Af andre fordele kan naeligvnes muligheden for DLI

1 Transplantation med haploidentisk familiedonor hos voksne

RIC allogen HCT Rigshospitalets rdquoprotokolrdquo for haploidentisk RIC allogen HCT foslashlger protokollerne udviklet paring John Hopkins og Fred Hutchinson hvor der konditioneres med cyclofosfamid fludarabin og lav-dosis TBI samt gives rejektions og GVH profylakse med posttransplantations cyclofosfamid paring dag+3 og dag+4 og foslashrst derefter opstartes med regelret immunhaeligmmende behandling med tacrolimus og MMF saringkaldt PTCy RIC allogen BMT Proceduren er overvejende anvendt med knoglemarvsstamceller og resultaterne synes lovende med overlevelse sammenlignelig med MUD og UCB men med meget lav TRM Der har vaeligret en del diskussion om den initialt observerede relativt hoslashje relapsrisiko efter PTCy

14

RIC allogen BMT men senere opgoslashrelser har tydet paring patientselektion af saeligrlige aggressive sygdomsgrupper Initialt implementeres PTCy RIC allogen BMT hos saeligrlige patientkategorier AML og ALL samt ved lymfomer (herunder Hodgkins lymfom hvor haplo alloBMT synes endda mere effektiv end MUD) hvor der er givet mindst eet cytotoxisk regime og patienten enten har faringet gjort autolog HCT eller ikke er egnet til dette Naringr proceduren i loslashbet af 2016 er implementeret kan patientkategorierne udvides med MDS MPS og CLL men hertil skal benyttes PBSC i stedet for KM pga stor risiko for rejektion Der findes indtil videre kun meget faring publicerede data paring patienter med ikke-maligne tilstande MAC allogen HCT Indtil videre udfoslashres der ikke MAC allogen HCT med haploidentisk familiedonor hos voksne

Patientinklusionskriterier

1 Alder 18-70 aringr

2 Akutte leukaeligmier (ALL og AML) og lymfomer (der har faringet mindst eacuten

kombinationskemoterapi og som er uegnede til autolog HCT) kan inkluderes efter vanlige

danske retningslinier og rekommandationer for non-myeloablativ (NMA) alloHCT

3 EF ge 35 Levertal lt 5xULN GFRgt 40 mLminm2 LFU(FEV1+FVCDLCOcSB gt 40 og

Karnofsky ge60

Patienteksklusionkriterier

1 Ukontrolleret infektion

2 Gravide og ammende

3 Anti-donor HLA antistoffer (positiv crossmatch)

Referencer vedroslashrende PTCy haplo allogen HCT

Haplo-udbytte Luznik L Jalla S Engstrom LW Iannone R Fuchs EJ Durable engraftment of major histocompatibility complex-incompatible cells after nonmyeloablative conditioning with fludarabine low-dose total body irradiation and posttransplantation cyclophosphamide Blood 2001 Dec 198(12)3456-64 ODonnell PV Luznik L Jones RJ Vogelsang GB Leffell MS Phelps M Rhubart P Cowan K Piantados S Fuchs EJ Nonmyeloablative bone marrow transplantation from partially HLA-mismatched related donors using posttransplantation cyclophosphamideBiol Blood Marrow Transplant 20028(7)377-86

15

Maris M Shizuru JA Petersdorf E Hegenbart U Sandmaier BM Maloney DG Storer B Lange T Chauncey T Deininger M Poumlnisch W Anasetti C Woolfrey A Little MT Blume KG McSweeney PA Storb RF Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgrafting immunosuppression with cyclosporine and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological diseases Blood 2003 Feb 15101(4)1620-9 Brunstein CG Fuchs EJ Carter SL Karanes C Costa LJ Wu J Devine SM Wingard JR Aljitawi OS Cutler CS Jagasia MH Ballen KK Eapen M ODonnell PV Alternative donor transplantation after reduced intensity conditioning results of parallel phase 2 trials using partially HLA-mismatched related bone marrow or unrelated double umbilical cord blood grafts Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network Blood 2011 Jul 14118(2)282-8 doi 101182blood-2011-03-344853 Bashey A Zhang X Sizemore CA Manion K Brown S Holland HK Morris LE Solomon SR T-cell-replete HLA-haploidentical hematopoietic transplantation for hematologic malignancies using post-transplantation cyclophosphamide results in outcomes equivalent to those of contemporaneous HLA-matched related and unrelated donor transplantation J Clin Oncol 2013 Apr 131(10)1310-6 Di Stasi A

1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE






DLI efter haplo Zeidan AM

1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ


relapsed hematologic malignancies after related HLA-haploidentical bone marrow transplantation Biol Blood Marrow Transplant 2014 Mar20(3)314-8

Haplo ved andre patientkategorier med PBSC

16

Raj K1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D



2 Transplantation med mismatch MUD hos voksne

RIC allogen HCT Patienter og donorer egnet til mismatch NMARIC allogen HCT kan enten inkluderes i Seattleprotokol 2206 eller transplanteres i henhold til denne udenfor protokol (se afsnit om donoralgoritme) Protokollen ligger meget taeligt op af deres velkendte NMA 90mgm2 Fludarabin og 2GyTBI protokol som udfoslashres standard paring Rigshospitalet og i Aringrhus GVH profylaksen er dog forskellig og inkluderer udover sandimmun og MMF ogsaring rapamune og fortsaeligtter et helt aringr efter transplantation De foreloslashbige resultater synes sammenlignelige med standard NMA allogen HCT med MUD donor men endelige konklusioner afventes Blandt de foslashrste 5-10 patienter transplanteret iht protokollen paring Rigshospitalet er der ikke set rejektion eller saeligrlige GVH problemer og tidlig TRM er meget lav For patienter henvist til non-myeloablativRIC allogen HCT hvor der ikke kan findes MUD donor vil man undersoslashge om der findes en egnet haploidentisk familiedonor men hvis dette ikke findes eller patienten ikke er kandidat til haploidentisk RIC allogen HCT vil visitationsudvalget sammen med henvisende laeligge tage stilling til om den individuelle patient er bedst egnet til mismatch MUD transplantation eller navlesnorstransplantation MAC allogen HCT For patienter henvist til MAC allogen HCT hvor der rdquokunrdquo kan findes egnet MUD donor med 1-antigen mismatch udfoslashres standard MAC konditionering med supplement af ATG Ved stoslashrre end eet antigen uforlig tilbydes MAC-UCB til egnede patienter (se afsnittene om donoralgoritme ovenfor og UCB nedenfor) Patientinklusionskriterier

1 Alder gt18

2 Akutte leukaeligmier (ALL og AML) og lymfomer kan inkluderes efter vanlige danske

retningslinier og rekommandationer for non-myeloablativ (NMA) alloHCT CMML og RAEB

uden forudgaringende cytotoxisk behandling er ikke umiddelbart kandidater i protokol 2206

17


Karnofsky ge60





Referencer vedroslashrende mismatch MUD iht protokol 2206 A Phase II Study to Assess Immunosuppression with Sirolimus Combined with Cyclosporine (CSP) and Mycophenolate mofetil (MMF) for Prevention of Acute GVHD after Non-myeloablative HLA Class I or II Mismatched Donor Hematopoietic Cell Transplantationndash A Multi-Center Trial (kopi af protokollen kan rekvireres via forfatteren)

3 Transplantation med navlesnorsblod hos voksne

Ved anvendelse af navlesnorsblod er det som ved haploidentisk familiedonor muligt at tilbyde allogen haeligmatopoietisk celle transplantation (HCT) til patienter som ikke har mulighed for at faring knoglemarv eller mobiliseret perifert blod fra en vaeligvstypeidentisk soslashskende eller fremmed donor (MUD donor) For valg af egnet navesnorsblodprodukt se afsnit om donoralgoritme ovenfor Publicerede studier hvor der er anvendt navlesnorsbloddonorer til allogen HCT hos patienter med en specifik haeligmatologisk diagnose er udover akut leukaeligmi fortsat sparsomme Naringr flere data foreligger vil indikationerne for transplantation med navlesnorsblod kunne blive yderligere tilpasset og indarbejdet under de enkelte diagnoser Indtil da gaeliglder at de fleste patienter med malign haeligmatologisk sygdom der iht sygdomskriterier i DHS retningslinjer er kandidat til allogen HCT kan overvejes til transplantation med navlesnorsblod Ved navlesnorstransplantation er risikoen for rdquograft failurerdquo i forvejen stoslashrre og ved visse sygdomme som feks idiopatisk myelofibrose og aplastisk anaeligmi saring stor at navlesnorstransplantation aktuelt ikke udfoslashres Anbefalingerne foslashlger i vidt omfang anbefalingerne fra verdens foslashrende navlesnorstransplantationscenter i Minnesota hvis behandlingsprotokol ogsaring foslashlges I saeligrlige tilfaeliglde vil en henvist patient blive konfereret med de udenlandske eksperter MAC allogen HCT Hvis henvisende laeligge i ansoslashgningen om MUD donorsoslashgning mhp MAC allogen HCT har suppleret med oslashnske om alternativ donor indledes soslashgning i navlesnorsblodregistre hvis der

18

efter 6-8 ugers soslashgning endnu ikke er fundet en anvendelig MUD donor Hos patienter med aggressiv sygdom ogeller som har en sjaeliglden vaeligvstype kan soslashgning efter navlesnorsbloddonorer vaeliglges opstartet initialt RIC allogen HCT For patienter henvist til non-myeloablativRIC allogen HCT hvor der ikke kan findes MUD donor vil man undersoslashge om der findes en egnet haploidentisk familiedonor men hvis dette ikke findes eller patienten ikke er kandidat til haploidentisk RIC allogen HCT vil visitationsudvalget sammen med henvisende laeligge tage stilling til om den individuelle patient er bedst egnet til mismatch MUD transplantation eller navlesnorstransplantation Allogen HCT med navlesnorsblod kan udfoslashres efter baringde et myeloablativt- og non-myeloablativtRIC regime Her gaeliglder foslashlgende Patientinklusionskriterier ved RIC-UCB

Patient lt 70 aringr

Karnofky ge 60

Hjerte EF ge 35 Hvis tidligere insufficiens eller arytmi skal det vaeligre velbehandlet

Lunger Korrigeret DLCO gt 30 Ikke brug for iltterapi

Lever Transaminaser lt x 5 oslashvre normal omraringde Bilirubin lt x 3 oslashvre normal omraringde

Nyrer Kreatinin lt 175molL Alle patienter skal have udfoslashrt en Crom-EDTA clearance gt 40 mlmin

Hvis anden transplantation 3 maringneder after myeloablativt regime

Tidligere CNS affektion af enhver art (konfereres) Patientinklusiopnskriterier ved MAC-UCB

Patient le 45 aringr

Karnofky ge 80

Hjerte EF ge 45

Lunger Korrigeret DCLO gt 50

Lever Bilirubin Transaminaser og basisk phospatase le 2 x oslashvre normal omraringde

Nyrer Kreatinin le 175 micromoll

Ikke tidligere behandlet med et myeloablativt regime inkl en autolog stamcelle transplantation

Referencer vedroslashrende HCT med navlesnorsblod Review Angela R Smith and John E Wagner Br J Haematol 147 246ndash61 2009 Alternative Hematopoietic Stem Cell Sources for Transplantation Place of Umbilical Cord Blood Non-myeloablativt regime alle diagnoser

19

Claudio G Brunstein Juliet N Barker Daniel J Weisdorf et al Blood 110 3064-70 2007 Umbilical cord blood transplantation after nonmyeloablative conditioning impact on transplantation outcomes in 110 adults with hematologic disease Navneet S Majhail Claudio G Brunstein Marcie Tomblyn et al Biol Blood Marrow Transplant 14 282-89 2008 Reduced-Intensity Allogeneic Transplant in Patients Older Than 55 Years Unrelated Umbilical Cord Blood Is Safe and Effective for Patients without a Matched Related Donor Akut leukaeligmi Mary Eapen Vanderson Rocha Guillermo Sanz et al Lancet Oncol 11 653ndash60 2010 Eff ect of graft source on unrelated donor haemopoietic stem-cell transplantation in adults with acute leukaemia a retrospective analysis Michael B Tomblyn Mukta Arora K Scott Baker et al JCO 25 3634-41 2009 Myeloablative Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Lymphoblastic Leukemia Analysis of Graft Sources and Long-Term Outcome Veronika Bachanova Michael R Verneris Todd DeFor et al Blood 113 2902-05 2009 Prolonged survival in adults with acute lymphoblastic leukemia after reduced-intensity conditioning with cord blood or sibling donor transplantation MDS A Sato J Ooi S Takahashi N Tsukada et al Bone Marrow Transplant 1-5 2010 Unrelated cord blood transplantation after myeloablative conditioning in adults with advanced myelodysplastic syndromes Lymfoide sygdomme Claudio G Brunstein Susana Cantero Qing Cao et al Biol Blood Marrow Transplant 15 214-22 2009 Promising Progression-Free Survival for Patients Low and Intermediate Grade Lymphoid Malignancies after Nonmyeloablative Umbilical Cord Blood Transplantation Celso A Rodrigues Guillermo Sanz Claudio G Brunstein et al JCO 27 256-63 2010 Analysis of Risk Factors for Outcomes After Unrelated Cord Blood Transplantation in Adults With Lymphoid Malignancies A Study by the Eurocord-Netcord and Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation

20

Non myeloablativ stamcelletransplantation (rdquomini-KMTrdquo) senest revideret marts 2005

Mini-KMT eller KMT med non-myeloablativ konditionering er en ny behandlingsmodalitet som anvendes i de fleste transplantationscentre verden over Mini-KMT gennemfoslashres paring Rigshospitalet med saringvel familiedonor som med ubeslaeliggtet donor Behandlingen betragtes som en etableret behandling selvom data der naeligrmere fastlaeliggger behandlingsindikationerne kun i begraelignset omfang er tilvejebragt Dette sker i erkendelse af at der findes en raeligkke patienter for hvem mini-KMT er eneste kurative behandlingsmulighed

Naringr relevante data foreligger vil indikationerne for mini-KMT blive indarbejdet i de sygdomsspecifikke rekommandationer Indtil dette er tilfaeligldet kan nedenstaringende tjene som vejledning Indikationen for mini-KMT skal paring samme maringde som standard allo-KMT godkendes i Rigshospitalets KMT visitationsudvalg Der anvendes samme sygdomsspecifikke blanketter til henvisning af patienter til mini-KMT og standard allo-KMT

Potentielle kandidater til mini-KMT 1 Patienter i aldersgruppen 50-70 aringr med malign haeligmatologisk sygdom som kan

behandles med kurativt sigte med allogen knoglemarvstransplantation 2 Patienter lt 50 aringr som i henhold til de af Dansk Haeligmatologisk Selskab (DHS) vedtagne

rekommandationer for knoglemarvstransplantation er kandidat til konventionel allogen knoglemarvstransplantation men som pga organdysfunktion skoslashnnes at have hoslashj risiko for TRM ved konventionel behandling

3 CML patienter der ikke er kandidater til konventionel KMT 4 Patienter med AMLALL skal have lt 5 blaster i marven paring

transplantationstidspunktet 5 Patienter med MDSRA og MDSRARS Patienter med transformation til RAEB og

AML skal foslashrst behandles med kemoterapi til knoglemarven viser lt 5 blaster 6 Diffust storcellet B celle NHL Patienter som ikke er kandidater til auto-KMT eller med

recidiv efter auto-KMT Patienter med hurtigt progredierende recidiv er ikke kandidater til mini-KMT

7 Low-grade NHL Patienter med lt 6 maringneders varighed af remissionerne opnaringet med konventionel kemoterapi

8 CLL Recidiv efter to typer konventionel behandling og sygdom som er refraktaeligr overfor fludarabin

9 HD Recidiv efter foslashrstevalgsbehandling se nedenfor 10 Patienter med MM som er autologt transplanteret kan behandles efterfoslashlgende med

mini-KMT med kurativt sigte se nedenfor

21

Patient eksklusionkriterier 1 Patienter som i henhold til de af Dansk Haeligmatologisk Selskab (DHS) vedtagne

rekommandationer for knoglemarvstransplantation er kandidater til konventionel allogen knoglemarvstransplantation

2 Patienter med en forventet overlevelse lt 2-3 maringneder 3 Alder lt 18 eller gt 70 aringr 4 Organdysfunktion

a Patienter med en cardiel EF lt 35 b DLCO lt 40 af forventet c Leverfunktion bilirubin gt 2 x og ASAT og ALAT gt 4 x oslashvre referencevaeligrdi

medmindre stigningen skyldes den maligne sygdom 5 Karnofsky score lt 60 6 Patienter med daringrligt kontrolleret hypertension Donorudvaeliglgelse 1 HLA-identisk soslashskende eller alternativ donor der opfylder kriterierne i afsnittet om

vaeligvstypning og donorvalg 2 Donor skal kunne taringle og kunne acceptere G-CSF administration og leukapherese idet

mini-KMT kun gennemfoslashres med perifere stamceller 3 Maring have vener som er egnede til leukapherese eller maring acceptere anlaeligggelse af

centralt venekatheter 4 Alder lt 75 aringr

22

Akutte Leukaeligmier

ALL hos voksne senest revideret maj 2016

ALL og transplantation

ALL er en lille og heterogen sygdomsgruppe Antallet af nye tilfaeliglde hos voksne er ca 30 pr aringr i DK Patienterne udgoslashr 10 ndash 15 af voksne med akut leukaeligmi Sygdommen inddeles paring baggrund af morfologi og immunfaelignotype i tilfaeliglde af B-celle oprindelse (80) og tilfaeliglde af T-celle oprindelse (20) I omkring 20 af tilfaeligldene findes Philadelphiakromosomet t(922) Ph+ ved cytogenetisk undersoslashgelse

Prognostiske faktorer

Kliniske biologiske immunfaelignotypiske og cytogenetiske faktorer er af vaeligsentlig prognostisk betydning for CR-rater remissionsvarighed og overlevelse Se Moorman 2007 Goldstone 2008 og Ribera 2014

Hoslashjrisikofaktorer Karyotype t(922) t(411) t(814) kompleks karyotype (ge 5 kromosomabnormiteter) og lav hypodiploidinaeligr triploidi (30-39 ogeller 60-78 kromosomer) Leukocyttal ved debut Leukocyttal gt 100 Mial for ALL af T-celle oprindelse Leukocyttal gt 30 Mial for ALL af B-celle oprindelse (Rowe et al 2005)

Behandlingsmodaliteter

Kemoterapi Denne bestaringr af induktion intensifikationkonsolidering CNS-profylakse og en vedligeholdelsesfase De fleste studier har vist CR-rater mellem 75 og 90

23

NOPHO 2008 protokol Nordisk paeligdiatrisk behandlingsprotokol til Philadelphiakromosom-negativ ALL Denne behandling tilbydes yngre voksne ALL-patienter (lt 45 aringr) For patienter i standard- intermediaeligr- og hoslashjrisiko tilbydes risikostratificeret kombinationskemoterapeutisk behandling Ved utilstraeligkkeligt respons paring induktionskemoterapien (vurderet ved blast ogeller MRD-monitorering) foreskrives i protokollen standard allogen-HCT

Allogen transplantation i 1CR

Standard risiko Der paringvistes i UKALL XII ECOG E2993 oslashget overlevelse og nedsat relapsrate hos patienter le 35 aringr og uden hoslashjt leukocyttal ved sygdomsdebut (Goldstone 2008) Det er uvist om den bedre donorudvaeliglgelse (molekylaeligr HLA-typning) der er blevet praktiseret gennem de senere aringr resulterer i bedre prognose for transplanterede patienter

Hoslashjrisiko Adskillige undersoslashgelser peger paring at allogen-HCT oslashger overlevelsen i denne prognosegruppe

For patienter i 1 CR

Risikogrupper Indikation for

standard allo-HCT Indikation for mini

allo-HCT

Standard le 35 aringr

Indiceret Ikke indiceret

Standard 36 ndash 69 aringr

Ikke indiceret Ikke indiceret

Hoslashj 18 ndash 45 (55) aringr


Hoslashj 45 (55) ndash 69 aringr

Ikke indiceret Indiceret

Anbefalinger i henhold til Goldstone 2008 se referenceliste

Komorbiditet er af afgoslashrende betydning for valg af procedure (standard-allo- versus mini-allo-HCT) i aldersgruppen 45 ndash 55 aringr Ved mini-allo-HCT boslashr remisionens kvalitet sikres bedst muligt Helst ved molekylaeligr- alternativt ved flowcytometrisk MRD-moniorering Der anbefales CR med MRD lt 10

-3 af

udgangsniveau

24

Allo-HCT og tyrosinkinaseinhibitorer ved Ph+ ALL

Allogen-HCT er indiceret ved Ph+ ALL og yder den bedste kurative mulighed

Imatinib eller 2 generations tyrosinkinaseinhibitor i induktionsfasen sammen med kemoterapi oslashger remissionsraten og bedrer kvaliteten af 1 CR (Lee 2011 og Fielding 2014)

Allogen transplantation i 2 CR

Patienter der faringr relaps efter kemoterapi kan ofte bringes i 2 CR men denne er saeligdvanligvis kortvarig Bedste mulighed for helbredelse er allo-HCT selvom prognosen er daringrlig

Non myeloablativ stamcelletransplantation

Patienter gt 45 aringr med ALL kan behandles med non myeloablativ stamcelletransplantation Forud boslashr remisionens kvalitet sikres bedst muligt Helst ved molekylaeligr - alternativt ved flowcytometrisk - MRD-monitorering Der anbefales CR med MRD lt 10-3 af udgangsniveau se endvidere ovenstaringende tabel

Autolog transplantation

Denne behandlingsform anbefales ikke

Patienter i 2 eller senere CR Standard allogen HCT med HLA-identisk soslashskende eller alternativ donor er indiceret Non myeloablativ stamcelletransplantation kan anvendes ved alder over ca 55 aringr Ved recidiverende eller refraktaeligr B-precursor-ALL kan det bi-specifikke antistof blinatumomab i enkelttilfaeliglde overvejes som rdquobridgingrdquo til allogen HCT (Topp et al 2015) Primaeligrt refraktaeligr ALL eller ALL i relaps Der er ikke indikation for allogen HCT

Referencer vedroslashrende HCT ved ALL hos voksne

Bruggemann M Raff T Flohr T et al (2006) Clinical significans of minimal residual disease quantification in

adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukaemia Blood 107 1116-1123

Moorman AV Harrison CJ Buck GAN et al (2007) Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukaemia(ALL) analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medican Research Council (MRC) UKALLXIIEastern Cooporative Oncology Group (ECOG) 2993 trial Blood 109 3189-3197

Rowe J Buck G Burnett A et al (2005) Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia results

of more than 1500 patients from the international ALL trial MRC UKALL XIIECOG E2993 Blood 106 3760-

25

3767

Goldstone AH Richards SM Lazarus HM et al (2008) In adults with standard-risk acute lymphoblastic

leukemia the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete

remission and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidationmaintenance

chemotherapy in all patients final results of the International ALL trial (MRC UKALL XIIECOG E2993 Blood

111 1827-1833

Marks DI Wang T Peacuterez WS Antin JH Copelan E Gale RP George B Gupta V Halter J Khoury HJ Klumpp TR Lazarus HM Lewis VA McCarthy P Rizzieri DA Sabloff M Szer J Tallman MS Weisdorf DJ The outcome of full-intensity and reduced-intensity conditioning matched sibling or unrelated donor transplantation in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first and second complete remission Blood 2010 Jul 22116(3)366-74

Mohty M Labopin M Volin L Gratwohl A Socieacute G Esteve J Tabrizi R Nagler A Rocha V Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Blood 2010 116 4439-43

Lee HJ Thomson JE Wang ES Wetzler M (2011) Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia Cancer 117 1583-1594

Fielding AK Rowe JM Buck G Foroni L Gerrard G Litzow MR Lazarus H Luger SM Marks DI McMillan AK Moorman AV Patel B Paietta E Tallman MS Goldstone AH UKALLXIIECOG2993 addition of imatinib to a standard treatment regimen enhances long-term outcomes in Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemiaBlood 2014123 843-50 Ribera JM Oriol A Morgades M Montesinos P Sarragrave J Gonzaacutelez-Campos J Brunet S Tormo M Fernaacutendez-Abellaacuten P Guagraverdia R Bernal MT Esteve J Barba P Moreno MJ Bermuacutedez A Cladera A Escoda L Garciacutea-Boyero R Del Potro E Bergua J Amigo ML Grande C Rabuntildeal MJ Hernaacutendez-Rivas JM Feliu E Treatment of High-Risk Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in Adolescents and Adults According to Early Cytologic Response and Minimal Residual Disease After Consolidation Assessed by Flow Cytometry Final Results of the PETHEMA ALL-AR-03 Trial J Clin Oncol 2014 32 1595-1604 Bachanova V Marks DI Zhang MJ Wang H de Lima M Aljurf MD Arellano M Artz AS Bacher U Cahn JY Chen YB Copelan EA Drobyski WR Gale RP Greer JP Gupta V Hale GA Kebriaei P Lazarus HM Lewis ID Lewis VA Liesveld JL Litzow MR Loren AW Miller AM Norkin M Oran B Pidala J Rowe JM Savani BN Saber W Vij R Waller EK Wiernik PH Weisdorf DJ Ph+ ALL patients in first complete remission have similar survival after reduced intensity and myeloablative allogeneic transplantation impact of tyrosine kinase inhibitor and minimal residual disease Leukemia 2014 658-65 Topp MS Goumlkbuget N Stein AS et al Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia a multicentre single-arm phase 2 study Lancet Oncology 2015 15 57-66

26

ALL hos boslashrn lt18 aringrSenest revideret maj 2016

Allogen HSCT

Baggrund Behandlingen af boslashrn og unge med ALL er forbedret betydeligt gennem de seneste aringr Tidligere var sygdommen naeligsten 100 doslashdelig hvorimod man nu i Norden har en generel rdquoevent free survivalrdquo paring ca 75 og en langtidsoverlevelse paring over 80 (1) I de seneste aringr er ca 10 af alle boslashrn med ALL transplanteret og den procedurerelaterede mortalitet er generelt lav Med fremkomsten af flowcytometriske og genetiske metoder til maringling af minimal residual sygdom (MRD) hos naeligsten alle patienter er det blevet almindeligt at basere den fortsatte behandlingsstrategi efter initialbehandling paring responskriterier og mindre paring initiale haeligmatologiske faelignotypiske eller cytogenetiske kriterier (2) De fleste boslashrn med ALL behandles i henhold til NOPHO 2008 protokollen (3) og her spiller respons paring initialbehandling den afgoslashrende rolle for den videre behandlingsstrategi inklusiv hvilke patienter der boslashr soslashges transplanteret Patienter med relaps skal oftest indstilles til HSCT Patienter med B-linie ALL der faringr relaps mere end seks maringneder efter ophoslashr af leukaeligmibehandling kan dog hvis de garingr i molekylaeligr remission umiddelbart paring den initiale behandling behandles med fortsat kemoterapi Disse retningslinier foslashlger i det vaeligsentligste Childrenrsquos Oncology Group (COG) (2) og den internationale BFM protokol IntReALL2010 (56) Boslashrn i CR1 Alle boslashrn med ALL og med gt5 blaster i knoglemarven dag 29 boslashr indstilles til HSCT Alle boslashrn med ALL og med sen flowcytometrisk eller molekylaeligr remission boslashr transplanteres Ved sen molekylaeligr remission forstarings i henhold til NOPHO ALL 2008 protokollen MRD gt10-3 dag 79 (SRIR) eller efter blok B (HR)

Patienter med B-linier ALL kan hvis de har WBC gt200x109L ved debut og manglende MRD undersoslashgelse dag 29 og 79 indstilles til HSCT

Boslashrn der i henhold til NOPHO2008 protokollen boslashr indstillles til HSCT i CR1 foreslarings transplanteret i forbindelse med 2 blok-cyclus (dvs efter 1 blok A B og C)

Boslashrn med hypodiploidi (lt46 kromosomer) kan uanset om de ikke opfylder andre kriterier for HSCT i henhold til NOPHO 2008 protokollen behandles med fortsat kemoterapi eller HSCT efter den ansvarlige boslashrnehaeligmatologs skoslashn

Patienter med cytogenetisk paringvist Philadelphia kromosom ogeller patienter med genetisk paringvist bcrabl boslashr indstilles til HSCT

27

Patienter med Infant ALL og tilstedevaeligrelse af MLL rearrangement indstilles i henhold til Infant-06 protokollen til HSCT hvis de er MR (Medium Risk) og har MRD gt10-4 ved TP5 (Time Point 5) eller er HR (High Risk alderlt6mdr og enten 300x109 eller Pred Poor Response)(78)

Boslashrn i CR2

Alle ALL patienter med tidligt recidiv (lt6mdr) efter afsluttet behandling og med marvinvolvering boslashr indstilles til HSCT

Alle T-ALL patienter med recidiv og marvinvolvering soslashges indstillet til HSCT uanset tidspunkt for recidiv

Alle patienter med ALL og sent recidiv (gt6 mdr) - uanset lokalisation - indstilles til HSCT hvis der dag 28 efter start af recidiv protokol er MRD gt10-3 i marven

Boslashrn i gt2 CR Alle soslashges indstillet til HSCT hvis almentilstanden tillader det Induction failureresistent sygdom Generelt transplanteres kun patienter der paring transplantationstidspunktet har MRD lt10-3 Autolog KMT

Autolog HSCT ved ALL hos boslashrn og unge indebaeligrer naeligppe nogen fordel frem for konventionel kemoterapi Donorvalg Som det fremgaringr af ovenstaringende er der ikke skelnet mellem indikationer for transplantation afhaeligngig af donortype (HLA-identisk soslashskende anden familiedonor u-beslaeliggtet donor) Resultaterne af allogen knoglemarvstransplantation med ubeslaeliggtet donor for ALL hos boslashrn og unge er saring gode at der ikke umiddelbart synes at vaeligre en fordel ved valg af familiedonor udover den der ligger i muligheden for at gennemfoslashre transplantationen hurtigt Ved transplantation med ubeslaeliggtet donor opvejes den oslashgede procedurerelaterede mortalitet af den nedsatte risiko for relaps (9 10 11 12) Ved ALL hvor transplantation planlaeliggges eller overvejes i CR1 anbefales det at afklare om der findes familiedonor umiddelbart efter ALL-diagnosen er stillet Hvis egnet familiedonor ikke kan findes boslashr der umiddelbart soslashges efter ubeslaeliggtet donor Hos andre ALL-patienter soslashges efter donor i forbindelse med 1 relaps Til patienter af nordeuropaeligisk afstamning er chancen for at finde en egnet ubeslaeliggtet donor ved soslashgning i saringvel europaeligiske registre som i det nordamerikanske register af stoslashrrelsesorden 80-90 indenfor en soslashgetid paring ca tre maringneder

28

Hvis der ikke kan lokaliseres matchende familie eller ubeslaeliggtet (herunder NS-donor) donor inden for ca tre maringneder maring muligheden for protokolleret haplotransplantation overvejes Referencer K Schmiegelow E Forestier M Hellebostad M Heyman J Kristinsson S Soumlderhaumlll and M Taskinen On behalf of the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO) Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia Leukemia 24 345-354 2010 Pulsipher MA Bader P Klingebiel T Cooper LJ Allogeneic transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia the emerging role of peritransplantation minimal residual diseasechimerism monitoring and novel chemotherapeutic molecular and immune approaches aimed at preventing relapse Biol Blood Marrow Transplant 2009 Jan15(1 Suppl)62-71 Review NOPHO ndash ALL 2008 Final protocol version 1e Treatment Protocol for Children (10 - 179 years of age) and young adults (18-45 years of age) with Acute Lymphoblastic Leukemia NOPHO hjemmeside EsPhALL Amendment proposal An open-label study to evaluate the safety and efficacy of IMATINIB with chemotherapy in pediatric patients with Ph+BCR-ABL+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) January 2010 NOPHO hjemmeside IntReALL 2010 International Study for Treatment of Childhood Relapsed ALL A Randomised Phase III Study of the International BFM Study Group Conducted by the Resitstant Disease Committee Extended Synopsis Version 22012010 Bailey LC Lange BJ Rheingold SR Bunin NJ Bone-marrow relapse in paediatric acute lymphoblastic leukaemia Lancet Oncol 2008 Sep9(9)873-83 Review INTERFANT-06 International Collaborative Treatment Protocol for Infants Under One Year with Acute Lymphoblastic or Biphenotypic leukaemia NOPHO Hjemmeside Zweidler-McKay PA Hilden JM The ABCs of infant leukemia Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2008 Mar38(3)78-94 Review

LausenBF HeilmannC VindeloslashvL JacobsenN Outcome of acute lymphoblastic leukemia in Danish

children after allogeneic bone marrow transplantation Superior survival following transplantation with matched

unrelated donor garfts Bone Marrow Transplant 22 325-330 (1998)

Saarinen-Pihkala UM Gustafsson G Carlsen N Flaegstad T Forestier E Glomstein A Kristinsson J Lanning

M Schroeder H Mellander L Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology Outcome of children with

high-risk acute lymphoblastic leukemia (HR-ALL) Nordic results on an intensive regimen with restricted central

nervous system irradiation Pediatr Blood Cancer 2004 Jan42(1)8-23

Saarinen-Pihkala UM Gustafsson G Ringdeacuten O Heilmann C Glomstein A Loumlnnerholm G Abrahamsson J

Bekassy AN Schroeder H Mellander L Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology No disadvantage

in outcome of using matched unrelated donors as compared with matched sibling donors for bone marrow

transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia in second remission J Clin Oncol 2001 Jul

1519(14)3406-14

Harned TM Gaynon P Relapsed acute lymphoblastic leukemia current status and future opportunities Curr

Oncol Rep 2008 Nov10(6)453-8 Review

29

AML hos voksne Senest revideret maj 2016

Akut Myeloid Leukaeligmi (AML) diagnosticeres hos ca 250 voksne patienter aringrligt i DK (1) og er den hyppigste indikation for allogen HCT (2) Initial behandling til patienter under 75 aringr er hoslashjdosis kombinationskemoterapi men relaps efter kemoterapi i alle aldersgrupper er hyppig og prognosen efter relaps er daringrlig AML er en heterogen sygdom og cytogenetisk risikostratificering er den hyppigst anvendte og mest validerede metode (3-5) men nyere molekylaeligrgenetisk klassificering bidrager med yderligere data(6-9b) Der foreligger ikke randomiserede undersoslashgelser der bestemmer effekten paring overlevelse ved allogen HCT for AML i 1 CR men metaanalyser af studier med patientdata paring transplanteredeikke transplanterede patienter allokeret efter donortilgaeligngelighed eller lokale behandlingsalgoritmer indikerer at der er overlevelsesgevinst for patienter i hoslashj- og standard risiko men ikke lavrisiko dette i studier hvor risikostratificeringen bygger paring cytogenetik (1011) Monosomal karyotype er nyligt identificeret som indikator for en exceptionel daringrlig prognose ogsaring efter allogen HCT med en overlevelse paring 4-19 (12-14) Hovedparten (94) af patienterne med monosomal karyotype vil klassificeres som hoslashjrisiko ved cytogenetisk stratificering Ved molekylaeligrgenetiske undersoslashgelser er der fundet en raeligkke fusionsgener og AML-relaterede mutationer (feks MLL NPM1 FLT3 CEBPA RAS WT1) hvoraf nogle er prognostisk er ufuldstaeligndigt undersoslashgt andre tolkes sideloslashbende med den cytogenetiske stratificering men der er ikke konsensus om en risikostratificering der omfatter alle modaliteter Ved normal cytogenetik kan undersoslashgelse for NPM1 CEBPA og FLT3 hvoraf der er data paring at ITD-mutationer i FLT3 indebaeligrer daringrligere prognose (715) I MRC AML 17 protokollen er indfoslashrt en risikostratificering der inkluderer cytogenetik men ogsaring alder koslashn remissionsgrad mm (16) Baringde terapirelateret AML (tAML) og sekundaeligr AML (sAML) har daringrligere prognose efter kemoterapi ogsaring med standardrisiko cytogenetik (16) Overlevelsen efter allogen HCT af disse patientgrupper er i et nyligt studie vist sammenlignelige med de novo AML (17) Indikationen for allogen HCT i 2 CR synes veldokumenteret dog uden randomiserede undersoslashgelser men historisk er relapsraten ved AML i 2 CR uden transplantation meget hoslashj (18) Ved nonmyeloablativ konditionering (minitransplantation) kan patienter over 50 aringr tilbydes allogen HCT med en TRM der er sammenlignelig med den man finder hos yngre patienter der modtager myeloablativ konditionering (19-23) Primaeligrt refraktaeligr leukaeligmi udgoslashr et specielt problem baringde hvad angaringr overlevelse donortilgaeligngelighed og timing Patientudvaeliglgelsen er meget vigtig i denne gruppe da patienter med flere negative prognostika har en overlevelse paring 0 trods HCT (24) Der er publiceret lovende resultater hos denne patientgruppe i et regime med modificeret nonmyeloablativ tilgang (25) men ogsaring her patientudvaeliglgelsen vigtig

30

Cytogenetiske risikogrupper for AML i 1 CR

Udover cytogenetik henregnes nedenstaringende kategorier som hoslashjrisiko

Monosomal karyotype To eller flere autosomale monosomier eller een autosomal monosomi i kombination med andre cytogenetiske forandringer (undtaget CBF- og APL-relaterede)

Lavrisiko

t(1517)(q22q21) t(821)(q22q22) inv(16)(p13q22) t(1616)(p13q22) uden hensyntagen til forekomst af andre cytogenetiske forandringer

Standardrisiko

Patienter med normale kromosomer og andre kromosomabnormiteter end lav- og hoslashjrisikoabnormiteter

Hoslashjrisiko

abn(3q) - [undtaget t(35)(q21sim25q31sim35)] inv(3)(q21q26) t(33)(q21q26)

add(5q) del(5q) minus5 minus7 add(7q) del(7q)

t(611)(q27q23)

t(1011)(p11sim13q23)

t(11q23) [undtaget t(911)(p21sim22q23) og t(1119)(q23p13)] t(922)(q34q11)

minus17abn(17p) Komplekse (ge 4 ikke-relaterede forandringer)

Grimwade Blood2010

31

FLT3 FLT3-ITD med wild-type NPM1hos patienter med normal cytogenetisk karyotype

sAMLtAML Optimalt tidspunkt for transplantation Efter 1-2 konsoliderende behandlinger givet efter opnaringet CR (jvnf aktive AML MRC protokoller)

Rekommandation Patienter i 1 CR

) Hvis patienten fremtraeligder biologisk yngre end svt 70 aringr kan transplantation overvejes

Ved start paring konditionering til Mini-HCT skal blast-procenten i knoglemarven vaeligre 5 Hvis patienterne indgaringr i protokoller er inklusionskriterierne i protokollen gaeligldende Komorbiditet er afgoslashrende for valg af konditionering

Risikogruppe Alder (aringr) HCT

Lav Ikke indiceret

Standard

15-35 Kan vaeligre indiceret Myeloablativ

35-70 Kan vaeligre indiceret Myeloablativ eller Mini

Hoslashj

15-35 Indiceret Myeloablativ

35-70 Indiceret Myeloablativ eller mini

32

For patienter 2 CR eller i begyndende relaps


Ved Myeloablativ HCT i begyndende relaps accepteres maximalt 20 myeloblaster i

knoglemarven Ved Mini-HCT skal blast-procenten i marven altid vaeligre 5 Primaeligrt refraktaeligr AML (induction failure) Eneste kurative mulighed er allogen KMT som kan overvejes hos udvalgte patienter hvor foslashlgende variable er praeligdiktive for hoslashjere overlevelse (men ikke krav foslashr HCT)

God performance status (Karnofsky gt80)

Ingen aktiv infektion

Blasttal i marven lt 38

Et begraelignset antal forudgaringende serier kemoterapi (le2)

CMV seropositivitet hos patient Langtidsoverlevelse i denne patientkategori er vist ved brug af det saringkaldte FLAMSA-RIC regime i kombination med profylaktisk donorlymfocytinfusion (26) Vigtiste praeligdiktor for langtidsoverlevelse var faring (le2) serier forudgaringende kemoterapi

Referencer

1 Akut Leukaeligmi Gruppen v Noslashrgaard JM Aringrsrapport 2010 2 Gratwohl A Baldomero H Schwendener A Rocha V Apperley J Frauendorfer K Niederwieser D Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy European Group for Blood and Marrow Transplantation The EBMT activity survey 2007 with focus on allogeneic HSCT for AML and novel cellular therapies Bone Marrow Transplant 2009 Feb43(4)275-91 3 Doumlhner H Estey EH Amadori S Appelbaum FR Buumlchner T Burnett AK Dombret H Fenaux P Grimwade D Larson RA Lo-Coco F Naoe T Niederwieser D Ossenkoppele GJ Sanz MA Sierra J Tallman MS Loumlwenberg B Bloomfield CD EuropeanLeukemiaNet Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adultsrecommendations from an international expert panel on behalf of the European

Alder (aringr) HCT

15-35 Myeloablativ

35-50 Myeloablativ eller mini (individuel vurdering comorbid protokol)

51-70 Mini

33

LeukemiaNet Blood 2010 Jan 21115(3)453-74 4 Mroacutezek K Heerema NA Bloomfield CD Cytogenetics in acute leukemia Blood Rev 2004 Jun18(2)115-36 5 Grimwade D Hills RK Moorman AV Walker H Chatters S Goldstone AH Wheatley K Harrison CJ Burnett AK National Cancer Research Institute Adult Leukaemia Working Group Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials Blood 2010 Jul 22116(3)354-65 6 Schlenk RF Doumlhner K Krauter J Froumlhling S Corbacioglu A Bullinger L Habdank M Spaumlth D Morgan M Benner A Schlegelberger B Heil G Ganser A Doumlhner H German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia N Engl J Med 2008 May 1358(18)1909-18 7 Thiede C Steudel C Mohr B Schaich M Schaumlkel U Platzbecker U Wermke M Bornhaumluser M Ritter M Neubauer A Ehninger G Illmer T Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemiaassociation with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis Blood 2002 Jun 1599(12)4326-35 8 Pabst T Mueller BU Zhang P Radomska HS Narravula S Schnittger S Behre G Hiddemann W Tenen DG Dominant-negative mutations of CEBPA encoding CCAATenhancer binding protein-alpha CEBPalpha) in acute myeloid leukemia Nat Genet 2001 Mar27(3)263-70 9a Falini B Mecucci C Tiacci E Alcalay M Rosati R Pasqualucci L La Starza R Diverio D Colombo E Santucci A Bigerna B Pacini R Pucciarini A Liso A Vignetti M Fazi P Meani N Pettirossi V Saglio G Mandelli F Lo-Coco F Pelicci PG Martelli MF GIMEMA Acute Leukemia Working Party Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype N Engl J Med 2005 Jan 20352(3)254-66 9b Patel JP Goumlnen M Figueroa ME Fernandez H Sun Z Racevskis J et al Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia N Engl J Med 2012 Mar 22366(12)1079-89 10 Koreth J Schlenk R Kopecky KJ Honda S Sierra J Djulbegovic BJ Wadleigh M DeAngelo DJ Stone RM Sakamaki H Appelbaum FR Doumlhner H Antin JH SoifferJ Cutler C Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials JAMA 2009 Jun 10301(22)2349-61

11 Cornelissen JJ van Putten WL Verdonck LF Theobald M Jacky E Daenen SM van Marwijk Kooy M Wijermans P Schouten H Huijgens PC van der Lelie H Fey M Ferrant A Maertens J Gratwohl A Lowenberg B Results of a HOVONSAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults benefits for whom Blood 2007 May 1109(9)3658-66

12 Breems DA Van Putten WL De Greef GE Van Zelderen-Bhola SL Gerssen-Schoorl KB Mellink CH Nieuwint A Jotterand M Hagemeijer A Beverloo HB Loumlwenberg B Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype J Clin Oncol 2008 Oct 1026(29)4791-7 13 Fang M Storer B Estey E Othus M Zhang L Sandmaier BM Appelbaum FR Outcome of patients with acute myeloid leukemia with monosomal karyotype who undergo hematopoietic cell transplantation Blood 2011 Aug 11118(6)1490-4

34

14 Cornelissen JJ Breems D van Putten WL Gratwohl AA Passweg JR Pabst T Maertens J Beverloo HB van Marwijk Kooy M Wijermans PW Biemond BJ Vellenga E Verdonck LF Ossenkoppele GJ Loumlwenberg B Comparative Analysis of the Value of Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia With Monosomal Karyotype Versus Other Cytogenetic Risk Categories J Clin Oncol 2012 May 7 [Epub ahead of print] 15 Schnittger S Bacher U Kern W Alpermann T Haferlach C Haferlach T Prognostic impact of FLT3-ITD load in NPM1 mutated acute myeloid leukemia Leukemia 2011 Aug25(8)1297-304 16 Granfe 17 18 The MRC AML 17 protocol Trial Ref ISRCTN55675535 19 Breems DA Van Putten WL Huijgens PC Ossenkoppele GJ Verhoef GE Verdonck LF Vellenga E De Greef GE Jacky E Van der Lelie J Boogaerts MA Loumlwenberg B Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse J Clin Oncol 2005 Mar 2023(9)1969-78

20 Feinstein LC Sandmaier BM Hegenbart U McSweeney PA Maloney DG Gooley TA Maris MB Chauncey

TR Bruno B Appelbaum FR Niederwieser DW Storb RF Non-myeloablative allografting from human leucocyte

antigen-identical sibling donors for treatment of acute myeloid leukaemia in first complete remission Br J

Haematol 2003 Jan120(2)281-8

21 Sayer HG Kroger M Beyer J Kiehl M Klein SA Schaefer-Eckart K Schwerdtfeger R Siegert W Runde V

Theuser C Martin H Schetelig J Beelen DW Fauser A Kienast J Hoffken K Ehninger G Bornhauser M

Cooperative German Transplant Study Group Reduced intensity conditioning for allogeneic hematopoietic stem

cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia disease status by marrow blasts is the strongest

prognostic factor Bone Marrow Transplant 2003 Jun31(12)1089-95

22 Sorror ML Sandmaier BM Storer BE Maris MB Baron F Maloney DG Scott BL Deeg HJ Appelbaum FR

Storb R Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid

leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation J Clin Oncol 2007 Sep

2025(27)4246-54

23 Luger SM Ringdeacuten O Zhang MJ Peacuterez WS Bishop MR Bornhauser M Bredeson CN Cairo MS Copelan EA Gale RP Giralt SA Gulbas Z Gupta V Hale GA Lazarus HM Lewis VA Lill MC McCarthy PL Weisdorf DJ Pulsipher MA Similar outcomes using myeloablative vs reduced-intensity allogeneic transplant preparative regimens for AML or MDS Bone Marrow Transplant 2012 Feb47(2)203-11 24 Sengeloslashv H Gerds TA Braeligndstrup P Kornblit B Mortensen BK Petersen SL Vindeloslashv LL Long-term survival after allogeneic haematopoietic cell transplantation for AML in remission single-centre results after TBI-based myeloablative and non-myeloablative conditioning Bone Marrow Transplant 2013 sep 5481185-1191 25 Ustun C Lazarus HM Weisdorf D To transplant or not a dilemma for treatment of elderly AML patients in the twenty-first century Bone Marrow Transplant 2013 May 6 doi 101038bmt201367 26 Craddock C Labopin M Pillai S Finke J Bunjes D Greinix H Ehninger G Steckel NK Zander AR Schwerdtfeger R Buchholz S Kolb HJ Volin L Fauser A Polge E Schmid C Mohty M Rocha V Factors

35

predicting outcome after unrelated donor stem cell transplantation in primary refractory acute myeloid leukaemia Leukemia 2011 May25(5)808-13 27 Schmid C Schleuning M Schwerdtfeger R Hertenstein B Mischak-Weissinger E Bunjes D Harsdorf SV Scheid C Holtick U Greinix H Keil F Schneider B Sandherr M Bug G Tischer J Ledderose G Hallek M Hiddemann W Kolb HJ Long-term survival in refractory acute myeloid leukemia after sequential treatment with chemotherapy and reduced-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation Blood 2006 Aug 1108(3)1092-9 Epub 2006 Mar 21 review Kanate AS Pasquini MC Hari PN Hamadani M Allogeneic hematopoietic cell transplant for acute myeloid leukemia Current state in 2013 and future directions World J Stem Cells 2014 Apr 266(2)69-81 Review

36

AML hos boslashrn lt18 aringr Senest revideret maj 2016

HCT rekommandationerne for boslashrn med AML foslashlger i al vaeligsentlighed de retningslinier der er vedtaget af Nordisk Forening for Paeligdiatrisk Haeligmatologi og Onkologi (NOPHO) (Report on epidemiologic and therapeutic results from registries and working groups Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology NOPHO Annual Meetings rapporter tilgaeligngelige for medlemmer paring wwwnophoorg) Den generelle strategi i NOPHO har tidligere (foslashr 2004) vaeligret at gennemfoslashre allogen HCT i 1 CR paring de patienter som havde en HLA-identisk familiedonor Derimod har der vaeligret forskellig strategi for de patienter der ikke havde en familiedonor Saringledes har der i Danmark vaeligret en tendens til at vaeliglge fortsat kemoterapi i saringdanne situationer mens man paring en del boslashrneonkologiske afdelinger i 1990rsquoerne tilboslashd autolog HCT NOPHOs resultater for de tre behandlingsstrategier viser som de fleste andres en tendens til at allo-behandlingsarmen har bedst EFS overlevelse Derimod synes fortsat kemoterapi og autotransplantation nogenlunde ekvivalent med hensyn til EFS Til trods for at EFS saringledes taler til fordel for allo HCT viser de fleste studier (inkl NOPHOs) at der ikke er nogen sikker forskel paring den endelige overlevelse idet en del af de patienter der recidiverer efter kemoterapi bliver langtidsoverlevere efter allo HCT i 2 remission NOPHOs AML gruppe revurderede i 2003 indikationen for allo HCT og fandt at der generelt ikke er indikation for transplantation i 1 CR bort set fra patienter med visse specifikke hoslashjrisikokriterier (se nedenfor) Den eneste mulighed for langtidsoverlevelse for patienter der faringr relaps er formentlig allo HCT hvor det i Norden er vist at de patienter der naringr frem til transplantation i 2 CR (44 ) har en overlevelseschance paring godt 60 (Abrahamsson et al) Ved transplantation for AML hos boslashrn boslashr disse soslashges bragt i remission inden transplantationen men fravaeligr af MRD er formentlig af mindre betydning end ved ALL I tilfaeliglde af sekundaeligr AML efter MDS er betydningen af fuld remission uafklaret (se MDS) Donorvalg dvs familiedonor eller ubeslaeliggtet donor synes ikke afgoslashrende i det nordiske materiale af boslashrn behandlet for AML Transplantation med ubeslaeliggtet navlesnorsstamceller er et lovende alternativ (Eapen M et al 2007) men det er fortsat uklart om behandlingen er fuldt saring effektivt som stamceller fra ubeslaeliggtet registerdonor Haplotransplantation har vist tiltagende bedre resultater og boslashr vurderes hos patienter med relaps uden soslashskende eller registerdonor Hoslashj og lav risikogrupper

Boslashrn med Down syndrom og AML udgoslashr en udtalt lavrisikogruppe og disse patienter boslashr ikke transplanteres i 1 CR Cytogenetiske forandringer der involverende MLL-genet (11q23) udgoslashr en heterogen gruppe og det er usikkert om HCT i CR1 gavner disse boslashrn (Balgobind et al 2009) NOPHO har valgt at boslashrn med MLL kun skal transplanteres i 1 CR hvis de har daringrligt respons paring initialbehandlingen Boslashrn med inv(16) og t(821) synes at have bedre prognose end gennemsnittet Patienter med monosomi 7 hvad enten disse er debuteret med MDS eller ej har daringrlig prognose der er dog ikke indikation for transplantation i 1 CR ved

37

primaeligr monosomi 7 positiv AML hvis respons paring induktionsbehandlingen har vaeligret tilfredsstillende (Hasle et al 2007) Daringrlig prognose er knyttet til sekundaeligr AML Patienter som responderer daringrligt paring initialbehandlingen (gt15 blaster dag 15) eller kraeligver mere end to induktionsbehandlinger har vaeligsentlig stoslashrre risiko for senere relaps og boslashr soslashges transplanteret i foslashrste remission Celletal ved debut har betydning for chancen for at opnaring foslashrste CR men mister hos patienter der opnaringr CR sin prognostiske betydning FLT3-ITD uden samtidig NPM1 mutation har en meget hoslashj risiko for recidiv og anbefales transplanteret i CR1 (Staffas et al 2011) De seneste aringr har vist at MRD niveau efter to induktionskurer har stor betydning for risiko for tilbagefald (Rubnitz et al 2011) hvorfor MRD anvendes som transplantationsindikation i NOPHO-AML 2012 protokollen Strategien med tidlig transplantation af patienter med poor response i NOPHO har vaeligret en succes med en overlevelse paring 70 hos disse hoslashj-risiko patienter stort set alle doslashdsfald pga recidiv (Wareham et al 2013) Behandlingsstrategi

1) Ved daringrligt respons paring induktioner skal der foretages HCT efter 1 evt 2 konsolidering Patienter med FLT3-ITD uden NMP1 mutation indstilles til SCT i CR1 Patienter med sekundaeligr AML efter kemoterapi efter MDS eller efter anden disponerende sygdom soslashges saeligdvanligvis transplanteret i foslashrste remission HLA-id soslashskende donor foretraeligkkes men alternativ donor kan ligeledes anvendes (anden familiedonor ubeslaeliggtet donor eller navlesnorsgraft)

2) Ved gt1 CR forsoslashges allogen HCT gennemfoslashrt med HLA-id soslashskende donor eller med alternativ donor (anden familiedonor beslaeliggtet donor eller navlesnorsgraft)

3) Ved primaeligr induction failure eller behandlingsrefraktaeligrt relaps stiles om muligt hvis almen tilstanden tillader det mod allogen HCT i saring god sygdomsfase som muligt

4) Myeloid leukemia of Down syndrom eller APL (AML-M3) skal ikke transplanteres i CR1

Definition paring daringrligt respons Mere end 15 leukaeligmiske blaster dag 22 efter foslashrste kur bedoslashmt ved flow og morfologi MRD gt 01 ved start paring konsolidering bedoslashmt ved flowcytometri Hvis der ikke findes sensitive flow eller PCR markoslashrer defineres daringrligt respons ved start paring konsolidering som gt 5 blaster bedoslashmt ved morfologi Hvis eacutet af kriterierne er opfyldt er der indikation for HCT

Autolog HCT Autolog transplantation er ikke mere effektiv end kemoterapi og ikke indiceret Reference List Abrahamsson J Clausen N Gustafsson G Hovi L Jonmundsson G Zeller B et al Improved outcome after

38

relapse in children with acute myeloid leukaemia Br J Haematol 2007136229-36 Abrahamsson J Forestier E Heldrup J Jahnukainen K Jonsson OG Lausen B Palle J Zeller B Hasle H Response guided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate Journal of Clinical Oncology 2011 29 310-5 Abildgaard L Ellebaeligk E Gustafsson G Abrahamsson J Hovi L Jonmundsson G et al Optimal treatment intensity in children with Down syndrome and myeloid leukaemia data from 56 children treated on NOPHO-AML protocols and a review of the literature Ann Hematol 200685275-80 Balgobind BV Raimondi SC Harbott J Zimmermann M Alonzo TA Auvrignon A et al Novel prognostic subgroups in childhood 11q23MLL-rearranged acute myeloid leukemia results of an international retrospective study Blood 2009 114 2489-96 Eapen M Rubinstein P Zhang MJ Camitta BM Stevens C Cairo MS et al Comparable long-term survival after unrelated and HLA-matched sibling donor hematopoietic stem cell transplantations for acute leukemia in children younger than 18 months J Clin Oncol 200624145-51 Eapen M Rubinstein P Zhang MJ Stevens C Kurtzberg J Scaradavou A et al Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia a comparison study Lancet 20073691947-54 Gibson BE Wheatley K Hann IM Stevens RF Webb D Hills RK et al Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials Leukemia 2005192130-8 Hasle H Alonzo TA Auvrignon A Behar C Chang M Creutzig U et al Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia an international retrospective study Blood 20071094641-7 Kaspers GJ Creutzig U Pediatric acute myeloid leukemia international progress and future directions Leukemia 2005192025-9 Lie SO Abrahamsson J Clausen N Forestier E Hasle H Hovi L et al Treatment stratification based on initial in vivo response in acute myeloid leukaemia in children without Down syndrome Results of NOPHO-AML trials Br J Haematol 2003122217-25 Lie SO Abrahamsson J Clausen N Forestier E Hasle H Hovi L et al Long-term results in children with AML NOPHO-AML Study Group - report of three consecutive trials Leukemia 2005192090-100 Rubnitz JE Inaba H Dahl G Ribeiro RC Bowman WP Taub J et al Minimal residual diseasedirected therapy for childhood acute myeloid leukaemia results of the AML02 multicentre trial Lancet Oncol 201011543ndash52 Staffas A Kanduri M Hovland R Rosenquist R Ommen HB Abrahamsson J Forestier E Jahnukainen K Joacutensson OG Zeller B Palle J Loumlnnerholm G Hasle H Palmqvist L Ehrencrona H Presence of FLT3-ITD and high BAALC expression are independent prognostic markers in childhood acute myeloid leukemia Blood 2011 118 5905-5913 Wareham NE Heilmann C Abrahamsson J Forestier E Gustafsson B Ha SY Heldrup J Jahnukainen K Joacutensson OG Lausen B Palle J Zeller B Hasle H European Journal of Haematology 2013 90 187-194

39

MDS Senest revideret maj 2016

MDS hos voksne

Baringde IPSS og IPSS-R kan inddele patienter i prognostiske undergrupper men IPSS har vaeligret langt mest anvendt Dog ser det ud til at en antalsmaeligssig betydende undergruppe af de patienter som ved anvendelse af IPSS scoren ender i lavrisiko gruppen (IPSS score rdquolavrdquo og rdquointermediaeligr-1rdquo) har en ret daringrlig prognose idet de i IPSS-R scoren ender i hoslashjrisiko gruppen (IPSS-R score rdquohoslashjrdquo og rdquomeget hoslashjrdquo)

Ved vurderingen af om en patient vil kunne have gavn af behandling med HCT frem for andre behandlingsmodaliteter anvendes derfor primaeligrt IPSS Paring patienter der scores som IPSS rdquolavrdquo og rdquointermediaeligr-1rdquo anvendes herefter IPSS-R til at vurdere om der er indikation for transplantations (IPSS-R score rdquohoslashjrdquo og rdquomeget hoslashjrdquo)

Terapirelateret MDS (tMDS) har i forhold til nyopstaringet MDS en daringrlig prognose IPSS og R-IPSS score er ikke valideret til at vurdere prognosen men anvendes ofte i praksis Behandling med allogen HCT er eneste mulighed for helbredelse men er behaeligftet med hoslashj TRM der oslashges ved hoslashj alder og daringrlig performancestatus Paring den baggrund anbefales brug af IPSS score med de nedenfor anfoslashrte modifikationer Hos yngre patienter boslashr manhave undersoslashgt for sjaeligldne former for familiaeligre syndromer (Feks Fanconi anaeligmi og telomerassocierede sygdomme som kan have betydning for valg af konditionerings regime eller donor

International Prognostic Scoring System (IPSS)

Karyotype

god normal del(5q) alene del(20q) alene -Y alene daringrlig komplekse (gt3) abnormiteter kromosom 7 abnormiteter intermediaeligr oslashvrige abnormiteter

Cytopeni

40

Haeligmoglobin lt 63 mmoll Trombocytter lt 100 x 109l Neutrofile lt 18 x 109l

IPSS Patientens pointsum udregnes hvorefter risikogruppe kan estimeres ved hjaeliglp af nedenstaringende tabel

Point

Parameter 0 05 1 15 2

Blast i marv lt5 5-10 11-20 21-30

Karyotype God intermediaeligr daringrlig

Antal cytopenier 0-1 2-3

I henhold til seneste WHO-klassifikation har patienter med gt20 blaster i marven AML

Score Risikogrupper

0 Lav

05 ndash 1 Intermediaeligr 1


25 ndash 35 Hoslashj

Median overlevelse (aringr) for MDS patienter afhaeligngig af alder og IPSS

Lav Intermediaeligr 1 Intermediaeligr 2 Hoslashj

Alder lt 60 118 52 18 03

Alder gt 60 48 27 11 05

41

Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)

Karyotype

meget god -Y del(11q) god normal del (5q) del 12(p) del (20q) double including del (5q) intermediaeligr del (7q) +8 +19 i(17q) any other single or double independt clones daringrlig -7 inv(3)t(3q)del (3q) double including -7del(7q) complex 3 abn

Meget daringrlig komplekse (gt3) abnormiteter

Risikogruppe

IPSS-R Score Median overlevelse (aringr)

Meget lav lt15 88

Lav gt15-3 53

Intermediaeligr gt3-45 30

Hoslashj gt45-6 16

Meget hoslashj gt6 08

Parameter 0 05 1 15 2 4 5

Cytogenetik Meget god God Intermediaeligr Daringrlig Meget daringrlig

Blast i marv lt2 gt2-lt5 5-10 gt10 21-30

Haeligmoglobin gl gt10 8-lt10 lt8

Thrombocyttal 109l gt 100 50-lt100 lt50

Neutrofiltal 106l gt08 lt08

42

HSCT

Der er indikation for HCT for foslashlgende IPSSIPSS-R risikogrupper afhaeligngigt af alder og donorforhold

0 anbefales normalt ikke men kan overvejes ved svaeligrt belastende cytopeni eller tMDS

1 foslashrstevalg

2 andet valg i aldersklassen 15-65 aringr 1 valg i aldersklassen 66-70 aringr

Risikogruppe

IPSS

Risikogruppe

IPSS-R

og risikogruppe IPSS rdquolavrdquo eller rdquointermediaeligr-1rdquo

Myeloablativ HCT

HLA-id soslashskende donor eller

Alternativ donor

Non-myeloablativ HCT


Alternativ donor

Lav Meget lav lav og intermediaeligr

0 0

Intermediaeligr 1 0 0

Intermediaeligr 1 (symptomgivende

uden effekt af lavintensiv terapi)

1 (15-65 aringr)

Forudsaeligtning Blastprocent lt 10

2 (15-70 aringr) Forudsaeligtning

Blastprocent stabilt lt 5

Intermediaeligr 2 Hoslashj 1 (15-65 aringr) Forudsaeligtning

Blastprocent lt 10

2 (15-70 aringr) Forudsaeligtning Blastprocent stabilt lt 5

Hoslashj Meget hoslashj 1 (15-65 aringr) Forudsaeligtning

Blastprocent lt 10



43

) IPSS-R scorings system bruges kun paring patienter der har en IPSS score rdquolavrdquo eller rdquointermediaeligr-1rdquo

) Specielt i denne gruppe gaeliglder at stillingtagen til HCT maring individualiseres

Der er ikke tilstraeligkkelige data til at vurdere hvilken rolle HDT kan have HDT forudsaeligtter opnaringelse af CR og en vellykket stamcellehoslashst

Cytoreduktiv kemoterapi foslashr HCT af patienter med RAEB Myeloablativ SCT Vaeligrdien er uafklaret MINI-KMT Cytoreduktiv behandling foslashr non-myeloablativ HCT gives for at vinde tid saring GVL-effekten kan saeligtte ind Det er uafklaret om nogle typer cytoreduktion har fordele frem for andre

Myeloablativ HCT versus non-myeloablativ HCT Comorbiditet taler for non-myeloablativ HSCT Faktorer der indikerer oslashget relapsrisiko taler for myeloablativ HCT

Aldersgraelignser Aldersgraelignserne er vejledende HCT vil ofte vaeligre eneste kurative mulighed Hver patient maring bedoslashmmes individuelt Et staeligrkt patientoslashnske om HCT trods information om hoslashj TRM taler for HCT

Optimalt tidspunkt for HCT Saring snart beslutningen om KMT er truffet

Referencer vedroslashrende HCT af MDS

Patogenese cytogenetik klassifikation og prognose

Alessandrino EP Aella Porta MG Bacigalupo A et al WHO classification and WPSS predict posttransplantation outcome in patients with myelodysplastic syndrome a study from the Gruppo Italiano Trapianto de Midollo Osses (GITMO) Blood 2008 112 895-902

Greenberg P Cox C LeBeau MM Fenaux P Morel P Sanz G Sanz M Vallespi T Hamblin T Oscier D Ohyashiki K Toyama K Aul C Mufti G and Bennett J International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes Blood 1997 89 2079-2088

Greenberg L Tuechler H Schanz J Sanz G Garcia-Manero G Sole F Bennett J Bowen D Fenaux P Dreyfus F Kantarjian H Kuendgen A Levis A Malcovati L CazzolaM Cermak J Fonatsch C Le Beau M Slovak M Krieger O Luebbert M Maciejewski J Magalhaes S Miyazaki Y Pfeilstoumlcker M Sekeres M Sperr WR Stauder R Tauro S Valent P Vallespi T Loosdrecht A Germing U Haase D Revised intenational prognostic scoring system (IPSS-R) for myelodysplastic syndromes Blood 2012 120 2454-65

Santos FPS Kantarjian H Garcia-Manero G Ravandi F The search for better prognostic models in myelodysplastic syndromes Curr Hematol Malig Rep 2011 6 13-21

44

Behandlingsstrategi

Cutler CS Lee SJ Greenberg P Deeg HJ Perez WS Anasetti C Bolwell BJ Cairo MS Gale RP Klein JP Lazarus HM Liesveld JL McCarthy PL Milone GA Rizzo JD Schultz KR Trigg ME Keating A Weisdorf DJ Antin JH Horowitz MM A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome Blood 2004104579-85 Deschler B de Witte T Mertelsmann R Lubbert M Treatment decision-making for older patients with high-risk myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia problems and approaches Haematologica 2006 91 1513-22 Kindwall-Keller T Isola LM The evolution of hematopoietic SCT in myelodysplastic syndrome Bone Marrow Transplant 2009 Apr43(8)597-609 Epub 2009 Mar Lim Z Brand R Martino R van Biezen A Finke J Bacigalupo A Beelen D Devergie A Alessandrino E Willemze R Ruutu T Boogaerts M Falda M Jouet JP Niederwieser D Kroger N Mufti GJ De Witte TM Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for patients 50 years or older with myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid leukemia J Clin Oncol 2010 Jan 2028(3)405-11 Epub 2009 Dec 14

Malcovati L Porta MG Pascutto C et al Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes

classified according to WHO criteria a basis for clinical decision making J Clin Oncol 2005 23 7594-603

Nordic MDS Group Guidelines for the diagnosis and treatmen of myelodysplastic syndromes Issue 76rsquoth update 1rsquost of February 2014 httpwwwnmdsorgNordic-Care-Programme NCCN Myelodysplastic Syndromes NCCN Clionical Practice Guidelines in Oncology Version 2 2014 httpwwwnccnorgprofessionalsphysician_glsPDFmdspdf

Oliansky DM Antin JH Bennett JM Deeg HJ Engelhardt C Heptinstall KV de Lima M Gore SD Potts RG Silverman LR Jones RB McCarthy PL Jr Hahn T The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of myelodysplastic syndromes an evidence-based review Biol Blood Marrow Transplant 2009 Feb15(2)137-72

Oosterveld M Muus P Suciu S Koller C Verhoef G Labar B Wijermans P Aul C Fiere D Selleslag D Willemze R Gratwohl A Ferrant A Mandelli F Cortes J de Witte T and Estey E Chemotherapy only compared to chemotherapy followed by transplantation in high risk myelodysplastic syndrome and secondary acute myeloid leukemia two parallel studies adjusted for various prognostic factors Leukemia 2002 16 1615-1621

Oosterveld M SuciuS Verhoef G Labar B Belhabri A Aul C Selleslag D Ferrant A Wijermans P Mandelli F Amadori S Jehn U Muus P Zittoun R Hess U Anak O Beeldens F Willemze R and de Witte T The presence of an HLA-identical sibling donor has no impact on outcome of patients with high-risk MDS or secondary AML (sAML) treated with intensive chemotherapy followed by transplantation results of a prospective study of the EORTC EBMT SAKK and GIMEMA Leukemia Groups (EORTC study 06921) Leukemia 2003 17 859-868

Kemoterapi

45

Estey E Thall P Beran M Kantarjian H Pierce S and Keating M Effect of diagnosis (refractory anemia with excess blasts refractory anemia with excess blasts in transformation or acute myeloid leukemia [AML]) on outcome of AML-type chemotherapy Blood 1997 90 2969-2977

Hiddemann W Jahns SG Verbeek W WormannB Haase D and SchochC Intensive therapy for high-risk myelodysplastic syndromes and the biological significance of karyotype abnormalities LeukRes 1998 22 (Suppl 1) S23-S26

Kantarjian H Beran M Cortes J OBrien S Giles F Pierce S Shan J Plunkett W Keating M Estey E Long-term follow-up results of the combination of topotecan and cytarabine and other intensive chemotherapy regimens in myelodysplastic syndrome Cancer 2006 1061099-109

Kantarjian H OBrien S Cortes J Giles F Faderl S Jabbour E Garcia-Manero G Wierda W Pierce S Shan J and Estey E Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome Cancer 2006 106 1090-1098

Lewis R Silverman David R McKenzie Bercedis L Peterson James F Holland Jay T Backstrom CL Beach Richard A Larson Further Analysis of Trials With Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndrome Studies 8421 8921 and 9221 by the Cancer and Leukemia Group B J Clin Oncol 2006 24 3895-3903 de Witte T Suciu S Peetermans M Fenaux P Strijckmans P Hayat M Jaksic B Selleslag D Zittoun R and Dardenne M Intensive chemotherapy for poor prognosis myelodysplasia (MDS) and secondary acute myeloid leukemia (sAML) following MDS of more than 6 months duration A pilot study by the Leukemia Cooperative Group of the European Organisation for Research and Treatment in Cancer (EORTC-LCG) Leukemia 1995 9 1805-1811

Autolog KMT

Al-Ali HK Brand R van Biezen A Finke J Boogaerts M Fauser AA Egeler M Cahn J-Y Arnold R Biersack H Niederwieser D de Witte T A retrospective comparison of autologous and unrelated donor hematolopoietic cell transplantation in myelodysplastic syndrome and secondary acute meyloid leukemia a report on behalf of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Leuk 2007 21 1945-51

Demuynck H Delforge M Verhoef GE Zachee P Vandenberghe P van den Berghe H and Boogaerts MA Feasibility of peripheral blood progenitor cell harvest and transplantation in patients with poor-risk myelodysplastic syndromes Br J Haematol 1996 92 351-359

Kroger N Brand R van Biezen A Cahn JY Slavin S Blaise D Sierra J Zander A Niederwieser D de Witte T Autologous stem cell transplantation for therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome Bone Marrow Transplant 2006 37 183-9

Allogen KMT

Castro-Malaspina H Harris RE Gajewski J Ramsay N Collins R Dharan B King R and Deeg HJ Unrelated donor marrow transplantation for myelodysplastic syndromes outcome analysis in 510 transplants facilitated by the National Marrow Donor Program Blood 2002 991943-51

Chang C Storer BE Scott BL Bryant EM Shulman HM Flowers ME Sandmaier BM Witherspoon RP Nash RA Sanders JE Bedalov A Hansen JA Clurman BE Storb R Appelbaum FR Deeg HJ Hematopoietic cell

46

transplantation in patients with myelodsyplastic syndrome or acute myeloid leukaemia arising from myelodysplastic syndrome similar outcomes in patients with de novo disease and disease following prior therapy or antecedent hematologic disorders Blood 2007 1101379-87 Gerds AT Gooley TA Estey EH Appelbaum FR Deeg HJ Scott BL Pretransplantation therapy with azacitidine vs induction chemotherapy and posttransplantation outcome in patients with MDS Biol Blood Marrow Transplant 2012 1-8 Hallemeier CL Girgis MD Blum WG Brown RA Khoury HJ Devine SM Vij R Lin HS DiPersio JF Adkins DR Long-term remissions in patients with myelodysplastic syndrome and secondary acute myelogenous leukemia undergoing allogeneic transplantation following a reduced intensity conditioning regimen of 550 cGy total body irradiation and cyclophosphamide Biol Blood Marrow Transplant 2006 Jul12(7)749-57 Ho AY Pagliuca A Kenyon M Parker JE Mijovic A Devereux S and Mufti GJ Reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia using fludarabine busulphan and alemtuzumab (FBC) conditioning Blood 2004 1041616-23

Kornblit B Masmas T Madsen HO Ryder LPSvejgaard A Jakobsen B Sengeloslashv H Olesen G Heilmann C Dickmeiss E Petersen SL Vindeloslashv L Haematopoietic cell transplantation with non-myeloablative conditioning in Denmark disease-specific outcome complications and hospitalization requirements of the first 100 transplants Bone Marrow Transplantation 2008 41 851ndash859 Kroger N Bornhauser M Ehninger G Schwerdtfeger R Biersack H Sayer HG Wandt H Schafer-Eckardt K Beyer J Kiehl M and Zander AR Allogeneic stem cell transplantation after a fludarabinebusulfan-based reduced-intensity conditioning in patients with myelodysplastic syndrome or secondary acute myeloid leukemia Ann Hematol 2003 82 336-342

Lim ZY Ho AY Ingram W Kenyon M Pearce L Czepulkowski B Devereux S Duarte RF Pagliuca A Mufti GJ Outcomes of alemtuzumab-based reduced intensity conditioning stem cell transplantation using unrelated donors for myelodysplastic syndromes Br J Haematol 2006 135201-9

Laport GG Sandmaier BM Storer BE Scott B Stuart MJ Lange T Maris MB Agura ED Chauncey TR Wong RM Forman FJ Petersen FB Wade JC Epner E Bruno B Bethge WA Curtin PT Maloney DG Blume KG Storb RF Reduced-intensity conditioning followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult patients with myelodysplastic syndrome and myeloproliferative disorders Biol Bone Marr Transpl 2008 14 246-55

Martino R Iacobelli S Brand R Jansen T van Biezen A Finke J Bacigalupo A Beelen D Reiffers J Devergie A Alessandrino E Mufti GJ Barge R Sierra J Ruutu T Boogaerts M Falda M Jouet JP Niederwieser D de Witte T Myelodysplastic Syndrome subcommittee of the Chronic Leukemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplantation Group Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional high-dosse conditioning for allogeneic hematopoietic stem celle transplantation using HLA-identical sibling donor in myelodysplastic syndromesBlood 2006 108836-46 McClune BL Weisdorf DJ Pedersen TL Tunes da Silva G Tallman MS Sierra J Dipersio J Keating A Gale RP George B Gupta V Hahn T Isola L Jagasia M Lazarus H Marks D Maziarz R Waller EK Bredeson C Giralt S Effect of age on outcome of reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome J Clin Oncol 2010

47

Nakai K Kanda Y Fukuhara S Sakamaki H Okamoto S Kodera Y Tanosaki R Takahashi S Matsushima T Atsuta Y Hamajima N Kasai M Kato S Value of chemotherapy before allogeneic hematopoietic stem c ell transplantation from an HLA-identical sibling donor for myelodysplastic syndrome Leukemia 2005 19396-401 Nemecek ER Guthrie KA Sorror ML et al Conditioning with treosulfan and fludarabine followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for high-risk hematologic malignancies Bio Blood marrow Transplant 2011 17(3) 341-350 Parker JE Shafi T Pagliuca A Mijovic A Devereux S Potter M Prentice HG Garg M Yin JA Byrne J Russell NH and Mufti GJ Allogeneic stem cell transplantation in the myelodysplastic syndromes interim results of outcome following reduced-intensity conditioning compared with standard preparative regimens Br J Haematol 2002 119 144-154 Platzbecker U Schetelig J Finke J Trenschel R Scott BL Kobbe G Schaefer-Eckart K Bornhaumluser M Itzykson R Germing U Beelen D Ehninger G Fenaux P Deeg HJ Ades L Allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients 60 to 70 years of age with de novo high-risk MDS or secondary AML ndash a comparison with patients lacking donors who receive azacitidine Biol Blood Marrow Transplant 2012 may 10 Runde V De Witte T Arnold R Gratwohl A Hermans J van Biezen A Niederwieser D Labopin M Walter NM Bacigalupo A Jacobsen N Ljungman P Carreras E Kolb HJ Aul C and Apperley J Bone marrow transplantation from HLA-identical siblings as first-line treatment in patients with myelodysplastic syndromes early transplantation is associated with improved outcome Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Bone Marrow Transplant1998 21 255-261

Ruutu T et al Reduced-toxicity conditioning with Treosulfan and Fludarabine in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS Final results of an international prospective phase II trial Haematologica 2011 96(9) 1344-1350 Sierra J Perez WS Rozman C Carreras E Klein JP Rizzo JD Davies SM Lazarus HM Bredeson CN Marks DI Canals C Boogaerts MA Goldman J Champlin RE KeatingA Weisdorf DJ de Witte TM and Horowitz MM Bone marrow transplantation from HLA-identical siblings as treatment for myelodysplasia Blood 2002 100 1997-2004 Scott BL Sandmaier BM Storer B Maris MB Sorror ML Maloney DG Chauncey TR Storb R Deeg HJ Myeloablative vs nonmyeloablative allogeneic transplantation for patients with myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukemia with multilineage dysplasia a retrospective analysis Leukemia 2006 20 128-35

Shimoni A Hardan I Shem-Tov N Yeshurun M Yerushalmi R Avigdor A Ben-Bassat I Nagler A Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in AML and MDS using myeloablative versus reduced-intensity conditioning the role of dose intensity Leukemia 2006 20 322-8 Taussig DC Davies AJ Cavenagh JD Oakervee H Syndercombe-Court Kelsey S Amess JA Rohatiner AZ Lister TA and Barnett MJ Durable remissions of myelodysplastic syndromeand acute myeloid leukemia after reduced-intensity allografting J Clin Oncol 2003 21 3060-3065 Witherspoon RP Deeg HJ Storer B Anasetti C Storb R and Appelbaum FR Hematopoietic stem-cell transplantation for treatment-related leukemia or myelodysplasia J Clin Oncol 2001 19 2134-41 de Witte T Hermans J Vossen J Bacigalupo A Meloni G Jacobsen N Ruutu T Ljungman P Gratwohl A Runde V Niederwieser D van Biezen A Devergie A Cornelissen J Jouet JP Arnold R and Apperley J Haematopoietic stem cell transplantation for patients with myelo-dysplastic syndromes and secondary acute myeloid leukaemias a report on behalf of the Chronic Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Br J Hamatol 2000 110620-30

48

CMML Senest revideret maj 2016

Definition CMML er en klonal stamcellesygdom med monocytose som dominerende traeligk Sygdommen er af WHO 2008 kategoriseret som MDSMPN (1) Diagnostiske kriterier

1 Persisterende monocytose gt 1 x 109l 2 Fravaeligr af t(922) BCR-ABL fusionsgen og PDGFRA PDGFRB-rearrangementer 3 lt 20 blaster i blod og marv 4 Dysplastiske forandringer i en eller flere myeloide cellelinier

Hvis de dysplastisk forandringer er fravaeligrende eller sparsomme kraeligves a) Tilstedevaeligrelse af en erhvervet klonal cytogenetisk abnormitet eller b) Persisterende monocytose gt 3 mdr samt c) Udelukkelse af andre aringrsager til monocytose (malign sygdom infektion eller

inflammation) Risiko-stratificering Afhaeligngig af blasttallet inddeles sygdommen iht WHO i 2 typer CMML-1 lt 5 blaster i blod og lt 10 blaster i marv CMML-2 5-19 blaster i blod eller 10-19 blaster i marv Paring baggrund af leukocyttallet inddeles sygdommen i to FAB-typer CMML-MD (myelodysplastisk subtype) med leukocytter lt 13 mial og

CMML-MP (myeloproliferativ subtype) med leukocytter ge 13 mial

Der er publiceret forskellige forslag til scoringssystemer hvoraf det seneste CPSS er baseret paring 558 spanske patienter med CMML valideret paring 274 tyske CMML patienter (2) De prognostisk mest betydende faktorer for OS og progression til AML var FAB-type WHO-diagnose SAG-M transfusionsbehov (eller hb lt 62 mmoll) og cytogenetik Paring baggrund heraf blev etableret en score til risikostratificering af patienterne i 4 grupper 5 aringrs OS i de 4 risikogrupper 50 25 10 og 0 (2) De 3 cytogenetiske risikogrupper er lavrisiko (normal cytogenetik eller tab af Y-kromosom) hoslashjrisiko (trisomi 8 kromosom 7 abnormaliteter eller kompleks karyotype) og intermediaeligr risikogruppe (alle andre) Molekylaeligre aberrationer er endnu ikke en del af scoringssystemerne men nyere studier tyder paring at de har en signifikant selvstaeligndig prognostisk betydning (3) Bla mutationer i ASXL1 er fundet at have negativ impact paring OS for CMML (4-6) Mutationernes betydning for outcome efter allogen transplantation er endnu ikke undersoslashgt Behandling Kemoterapi repraeligsenterende spektret fra Hydroxyurea til intensiv AML-behandling har vist skuffende resultater Saringledes rapporteres om medianoverlevelser paring 9-20 maringneder I studier med de-methylerende behandling er beskrevet lignende medianoverlevelser (7 8) Allogen SCT er den eneste behandling som kan inducere en laeligngerevarende remission og nogle patienter kan kureres med behandlingen Der foreligger ingen prospektive

49

randomiserede studier der sikkert kan klarlaeliggge vaeligrdien af allogen stamcelle transplantation (7 9) Transplantationsresultaterne er meget varierende med en generel forbedring af OS efter 2004 Der er beskrevet 2-10 aringrs OS mellem 31-75 (9-13) Relapsraten (RR) er gennemgaringende hoslashj (17-57 ) - oftest gt 30 Stigende alder hoslashj HCT-CI (comorbiditetsindex) og hoslashjrisiko cytogenetik er associeret med oslashget mortalitet og nedsat RFS (10 11) CPSS er valideret i en population af 209 allogen transplanterede patienter (14) For gruppen med lavintermediaeligr 1 prognostisk score var hhv 1 3 og 5 aringrs OS 61 48 og 44 I intermediaeligr 2hoslashjrisikogruppen var tilsvarende 1 3 og 5 aringrs OS 38 32 og 19 CPSS Karnofsky og knoglemarv som donorkilde var i dette studie associeret med daringrligere prognose efter SCT (14) I et stort retrospektivt EBMT-studie med 513 CMML patienter var 4 aringrs non-relaps-mortaliteten 41 og relapsraten 32 (17) Relaps-fri overlevelse var 27 og OS 33 Den eneste signifikante prognostiske faktor for overlevelse i en multivariatanalyse var komplet remission paring HSCT-tidspunktet Paring baggrund af studiet anbefales at pt med CMML-2 behandles til bedst opnaringelige remission med enten 5-azacytidin eller intensiv kemoterapi foslashr allogen HSCT Paring baggrund af lovende resultater for MDS med et myeloablativt (MA) rdquoReduced toxicityrdquo konditioneringsregime (RTC) i form af FludarabinTreosulfan er dette regime introduceret som en mulighed til patienter med CMML i aldersgruppen 18-65 aringr med god AT og begraelignset organparingvirkning(15 16) Der foreligger endnu ikke nogen stoslashrre publicerede opgoslashrelser for CMML med dette regime Rekommandation Allogen stamcelle transplantation kan tilbydes udvalgte CMML-patienter med begraelignset co-morbiditet og CPSSgt 0 Litteraturen paring omraringdet er fortsat mangelfuld og nedenstaringende anbefalinger maring derfor sammenholdes med individuelle vurderinger

Patient- sygdomsspecifikke risikofaktorer

Alder HCT

CPSS gt 0 (intermediaeligr eller hoslashjrisiko) sect

18-65 aringr NMA eller MA efter individuel vurdering Blast i KM stabilt uden tegn til AML progression Ved NMA lt 10

CPSS gt 0 (intermediaeligr eller

hoslashjrisiko)sect gt 65-70 aringr

NMA Blast i KM lt 10

Blast Bestaringr af summen af myeloblaster + monoblaster + promonocytter paring marvaspiratimprint sect Se nedenstaringende Appendix med CPSS Scoringsskema

50

Patienter med ge 10 blaster i KM skal have blastreduktion til lt 5 forud for NMA Aldersgraelignsen 70 aringr refererer til biologisk alder

Referencer 1 Vardiman JW Thiele J Arber DA et al The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia Rationale and important changes Blood 2009 114 937-951 2 Such E Germing U Malcovati L Development and validation of a prognostic scoring system for patients with chronic myelomonocytic leukemia Blood 2013 vol 121(15) 3005-15 3

4 Wassie EA1 Itzykson R Lasho TL et al Molecular and prognostic correlates of cytogenetic

abnormalities in chronic myelomonocytic leukemia a Mayo Clinic-French Consortium Study Am J

Hematol 2014 Dec 89(12) 111-5 doi 101002ajh23846 Epub 2014 Sep 26

5 Veronique Gelsi-Boyer Virginie Trouplin Julien Roquain et al ASXL1 mutation is associated with

poor prognosis and acute transformation in chronic myelomonocytic leukaemia British Journal of

Haematology 2010151 365ndash37

6 Patnaik MM1 Wassie EA1 Padron E2 et al Chronic myelomonocytic leukemia in younger patients

molecular and cytogenetic predictors of survival and treatment outcome Blood Cancer J 2015 Jan

24e270 doi 101038bcj20149 7 Parikh SA and Tefferi A Chronic myelomonocytic leukemia 2012 update on diagnosis risk stratification and management Am J Hematol 2012 87611-619 8 Bacher U Haferlach T Schnittger S et al Recent advances in diagnosis molecular pathology and therapy of chronic myelomonocytic leukaemia British Journal of Haematology 2011 153 149-167 9 Cheng H Kirtani VG Gergis U Current status of allogeneic HST for chronic myelomonocytic leukemia Bone Marrow Transplantation 2012 47 535-541 10 Eissa H Gooley TA Sorror ML et al Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic myelomonocytic leukemia Relapse-free survival is determined by karyotype and comorbidities Biol Blood Marrow Transplant 2011 17 908-915 11 Krishnamurthy P Lim ZY Nagi W et al Allogenic haematopoietic SCT for chronic myelomonocytic leukaemia a single-centre experience Bone Marrow Transplantation 2010 45 1502-1507 12 Park S Labopin M Yakoub-Agha I et al Allogeneic stem cell transplantation for chronic myelomonocytic leukemia a report from the societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie Cellulaire European Journal of Haematology 2013 Jan 16doi 101111ejh 12073 13 Ocheni S Kroumlger N Zabelina T et al Outcome of allo-SCT for chronic myelomonocytic leukaemia Bone Marrow Transplant 2009 43 659-661

51

14 Hien K Duong MD Blood amp Marrow Transplant Program Cleveland Clinic Cleveland OH Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Adult Chronic Myelomonocytic Leukemia Abstract at BMT Tandem Scientific Meeting Wednesday February 11 2015 445 PM-645 PM 15 Ruutu T et al Reduced-toxicity conditioning with Treosulfan and Fludarabine in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS Final results of an international prospective phase II trial Haematologica 2011 96(9) 1344-1350 16 Nemecek ER Guthrie KA Sorror ML et al Conditioning with treosulfan and fludarabine followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for high-risk hematologic malignancies Bio Blood marrow Transplant 2011 17(3) 341-350 17Symeonidis A van Biezen A de Wreede L et al Achievement of complete remission predicts outcome of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in patients with chronic myelomonocytic leukaemia A study of the Chronic Malignancies Working party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Br J Haematol 2015 171 239-46

Appendix CPSS-scorings system for CMML

Variable Variable scores

0 1 2

WBC white blood cell

crarr CMML-specific cytogenetic risk classification low normal and

isolated ndashY intermediate other abnormalities and high trisomy 8 complex

karyotype (ge3 abnormalities) and abnormalities of chromosome 7

crarrdagger RBC transfusion dependency was defined as having at least 1 RBC

52

transfusion every 8 weeks over a period of 4 month

Scoren 0 Lavrisiko Scoren 1 Intermediaeligr 1 Scoren 2-3 Intermediaeligr 2 Scoren 4-

5 Hoslashjrisiko CMML

53

JMML og MDS hos boslashrn lt 18 aringr Senest revideret maj 2016

Myelodysplastisk syndrom (MDS) hos boslashrn udgoslashr en vanskelig definerbar gruppe af haeligmatologiske sygdomme med klonal oprindelse Isaeligr distinktionen mellem AML og MDS kan vaeligre vanskelig De seneste aringr er det generelt accepteret at klassificere MDS hos boslashrn iht den reviderede WHO klassifikation for boslashrn (Hasle 2002) som omfatter MDS grupperne refractory cytopenia (RC) RAEB og RAEB-T samt juvenil myelomonocytaeligr leukaeligmi (JMML) Rekommandationer Disse rekommandationer foslashlger stort set anbefalingerne fra European Working Group on Myelodysplastic Syndrome in Childhood (EWOG-MDS) JMML Den eneste chance for helbredelse antages at vaeligre allogen haeligmatopoietisk celle transplantation (HCT) Kemoterapi har naeligppe nogen vaeligsentlig terapeutisk effekt Patienten boslashr soslashges transplanteret med passende familiedonor eller ubeslaeliggtet donor evt i form af navlesnorstransplantation da vaeliggten hos disse patienter ofte er lav HCT er saeligrlig hastende hvis thrombocyttallet er under 33 HbF gt 15 og alderen er 2 aringr eller mere Patienter med Noonan syndrom har ofte spontan regression og boslashr som udgangspunkt ikke transplanteres Visse patienter med CBL mutation har ogsaring vist spontan regression Transplantationsindikationen boslashr diskuteres med Nordisk EWOG-MDS koordinator Recidiv af JMML Risiko for recidiv ved JMML er hoslashj isaeligr hos piger og patienter aeligldre end 2 aringr Risikoen kan reduceres ved en restriktiv GvHD profylakse Ved recidiv er DLI ikke til gavn for patienterne (Yoshimi 2005) til gengaeligld kan retransplantation resultere i langtidsoverlevelse hos ca 50 (Yoshimi 2007) RC Patient uden transfusionsbehov eller infektionsoverhyppighed kan observeres men HCT boslashr forberedes med familieundersoslashgelse saring der er viden om hvorvidt en evt transplantation skal gennemfoslashres med ubeslaeliggtet donor Ved progression til RAEB eller RAEB-t forvaeligrres prognosen betydeligt hvorfor patienter saring vidt muligt boslashr indstillet til transplantation foslashr en saringdan progression er indtraringdt Ved fortsat RC kan allogen transplantation med primaeligrt HLA-identisk familiedonor overvejes ved stigende transfusionsbehov med tiltagende jernload og behov for desferalbehandling eller ved truende infektionstendens pga neutropeni Patienten transplanteres med passende familiedonor eller hvis almentilstanden tillader det med passende ubeslaeliggtet donor Hvis HLA-identisk familiedonor ikke findes kan transplantation med ubeslaeliggtet donor overvejes hvis transfusions- eller infektionsproblemerne er klart

54

tiltagende Patienter med RC og hoslashj-risiko cytogenetik som -5 del(5q) og -7 del(7q) boslashr altid soslashges transplanteret hurtigst muligt med familie donor eller ubeslaeliggtet donor Patienter med hypoplastisk RC uden ugunstig cytogenetik kan behandles med immunosuppressiv behandling som ved aplastisk anaeligmi Ved svaeligr neutropeni efter tre maringneder eller manglende haeligmatologisk respons efter 6 maringneder er der transplantations indikation Paring grund af lav risiko for recidiv og ikke ubetydelig risiko for TRM efter HCT kan reduced intensity conditioning overvejes ved RC (Strahm 2007) RAEB Ved RAEB med blasttal lt20 indstilles patienten umiddelbart til HCT primaeligrt med passende familiedonor men hvis en saringdan ikke kan findes med ubeslaeliggtet donor Ved RAEB med 20 eller hoslashjere antal blaster i marven kan induktionsbehandling som ved AML overvejes Efterfoslashlgende gennemfoslashres transplantation med passende familiedonor eller alternativt hvis almentilstanden tillader det med ubeslaeliggtet donor

RAEB-t og MDS relateret AML Ved RAEBT soslashges patienten bragt i remission eller i alt fald lt20 blaster i marven med AML-behandling Herefter soslashges patienten transplanteret med passende familiedonor eller hvis almentilstanden tillader det med passende ubeslaeliggtet donor

Down syndrom Yngre boslashrn med Down syndrom har en speciel form for leukaeligmi myeloid leukemia of Down syndrom som erstatter tidligere brug af betegnelserne AML og MDS ML-DS boslashr behandles med kemoterapi i henhold til specifik protokol

MDS og AML uden GATA1 mutation kan i sjaeligldne tilfaeliglde optraeligde hos Down patienter aeligldre end 5-6 aringr de skal behandles som patienter uden Down syndrom

Induction failure En del patienter med RAEB-t eller AML forudgaringet af MDS kan ikke bringes i fuldstaeligndig remission Hvis blastantallet er gt30 boslashr dette forsoslashges reduceret med AML-behandling men hvis dette ikke skoslashnnes muligt kan patienten hvis almentilstanden er god evt overvejes transplanteret med HLA-identisk familiedonor eller passende ubeslaeliggtet donor (se ogsaring indikationer for allotransplantation ved AML hos boslashrn)

Referencer vedroslashrende HCT af JMML og MDS hos boslashrn

MDS

55

EWOG-MDS 2006 Prospective study of the diagnosis and treatment of myelodysplastic syndrome in childhood Freiburg 2006 HasleH AricoM BassoG BiondiA Cantu RajnoldiA CreutzigU FenuS FonatschC HaasOA HarbottJ KardosG KerndrupG MannG NiemeyerCM PtoszkovaH RitterJ SlaterR StaryJ Stollmann-GibbelsB TestiAM van WeringE| R ZimmermannM Myelodysplastic syndrome juvenile myelomonocytic leukemia and acute myeloid leukemia associated with complete or partial monosomy 7 European Working Group on MDS in Childhood (EWOG-MDS) Leukemia 13376-385 (1999) HasleH KerndrupG YssingM ClausenN OslashstergaardE JacobsenN JacobsenBB Intensive chemotherapy in childhood myelodysplastic syndrome A comparison with results in acute myeloid leukemia Leukemia 101269-1273 (1996) Hasle H Niemeyer CM Chessells JM Baumann I Bennett JM Kerndrup G Head DR A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases Leukemia 2003 17 277-282 LocatelliF PessionA BonettiF MaseratiE PreteL PedrazzoliP ZeccaM PreteA PaolucciP CazzolaM Busulfan cyclophosphamide and melphalan as conditioning regimen for bone marrow transplantation in children with myelodysplastic syndromes Leukemia 8844-849 (1994) NicholsK ParsonsSK GuinanE Long-term follow-up of 12 pediatric patients with primary myelodysplastic syndrome treated with HLA-identical sibling donor bone marrow transplantation [letter] Blood 874020-4022 (1996)

Smith AR Christiansen EC Wagner JE et al Early hematopoietic stem cell transplant is associated with favorable outcomes in children with mds Pediatr Blood Cancer 201360705-710 StrahmB LocatelliF BaderP EhlertK KremensB ZintlF FuhrerM StachelD SykoraKW SedlacekP BaumannI amp NiemeyerCM Reduced intensity conditioning in unrelated donor transplantation for refractory cytopenia in childhood Bone Marrow Transplantation 40 329-333 (2007) StrahmB NollkeP ZeccaM KorthofET BieringsM FurlanI amp SedlacekP el al Hematopoietic stem cell transplantation for advanced MDS in children results of the EWOG-MDS98 study Leukemia 25 455-462(2011) YusufU FrangoulHA GooleyTA WoolfreyAE CarpenterPA AndrewsRG DeegHJ AppelbaumFR AnasettiC StorbR amp SandersJE Allogeneic bone marrow transplantation in children with myelodysplastic syndrome or juvenile myelomonocytic leukemia the Seattle experience Bone Marrow Transplant 33 805-814 (2004) JMML de VriesAC BrediusRG LankesterAC BieringsM TreboM SedlacekP NiemeyerCM ZeccaM LocatelliF amp van den Heuvel-Eibrink MM HLA-identical umbilical cord blood transplantation from a sibling donor in juvenile myelomonocytic leukemia Haematologica 2009 94 302-304 Inagaki J Fukano R Nishikawa T et al Outcomes of immunological interventions for mixed chimerism following allogeneic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia Pediatr Blood Cancer 201360116-120

56

NiemeyerCM AricoM BassoG BiondiA Cantu RajnoldiA CreutzigU HaasO HarbottJ HasleH KerndrupG Locatelli F MannG Stollmann-GibbelsB vant Veer-KorthofET van WeringE ZimmermannM Chronic myelomonocytic leukemia in childhood a retrospective analysis of 110 cases European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 1997893534-3543 Locatelli F Nollke P Zecca M Korthof E Lanino E Peters C Pession A Kabisch H Uderzo C Bonfim CS Bader P Dilloo D Stary J Fischer A Revesz T Fuhrer M Hasle H Trebo M Heuvel-Eibrink MM Fenu S Strahm B Giorgiani G Bonora MR Duffner U Niemeyer CM Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) results of the EWOG-MDSEBMT trial Blood 2005105 410-9 Yoshimi A Bader P Matthes-Martin S Stary J Sedlacek P Duffner U Klingebiel T Dilloo D Holter W Zintl F Kremens B Sykora KW Urban C Hasle H Korthof E Revesz T Fischer A Nollke P Locatelli F Niemeyer CM Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukemia Leukemia 2005 19 971-7 Yoshimi A Mohamed M Bierings M Urban C Korthof E Zecca M Sykora KW Duffner U Trebo M Matthes-Martin S Sedlacek P Klingebiel T Lang P Fuhrer M Claviez A Wossmann W Pession A Arvidson J OMarcaigh AS van den Heuvel-Eibrink MM Stary J Hasle H Nollke P Locatelli F Niemeyer CM Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia Leukemia 2007 21 556-60

57

KRONISKE LEUKAEligMIER

CLL Senest revideret maj 2016

CLL er den hyppigste form for leukaeligmi i Danmark med en incidens paring ca 350aringr Medianalderen paring diagnosetidspunktet er ca 70 aringr Selvom behandlingsmuligheder og resultater er forbedrede gennem de senere aringr er sygdommen stadig uhelbredelig med konventionel behandling Nye meget lovende behandlingsmuligheder bla B-Celle Receptor haeligmmere (BCRi) og BCL-2 antagonister (BCL2a) introduceres i disse aringr til CLL patienter Paring selv kort sigt vil disse nye stoffer blive anvendt i forskellige kombinationer og aeligndre behandlings-algoritmen for CLL og dermed ogsaring rekommendationerne for allogen HCT for en stoslashrre andel af CLL patienterne (National Guideline for CLL)

Hoslashjdosis terapi med autolog stamcellestoslashtte

Kan generelt ikke anbefales da der ikke er bevis for kurativ effekt af dosis-intensivering ved CLL (Gribben et al 2005)

Hoslashjdosis terapi med autolog stamcellestoslashtte bliver i visse stoslashrre centre (FHCRC) benyttet ved Richters syndrom til opnaringelse af bedste remission foslashr evt non-myeloablativ alloHCT konsolidering (se nedenfor)

Allogen HCT

GvL ved CLL En GVL effekt ved CLL er dokumenteretantydet med kliniske respons-data hvor der i modsaeligtning til efter konventionel eller hoslashjdosis terapi med autolog stamcellestoslashtte behandling ved (ultra) hoslashj-risiko CLL ses langtids (inkl molekylaeligre) remissioner (se nedenfor) GVL effekten stoslashttes ogsaring af en reduceret relapsrisiko og eradikation af MRD ved patienter med paringviselig kronisk GVH og indgift af DLI efter alloHCT samt af rapporter om oslashget relapsrisiko ved T-celle depleteret allografter (Dreger et al 2010 og 2007 Gribben et al 2005)

Myeloablativ alloHCT

Kan generelt ikke anbefales da resultaterne med reduceret konditionering viser nedsat TRM (40 vs 20) med rimelig bevaret progressions-fri overlevelse (ca 40) og dermed bedre overlevelse (40 vs 60) (Dreger et al 2007) Visse udenlandske centre bruger dog intensivering af konditioneringen til udvalgte unge CLL patienter med god performance og (saeligrlig) refraktaeligr CLL sygdom (Montserrat et al 2005)

58

Non-myeloablativ alloHCT

Nyere og stoslashrre studier har etableret behandling med non-myeloablativreduced intensity (RIC) allogen HCT ved ultra high risk CLL Flere nyere opgoslashrelser tyder paring forbedret udbytte over de seneste aringr(Sorror et al 2008 n=82 Dreger et al 2010 2013 n=90 Brown et al 2013 n=76 Khouri et al 2011 n=86 Michallet et al 2013 n=40) med hhv lav early death (foslashr dag +100) paring under 5 samt 5-aringrs TRM PFS Relapse incidence og et OS plateau paring 17-27 36-46 22-46 og 46-58 Hos ca 25 af overlevende patienter sarings QoL betydende CGVHD i en laeligngere periode Hos 45 CLL patienter transplanteret paring Rigshospitalet sarings en estimeret 5 aringrs PFS og OS paring 38 og 53 (Mortensen et al 2012)

I ovennaeligvnte studier sarings ingen forskelle i PFS eller OS mellem beslaeliggtede og ubeslaeliggtede (inkl 29 partially mismatched) donorer og af saeligrlig interesse heller ingen betydning af FISH karyotype inklusiv 17p 11q og 13q deletion (Dreger et al 2013)

Selvom ovenstaringende prospektive og registerundersoslashgelser tyder paring en overlevelsesgevindst efter alloHCT for ultra high risk CLL foreligger der ingen randomiserede studier der kan bevise denne paringstand Der findes imidlertid et nyt EBMT studie der analyser udbyttet for patienter med high risk CLL iht EBMT kriterierne paring basis af donor versus no donor og en meta-analyse som begge taler for en overlevelsesgevindst efter alloHCT (Herth et al 2014 Kharfan-Dabaja et al 2012)

De vigtigste parametre som forudsiger daringrlig effekt af non-myeloablativreduced intensity allogen HCT er tilstedevaeligrelse af co-morbiditet og refraktaeligr (ltCRPR)bulky sygdom (lymfeknuder (LN) over 5 cm) paring transplantationstidspunktet (5 aringrs relapse rate og PFS hos patienter med LN gt 5cm hhv 60 og 10) Det er derfor afgoslashrende at patienten er uden for meget komorbiditet og i bedst mulig remission paring transplantationstidspunktet

Paring baggrund af disse lovende resultater efter non-myeloablativreduced intensity allogen HCT har flere estimerede ekspert- og konsensuspaneler (NCI WG guidelines af Hallek et al 2008 EBMT consensus af Dreger et al 2007 Stilgenbauer et al 2010) forsoslashgt at udpege CLL patienter med saeligrlig daringrlig prognose alene med brug af immuno- og kemoterapi de saringkaldte rdquoultra high risk CLLrdquo bestaringende af patienter som enten er Del 17pp53 muterede eller fludarabinrefraktaeligre defineret ved remissionsvarighed under 2 aringr efter intensiveret immunokemoterapi (RFC RB RFCM) Disse har hidtil vaeligret betragtet som saeligrligt egnede kandidater til non-myeloablativreduced intensity alloHCT Men med den nye molekylaeligre medicins succes har dette aeligndret sig drastisk Baringde BCR inhibitorer og BCL2 antagonister foslashrer til laeligngerevarende remissioner Dette gaeliglder baringde hos refraktaeligre og del17p muterede CLL patienter men i mindre grad efter Richters transformation

Indtil solide data vedroslashrende de nye stoffers effekt alene og som kombinationsterapi foreligger vil det svaeligre kliniske valg fortsat vaeligre om den enkelte ultra high risk CLL patient er bedst tjent med at fortsaeligtte med BCRiBCL2a til progressiontransformation eller behandlingen skal fungere som bro til transplantation Den henvisende laeligge boslashr sammen

59

med patienten overveje pro et kontra for fortsat BCRiBCL2a behandling eller skift til allogen HCT konsolidering hvilket inkluderer overvejelser angaringende patient- sygdom- og transplantation-specifikke risikofaktorer Angiveligt vil man hos en yngre patient uden for meget komorbiditet i god remission uden bulky sygdom og med god donor vaeligre mere tilboslashjelig til at vaeliglge allogen HCT konsolidering end hos den aeligldre CLL patient med hoslashj komorbiditetsscore vedvarende bulky sygdom og rdquokunrdquo en mismatch MUD donor tilgaeligngelig

Paring trods af at behandlingen af CLL aeligndres naeligsten fra dag til dag kan den henvisende laeligge udover at stoslashtte sig til den nationale CLL guide ogsaring fortsat stoslashtte sig til vejledningen fra ERIC og EBMT Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era stem cell transplantation or novel agents (Dreger et al Blood 2014)

Aktuelt er der kun faring sporadiske erfaringer med BCRiBCL2a som bro til transplantation og hvor taeligt paring transplantation de kan anvendes eller stoffernes anvendelsesmuligheder efter transplantation

Hvis der bruges Mabcampathalemtuzumab til sygdomskontrol forud for transplantationen boslashr denne behandling stoppe senest 2-3 maringneder foslashr transplantation for at mindske risikoen for at tilbagevaeligrende alemtuzumab i organismen interfererer med transplantationsprocessen (Dreger et al 2010)

Richter-transformation fra CLL til en anden histologi er forbundet med meget daringrlig prognose (Tsimberidou et al 2005) I et retrospektivt studie var overlevelsen signikant bedre for patienter som modtog non-myeloablativ allogen HCT i CRPR sammenlignet med patienter som fik alloHCT i SDPD hoslashj-dosis kemoterapi med stamcellestoslashtte (autoHCT) eller alene fik kemoterapi (Tsimberidou et al 2006) Patienterne skal vaeligre i CRPR for den storcellede komponent forud for non-myeloablativ alloHCT og forventes at kunne holde remissionen indtil forventet GVL effekt ca 3 mdr efter alloHCT

Rekommandationer for HCT


Kan generelt ikke anbefales til CLL patienter


Er som hovedregel ikke indiceret pga betydelig TRM


60

Boslashr overvejes til egnede transplantationskandidater med lav komorbiditet og i god remission ved eacuten eller flere af foslashlgende tilstande

a) De novo eller erhvervet 17p deletionTP53mut med aktiv CLL behandlings-indikation forudgaringet af rdquobridgingrdquo med BCRiBCLa behandling til god remission iht den Nationale guideline for CLL

c) Ufavorabelt respons (refraktaeligre) paring intensiv behandling (dvs aktiv CLL lt 2 aringr efter afsluttet R-FC (eller R-B R-FCM) baseret immunokemoterapi) Bridging til eventuel transplantation bestaringr af flere muligheder herunder R-Benda R-BCRiBCLa iht den Nationale guideline for CLL

d) Richter-transformation i 1ste CRPR

Referencer

Andersen NS Lars Vindeloslashv Gerard Socie et al on behalf of the CLL subcommitee Chronic Malignancies Working PartyThe Effect of Non-myeloablative Conditioning (NMA) versus Reduced-intensity Conditioning (RIC) in Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Undergoing Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (alloHCT) A Retrospective EBMT Analysis Bone Marrow Transplantation 2013 Vol 48 suppl 2 S16 abstract O153 Brown JR Kim HT Armand P et al Long-term follow-up of reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia prognostic model to predict outcomeLeukemia 2013 Feb27(2)362-9

Byrd JC Furman RR Coutre SE et al Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia N Engl J Med 2013 Jul 4369(1)32-42 Dreger P Doumlhner H Ritgen M Boumlttcher S et al Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial German CLL Study Group Blood 2010 Oct 7116(14)2438-47 Dreger P Corradini P Kimby E et al Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia the EBMT transplant consensus Leukemia 2007 21 12-17 Dreger P Schnaiter A Zenz T et al TP53 SF3B1 and NOTCH1 mutations and outcome of allotransplantation for chronic lymphocytic leukemia six-year follow-up of the GCLLSG CLL3X trial Blood 2013 Apr 18121(16)3284-8 Dreger P Schetelig J Andersen N Corradini P van Gelder M Gribben J Kimby E Michallet M Moreno C Stilgenbauer S Montserrat E Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era stem cell transplantation or novel agents European Research Initiative on CLL (ERIC) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Blood 2014 Dec 18124(26)3841-9 Gribben JG Zahrieh D Stephans K et al Autologous and allogeneic stem cell transplantations for poor-risk chronic lymphocytic leukemia Blood 2005 Dec 15106(13)4389-96

61

Hallek M Cheson BD Catovsky D et al Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines Blood 2008 111 5446-5456 Herth I Dietrich S Benner A et The impact of allogeneic stem cell transplantation on the natural course of poor-risk chronic lymphocytic leukemia as defined by the EBMT consensus criteria a retrospective donor versus no donor comparison Ann Oncol 2014 Jan25(1) Kharfan-Dabaja MA et al Comparing efficacy of reduced-toxicity allogeneic hematopoietic cell transplantation with conventional chemo-(immuno) therapy in patients with relapsed or refractory CLL a Markov decision analysis Bone Marrow Transplant (2012)

Khouri IF1 Bassett R Poindexter N et al Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation in

relapsedrefractory chronic lymphocytic leukemia long-term follow-up prognostic factors and effect of human leukocyte histocompatibility antigen subtype on outcomeCancer 2011 Oct 15117(20)4679-88

Mortensen BK Soslashren L Petersen Brian Kornblit et al Single-institution long-term outcomes for patients receiving nonmyeloablative conditioning hematopoeitic cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia and follicular lymphoma Eur J Haematol 2012 Aug89(2)151-9

Michallet M Socieacute G Mohty M et al Rituximab fludarabine and total body irradiation as conditioning regimen before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for advanced chronic lymphocytic leukemia long-term prospective multicenter study Exp Hematol 2013 Feb41(2)127-33

Montserrat E Moreno C Esteve J Urbano-Ispizua A Gineacute E Bosch F How I treat refractory CLLBlood 2006 Feb 15107(4)1276-83 Sorror ML Storer BE Sandmaier BM et al Five-year follow-up of Patients With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation After Nonmyeloablative Conditioning J Clinical Oncol 2008 26 4912-4920 Stilgenbauer S Zenz T Understanding and Managing ultra high risk chronic lymphocytic leukemia Hematology Am Soc Hematol Educ Program 20102010481-8 Tsimberidou AM OrsquoBrien S Khouri I et al Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richterrsquos syndrome treated with chemotherapy or chemoimmuno therapy with or without stem-cell transplantation J Clin Onc 2006 24 2343-2351 Tsimberidou AM and Keating MJ Richterrsquos syndrome Biology incidence and therapeutic strategies Cancer 2005 103 216-228

62

CML Senest revideret maj 2016

Responskriterier ved CML

Responstype

Definition

Komplet haeligmatologisk respons (CHR) Normale B-Haeligmoglobin B-leukocytter B-trombocytter ingen ekstramedullaeligr sygdom

Intet cytogenetisk respons gt 95 Ph-positive metafaser

Minimal cytogenetisk respons (minimalt CyR) 66-95 Ph-positive metafaser

Minor cytogenetisk respons (minor CyR) 36-65 Ph-positive metafaser

Partiel cytogenetisk respons (partiel CyR) 1 - 35 Ph-positive metafaser

Komplet cytogenetisk respons (CCyR) 0 Ph-positive metafaser

Major cytogenetisk respons (MCyR) 0 - 35 Ph-positive metafaser

Major molekylaeligrt respons (MMR) 001 ndash 01 BCR-ABL fusionstranskript (IS)

MR40

0001 ndash 001 BCR-ABL fusionstranskript (IS)

MR50


Behandling af CML Vedroslashrende rekommandationer for valg af TKI-behandling og definitioner for optimalt respons suboptimalt respons behandlingssvigt og faresignaler under behandlingen (warnings) henvises til European LeukemiaNet (httpwwwleukemia-netorgcontenthome) Rekommandationer for allo-HCT findes revideret i Baccarani et al 2013 Den vigtigste indikation for allo-SCT ved CML er CML i anden kroniske fase (altsaring efter forudgaringende accelerationsfase eller blastkrise) Patienter i foslashrste kroniske fase overvejes transplanteret efter svigt af to eller tre TKI Patienter i foslashrste kronisk fase som har udviklet ABL-mutationen T315I kan enten behandles med ponatinib eller transplanteres Patienter med kromosom 7 forandringer i den Ph-negative klon antages at have foroslashget risiko for AML Ganske enkelte patienter er vidtgaringende intolerante over for alle TKI Patienter kan behandles med TKI indtil konditionering Efter take kan behandlingen eventuelt genoptages specielt hvis man oslashnsker at have bedre sygdomskontrol indtil allo-reaktivitet er fuldt etableret SCT-behandlede CML patienter boslashr monitoreres molekylaeligrt og ved konfirmeret molekylaeligrt recidiv overvejes TKI eller DLI Referencer vedroslashrende HCT af CML Baccarani M Deininger MW Rosti G et al European LeukemiaNet recommendations for the

management of chronic myeloid leukemiaBlood 2013 122 872-84

Gratwohl A Pfirrmann M Zander A et al Longterm outcome of patients with newly diagnosed chronic

myeloid leukemia a randomized comparison of stem cell transplantation with drug treatment

Leukemia 2016 30 562 - 569

63

Innes AJ Milojkovic D Apperley JF Allogeneic transplantation for CML in the TKI era striking the

right balance Nat Rev Clin Oncol 2016 1379-91

Preetesh J Kantajian H Sasaki K et al Analysis of 2013 European LeukaemiaNet (ELN) responses in

chronic phase CML across four frontline TKI modalities and impact on clinical outcomes British

Journal of Haematology 2016173114ndash26

64

LYMFOMER

Lymfoblastaeligrt lymfom Senest revideret maj 2016

Lymfoblastaeligrt lymfom udgoslashr ca 2 af alle NHL hos voksne og 85-90 er af T-celle faelignotype Median alderen er paring 20-25 aringr Der er ingen biologiske faktorer der adskiller lymfomet fra akut lymfoblastaeligr leukaeligmi


Der findes ingen data om sikre prognostiske faktorer selvom knoglemarvs infiltration og CNS-affektion i nogle studier peger i retning af nedsatte overlevelsesrater Alderskorrigeret IPI har ikke kunnet forudsige overlevelseschancer Der har derfor ikke kunnet opstilles valide risikomodeller for terapistrategier (Portell 2012 Hoelzer )


Kemoterapi

Kemoterapien har omfattet lymfom regimer (Le Gouill og en raeligkke andre studier) og ALL regimer Der foreligger ingen sammenlignende undersoslashgelser men nogle af de bedste resultater er set med ALL regimer (inkluderende intensiv induktion CNS-profylakse konsolidering og vedligeholdelsesfase) med CR-rater paring op til 93 og sygdomsfri overlevelse paring 62 (Portell 2012 Thomas Hoelzer )

Autolog transplantation i 1 CR

Flere enkelt center studier har anvendt auto-KMT som konsolidering efter remissions inducerecnde kemoterapi og resulteret i sygdomsfri overlevelsesrater paring 60-77 (Morel 1992 Verdonck Jost Bouabdallah ) Der foreligger en enkelt prospektiv randomiseret undersoslashgelse (EBMT+UK lymphoma group)der sammenlignede auto-KMT med konventionel kemoterapi 119 patienter indgik i studiet 98 var egnede til randomisering men kun 65 blev aktuelt randomiseret Tre-aringrs relapsfri overlevelse i auto-KMT gruppen var 55 mod 24 i kemoterapi armen (p=0065) mens total overlevelse var 56 mod 45 (NS) En del af patienterne i kemoterapi armen gennemloslashb dog auto-KMT i 2 remission (Sweetenham )I et studie fra British Columbia

65

(Song 2007) med 34 pt gik 29 videre umiddelbart efter induktion til transplantation (Autoallo) hvor alle overlevelsen efter 4 aringr var 79 (EFS73)

Autolog transplantation i 2 CR eller ved refraktaeligr sygdom

I samme EBMT studie (41 patienter) fandtes en total overlevelse (6 aringr) paring 30 hos patienter i 2 CR sammenlignet med 15 hos refraktaeligre patienter (Sweetenham )


Der foreligger kun faring rapporter omfattende smaring patientgrupper Eneste prospektive data stammer fra ovennaeligvnte EBMTUK studie hvor en lille gruppe paring 12 patienter blev allotransplanteret med en 3 aringrs overlevelse paring 58 Fra de smaring enkelt-studier er der fundet tilsvarende overlevelsesrater En retrospektiv parret undersoslashgelse i EBMT regi af allogent transplanterede patienter (314) sammenholdt med autotransplanterede viste en bedret overlevelse for auto-gruppen til trods for en hoslashjere relapsrate i denne (Peniket 2003) Den totale overlevelsesrate for allo-KMT gruppen var 31 En sammenlignende IBMTRABMTR undersoslashgelse af allotransplanterede (74 ptt) med autotransplanterede (128 ptt) viste ingen forskel i lymfomfri overlevelse eller total overlevelse (Levine )

Rekommandationer for KMT ved lymfoblastaeligrt lymfom

Primaeligr behandling

Autotransplantation som afsluttende konsolidering i 1CR efter aggressiv induktionskemoterapi eller konventionel komplet ALL behandling omfattende konsoliderende kemoterapi og langvarig vedligeholdelsesfase maring formentlig anses som ligevaeligrdige De sparsomme resultater vedroslashrende allogen transplantation som konsoliderende behandling i 1CR og den betydelige procedurerelaterede mortalitet og morbiditet forbundet hermed indebaeligrer at der kun hos yngre patienter med soslashskendedonor og paringviselig MRD kan goslashres overvejelser vedr allogen transplantation

Efter relaps

Patienter med kemoterapifoslashlsomt tilbagefald af lymfoblastaeligrt lymfom boslashr tilbydes hoslashjdosisbehandling og stamcelletransplantation primaeligrt allogen hvis alder og donor tilgaeligngelighed tillader det ellers autolog

Refraktaeligr sygdom

Sweetenham et al paringviste 15 langtidsoverlevelse efter autolog stamcelletransplantation hvilket ikke afviger fra resultaterne ved andre lymfomtyper i refraktaeligr fase Behandlingen maring opfattes

66

som eksperimentel

Der er ingen data der indicerer at minitransplantation har en plads i behandlingen af lymfoblastaeligrt lymfom

Referencer

Review

Portell CA Sweetenham JW Adult lymphoblastic lymphoma Cancer J 201218(5)432-8

Hoelzer D Goumlkbuget N (2003) Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults Best practice amp Research Clinical Haematology 15713-728

Kemoterapi Hoelzer D Goumlkbuget N Digel W Faak T et al (2002) Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukaemia Blood 99 4379-4385

Le Gouill S Lepretre S Briere J Morel P et al (2003) Adult lymphoblastic lymphoma a retrospective analysis of 92 patients under 61 years included in the LNH8793 trials Leukemia 17 2220 2224

Thomas D OrsquoBrien S Cortes J Giles FJ et al (2004) Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma Blood 104 1624-1630

Autolog KMT

Morel P Lepage E Brice P et al (1992) Prognosis and treatment of lymphoblastic lymphoma in adults A report on 80 patients J Clin Oncol 101078-1085

Verdonck LF Dekker AW de Gast GC et al (1992) Autologous bone marrow transplantation for advanced stage adult lymphoblastic lymphoma in first complete remission J Clin Oncol 10 644-646

Jost LM Jacky E Dommann-Scherrer et al (1995) Short-term weekly chemotherapy followed by high-dose therapy with autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic and Burkittrsquos lymphomas in adult patients Ann Oncol 6 445-451

Bouabdallah R Xerry L Bardout V et al (1998) Role of induction chemotherapy and bone marrow transplantation in adult lymphoblastic lymphoma report on 62 patients from a single center Ann Oncol 9 619-625

Sweetenham J Santini G Qian W Guelfi M et al (2001) High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional-dose consolidationmaintenance therapy as postremission therapy for adult patients with lymphoblastic lymphoma results of a randomized trial of the European Group for Blood and

67

Marrow Transplantation and the United Kingdom Lymphoma Group J Clin Oncol 19 2927-2936

Song KW Barnett MJ Gascoyne RD et al Primary therapy for adults with T-cell lymphoblastic lymphoma with hematopoietic stem-cell transplantation results in favorable outcomes Ann Oncol 200718535-40

Sweetenham J Liberti G Pearce R Taghipour G Santini G Goldstone AH High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for adults with lymphoblastic lymphoma Results of the European Group for Bone Marrow Transplantation J Clin Oncol 1994121358-1365

Allogen KMT

Peniket AJ Ruiz de Elvira MC Taghipour G Cordonnier C et al (2003) An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation Bone Marrow Transplant31 667-678

Gross TG Hale GA He W Camitta BM Sanders JE Cairo MS Hayashi RJ Termuhlen AM Zhang MJ Davies SM Eapen M Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents Biol Blood Marrow Transplant 2010 Feb16(2)223-30 Levine JE Harris RE Fausto R Loberiza Jr et al (2003) A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma Blood 101 2476-2482

68

BURKITTS LYMFOM

Senest revideret maj 2016

Burkitt lymfom er et hoslashj-aggressivt modent B-celle lymfom der ofte praeligsenterer sig med ekstranodale foci ogeller som akut leukaeligmi ogsaring ofte med CNS-affektion Ses hyppigst hos yngre voksne


Kemoterapi

Princippet i den primaeligre behandling er kortvarig men intensiv multiagens kemoterapi omfattende aggressiv CNS-profylakse med hoslashjdosis-Methotrexat og hoslashjdosis Ara-C Prognostiske faktorer som alder stadium KM-infiltration og CNS-affektion LDH og abdominal sygdom afgoslashr massiviteten af behandlingen Typiske behandlingsregimer er BFM (Reiter Hoelzer ) Codox-M IVAC (Magrath) og Hyper C-VAD (Thomas) Med disse regimer opnarings CR-rater paring 75-90 og total overlevelse paring 50-70 hos voksne dog med betydelig variation afhaeligngig af alder (Waumlsterlid) Tillaeligg af det monoklonale antistof mod CD20 (Rituximab) har yderligere bedret prognosen (Thomas)

Autotransplantation i 1CR

Adskillige undersoslashgelser paring smaring patientgrupper har inkorporeret auto-SCT up-front i behandlingsregimer for BL Ingen af disse studier har til dato givet bedre resultater end ovennaeligvnte kortvarige intensive kemoterapi regimer og der har ikke kunnet opstilles overbevisende risikomodeller til identifikation af indikationer for transplantation i 1 CR I et retrospektivt EBMT studie paring 117 patienter fandtes 3 aringrs OS paring 72 og eneste prognostiske faktor for resultatet i 1 CR var sygdoms bulk (Sweetenham) Smeland fandt ens progressionsfri overlevelsesrater (70-73) hos patienter i 1 CR behandlet enten med BFM-regime eller mindre aggressivt regime og efterfoslashlgende konsolidering med hoslashjdosis kemoterapi med stamcellestoslashtte (HD-SCS) En opgoslashrelse fra IBMTR har registreret lav anvendelse af autolog HCT siden 2001 For patienter i CR1 var 5-aringrs OS 83 og 31 for pt som ikke var i CR1 I et review (SO Ahmed) der gennemgaringr tilgaeligngelige studier med HD-SCS upfront fra 2013 anbefales det paring trods af insuficiente prospektive og retrospektive videnskabelige undersoslashgelser at HD-SCS kan vaeligre et behandlingstilbud til udvalgte patienter med hoslashj-risiko profil (gt60 aringr forhoslashjet LDH Bulky sygdom CNS og abdominal sygdom CS III-IV) eller hos den patientgruppe der responderer insufficient paring de initiale cycler af intensiveret kemoterapi saringsom R-CODOX-MR-IVAC eller BFMR eller HYPER-CVAD HD-SCS boslashr saringledes overvejes ved patienter der kun opnaringr PR efter afslutningen af upfront kemoterapi Dette er ogsaring gaeligldende for HIV+ patienter

69


Der er ingen sikre holdepunkter for GVL-effekt I et retrospektivt EBMT studie paring 71 patienter fra 1982-1998 (Peniket) fandtes 4 aringrs OS paring 349 med en hoslashj TRM Sygdomsstatus paring transplantationstidspunktet var af signifikant betydning for overlevelsen og i patientgruppen kunne der paringvises kemoresistens paring 20 ved indgang i transplantationsforloslashbet En parret analyse auto-allo transplantation viste bedre total overlevelse for autotransplantation sammenlignet med allotransplantation og med ingen forskel i relapsrater mellem de 2 grupper Maramattom (IBMTR) fandt 5-aringrs OS paring hhv 53 og 20 for CR1 og non-CR1 patienter Den hyppigste doslashdsaringrsag var progressiv lymfomsygdom

Efter relaps og ved refraktaeligr sygdom

Kemoterapi autolog- og allogen transplantation og manglende opnaringelse af 1 CR er et daringrligt prognostisk tegn og faring patienter responderer paring 2 linie kemoterapi Afgoslashrende for behandlingsudfaldet i relapsfasen er kemosensitiviteten Saringledes fandtes i ovennaeligvnte EBMT-materiale (Sweetenham) en overlevelse paring 37 ved kemosensitivt relaps og 7 ved refraktaeligr sygdom ved autotransplantation Resultaterne ved allogen transplantation var ikke bedre (Peniket) Ved opnaringet 2 CR paring kemoterapi er der behov for hurtig konsolidering Den manglende evidens for GVLeffekt medfoslashrer derfor at hos patienter uden knoglemarvsinfiltration og uden soslashskendedonor foretraeligkkes hoslashjdosis kemoterapi med stamcelle stoslashtte frem for soslashgning af fremmed donor hvilket ofte indebaeligrer betydelig forsinkelse i behandlingsstrategien Non-Myeloablativ transplantation er der paring grund af det progressive sygdomsforloslashb og den manglende GVL-effekt ingen indikation for

Rekommandationer for transplantation ved Burkitt lymfom-leukaeligmi

Primaeligr behandling Den primaeligre behandling er kortvarig men intensiv multiagens kemoterapi omfattende aggressiv CNS-profylakse Der kan ved manglende opnaringelse af CR i 1 linje behandling og hoslashj-risko progacutefil vaeligre indikation for autolog stamcelle hoslashst efterfulgt af hoslashjdosis kemoterapi med stamcellestoslashtte- men ikke allogen transplantation i 1CR

Efter relaps Ved kemosensitivt relaps er der indikation for auto- eller allogen transplantation afhaeligngig af alder eller donorforhold Behovet for hurtig konsolidering vil ofte indebaeligre at autotransplantation vil blive foretrukket


Resultaterne af alle former for behandling er daringrlige og autolog- eller allogen transplantation er eksperimentel Der ingen indikation for minitransplantation Referencer

70

Review Blum K A Lozanski C Byrd J C (2004)Adult Burkitt leukaemia and lymphoma Blood 104 3009- 3020

SO Ahmed A Sureda M AljurfThe role of hematopoietic SCT in adult Burkitt lymphoma Bone Marrow Transplantation (2013) 48 617ndash629

Kemoterapi

Reiter A Schrappe M Parwaresch R et al (1995) Non-Hodgkins lymphomas of childhood and adolescence results of treatment stratified for biologic subtypes and stage a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group J Clin Oncol 13 359-372 Hoelzer D Walewski J Doumlhner H Viardot A Hiddemann W Spiekermann K Serve H Duumlhrsen U Huumlttmann A Thiel E Dengler J Kneba M Schaich M Schmidt-Wolf IG Beck J Hertenstein B Reichle A Domanska-Czyz K Fietkau R Horst HA Rieder H Schwartz S Burmeister T Goumlkbuget N German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Improved outcome of adult Burkitt lymphomaleukemia with rituximab and chemotherapy report of a large prospective multicenter trial Blood 204 Dec 824(26)3870-9 Magrath I Adde M Shad A et al (1996) Adults and children with small non-cleaved lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen J Clin Oncol 14925-935 Thomas D Cortes J Orsquo Brien S et al ( 1999 ) Hyper-CVAD program in Burkitts type adult acute lymphoblastic leukaemia J Clin Oncol 17 2461-2470 Thomas DA Faderl S OrsquoBrien et al (2006) Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukaemia Cancer 106 1569-1580 Waumlsterlid T Brown PN Hagberg O Hagberg H Pedersen LM DAmore F Jerkeman M Impact of chemotherapy regimen and rituximab in adult Burkitt lymphoma a retrospective population-based study from the Nordic Lymphoma Group Ann Oncol 2013 Jul24(7)1879-86

Autolog transplantation Sweetenham J Pearce R Taghipour G Blaise D et al (1996) Adult Burkittrsquos and Burkitt-like non-Hodgkinrsquos

lymphoma outcome for patients treated with high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in first remission or at relapse results from the European Group for Blood and Marrow Transplantation J Clin Oncol 142465-2472 Nademanee A Molina A ODonnell MR et al (1997) Results of high-dose therapy and autologous bone-marrowstem-cell transplantation during remission in poor-rsik intermediate and high-grade lymphoma International Index high and high-intermediate group Blood 903844-3852 Smeland S Blystad AK Kvaloy SO Ikonomou IM et al (2004) Treatment of BurkittrsquosBurkitt-like lymphoma in adolescents and adults a 20-year experience from the Norwegian Radium Hospital with the use of three successive regimens Ann Oncol 15 1072-1078

Allogen transplantation Van Besien KW Mehra RC Giralt SA et al Allogeneic bone marrow transplantation for poor-prognosis lymphoma response toxicity and survival depend on disease histology Am J Med 1996 100299ndash307

71

Peniket AJ Ruiz de Elvira MC Taghipour G Cordonnier C et al An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma allogeneic transplantation is associated with a lower relaps rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation Bone Marrow Transplant2003 31 667-678 Gross TG Hale GA He W et al Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents Biol Blood Marrow Transplant 2010 16223ndash230 Maramattom LV Hari PN Burns LJ et al Autologous and allogeneic transplantation for burkitt lymphoma outcomes and changes in utilization a report from the center for international blood and marrow transplant research Biol Blood Marrow Transplant 2013 19(2)173-9

72

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)


DLBCL er med en incidens paring 8100000aringr den hyppigste undertype af NHL Medianalderen er 64 aringr og MF ratio er 141 Prognostiske faktorer Internationale prognostiske index (IPI) Foslashlgende faktorer indgaringr

Alder gt 60 aringr

Ekstranodal involvering gt1 lokalisation

LDH gt oslashvre referencegraelignse

Performance status 2-4

Stadium III-IV I det aldersjusterede IPI (aaIPI) (18-60 aringr) indgaringr kun de 3 sidstnaeligvnte af de 5 faktorer Primaeligr behandlingen For lokaliserede lymfomer betragtes 3 x R-CHOP-21 + IF-RT stadig som standardbehandlingen Ved mere avanceret sygdom gives 6 x R-CHO(E)P-1421 Responsraten er gt85 og 5-aringrs overlevelsen for hele gruppen er ca 55 i Danmark For aldersgruppen 18-60 aringr er 3-aringrs overlevelsen ca 80 mens den for aeligldre er 54 Resultaterne fra behandling af patienter som har c-MYC evt som rdquodouble hitrdquo er fortsat en betydelig udfordring hvor man ikke har opnaringet oslashgning i overlevelse i samme grad som i de oslashvrige patienter Flere undersoslashgelser (Haioun og van Immhof) peger paring at denne patientgruppe kan profitere af autolog transplantation som led i primaeligrbehandlingen Imidlertid har meta-analyse demonstreret at der ikke er nogen effekt paring overlevelsen (Strehl et al) Autolog KMT I 1995 rapporterede Philip et al at patienter med DLBCL som udvikler med kemosensitivt 1 recidiv har 53 5-aringrs sygdomsfri overlevelse efter hoslashjdosis behandling medstamcelle stoslashtte mod 32 i gruppen der modtog konventionel kemoterapi uden konsoliderende behandling Coral-studiet randomiserede 396 patienter med DLBCL til enten R-DHAP eller R-ICE og studiet har ikke paringvise en forskel i respons paring behandlingsregimerne R-ICE og R-DHAP men demonstrerede at resultaterne af hoslashj-dosis behandlingen er ringere for patienter som fik Rituximab som en del af 1 liniebehandlingen En retrospektiv analyse fra COREL studiet hvor immunhistokemiske undersoslashgelser forelaring viste at R-DHAP var superior over R-ICE for patienter med histokemisk diagnose GCB-DLBCL hvor det blev observeret en 3 aringrs PFA paring

73

100 med 27 i R-ICE gruppen Dette kunne ikke observeres hos patienter med c-MYC rearrangement hvor 4 aringrs PFS var 18 mod 42 hos c-MYC negative patienter uanset behandlingsregime I et fase III studie fra den Canadiske Transplantationsgruppe sammenlignede to salvage regimer GDP (et ambulant regimer med gemictabin dexametason cisplatin) med DHAP uden tillaeligg af rituximab foslashr hoslashjdosiskemoterapi med stamcellestoslashtte for patienter med relaps eller refraktaeligr aggresive lymfomer (DLBCL PTCL transformeret FL) 619 patienter blev randomiseret hvoraf 71 var patienter havde diagnosen DLBCL Begge regimer opnaringede ORR paring 45 men GDP havde langt faeligrer bivirkninger faeligre transfusioner bedre livskvalitet og faeligrre indlaeligggelser under salvagebehandlingen forud for hoslashjdosiskemoterapi med stamcellestoslashtte (Crump M Farooq U) Intensiv kemoterapi og efterfoslashlgende autolog stamcelletransplantation (ASCT) synes at vaeligre et nyt lovende behandlingsprincip baringde som primaeligr behandling af PCNSL og ved recidiv eller refraktaeligr sygdom Flere studie har undersoslashgt dette og regimerne har indeholdt thiotepa i konditioneringsregimerne og med radioterapi efter ASCT som konsolidering Resultaterne har vaeligret lovende med en median follow-up paring 63 maringneder og en 5-aringrs OS for alle patienter paring 69 og 87 hos den patient gruppe der gennemfoslashrtehoslashjdosis kemoterapi med stamcellestoslashtte Resultatet af et Europaeligisk Mulitcenter studie hvor virkninger af og bivirkninger til ASCT vs WBRT efter induktions behandling med HD-MTX HD-Ara-C +- Rituximab +-thiotepa (MATRIX) er soslashgt afklaret (IELSG32) I alt er 219 patienter randomiseret til kombinationerne Rituximab HD-MXT HD-Ara-C og thiotepa (arm C) vs Rituximab HD-MTX og HD-Ara-C (arm B) vs HD-MTX og HD-Ara-C (arm A) Resultater var en estimeret 5-aringrs OS paring hhv 70 50 og 22 (Ferreri AJ) Resultaterne af 2 randomisering mellem konsolidering med enten ASCT eller radioterapi afventes Rekommandation Primaeligr behandling Der er ikke indikation for autolog transplantation som led i primaeligrbehandlingen hos patienter med systemisk DLBCL uden CNS involvering Heller ikke hos hoslashj-risiko patienter med DLBCL Yngre patienter med nydiagnosticeret PCNSL uden vaeligsentlig co-morbiditet boslashr tilbydes hoslashjdosiskemoterapi med stamcellestoslashtte med thiotepa baseret salvage og konsoliderende behandling som led i 1 linje behandlingen Hos patienter lt 60 aringr med IPI gt 2 kan autolog transplantation dog overvejes som led i primaeligrbehandlingen saringfremt det sker i protokolleret sammenhaeligng Relaps

74

Patienter lt 65 (70) aringr som udvikler recidiv og patienter som er refraktaeligre paring primaeligrbehandlingen boslashr tilbydes hoslashj-dosis behandling med efterfoslashlgende stamcellestoslashtte saringfremt patienten udviser kemosensitivitet paring relapsbehandlingen og der mindst opnarings PR paring denne behandling Hos aeligldre eller patienter med comorbiditet kan det overvejes at anvende et mindre toxiske salvageregimer som GDP med tillaeligg af rituximab ved CD-20 positive lymfomer Ved relaps af PCNSL hvor der ikke er givet thotepa baseret savagebehandling og hoslashjdosis kemoterapi med stamcellesoslashtte ved 1 linjebehandling boslashr dette tilbydes ved relapsprimaeligr refraktaeligr sygdom Standard allogen KMT Patienter som udvikler recidiv efter autolog KMT har en daringrlig prognose med en median overlevelse paring mindre end 1 aringr (Vose et al Paltiel et al) Dhedin et al rapporterede i 1999 73 patienter (53 DLBCL) som gennemgik konventionel allogen KMT Medianalderen var 35 aringr For patienter transplanteret i CR(n=22) var overlevelsen 76 efter 5 aringr (60 EFS) I et EBMT studie rapporteret af Peniket et al fandt man efter 4 aringr PFS paring 39 og TRM paring 33 Kemosensitiv sygdom paring transplantationstidspunktet er vist at have betydning for prognosen (Jones et al Seropian et al) Flere studier bekraeligfter at patienter med initiel remissionsvarighed lt 12 mdr har signifikant oslashget recidiv risiko post allo-SCT Freytes et al har i multivarians analyse vist at udover donor forhold og konditionering er performance score og sygdomsstatus af betydning overlevelse og sygdomsudviklingen Rekommandation Yngre patienter (alder lt 45) som udvikler kemosensitivt recidiv mindst 12 maringneder efter autolog KMT eller patienter med recidiv hvor man ikke har kunnet hoslashste stamceller mhp autolog transplantation Non Myeloablativ allogen transplantation Der foreligger nu flere publikationer som beskiver mini allogen transplantion specifikt for DLBCL Morris har beskrevet 37 aggressive lymfomer hvoraf 22 var Diffust storcellede B-celle lymfomer Efter 4 aringr havde ca 70 udviklet recidiv 5 aringrs overlevelsen var 36 Sirvent fandt en overlevelse paring 48 efter 22 mdr blandt 51 patienter 23 er fortsat i CR Escaloacuten et al har rapporteret en progressions fri overlevelse paring 95 hvor kemosensitivitet var inklusionkriteriet i undersoslashgelsen af patienter med recidiv efter autolog KMT I kontrast hertil har Branson rapporteret 38 patienter som ikke opnaringede varig remission efter autolog KMT Efter 14 maringneder var overlevelsen 53 og efterfoslashlgende udviklede flere recidiv uden opnaringelse af plateau i den sygdomsfrie overlevelse Van Kampen publicerede i 2011 EBMT resultater fra 101 patienter med DLBCL hvoraf 64 havde modtaget RIC NRM efter 24 maringneder var 20 mens ca 30 havde udviklet recidiv efter 24 maringneder hvilket medfoslashrte en OAS paring 52 36 mdr efter tranplantationen

75

I CIBMTRrsquos database er identificered 503 patienter som er behandlet med allo HCT efter relapsprimaeligr refraktaeligr af DLBCL efter hoslashjdosis kemoterapi med stamcellestoslashtte Prognostiske faktorer paring relaps tidspunktet er gennemgaringet og en prognostik model for outcome er udviklet (CIBMTR prognostisk score) indholdende Karnofsky performance status kemosensitivitet interval lt1 aringr fra HD-SCS til allogenKMT og myeloablativ konditionering Rsiko profil lav risiko =0 point intermediaeligre=2-5 point hoslashj-risiko (6-9) og meget hoslashj-risiko=11med en estimeret 3 aringrs OS paring hhv 43 39 19 11 Dette prognostiske index kan indentificere en gruppe med stor chance for langtids overlevelse (Fenske TS) Prognostisk index mhp PFS

Risiko profil Point Lav risiko Intermediaeligre risiko

Hoslashj risiko Meget hoslashj risiko

Karnofsky Performance scorege80 0 point 0 point

2-5 point

6-9 point

11 point

Karnofsky Performance scorelt80 4 point

CR eller PR 0 point

Kemoterapi resistens 5 point

Tid fra autoHCT til AlloHCTge12 0 point

Tid fra autoHCT til AlloHCTlt12 2 point

Rekommandation Patienter lt 70 aringr som udvikler kemosensitivt recidiv efter autolog KMT eller hvor man ikke har kunnet hoslashste stamceller mhp autolog transplantation CIBMTRrsquos prognostiske index kan overvejes at vaeligre med i beslutningen om mulig transplantation Referencer Branson K Chopra R Kottaridis PD McQuaker G Parker A Schey S Chakraverty RK Craddock C Milligan DW Pettengell R Marsh JC Linch DC Goldstone AH Williams CD Mackinnon S Role of nonmyeloablative allogeneic stem-cell transplantation after failure of autologous transplantation in patients with lymphoproliferative malignancies J Clin Oncol 200220(19)4022-31 Corradini P Tarella C Olivieri A Gianni AM Voena C Zallio F Ladetto M Falda M Lucesole M Dodero A Ciceri F Benedetti F Rambaldi A Sajeva MR Tresoldi M Pileri A Bordignon C amp Bregni M (2002) Reduced-intensity conditioning followed by allografting of hematopoietic cells can produce clinical and molecular remissions in patients with poor-risk hematologic malignancies Blood 99 75 82 Dhedin N Giraudier S Gaulard P Esperou H Ifrah N Michallet M Milpied N Rio B Cahn JY Molina L Laporte JL Guilhot F amp Kuentz M (1999) Allogeneic bone marrow transplantation in aggres-sive

76

non-Hodgkins lymphoma (excluding Burkitt and lymphoblastic lymphoma) a series of 73 patients from the SFGM database Societ Francaise de Greffe de Moelle British Journal of Haematology 107 154 161 Freytes CO Loberiza FR Rizzo JD Bashey A Bredeson CN Cairo MS Gale RP Horowitz MM Klumpp TR Martino R McCarthy PL Molina A Pavlovsky S Pecora AL Serna DS Tsai T Zhang MJ Vose JM Lazarus HM van-Besien K Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who experience relapse after autologous stem cell transplantation for lymphoma a report of the International Bone Marrow Transplant Registry Blood 2004 Dec 1 104(12) 3797-803

Guglielmi C Gomez F Philip T Hagenbeek A Martelli M Sebban C Milpied N Bron D Cahn JY Somers R Sonneveld P Gisselbrecht C VanDerLelie H Chauvin F Time to relapse has prognostic value in patients with aggressive lymphoma enrolled onto the Parma trial J-Clin-Oncol 1998 16(10) 3264-9

C Haioun E Lepage C Gisselbrecht Y Bastion B Coiffier P Brice A Bosly B Dupriez C Nouvel H Tilly P Lederlin P Biron J Briere P Gaulard F Reyes Benefit of autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poor-risk aggressive non-Hodgkins lymphoma updated results of the prospective study LNH87-2 Groupe dEtude des Lymphomes de lAdulte JCO 1997 15 1131-1137

Peniket AJ Ruiz de Elvira MC Taghipour G et al An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedurerelated mortality rate than autologous transplantation Bone Marrow Transplant 2003 31 667678 Philip T Guglielmi C Hagenbeek A Somers R Van der Lelie H Bron D Sonneveld P Gisselbrecht C Cahn JY Harousseau JL et al Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemo-sensitive non-Hodgkinacutes lymphoma N Engl J Med 333 1540-1545 1995 Rezvani AR Storer B Maris M Sorror ML Agura E Maziarz RT Wade JC Chauncey T Forman SJ Lange T Shizuru J Langston A Pulsipher MA Sandmaier BM Storb R Maloney DG Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in relapsed refractory and transformed indolent non-Hodgkins lymphoma J Clin Oncol 2008 Jan 1026(2)211-7 Strehl J Mey U Glasmacher A Djulbegovic B Mayr C Gorschluter M Ziske C Schmidt-Wolf IGHigh-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as first-line therapy in aggressive non-Hodgkins lymphoma a meta-analysis Haematologica 2003 Nov88(11)1304-1

Thomson KJ Morris EC Bloor A Cook G Milligan D Parker A Clark F Yung L Linch DC Chakraverty R Peggs KS Mackinnon S Favorable long-term survival after reduced-intensity allogeneic transplantation for multiple-relapse aggressive non-Hodgkins lymphoma J Clin Oncol 2009 Jan 2027(3)426-32 van Kampen RJ Canals C Schouten HC Nagler A Thomson KJ Vernant JP Buzyn A Boogaerts MA Luan JJ Maury S Milpied NJ Jouet JP Ossenkoppele GJ Sureda A Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non-Hodgkins lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry J Clin Oncol 2011 291342-8

Crump M Kuruvilla J1 MacDonald DA2 Kouroukis CT3 Cheung M4 Olney HJ5 Turner AR6 Anglin P7 Seftel M8 Ismail WS9 Luminari S10 Couban S2 Baetz T11 Meyer RM12 Hay AE12 Shepherd L12 Djurfeldt MS12

77

Alamoudi S13 Chen BE12 Crump M1 Salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation for transformed indolent lymphoma a subset analysis of NCIC CTG LY12

Blood 2015 Aug 6126(6)733-8 doi 101182blood-2015-01-622084 Epub 2015 Jun 24 Ferreri AJ1 Cwynarski K2 Pulczynski E3 Ponzoni M4 Deckert M5 Politi LS6 Torri V7 Fox CP8 Roseacutee PL9 Schorb E10 Ambrosetti A11 Roth A12 Hemmaway C13 Ferrari A14 Linton KM15 Rudagrave R16 Binder M17 Pukrop T18 Balzarotti M19 Fabbri A20 Johnson P21 Goslashrloslashv JS22 Hess G23 Panse J24 Pisani F25 Tucci A26 Stilgenbauer S27 Hertenstein B28 Keller U29 Krause SW30 Levis A31 Schmoll HJ32 Cavalli F33 Finke J10 Reni M34 Zucca E33 Illerhaus G10 International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) Chemoimmunotherapy with methotrexate cytarabine thiotepa and rituximab (MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma results of the first randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study

Group-32 (IELSG32) phase 2 trial

Lancet Haematol 2016 May3(5)e217-27 doi 101016S2352-3026(16)00036-3 Epub 2016 Apr 6 Timothy S Fenske1 Kwang W Ahn23Tara M Graff4 Alyssa DiGilio2 QaiserBashir5 Rammurti T Kamble6 Ernesto Ayala7 Ulrike Bacher89 Jonathan E Brammer5 Mitchell Cairo10 Andy Chen11 Yi-Bin Chen12 SaurabhChhabra13 Anita DrsquoSouza2 Umar Farooq14 Cesar Freytes15Siddhartha Ganguly16 Mark Hertzberg17 David Inwards18 Samantha Jaglowski19 Mohamed AKharfan-Dabaja7 Hillard M Lazarus20 Sunita Nathan21 Attaphol Pawarode22 Miguel-Angel Perales23Nishitha Reddy24 Sachiko Seo25 Anna Sureda2627 Sonali M Smith28 and Mehdi Hamadani12 Allogeneic transplantation provides durable remission in a subset of DLBCL patients relapsing after autologous transplantation 2016 John Wiley amp Sons Ltd British Journal of Haematology doi 101111bjh14046 Fenske TS Hamadani M Cohen JB Costa LJ Kahl B Evens AM Hamlin PA Lazarus HM Petersdorf E Bredeson C Allogeneic hematopoietic cell transplantation as curative therapy for patients with non-Hodgkin lymphoma increasingly successful application to older patients Biology of Blood and Marrow Transplantation (2016) doi 101016jbbmt201604019 Umar Farooq amp Ginna G Laport (2015) Recent progress hematopoietic cell transplant for diffuse large B-cell lymphoma Leukemia amp Lymphoma 567 1930-1937 DOI 103109104281942014975803

78

Mantle cell lymfom Senest revideret maj 2016

Mantle cell lymfom (MCL) udgoslashr 5 af non-Hodgkin lymfomer Medianalderen paring diagnosetidspunktet er ca 65 aringr MCL anses generelt som uhelbredelig og med hurtig sygdomsprogression Medianoverlevelse paring 3-4 aringr i mange serier

Nye meget lovende behandlingsmuligheder bla B-Celle Receptor haeligmmere (ibrutinib) introduceres i disse aringr til 2 liniebehandling af MCL (Wang et al 2013) Recidiv efter ibrutinib er dog i mindre studier beskrevet med bekymrende daringrlig prognose (Cheah et al 2015 Martin et al 2016)

Autolog HCT

CHOP efterfulgt af hoslashj-dosis behandling med TBI og CTX har i eacutet prospektivt randomiseret studie (Dreyling et al 2005) vist at forlaelignge den progressionsfri overlevelse (median=33 aringr) men uden plateaufase og ikke totaloverlevelsen (formentlig grundet overkrydsning af failures til transplantationsarmen) Dette studie gjorde autoHCT til standardbehandling af st II-IV MCL lt 66 aringr Flere fase 2 studier tyder paring at R-CHOP induktion ikke er sufficient herunder Nordisk MCL-1 protokol (Andersen et 2003) men at medinddragelse af cytosar og rituximab i induktionsregimet og som in-vivo purging kan forbedre resultaterne (Lefrere et al 2002 Gianni et al 2005) I Nordisk MCL-2 protokol sarings efter alternerende R-MaxiCHOP og R-Cytosar forud for autoHCT lovende 6-aringrs progression-fri overlevelse paring 66 og totaloverlevelse paring 70 og faring sene relaps (Geisler et al 2008 2012) I flere studier ses signifikant nedsat overlevelse hos patienter med hoslashjt MIPI-score Risikotilpassede strategier afventes Det samme gaeliglder for PET positivitet (Magnusson et al 2014) Med en median follow-up paring 27 maringneder viser en prospektiv randomiseret undersoslashgelse fra European MCL Network R-CHOP vs R-DHAP begge efterfulgt af autoHCT nu ogsaring forbedret CR rater og oslashget TTP efter R-DHAP uden tegn paring oslashget NRM (3 vs 4) (Hermine et al 2010)

Registerdata fra baringde EBMT og CIBMTR tyder paring at resultaterne af autoHCT i CR1 er bedre end PR1 og CR2 (Vandenberghe et al 2003 Fenske et al 2014)

Pga hoslashj relapsrate efter autoHCT er preemptiv- og vedligeholdelses-behandling (med feks rituximab) forsoslashgt og fundet af betydning for PFS men ikke OS og randomiserede studier afventes (Andersen et al 2009 Dietrich et al 2014)

Allogen HCT

GvL ved MCL En GvL effekt ved MCL er dokumenteretantydet med kliniske responsdata hvor der i modsaeligtning til efter autoSCT er set signifikante plateaus (20-50) i progressionsfri overlevelseskurver i flere (men ikke alle) studier samt ved respons paring ophoslashr af immunosuppressiv beh og DLI og kronisk GvH er fundet associeret med nedsat

79

relapsrate (Khouri et al 1999 Maris et al 2004 og opdateret af Sorror et al ASH2008 Tam et al 2009) Et amerikansk studie viste at baringde akut og kronisk GvH havde gavnlig effekt ved mantle celle lymfom uden at paringvirke den behandlingsrelaterede mortalitet overall survival eller progressionsfri overlevelse (Urbano-ispizua et al 2015)


Medianalder paring 65 aringr ogeller tidligere autoHCT har gjort de fleste MCL patienter uegnede til myeloablativ konditionering I mindre studier (Popplewell et al 2004 Rifkind et al 2005 Laudi et al 2006) sarings TRM af stoslashrrelsesordnen op til 30-50 Medianalderen i disse materialer er 40-50 aringr I nyere studier af allogen HCT ved MCL er der ofte inkluderet faring tilfaeliglde af hoslashjt selekterede myeloablativ allogen HCT patienter blandt en stoslashrre population af non-myeloablativ konditionerede Disse repraeligsenterer ofte unge patienter hvor autoHCT ikke har vaeligret en mulighed (Kruger et al 2014) Ved refraktaeligr sygdom sarings dog selv efter myeloablativ allogen HCT signifikant daringrligere overlevelse med baringde oslashget TRM og relapsrate (Vandenberghe et al 2000 Khouri et al 2002) I et studie fra CIBMTR (Hamadami et al 2013) sarings 3 aringrs NRM paring 45 og PFS paring 25 hos kemorefraktaeligre (ltCRPR) MCL patienter uden forskel i udbytte efter hhv myeloablativ versus reduced intensity konditionering Her sarings endvidere relapstilfaeliglde efter 3 aringr med kun faring langtidsoverlevere

Konklusion Data er relativt sparsomme men den hoslashje medianalder paring diagnosetidspunktet tidligere behandling med autoHCT og hoslashj TRM taler imod myeloablativ allogen HCT i langt de fleste tilfaeliglde


Et stort registerstudie fra EBMT 2006 (Robinson et al 2006) af 180 non-myeloablativ (FluTBI 80) alloHCT MCL patienter (medianalder 52 aringr kemofoslashlsom 80 tidl autoSCT 40) viste dag100 og 3-aringrs TRM paring hhv 13 og 41 dvs mange sene toksiske doslashdsfald hyppigste aringrsag sepsis ogeller GvH-relaterede aringrsager Relapsrater hhv 1 aringr og 4 aringr 26 og 29 Samlet 5-aringrs overlevelsen 31 Der var ingen forskelle mellem beslaeliggtede og MUD donorer

Nyere stoslashrre studier viser bedre TRM (10-25) progressionfri (ca 30-50) og total (ca 30-55) overlevelse (Gouill et al 2012 (n=70) Maris et al 2004 opdateret af Sorror et al 2008 (n=53) opdateret igen af Vaughn et al 2015 (n=70) og Tam et al 2009 (n=35)) I Seattle-serien sarings TRM paring hhv 17 og 41 ved HCT co-morbidity scores 0-2 vs ge 3 (Sorror et al 2008) I OSHO studiet fra Kruumlger et al (2014) hvor man prospektivt undersoslashgte effekten af non-myeloablativ allogen HCT ved baringde relapsrefraktaeligre og de-novo MCL patienter som havde responderet paring induktionsbehandlingen (85) og fandt estimeret 5 aringrs PFS og OS paring hhv 67 og 73 Kun 5 ud af 33 (7) transplanterede fik relaps 5 aringrs overall mortality var 24 QoL betydende CGVHD formodes at naeligrme sig 25

Der ses generelt signifikant bedre overlevelse blandt kemofoslashlsomme patienter i CRPR (Gouill et al 2012 Robinson et al 2008) med 3-aringrs totaloverlevelse for patienter i CR PR eller andet (stable progressive refractory) paring transplantationstidspunktet paring hhv 59 36 og 17 (Gouill et al 2012) I Seattle-serien var 21 patienter med refraktaeligr (ltCRPR) sygdom hvoraf 12 opnaringede CR 2 stable disease og 7 progression Derimod var 5-aringrs relapsraten hos Seattle patienterne med eller uden LN ge 5 cm hhv 47 vs 14 (Sorror et al 2008)

80

Betydning af tidligere autoHCT er ikke eentydig men i flere stoslashrre studier uden afgoslashrende indflydelse Udbyttet af tandem autoallo HCT ved hoslashjrisikopatienter er endnu uafklaret men gennemfoslashrt i mindre studier (Crocchiolo et al 2013) Et nyt EBMT registerstudier viser at relaps under 12 maringneder efter autoHCT medfoslashrer et signifikant daringrligere udbytte svt 2 aringrs OS lt10 efter allogen HCT (Dietrich et al 2014)

Effekten af forskellige non-myeloablativereduced intensity konditioneringsregimer inkl +- rituximab er ikke afklaret

T-celle depleteret Haplo-identisk alloHCT kombineret med hoslashjdosis cyklofosfamid har i et nyligt studie vist sig feasible ved et bredt udsnit af haeligmatologiske sygdomme herunder MCL (Kasamon et al 2015)

Flere kemoterapiregimer er effektive ved MCL herunder rituximab kombineret med fludarabinecyclofosfamid eller Ara-C holdige regimer men ofte af kortere varighed ved MCL Konsolidering synes derfor noslashdvendig hos en stor andel af patienterne herunder med non-myeloablativreduced intensity konditionering alloHCT og bedst udbytte heraf farings hos kemofoslashlsomme patienter (CRPR) med remissionsvarigheder der tillader fuld udvikling af GvL (gt 3 maringneder efter transplantation) Om dette gaeliglder for patienten i 2 eller 3 remission er individuelt og afhaeligngig af tidligere regimer

De nye stoffer som fx ibrutinib har indtil videre indikation som 2 liniebehandling ved MCL og spiller derfor en sekundaeligr rolle i forhold til first line autoHCT Men ved non-myeloablativ alloHCT er sposlashrgsmaringlet som ved CLL om man ved god respons paring disse nye stoffer skal stile mod alloHCT (rdquobridge to transplantrdquo) eller udsaeligtte alloHCT til progression og haringbe at ny salvageterapi paring det tidspunkt kan opnaring ny remission forud for alloHCT Igen maring man hos den enkelte patient overveje pro et kontra for BCRi og transplantation Som ved CLL er der patient- sygdom- og transplantation-specifikke risikofaktorer der taler for og imod (se under CLL) Den tidligere omtalte daringrlige prognose for MCL-patienter ved relaps efter ibrutinib vil tale for rdquobridge to transplantrdquo men nye studier maring vise om det vil gaeliglde alle transplantationsegnede

I et EMBTEMCL consensus projekt om vaeligrdien af auto- og allogen stamcelletransplantation kunne man finde consensus om foslashlgende (Robinson et al 2015)

AutoHCT Standard 1 linje behandling boslashr indeholde hoslashj-dosis cytarabin i induktionsfasen og CR boslashr opnarings forud for autoHCT Rituximab vedligehold og undladelse af autoHCT ved lavrisiko sygdom er ikke indiceret

AlloHCT Boslashr overvejes til patienter med relaps efter autoHCT med et non-myeloablativ regimer immunterapi boslashr benyttes til behandling af MRD efter alloHCT Der er mangel paring prognostiske faktorer til guidens af vaeligrdien af alloHCT som foslashrste linje konsolidering efter ikke-autoHCT

81

Rekommandation Foslashlgende er gaeligldende vedr mantle celle lymfom

Autolog HCT er indiceret som 1 linje terapi hos fysisk og mentalt yngre med begraelignset komorbiditet i stadie II-IV

Myeloablativ HCT er som hovedregel ikke indiceret ved mantle celle lymfom pga betydelig TRM

Non-myeloablativ allogen HCT er indiceret ved 2 eller 3 CRPR Ved hurtigt behandlingskraeligvende relaps efter autolog HCT (lt 2 aringr) kan ibrutinib benyttes som bridge to transplant

Referencer

Wang ML Rule S Martin P et al Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma N Engl J Med 2013 Aug 8369(6)507-16 AutoHCT

Andersen NS Pedersen L Elonen E et al Primary treatment with autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma outcome related to remission pretransplant Eur J Haematol 7173-80 2003

Andersen NS Pedersen LB Laurell A et al Preemptive treatment with rituximab of molecular relapse after autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma J Clin Oncol 2009 epub ahead of press

Dietrich S Weidle J Rieger M et al Rituximab maintenance therapy after autologous stem cell transplantation prolongs progression-free survival in patients with mantle cell lymphomaLeukemia 2014 Mar28(3)708-9

Dreyling M Lenz G Hoster E et al Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma results of a prospective randomized trial of the European MCL Network Blood 2005 Apr 1105(7)2677-84

Dreyling M Hoster E Hermine O European MCL Network An Update on Current First Line Trials Blood 110 2007 (Abstract 388)

Fenske TS Zhang MJ Carreras J et al Autologous or reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-sensitive mantle-cell lymphoma analysis of transplantation timing and modality J Clin Oncol 2014 Feb 132(4)273-81 Gianni AM Magni M Martelli M et al Long-term remission in mantle cell lymphoma following high-dose sequential chemotherapy and in vivo rituximab-purged stem cell autografting (R-HDS regimen) Blood 2003 Jul 15102(2)749-55

Geisler CG Kolstad A Laurell A et al Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group Blood 1122687-2693 2008

Geisler CH Kolstad A Laurell A et al Nordic Lymphoma Group Nordic MCL2 trial update six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support still very long survival but late relapses do occur Br J Haematol 2012 Aug158(3)355-62 Erratum in Br J Haematol 2012 Sep158(6)815-6

82

Magnusson E Cao Q Linden MA et al Hematopoietic cell transplantation for mantle cell lymphoma predictive value of pretransplant positron emission tomographycomputed tomography and bone marrow evaluations for outcomes Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014 Apr14(2)114-21 Olivier Hermine Eva Hoster Jan Walewski et al Alternating Courses of 3x CHOP and 3x DHAP Plus Rituximab Followed by a High Dose ARA-C Containing Myeloablative Regimen and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) Is Superior to 6 Courses CHOP Plus Rituximab Followed by Myeloablative Radiochemotherapy and ASCT In Mantle Cell Lymphoma Results of the MCL Younger Trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network (MCL net) Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) Nov 2010 116 110

Lefrere F Delmer A Suzan F et al Sequential chemotherapy by CHOP and DHAP regimens followed by high-dose therapy with stem cell transplantation induces a high rate of complete response and improves event-free survival in mantle cell lymphoma a prospective study Leukemia 16587-593 2002

Martin P Maddocks K Leonard JP et al Postibrutinib outcomes in patients with mantle cell lymphoma Blood 2016 127(12) 1559-1563

Cheah Cy Chihara D Romaguera JE et al Patients with mantle cell lymphoma failing ibrutinib are unlikely to respond to salvage chemotherapy and have poor outcomes Ann Oncol 2015 261175-9

AlloHCT

GVL

Khouri IF Lee MS Romaguera J Mirza N Kantarjian H Korbling M Albitar M Giralt S Samuels B Anderlini P Rodriguez J von Wolff B Gajewski J Cabanillas F Champlin R Allogeneic hematopoietic transplantation for mantle-cell lymphoma molecular remissions and evidence of graft-versus-malignancy Ann Oncol 1999101293-9

Maris MB Sandmaier BM Storer BE Chauncey T Stuart MJ Maziarz RT Agura E Langston AA Pulsipher M Storb R Maloney DG Allogeneic hematopoietic cell transplantation after fludarabine and 2 Gy totalbody irradiation for relapsed and refractory mantle cell lymphoma Blood 2004 Dec 1104(12)3535-42

Sorror ML Storer B Sandmaier BM Maris M et al Sustained Graft versus lymphoma effect among patients with mantle cell lymphoma given non-myeloablative hematopoietic cell transplantation 2008 ASH abstract 2147

Tam CS Bassett R Ledesma C Korbling (Khouri I) et al Mature results of the M D Anderson cancer center risk adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma Blood 2009 113 4144-52

Urbano-Ispizua A Pavletic SZ Flowers ME et al The impact of Graft-versus-Host Disease on the Relapse Rate in Patients with Lymphoma Depends on the Histological Subtype and the Intensity of the Conditioning Regimen Biol Blood Marrow Transplant 2015 21 1746-1753


Armitage JO Allotransplants for mantle cell lymphoma Ann Oncol 2002139a

Hamadani M Saber W Ahn KW et al Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-unresponsive mantle cell lymphoma a cohort analysis from the center for international blood and marrow transplant research Biol Blood Marrow Transplant 2013 Apr19(4)625-31

Khouri IF Lee MS Romaguera J et al Allogeneic hematopoietic transplantation for mantle-cell lymphoma molecular remissions and evidence of graft-versus-malignancy Ann Oncol 1999101293-9

Kiss TL Mollee P Lazarus HM Lipton JH Stem cell transplantation for mantle cell lymphoma if when and how Bone Marrow Transplant 2005 Oct36(8)655-61 Review

Laudi N Arora M Burns L et al Efficacy of High-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma Am J Hem 2006 81 519-24

83

Popplewell LL Nademanee A Carter N et al Autologous or allogeneic cell transplantation for mantle cell lymphoma (MCL) outcomes over a 10-year period at City of Hope 2004 ASH abstract 255

Rifkind J Mollee P Messner HA Lipton JH Allogeneic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma--does it deserve a better look Leuk Lymphoma 2005 Feb46(2)217-23

Vandenberghe E Ruiz de Elvira C Isaacson P et al Does transplantation improve survival in mantle cell lymphoma (MCL) a study by the EBMT 2000 ASH abstract 482


Crocchiolo R Castagna L Fuumlrst S et al Tandem autologous-allo-SCT is feasible in patients with high-risk relapsed non-Hodgkins lymphoma Bone Marrow Transplant 2013 Feb48(2)249-52

Dietrich S Boumendil A Finel H et al Outcome and prognostic factors in patients with mantle-cell lymphoma relapsing after autologous stem-cell transplantation a retrospective study of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Ann Oncol 2014 May25(5)1053-8 Gouill SL et al Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for relapsedrefractory mantle cell lymphoma a multicenter experience 2012 Ann Onc Advance Access March 22

Kruumlger WH Hirt C Basara N et al Allogeneic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma-final report from the prospective trials of the East German Study Group HaematologyOncology (OSHO) Ann Hematol 2014 Apr 30

Maris MB Sandmaier BM Storer BE Chauncey T et al Allogeneic hematopoietic cell transplantation after fludarabine and 2 Gy total body irradiation for relapsed and refractory mantle cell lymphoma Blood 2004 Dec 1104(12)3535-42


Tam CS Bassett R Ledesma C Korbling et al Mature results of the M D Anderson cancer center risk adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma Blood 2009 113 4144-52

Robinson SP Taghipur G Canals C et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma an update from the EBMT 2004 ASH abstract 622

Robinson SP Sureda A Canals C et al Identification of prognostic factors predicting the outcome of reduced intensity allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma An analysis from the lymphoma party of the EBMT 2008 AzSH abstract 457 Kasamon YL Bolanos-Meade J Prince GT et al Outcomes of Nonmyeloablative HLA-Haploidentical Blood or Marrow Transplantation With High-Dose Post-Transplantation Cyclophosphamide in Older Adults J Clin Oncol 2015 33 3152-3161 Vaughn JE Sorror ML Storer BE et al Long-Term Disease Control in Patients With Mantle Cell Lymphoma With or Without Active Disease after Treatment With Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation After Nonmyeloablative Conditioning Cancer 2015 121 3709-16 Robinson S Dreger P Caballero D et al The EBMTEMCL consensus project on the role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma Leukemia (2015) 29 464-473

84

Marginal Zone Lymfom


Marginal zone lymfomer (MZL) udgoslashr en mindre men heterogen gruppe af low-grade non-hodgkin B-celle lymfomer omfattende de primaeligre extranodale slimhinde-associerede (MALT) lymfomer (gastrisk MALT og non-gastrisk MALT primaeligrt kutane MZL nodale MZL og endelig de spleniske marginal zone lymfomer med eller uden villoslashse lymfocytter i blodet Prognosen er varierende men generelt god Behandlingen er differentieret og straeligkker sig lige fra helicobacter pylori eradikation og straringlebehandling ved gastriske MALT lymfomer over splenektomi ved splenisk MZL til kombinationskemoterapi eller rdquowait and watchrdquo (Bertoni 2005 Angelapoulou 2014 review) I sjaeligldne tilfaeliglde har sygdommen i avanceret stadie med udbredt nodal involvering et mere aggressivt forloslashb Den optimale behandling heraf er ikke klarlagt men for behandlingskraeligvende avanceret stadie ekstranodale (som kan involvere saringvel MALT som nodale sites) og nodale marginalzone lymfomer foslashlges i vid udstraeligkning samme behandlingsalgoritme som ved follikulaeligre lymfomer

Autolog HCT

Data er overordentlig sparsomme Der er ingen kontrollerede studier af HDT med autolog HCT ved MZL Der findes kun enkelte retrospektive opgoslashrelser i litteraturen Autolog transplantation hos 11 patienter med avanceret men kemofoslashlsom sygdom viste fortsat CR hos 5 af patienterne efter 52 maringneder (Brown 2004) Patienterne konditioneredes med TBI og cyklofosfamid og stamcelleproduktet var purged med monoklonalt antistof I en anden enkelt-center opgoslashrelse af 14 patienter med relaps eller primaeligr refraktaeligr sygdom fandtes gt 5 aringrs sygdomsfri overlevelse hos en 13 af patienterne (Li 2011) Tre patienter udviklede sekundaeligr cancer (heraf MDS hos 2 patienter) I et nyere fase II multicenterstudier for relapsrefraktaeligre non-hodgkin lymfom med test af dexaBEAM salvage behandling og efterfoslashlgende HDT (BEAM eller TBICy) indgik 37 patienter med low-grade histologier heraf 6 med MZL I studiet rapporteredes en median PFS paring 37 aringr Studiet tillader dog ikke en selvstaeligndig tolkning af MZL patienterne (Kirschey 2014) Overvejelse om autolog HCT kommer dog kun sjaeligldent paring tale paring grund af et oftest indolent forloslashb (Heilgeist 2013)

Ved transformeret MZL foreligger ligeledes kun sparsomme data Enkelte retrospektive opgoslashrelser har beskrevet tilfaeliglde af langvarig remission efter autolog HCT hos patienter med transformeret MZL (Berger 2000 Neumeister 2000) Begge disse opgoslashrelser er fra praelig-rituximab aeligraen I nyere opgoslashrelser heraf en paring transplanterede (allo- og auto HCT) non-FL transformerede low-grade lymfomer hvori indgik 34 patienter heraf 15 med MZL rapporteredes PFS og OS efter 3 aringr paring henholdsvis 49 og 67 (Villa 2014) hvilket ikke adskilte sig signifikant mht outcome i en stoslashrre opgoslashrelse paring transformeret FL publiceret fra samme gruppe (Villa 2013) Som ventet var NRM hoslashjere for de allogent transplanterede (N=12 heraf 3 med MZL) I et andet registerstudier fra NCCN paring 118 patienter med transformerede low-grade lymfomer indgik kun 12 patienter med MZL med data til fordel for auto HCT med en 2 aringrs OS paring 74 (Ban Hoefen 2013)

85

Rekommandation

Eksperimentel men kan overvejes paring lignende indikationer som follikulaeligrt lymfom

Der er ikke indikation for HDT med autolog HCT som konsolidering i 1 linje Hos patienter op til 65(-70) aringr med flere taeligtte behandlingskraeligvende recidiver og

kemosensitiv sygdom skal HDT med autolog HCT overvejes Patienter op til 65(-70) aringr med histologisk transformeret MZL overvejes behandlet med

HDT med autolog HCT

Allogen HCT

Der foreligger ingen systematiske opgoslashrelser af allogen transplantation ved marginal zone lymfomer hverken hvad angaringr non-myeloablativ eller myeloablativ HCT I rapportering af resultater af allo-HCT ved low grade lymfomer udgoslashr MZL ganske faring og man kan af den grund ikke udlede specifikke behandlingsresultater for MZL (Fietz 2006 Ramadan 2008 Rezvani 2008) EBMT har ikke medtaget MZL i deres rekommandationer fra 2015 (Sureda 2015) Rekommandation

Eksperimentel

Udvalgte patienter med flere relapser hvor konventionelle behandlingsmodaliteter er udtoslashmte

Referencer Angelopoulou MK Kalpadakis C Gerassimos A et al Leukemia amp Lymphoma 2014 55 1240ndash1250 Ban-Hoefen M Vanderplas A Crosby-Thompson AL et al Transformed non-Hodgkin lymphoma in the rituximab era analysis of the NCCN outcomes database Br J Haematol 2013163487-95 Belhadj K Delfau-Larue MH Elganaoui T et al Efficiency of in vivo purging with rituximab prior to autologous peripheral blood progenitor cell transplantation in B-cell non-Hodgkins lymphoma a single institution study Ann Oncol 200415 504-10 Berger F Felman P Thieblemont C et al Non-MALT marginal zone B-cell lymphomas a description of clinical

86

presentation and outcome in 124 patients Blood 2000 951950-6 Bertoni F Succa E State-of-the-art therapeutics marginal-zone lymphoma J Clin Oncol 2005 236415-20 (Review)

Brown JR Gaudet G Friedberg JW et al Autologous bone marrow transplantation for marginal zone non-Hodgkins lymphoma Leuk Lymphoma 200445315-20 Fietz T Uharek L Gentilini C et al Allogeneic hematopoietic cell transplantation following conditioning with 90Y-ibritumomab-tiuxetan Leuk Lymphoma 2006 4759-63 Kirschey S Flohr T Wolf HH et al Rituximab combined with DexaBEAM followed by high dosetherapy as salvage therapy in patients with relapsed or refractory B-celllymphoma mature results of a phase II multicentre study Br J Haematol 2015 168824-34

Li L Bierman P Vose J et al High-dose therapyautologous stem cell transplantation in relapsed or refractory marginal zone non-Hodgkin lymphoma Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2011 11 253-56 Heilgeist A McClanahan F Ho AD et al Prognostic value of the Follicular Lymphoma International Prognostic Index score in marginal zone lymphoma an analysis of clinical presentation and outcome in 144 patients Cancer 2013119 99-106

Neumeister P Hoefler G Beham-Schmid C et al Complete remission of generalized relapsed extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type of the gastrointestinal tract after high-dose chemotherapy and autologous peripheral stem cell transplantation Ann Hematol 200079703-5

Ramadan KM Connors JM Al-Tourah AJ et al Allogeneic SCT for relapsed composite and transformed lymphoma using related and unrelated donors long-term results Bone Marrow Transplant 200842601-8

Rezvani AR Storer B Maris M et al Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in relapsed refractory and transformed indolent non-Hodgkins lymphoma J Clin Oncol 2008 26 211-17

Sureda A Bader P Cesaro S et al Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases solid tumours and immune disorders current practice in Europe 2015 Bone Marrow Transplant 2015 Mar 23 doi 101038bmt20156 [Epub ahead of print] PubMed PMID 25798672 Villa D George A Seymour JF et al Favorable outcomes from allogeneic and autologous stem cell transplantation for patients with transformed non-follicular indolent lymphoma Biol Blood Marrow Transplant 2014 201813-8

87

Follikulaeligrt lymfom Senest revideret maj 2016

Baggrund Follikulaeligrt lymfom (FL) udgoslashr i Danmark ca 19 af alle nye tilfaeliglde af NHL (kilde DLG Aringrsrapporter gennemsnit for aringrraeligkken 2010-13) Incidensraten i DK er 33100000 svarende til ca 200 tilfaeligldearingr med en koslashnsratio paring 111 (mf) Et mindretal af patienterne (25) praeligsenterer sig paring diagnosetidspunkt med lokaliseret sygdom (stadie I-II) der opfattes som potentielt kurabelt med radioterapi men ca halvdelen vil udvikle recidiv efter et aringrti Ikke lokaliseret FL opfattes som en inkurabel sygdom med et typisk gradvist progredierende forloslashb hvor responsrater og responsvarighed i tiltagende grad reduceres i takt med gentagne behandlinger af stigende sygdomsaktivitet Den mediane overlevelse for patienter med avanceret stadie er ca 12 aringr Efter 1 relaps reduceres den mediane overlevelse til 5-6 aringr Den aringrlige transformationsrate til DLBCL er ca 3 uden plateau paring transformationskurven Histologisk transformation til DLBCL er forbundet med en alvorlig prognose Populationsbaserede retrospektive opgoslashrelser viser at den samlede prognose for FL er forbedret inden for de seneste aringrtier Primaeligrbehandling Ved ikke lokaliseret symptomgivende sygdom vaeliglges som 1 linjebehandling vil i Danmark typisk Rituximab-Bendamustine Rituximab-CVP eller Rituximab-CHOP dog reserveres antracyclin behandling typisk til klinisk aggressiv sygdom eller tilfaeliglde med regelret histologisk transformation Det er ligeledes almindelig praksis i Danmark at indlede vedligeholdelsesbehandling med Rituximab Monoterapibehandling med Rituximab kan vaeliglges til patienter hvor immunkemoterapi skoslashnnes uhensigtsmaeligssigt pga toxicitet Lokaliseret sygdom stadie I-II behandles med radioterapi Relapsbehandling Ved 1 Behandlingskraeligvende relaps og senere relapser vaeliglges principielt mellem samme modaliteter som ovenfor men med i overvejelser skal tages muligheden for hoslashjdosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation og allogen stamcelletransplantation Se nedenfor I de kommende aringr afventes integrering af nye behandlingsprincipper med IMIDrsquos (Revlimid) Brutons Tyrosinkinase haeligmmere (Ibrutinib mfl) PI3K haeligmmere (Idelalisib mfl) samt BCL-2 inhibitorer (ABT-199 mfl) Disse nye behandlingsmodaliteters kan potentielt aeligndre eksisterende behandlingsalgoritmer men data er endnu ikke modne Se i oslashvrigt Dansk Lymfomgruppe Guidelines for diagnostik behandling og opfoslashlgning af follikulaeligrt lymfom paring wwwlymphomadk

88

Autolog HCT 1 linie Der foreligger 4 randomiserede kontrollerede studier paring anvendelse af hoslashjdosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation i 1 linjebehandling Tre af disse studier er fra praelig-Rituximab aeligraen (Lenz G et al Blood 2004 Sebban C et al Blood 2009 Gyan E et al Blood 2009) mens et enkelt (Ladetto et al Blood 2008) inkluderer rituximab i baringde kontrol arm og HDT arm Trods meget heterogen induktionsstrategi viser alle 4 studier forlaelignget progressionsfri overlevelse (PFS) men ingen forskel i samlet overlevelse (OS) Disse 4 studier er ogsaring medtaget i et Cochrane review som konkluderer at yderligere studier hvor Rituximab behandling indgaringr i baringde kontrol og eksperimentel arm er noslashdvendige ligesom laeligngere follow-up er noslashdvendig for at afklare om den forbedrede PFS kan translateres til bedre OS (Schaaf M 2012) Der har vaeligret rejst bekymring om hvorvidt en hoslashjere forekomst af sekundaeligr malignitet hos patienter behandlet med HDT og ASCT var en medvirkende faktor til den manglende effekt paring OS Dette argument stoslashttes ikke i det naeligvnte Cochrane review Man anfoslashrer i stedet at den manglende effekt paring OS sandsynligvis skyldes effektive immunkemoterapibehandlinger i ge 2 linjebehandling Seneste rekommandationer fra EBMT 2015 anbefaler ikke autolog transplantation i 1 linje (Sureda A BMT 2015) Relaps Der foreligger kun et randomiseret kontrolleret studie paring anvendelse af HDT og autolog HCT ved relaps af FL Dette studie viser en forbedret PFS og OS sammenlignet med standard kemoterapi uden Rituximab (Schouten 2003) I Rituximab aeligraen findes ingen prospektive randomiserede studier og erfaringer og anbefalinger vedroslashrende anvendelsen af HDT og autolog HCT ved 1 og senere relaps af FL baserer sig paring flere fase II studier og retrospektive opgoslashrelser I en opfoslashlgende analyse af den givne relapsbehandling hos 171 patienter med behandlingskraeligvende recidiv i GELAGOELAMS FL2000 studiet som principielt sammenlignede effekten af primaeligrbehandling med CHOP vs R-CHOP sarings indikationer i retning af en gunstig effekt af autolog transplantation ved relaps (Le Gouill 2011) I et prospektivt randomiseret studie er vaeligrdien Rituximab in vivo purging af rituximab naive patienter undersoslashgt uden at det forbedrede PFS og OS mens man i samme studie saring en forbedret progressionsfri overlevelse ved rituximab vedligehold (Pettengell 2013) Antallet af patienter som ikke er behandlet med Rituximab i 1 eller senere linjer er efterharingnden minimalt En raeligkke retrospektive studieropgoslashrelser viser forbedret PFS sammenlignet med historiske kontroller (Freedman 1999 Montoto 2007 Rohatiner 2007 Sebban 2008 Berinstein 2015) ligesom en del af disse studier synes at vise tendenser til plateau paring overlevelseskurverne indikerende muligt kurativt potentiale Trods fravaeligr af evidens fra randomiserede kontrolledere studier i Rituximab aeligraen anses HDT med autolog HCT som en relevant klinisk option ved 1 og senere relaps af FL (Kothari 2014) Dette stoslashttes tillige af data i et nyligt publiceret studie som sammenligner data efter relaps fra tre store tertiaeligrcentre i Canada hvoraf 1 center ofte anvender HDT med autolog HCT ved 1

89

eller 2 relaps (58) modsat de to oslashvre (5-7) Her fandtes 5-aringrs OS efter 1 relaps at vaeligre 89 for det center med en aktiv HDT med autolog HCT strategi modsat 60 for de oslashvrige (Oh DH 2016) I seneste ESMO guidelines (Dreyling 2014) i en konsensusrapport fra EBMT-Lymphoma Working Party (Montoto 2013) og seneste EBMT guidelines (Sureda 2015) anbefales HDT med autolog HCT som en option ved 1 Og senere relaps Saeligrligt vedr Histologisk transformation til DLBCL De novo transformeret FL behandles som 1 linje DLBCL Ved senere transformation af FL hos yngre 65(-70) aringr synes der ogsaring i rituximab aeligraen at vaeligre en forbedret PFS og OS ved anvendelse af HDT og auto HCT konsolidering efter R-CHOP eller platinholdig salvagebehandling (ICE eller DHAP) ved tidligere antracyclineksponering (Wirk B 2014) For oversigt (Casulo et al 2015) Rekommandation

Der er ikke indikation for HDT med autolog HCT som konsolidering i 1 linje Hos patienter op til 65(-70) aringr med tidligt (lt 3 aringr) efter 1linje immunkemoterapi eller

ved hoslashjrisiko FLIPI ogeller 2 eller senere relaps og kemosensitiv sygdom skal HDT med autolog HCT overvejes

Patienter op til 65(-70) aringr med histologisk transformeret follikulaeligrt lymfom anbefales behandlet med HDT med autolog HCT

Litteratur Berinstein NL Bhella S Pennell NM et al Prolonged clinical remissions in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma treated with autologous stem cell transplantation incorporating rituximab Ann Hematol 2015

94813-23

Casulo C Burack WR Friedberg JW Transformed follicular non-Hodgkin lymphoma Blood 2015 125 40-7

Dreyling M Ghielmini M Marcus R et al ESMO Guidelines Working Group Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 2014 2576-82

Freedman AS Neuberg D Mauch P et al Long-term follow-up of autologous bone marrow transplantation in patients with relapsed follicular lymphoma Blood 1999 943325-33 Gyan E Foussard C Bertrand P et al High dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma A randomized multicenter study by the GOELAMS Final results with a median follow-up of nine years Blood 2009 113 995-1001 Ladetto M De Marco F Benedetti F et al Prospective multicenter randomized GITMOIIL trial comparing intensive

90

(R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage Blood 2008 1114004-13 Le Gouill S De Guibert S Planche L et al Impact of the use of autologous stem cell transplantation at first relapse both in naiumlve and previously rituximab exposed follicular lymphoma patients treated in the the GELAGOELAMS FL2000 study Haematologica 2011 96 1128-35 Lenz G Dreyling M Schiegnitz E et al Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma results of a prospective randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group Blood 2004 104 2667-74 Kothari J Peggs KS Bird A et al Autologous stem cell transplantation for follicular lymphoma is of most benefit early in the disease course and can result in durable remissions irrespective of prior rituximab exposure Br J Haematol 2014165 334-40 Montoto S Canals C Rohatiner AZ et al EBMT Lymphoma Working Party Long-term follow-up of high-dose treatment with autologous haematopoietic progenitor cell support in 693 patients with follicular lymphoma an EBMT registry study Leukemia 2007 212324-31 Montoto S Corradini P Dreyling M et al Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party Haematologica 2013 981014-21 Oh DH Li H Duan Q et al Quantifying Benefit of Autologous Transplantation for Relapsed Follicular Lymphoma Patients via Instrumental Variable Analysis Biol Blood Marrow Transplant 2016 22941-8 Pettengell R Schmitz N Gisselbrecht C et al Rituximab purging andor maintenance in patients undergoing autologous transplantation for relapsed follicular lymphoma a prospective randomized trial from the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation J Clin Oncol 2013311624-30 Rohatiner AZ Nadler L Davies AJ et al Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission long-term follow-up J Clin Oncol 2007252554-9

Schaaf M Reiser M Borchmann P et al High-dose therapy with autologous stem cell transplantation versus chemotherapy or immuno-chemotherapy for follicular lymphoma in adults Cochrane Database Syst Rev 2012 Schouten HC Qian W Kvaloy S et al High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkins lymphoma results from the randomized European CUP trial J Clin Oncol 2003 213918-27

Sebban C Mounier N Brousse N et al Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma the GELF-94 randomized study from the Groupe dEtude des Lymphomes de lAdulte (GELA) Blood 20061082540-4

Sebban C Brice P Delarue R et al Impact of rituximab andor high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma a GELA study J Clin Oncol 2008 26 3614-20 Sureda A Bader P Cesaro S et al Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases solid tumours and immune disorders current practice in Europe 2015 Bone Marrow Transplant 2015 Mar 23 doi

91

101038bmt20156 [Epub ahead of print] PubMed PMID 25798672 Wirk B Fenske TS Hamadani M et al Outcomes of hematopoietic cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma transformed from follicular lymphoma Biol Blood Marrow Transplant 201420951-9

Allogen HCT

Allogen HCT ved FL kan gennemfoslashres med forskellig konditionering som spaelignder fra standard myeloablativ (MA) konditionering til non-myeloablativ (NMA) med Reduced Intensity konditionering (RIC) som en mulighed med en intermediaeligr intensitet Der er ingen klar konsensus mht valg af konditionering og der foreligger ingen randomiserede studier (Oliansky 2010) Myeloablativ HCT Toksicitet og procedurerelateret mortalitet (TRM) er hoslashjest ved MA konditionering men relapsraterne er lave (lt20) og strategien er forbundet med reelt kurativt potentiale Trods forbedringer over tid er TRM vedvarende hoslashj ca 20-25 hvilket betyder at allogen HCT ikke er en egnet option i 1 remission (van Besien 1998 Forrest 2002 Yakoub-Agha 2002 Toze 2004 Kuruvilla 2008 Avivi 2009) En IBMTR opgoslashrelse viste ca 50 5-aringrs overlevelse efter allogen transplantation i en blandet population som transplanteres i 1 2 eller senere remmission eller med refraktaeligr sygdom (van Besien 2003) Overlevelsen fandtes sammenlignelig med 5 aringrs overlevelsen efter autolog transplantation Et EBMT register studie fandt tilsvarende sammenlignelige progressions fri overlevelser efter 4 aringr hos matchede patienter behandlet med allogen og autolog transplantation (Peniket 2003) Forventeligt fandtes i begge disse opgoslashrelser hoslashjere TRM hos de allogent transplanterede men faeligrre recidiver og kun faring sene recidiver Opgoslashrelse fra IBMTR viste langtidsoverlevelse paring ca 40 hos patienter med recidiv af follikulaeligrt lymfom som er transplanteret med ubeslaeliggtet donor (van Besien 2009) Non-myeloablativ HCT Dokumenteret hoslashje responsrater efter DLI (Bloor 2008 Thomson 2010) og faring sene recidiver efter allogen transplantation indikerer en kraftig GVL effekt ved follikulaeligrt lymfom og stoslashtter rationalet for NMA HCT Flere opgoslashrelser viser lovende behandlingsresultater med acceptabel toksicitet men fordrer god sygdomskontrol ved transplantationen (Khouri 2001 Faulkner 2004 Robinson 2002) Mindre rapporter har dog indikeret at NMA-HCT ogsaring kan overvejes hos patienter med partiel remission og endda relativt kemoresistent sygdom (de Lavallade 2006

92

Vigouroux 2007 Pinana 2010 Khouri 2012 Yano 2015) Sammensaeligtning af konditioneringsregimet herunder inklusion af radioimmunoterapi spiller sansynligvis en rolle og kan muligvis medfoslashre forbedret sygdomskontrol i ventetiden paring fuld kimaeligrisme og GVL-effekt (Shimoni 2007 Bethge 2010 Cassaday 2015) og dermed ogsaring muliggoslashre overvejelse om gennemfoslashrelse af NMA-HCT hos patienter med traditionel kemorefraktaeligr sygdom (Khouri 2012) Follow-up tiden i de fleste opgoslashrelser er begraelignset men langtidsresultater er rapporteret med med en median follow-up paring 9 aringr fra MD Anderson Cancer Center som har rapporteret en estimeret 11 aringrs progressionsfri overlevelse paring 72 og overall overlevelse paring 78 for 47 patienter med recidiv af kemosensitivt FL som gennemgik NMT-HCT (konditionering FCR) (Khouri 2012) I en efterfoslashlgende kohorte fra samme center er patienter med kemorefraktaeligrt relaps inkluderet (udgoslashr 38 af 22 patienter) og konditionering er tillagt radioimmunterapi Efter en median follow-up paring 33 maringneder i den nye kohorte er den 3-aringrs progressions frie overlevelse ikke forskellig mellem den kemosensitve (87) og kemorefraktaeligre (80) gruppe Der observeredes i MD Anderson opgoslashrelsen tilnaeligrmet plateau paring kurven for progressions fri overlevelse efter 2 aringr hvilket ogsaring observeres i EBMT opgoslashrelse af 131 patienter med recidiv af follikulaeligrt lymfom som transplanteres med ubeslaeliggtet donor (Avivi 2009) I denne opgoslashrelse indgaringr 87 minitransplanterede patienter og 44 patienter som konditioneredes konventionelt For hele populationen observeres en 3-aringrs progressions fri overlevelse paring 47 De meget faring sene recidiver understreger det kurative potentiale ved allogen HCT Den mindre alderskorrigerede TRM ved NMA-HCT frem for MA-HCT taler til fordel for NMA-HCT ved oslashnske om at gennemfoslashre allotransplantation

Resultater fra stoslashrre randomiserede undersoslashgelser mellem autolog og allogen HCT savnes Det eneste prospektive randomiserede studie med planlagt sammenligning af allo-HCT med auto-HCT ved relaps af FL blev lukket foslashrtidigt paring grund af langsom inklusion og der kan ikke udledes nogen konklusioner heraf (Tomblyn 2011) I en EBMT-Lymphoma Working Party opgoslashrelse i 2013 rapporteres data paring 726 patienter som gennemgik auto HCT som foslashrste transplantation ved relaps efter et varierende antal (immun)kemoterapibehandlinger med 149 Reduced Intensity allo HCT Non-relaps mortaliteten (NRM) efter 1 aringr var 15 i allo-gruppen mod 3 i auto-gruppen Fem-aringrs relaps raten var 20 i allo-gruppen mod 47 i auto-gruppen Den progressionsfrie overlevelse var 57 i allo-gruppen og 48 i auto-gruppen efter 5 aringr men foslashrst signifikant efter 2 aringr pga den hoslashje NRM i allo-gruppen Der var ingen signifikant forskel i 5 aringrs overlevelsen maringske til dels pga at 20 af de patienter som oplevede relaps efter auto HCT gennemgik senere allo HCT (Robinson 2013) I en CIBMTR opgoslashrelse sammenlignes RIC allo-HCT (n=268) og auto-HCT (n=250) som foslashrste transplantation i en Rituximab behandlet co-horte af relaps grad 1-2 FL Non-relaps mortaliteteten efter 5 aringrs follow-up var 5 vs 26 for auto-HCT vs allo-HCT relapsprogression 54 vs 20 PFS 41 vs 58 og OS 74 vs 66 Overlevelsesgevinsten ved auto-HCT synes at tabes efter 24 maringneder idet non-relaps mortaliteten udjaeligvnes mens risikoen for relapsprogression stiger i auto-HCT gruppen og tillige ses en markant oslashget risiko for sekundaeligr haeligmatologisk malignitet (7 vs 0) (Klyuchnikov 2015a) I en anden opgoslashrelse fra samme gruppe paring 197 patienter med grad 3 FL sarings samme

93

tendens hvad angaringr non-relaps mortalitet relapsprogression PFS og OS I artiklen skelnes ikke mellem grad 3A og 3B (Klyuchnikov 2015b) I Danmark behandles grad 3B FL oftest som DLBCL

Valget mellem auto-HCT og allo-HCT som foslashrste transplantationsoption maring jf Ovenstaringende baseres paring en individuel vurdering Dog stoslashttes strategien med auto-HCT som foslashrste transplantation af nye data som viser effektiv sygdomskontrol efter allo-HCT gennemfoslashrt som 2 transplantation efter en auto HCT For 183 patienter hvoraf 81 havde kemosensitiv sygdom forud for allo-HCT fandtes en 5-aringrs PFS og OS paring henholdsvis 48 og 51 Non-relaps mortaliteten efter 2 aringr var 27 (Robinson 2016) Allo-HCT som foslashrste transplantation synes at vaeligre en fordelagtig strategi ved tidligt relaps le 12 maringneder efter seneste immunkemoterapi idet man i en lille retrospektiv kohorte fandt bedre event free survival 80 vs 42 for henholdsvis allo-HCT respective auto-HSCT (Lunning 2016) Saringledes kan I denne situation overvejes allo-HCT som foslashrste transplantation

Saeligrligt vedr Histologisk transformation til DLBCL NMA-HCT har ogsaring vaeligret anvendt ved transformeret FL En retrospektiv opgoslashrelse af i alt 97 patienter med blandet kemofoslashlsom og refraktaeligr sygdom har indikeret at resultaterne ved NMA HCT af transformeret FL (n=22) ikke er signifikant daringrligere end ved IKKE-transformeret FL (n=46) men bedre end ved de novo DLBCL (n=29) (Tada 2012) Flere retrospektive opgoslashrelser som sammenligner resultater paring auto-HCT med allo-HCT taler til fordel for anvendelse auto-HCT ved histologisk transformation pga hoslashjere NRM ved allo-HCT (Villa 2013 Wirk 2014) I en situation hvor der opnarings 2 CR efter relaps af den hoslashjmaligne komponent og hvor auto-HCT har vaeligret anvendt findes indikation for allo-HCT Ved recidiver efter allogen transplantation er rapporteret effekt af DLI (Marks 2002 Mandigers 2003 Bloor 2008) Rekommandation Jf Ovenstaringende kan saringvel autolog HCT som non-myeloablativ alllogen HCT vaeliglges som option ved relaps af FL men valide komparative data findes ikke Der vil altsaring derfor altid vaeligre tale om en individuel vurdering Foslashlgende er vejledende

Allogen HCT er ikke indiceret i 1 remission Allogen HCT er ikke indiceret som foslashrste transplantation ved FL med histologisk

transformation I denne situation anvendes autolog HCT (se ovenfor) Non-myeloablativ allogen HCT skal overvejes til udvalgte patienter hvor flere

standardmodaliteter har vaeligret anvendt og saeligrligt hvis der forekommer relaps le 12 mdr efter seneste immunkemoterapi

94

Non-myeloablativ allogen HCT skal overvejes til patienter som har progression efter autolog HCT ogsaring i tilfaeliglde af histologisk transformation

Myeloablativ allogen HCT anvendes sjaeligldent men kan overvejes ved remissionsvarighed lt 12 mdr eller ved progressiv sygdom hos patient under 40 aringr

Non-myeloablativ allogen HCT boslashr overvejes hos patienter med refraktaeligrt FL som dog har udvist en vis grad af kemosensitivitet og under hensyntagen til den samlede lymfombyrde og lymfomkinetik

Patienten boslashr som udgangspunkt have opnaringet eller vaeligre i en stabil sygdomssituation som forventes at kunne holde 3 maringneder efter transplantation hvor GVL effekt kan forventes Patienter i behandlingskraeligvende progressiv fase er ikke kandidater til non-myeloablativ HCT Litteratur Avivi I Montoto S Canals C et al Matched unrelated donor stem cell transplant in 131 patients with follicular lymphoma an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation British Journal of Haematology 2009 147 719-28 Bethge WA Lange T Meisner C et al Radioimmunotherapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan as part of a reduced-intensity conditioning regimen for allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with advanced non-Hodgkin lymphoma Results of a phase 2 study Blood 2010 116 1795-802 Bloor AJC Thomson K Chowdbry N et al High response rate to donor lymphocyte infusion after allogeneic stem cell transplantation for indolent non-hodgkin lymphoma Biology of Blood and Marrow Transplantation 2008 14 50-58 Cassaday RD Storer BE Sorror ML et al Long-term outcomes of patients with persistent indolent B cell malignancies undergoing nonmyeloablative allogeneic transplantation Biol Blood Marrow Transplant 2015 21281-7 De Lavallade H Mohty M El-Cheikl J et al Reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with chemoresistant or relapsed follicular lymphoma British Journal of Haematology 2006 135 408-410 Faulkner RD Craddock C Byrne JL et al BEAM-alemtuzumab reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation for lymphoproliferative diseases GVHD toxicity and survival in 65 patients Blood 2004103428-34

Forrest DL Thompson K Nevill TJ et al Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for progressive follicular lymphoma Bone Marrow Transplant 2002 29 973-78 Khouri IF Saliba RM Giralt SA et al Nonablative allogeneic hematopoietic transplantation as adoptive immunotherapy for indolent lymphoma low incidence of toxicity acute graft-versus-host disease and treatment-related mortality Blood 2001 983595-9

95

Khouri IF Saliba RM Erwin WD et al Nonmyeloablative allogeneic transplantation with or without 90yttrium ibritumomab tiuxetan is potentially curative for relapsed follicular lymphoma 12-years results Blood 2012 119 6373-6378 Klyuchnikov E Bacher U Kroumlger NM et al Reduced-Intensity Allografting as First Transplantation Approach in RelapsedRefractory Grades One and Two Follicular Lymphoma Provides Improved Outcomes in Long-Term Survivors Biol Blood Marrow Transplant 201521 2091-9 Klyuchnikov E Bacher U Woo Ahn K et al Long-term survival outcomes of reduced-intensity allogeneic or autologous transplantation in relapsed grade 3 follicular lymphoma Bone Marrow Transplant 2016 5158-66 Kuruvilla J Pond G Tsang R et al Favorable overall survival with fully myeloablative allogeneic stem cell transplantation for follicular lymphoma Biology of Blood and Marrow Transplantation 2008 14 775-82 Lunning MA Migliacci JC Hilden P et al The potential benefit of allogeneic over autologous transplantation in patients with very early relapsed and refractory follicular lymphoma with prior remission duration of le12 months Br J Haematol 2016173260-4 Mandigers CM Verdonck LF Meijerink JP et al Graft-versus-lymphoma effect of donor lymphocyte infusion in indolent lymphomas relapsed after allogeneic stem cell transplantation Bone Marrow Transplant 2003321159-63

Marks DI Lush R Cavenagh J et al The toxicity and efficacy of donor lymphocyte infusions given after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation Blood 2002 100 3108-14 Oliansky DM Gordon LI King J et al The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of follicular lymphoma an evidence-based review Biol Blood Marrow Transplant 2010 16443-68 Peniket AJ Ruiz de Elvira MC Taghipour G et al An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation Bone Marrow Transplant 2003 31 667-78 Pintildeana JL Martino R Gayoso J et al GELTAMO Group Reduced intensity conditioning HLA identical sibling donor allogeneic stem cell transplantation for patients with follicular lymphoma long-term follow-up from two prospective multicenter trials Haematologica 2010 951176-82 Robinson SP Goldstone AH Mackinnon S et al Chemoresistant or aggressive lymphoma predicts for a poor outcome following reduced-intensity allogeneic progenitor cell transplantation an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation Blood 2002 100 4310-6

Robinson SP Canals C Luang JJ et al The outcome of reduced intensity allogeneic stem cell transplantation and autologous stem cell transplantation when performed as a first transplant strategy in relapsed follicular lymphoma an analysis from the Lymphoma Working Party of the EBMT Bone Marrow Transplant 2013 481409-14 Robinson SP Boumendil A Finel H et al Reduced intensity allogeneic stem cell transplantation for follicular lymphoma relapsing after an autologous transplant achieves durable long term disease control An analysis from the Lymphoma Working Party Of the EBMT Ann Oncol 2016 Epub ahead of print Shimoni A Zwas ST Oksman et al Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) combined with reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation (SCT) in patients with chemorefractory non-Hodgkins lymphoma Bone Marrow Transplant 2008 41 355-61

96

Tada K Kim SW Asakura Y et al Comparison of outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma diffuse large B-cell lymphoma associated with follicular lymphoma or de nove diffus large B-cell lymphoma Am J Hematol 2012 87 770-775 Thomson KJ Morris EC Milligan D et al T-cell-depleted reduced-intensity transplantation followed by donor leukocyte infusions to promote graft-versus-lymphoma activity results in excellent long-term survival in patients with multiply relapsed follicular lymphoma J Clin Oncol 2010 28 3695-700 Tomblyn MR Ewell M Bredeson C et al Autologous vs reduced intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with chemosensitive follicular non-hodgkinacutes lymphoma beyond first complete respons or first partial response Biol Blood Marrow Transplant 2011 17 1051-57 Toze CL Barnett MJ Connors JM et al Long-term disease-free survival of patients with advanced follicular lymphoma after allogeneic bone marrow transplantation British Journal of Haematology 2004 127311-21

van Besien K Sobocinski KA Rowlings PA Allogeneic bone marrow transplantation for low-grade lymphoma Blood 1998 92 1832-36

van Besien K Loberiza FR Bajorunaite R et al Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma Blood 2003 102 3521-9

van Besien K Carreras J Bierman PJ et al Unrelated donor hematopoietic cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma Long-term outcomes Biology of Blood and Marrow Transplantation 2009 15 554-63

Vigouroux S Michallet M Porcher R et al Long-term outocomes after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for low-grade lymphoma a survey by the French Society of Bone Marrow Graft Transplantation and Cellular Therapy (SFGM-TC) Haematologica 2007 92 627-34

Villa D Crump M Panzarella T et al Autologous and allogeneic stem-cell transplantation for transformed follicular lymphoma a report of the Canadian blood and marrow transplant group J Clin Oncol 2013 311164-71 Wirk B Fenske TS Hamadani M et al Outcomes of hematopoietic cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma transformed from follicular lymphoma Biol Blood Marrow Transplant 2014 20951-9

Yakoub-Agha I Fawaz A Folliot O et al Allogeneic bone marrow transplantation in patients with follicular lymphoma a single center study Bone Marrow Transplant 2002 30 229-34

Yano S Mori T Kanda Y et al Kanto Study Group for Cell Therapy (KSGCT) Favorable survival after allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning regimens for relapsedrefractory follicular lymphoma Bone Marrow Transplant 2015 501299-305

97

Perifere T-Celle Lymfomer Senest revideret maj 2016

Introduktion WHO klassifikationen beskriver 13 forskellige mature (perifere) T celle neoplasier Perifere (postthymiske) T celle lymfomer (PTCL) udgoslashr en inhomogen og sjaeliglden gruppe af NHL (10-15 ) Kan inddeles i primaeligrt nodale primaeligrt cutane oslashvrige primaeligrt ekstranodale samt disseminerede leukaeligmiske PTCL har generelt en daringrligere prognose end high-grade lymfomer med B faelignotype

PRIMAEligRT NODALE PTCL

Generel guideline for behandling af perifere T-celle lymfomer kan findes i ESMO guidelines (drsquoAmore et al 2015) samt paring DHS hjemmeside

Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)

Udgoslashr 20-25 af alle PTCL ALCL findes i en primaeligrt cutan form med god prognose og i en systemisk form Primaeligrt systemisk ALCL inddeles i en sjaeliglden B celle variant og i den almindelige Tnull variant ALK-positive ALCL Tnull har en god prognose paring konventionel kemoterapi Hos pat med hoslashjt IPI score eller i inkomplet 1 CR indikerer data at autolog stamcelletransplantation (AST) i 1 CR forbedrer OS og DFS For ALK-positive ALCL i gt2 CR er autolog stamcelle transplantation indiceret ALK-negative ALCL Tnull har daringrligere prognose end de ALK-positive ALCL paring standard kemoterapi(Ferreri et al 2012) men i det nordiske fase II studie (31 pat) behandlet med CHOEP14 efterfulgt af AST up-front fandtes v 5 aringr OS 73 og PFS 64 hvilket svarer til prognosen for standard risiko diffust storcellet B-lymfom (drsquoAmore et al 2009)

Oslashvrige primaeligrt nodale PTCL

Domineres af PTCL not otherwise specified (NOS) som udgoslashr ca 50 af alle PTCL mens oslashvrige former er sjaeligldne Gruppen udviser stor heterogenitet i morfologisk henseende og WHO-klassifikationen har ikke fundet det muligt at kunne henfoslashre til distinkte klinisk-patologiske sygdomsenheder Prognosen er variabel og afhaeligngig af IPI-score Data for betydningen af AST i gt 2 CR er modstridende men flere retro- og prospektive fase II studier med AST for patienter i 1 CRPR viser forbedret PF og OS (Reimer et al 2004 Jantunen et al 2004 drsquoAmore et al 2009 Rodriguez et al 2003 2007 og reviewed i Laport 2010)

98

PRIMAEligRT CUTANE PTCL

Har oftest indolente recidiverende forloslashb Ved refraktaeligr Sezarys syndrom kan allogen transplantation overvejes (Schmitz et al 2014)

PRIMAEligRT EKSTRANODALE T-CELLE LYMFOMER I OslashVRIGT

Prognosen er pessima ved konventionel kemoterapi og AST

DISSEMINEREDELEUKAEligMISKE T-CELLE LYMFOMER

En inhomogen gruppe med variabelt klinisk forloslashb T-LGL er oftest indolent og transplantation kun sjaeligldent indiceret For de oslashvrige histologiske varianter er prognosen generelt daringrlig med konventionel kemoterapi og AST

Allogen KMT Behandlingsforsoslashg med standard allogen KMT har vist en overlevelse paring ca 40 men en TRM paring 40-57 hvilket taler staeligrkt mod denne behandlingsmodalitet Der foreligger et retrospektivt studie hos boslashrn og unge med recidiv af ALCL som tyder paring at MAC allo-KMT hos denne subgruppe har lav TRM og hoslashj PFS og OS (Woesmann et al 2006) Den franske studiegruppe har rapporteret 77 tidligere behandlede PTCL-patienter som gennemgik allo-KMT de fleste som MAC 5 aringrs PFS var 53 og TRM 33 For subgruppen med AILD var resultaterne saeligrdeles lovende med 5 aringrs OS paring 80 (Le Gouill et al 2008 En serie paring 17 patienter med relapse refraktaeligr PTCL ndash overvejende PTCL NOS og ALK- ALCL ndash behandlet med mini-KMT viste en 3-aringrs overlevelse og relapsfri overlevelse paring 81 og 62 TRM efter 2 aringr var 6 I studiet blev der observeret effekt af DLI hvilket tolkes som evidens for en GVL-effekt Schmitz et al rapporterer PFS 46 og OS 48 v 12 maringn for 66 patienter med varierende PTCL histologi (Schmitz et al 2012) ) Kyriaku et al(2009) har opgjort de europaeligiske data For AILD og fundet PFS og OS ved 3 aringr paring 66 og 64 Bedst for patienter med response paring induktionsterapi og i god performance For hepatosplenisk T-celle lymfom tyder

retrospektive data paring at allogen transplantation medfoslashrer forbedret overlevelse (Tanase et al (2015)) Der er kasuistiske meddelelser om en GVL effekt ved avanceretrefraktaeligr cutane PTCL og mycosis fungoides Et Cochrane review paring avancerede cutane T-celle lymfomer konkluderer at allo-KMT er lovende og boslashr overvejes hos egnede patienter Imidlertid pointeres behovet for randomiserede kliniske studier Data er begraelignsede og mini-KMT maring indtil videre anses for lovende men boslashr praeligferentielt foregaring i protokolleret form

Autolog perifer stamcelletransplantation

99

se tekst under de enkelte subtyper (Iams et al 2014 Schmitz et al 2012)

Rekommandationer for KMT for nodale perifere T-celle lymfomer Diagnose 1 CR 2 CR Refraktaeligr

ALCL ALK + hoslashjt IPI ndash score eller inkomplet 1 CR AST

AST MAC-KMT kan overvejes

hos boslashrn

AST og mini-KMT er eksperimentel men kan

overvejes

ALCL ALK - AST

mini-KMT er eksperimentel men kan overvejes for pt

med hoslashjt IPI eller inkomplet 1 CR

mini-KMT er lovende og kan overvejes

MAC-KMT kan overvejes hos boslashrn

-

PTLC NOS AST mini-KMT er lovende og kan overvejes hos

responderende patienter

-

AILD AST Allo-KMT kan overvejes hos yngre

i 2CR

Mini-KMT kan overvejes hos

aeligldregt 40 aringr i 2 CR

2 AST kan overvejes hvis der har

vaeligret langvarig remission paring 1 linjebehandling og KMT ikke er

aktuelt

Enteropati-associeret T-celle lymfom

AST Mini-KMT

Hepatosplenisk T-celle KMT eller mini-KMT kan overvejes (ogsaring for patienter

i PR)

AST for patienter i CR uden donor

KMT eller mini-KMT for patienter der tidligere har

gennemgaringet AST

Ekstranodal NKT-celle lymfom

Ekstranasal stadium 1-IV Nasal st III med

risikofaktorer stadium III-IV

Overvej AST i 1 CR

Mini-KMT

Oslashvrige PTLC - mini-KMT er lovende og kan overvejes

-

100

Hodgkin Lymfom (HL)


Primaeligr behandling af HL Stamcelletransplantation har ikke nogen plads efter opnaringelse af 1 CR ved HL da disse patienter har en generel god prognose selv ved avanceret sygdom ved debut Et randomiseret studie har ikke vist nogen fordel ved tidlig intensivering med ASCT (Federico 2003)

Prognostisk score for HL relaps Flere studier har identificeret prognostisk ugunstige faktorer som boslashr tillaeliggges betydning ved valg af transplantationstrategi ved HL En database opgoslashrelse af 4754 patienter behandlet i GHSG i aringrene 1988-1999 danner saringledes grundlag for etableringen af et prognostisk score mhp at forudse outcome efter ASCT

Foslashlgende 3 parametre indgik som variable Relaps lt 12 maringneder efter afsluttet initial behandling stadium III-IV- og haeligmoglobin lt 64 mmoll paring tidspunktet for recidiv Ved brug af disse 3 parametre er 5-aringrs overlevelsen saringledes (Josting 2002 amp2010)

Score OS 5y

0 85

1 65

2 35

3 25

De enkelte faktorer der har indflydelse paring forloslashbet er saringledes tidspunkt for recidiv sygdomsstatus paring recidiv tidspunktet kemoterapifoslashlsomhed og antal tidligere kemoterapi regimer Et andet stoslashrre studie identificerede kemoterapi foslashlsomhed antal recidiver og ekstranodalt relaps som ugunstige prognostika Specielt for patienter med 1 recidiv var tidspunkt for relaps lt 12 mdr og ekstranodalt relaps signifikante daringrlige prognostiske faktorer (Brice 2008) Forventet respons efter ASCT afhaelignger desuden af kemoterapifoslashlsomhed ved re-induktionsbehandlingen foslashr ASCT For patienter med kemoterapifoslashlsomt relaps er (overall) overlevelsen ca 75 mod 25 for patienter med kemoterapi refraktaeligr sygdom (Linch 1993Schmitz 2002)

101

Konklusion foslashlgende faktorer boslashr tillaeliggges betydning ved valg af transplantationsstrategi hos HL patienter med relaps Relaps lt 12 mdr efter afsluttet initial behandling sygdomsudbredelse ved relaps haeligmoglobin under 64 mmoll kemoterapifoslashlsomhed ved salvage regimet og ekstranodalt recidiv


Autolog stamcelletransplantation (ASCT) ASCT har veletablerede indikationer ved HL som angivet nedenfor Behandlingen boslashr

hovedsageligt tilbydes til patienter med biologisk alder 65 aringr i god PS og uden tilstedevaeligrelse af vaeligsentlig co-morbiditet

Standard allo-KMT Paring grund af meget hoslashj terapi relateret mortalitet (TRM) (48-61) er der ikke indikation for standard allo-KMT ved HL (Akpek 2001 Peniket 2003 Sureda 2008)

Mini-KMT Ved HL er TRM dag 100 4-15 efter 2-3 aringr 15- 33 3-4 aringrs overlevelsen paring 32-64 og progressionsfri overlevelse (PFS) 22-39 (Armand 2008 Sureda 2008 Thomson 2008 Devetten 2009 Johansson 2011 Sureda 2012) Kemoterapifoslashlsomhed og opnaringelse af CR forud for transplantationen er forbundet med bedre overlevelse (Peggs 2008 Sureda 2012)

Risikofaktorer for overlevelse (OS) og PFS i en stor retrospektiv EBMT opgoslashrelse af 285 patienter behandlet med miniKMT var kemoterapirefraktaeligr sygdom daringrlig performance status og mandlig recipientkvindelig donor saringledes var 3 aringrs OS 56 hvis ingen af risikofaktorerne var tilstede mod 25 ved tilstedevaeligrelse af 1-2 risikofaktorer (Robinson 2009) Patienter der fik relaps indenfor 6 mdr efter ASCT havde en yderst daringrlig OS Et stort problem er HL relaps risikoen efter miniKMT som var 44-63 efter 3-5 aringr Ved relaps efter miniKMT er donor leukocyt infusion (DLI) en mulighed hvor der er beskrevet klinisk respons hos ca 40 og CRPR hos 29-32 ca 25 havde varigt respons DLI kan saringledes overvejes saringfremt der ikke er behandlingskraeligvende GvH og grundsygdommen forinden kan bringes i en stabil fase (Peggs 2008 Devetten 2009 Robinson 2009)

Der er behov for bedre salvage regimer forud for miniKMT til denne patientergruppe pga hyppige relaps efter miniKMT Brentuximab er formentlig velegnet hertil hvor mindre studier har vist imponerende responsrater men opfoslashlgning fortsat kort (Chen 2012) Brentuximab er nu indregistreret i Danmark paring bla denne indikation PD1 antistoffer forventes ligeledes registret af EMA paring denne indikation inden for det naeligrmeste aring

102

Rekommandationer

Primaeligr refraktaeligr HL

Patienter med progressiv sygdom eller stabilminimalt responderende sygdom efter foslashrste eller andet induktionsregime boslashr behandles med stamcelletransplantation Saringfremt sygdommen sidder lokaliseret skal kurativ straringlebehandlig dog tilbydes

Hvis sufficient stamcellehoslashst kan gennemfoslashres er foslashrstevalgsbehandlingen ASCT idet der kan opnarings en progressionsfri 5-aringrs overlevelse paring 15-32 og OS paring 26 - 36 TRM paring ca 14 (Swetenham 1999 Lazarus 1999 Constans 2003) Da der er en betydelig risiko for relaps efter ASCT kan efterfoslashlgende mini-KMT overvejes hos egnede patienter Hos patienter hvor ASCT ikke kan gennemfoslashres men hvor sygdommen kan bringes i stabil fase kan mini-KMT overvejes

Relaps efter 1 linie kemoterapi straringlebehandling ASCT er standard behandling uafhaeligngig af stadie ved recidiv For patienter med kemoterapifoslashlsomt relaps kan der ved ASCT forventeligt opnarings en progressionsfri overlevelse efter 3-4 aringr paring ca 60 dog afhaeligngig af tilstedevaeligrelse risikofaktorer (se afsnit) For patienter med hoslashjrisiko profil kan mini-KMT evt efter ASCT overvejes efter individuel bedoslashmmelse

Relaps efter ASCT Patienter med relaps efter ASCT har tidligere haft en meget daringrlig prognose (Kewalramani 2003) mini-KMT har siden bedret prognosen noget men lymfom recidiver fortsat hyppige I et retrospektivt studie var 5 aringrs OS 51 efter miniKMT sammenlignet med 15 for historiske data uden miniKMT (Thomson 2008) Patienterne kan tilbydes mini-KMT saringfremt sygdommen er foslashlsom for re-induktion behandling

Referencer vedroslashrende KMT af HL FedericoM et al (2003) High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional therapy for patients with advanced Hodgkins lymphoma responding to front-line therapy JClinOncol 21 2320-2325

ConstansM et al (2003) Autologous stem cell transplantation for primary refractory Hodgkins disease results and clinical variables affecting outcome AnnOncol 14 745-751

JostingA et al (2002) New prognostic score based om treatment outcome of patients with relapsed Hodgkins Lymphoma registered in the database of the German Hodgkins Lymphoma study group J Clin Oncol 20 221-23

Josting A et al (2010) Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkins lymphoma J Clin

Oncol 34 5074-80

103

Lazarus HM et al (1999) Autotransplants for Hodgkins disease in patients never achieving remission A report from the autologous blood and marrow transplant registry JClinOncol 17 534-545

SweetenhamJW et al (1999) High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation for adult patients with Hodgkins disease who do not enter remission after induction chemotherapy results in 175 patients reported to the European Group for Blood and Marrow Transplantation Lymphoma Working Party JClinOncol 17 3101-3109

BriceP et al (1997) Prognostic factors for survival after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkins disease analysis of 280 patients from the French registry Societe Francaise de Greffe de Moelle Bone Marrow Transplant 20 21-26 BriceP (2008) Managing relapsed and refractory Hodgkin lymphoma Br J Haematol 141 3-13 HorningSJ et al (1997) High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkins disease analysis of the Stanford University results and prognostic indices Blood 89 801-813 LinchDC et al (1993) Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkins disease results of a BNLI randomised trial Lancet 341 1051-1054

SchmitzN et al (2002) Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkins disease a randomised trial Lancet 359 2065-2071

KewalramaniT et al (2003) Progressive disease following autologous transplantation in patients with chemosensitive relapsed or primary refractory Hodgkins disease or aggressive non-Hodgkins lymphoma Bone Marrow Transplant 32 673-679

AkpekG et al (2001) Long-term results of blood and marrow transplantation for Hodgkins lymphoma JClinOncol 19 4314-4321 PeniketAJ et al (2003) An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation Bone Marrow Transplant 31 667-678

Armand P et al (2008) Allogeneic transplantation with reduced-intensity conditioning for Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma importance of histology for outcome Biol Blood Marrow Transplant 14 418-425 Devetten MP (2009) Unrelated Donor Reduced-Intensity Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma Bio Blood Marrow Transplant 15 109-117 Johansson J-E et al (2011) Allogeneic haematolpoetic stem-cell transplantation with reduced intensity conditioning for advanced stage Hodgkinrsquos lymphoma in Sweden high incidence og post transplant lymphoproliferative disorder Bone Marrow Transplant46870-875 Peggs KS et al (2008) Allogeneic transplantation for Hodgkin lymphoma Br J Haematol 143 468-480

Robinson SP et al (2009) Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell translantation for Hodgkinrsquos lymphoma identification of prognostic factors predicting outcome Haematologica 94 230-238

104

Sureda A et al (2008) Reduced-Intensity Conditioning Compared with conventional alogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkinrsquos lymphoma an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation J Clin Oncol 26 455-462

Review Perales M-A et al (2015) Role of Cytotoxic Therapy with Hematopoietic Cell Transplantation in the Treatment of Hodgkin Lymphoma Guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation Biol Blood Marrow Transplant 21 971-983

105

Svaeligr erhvervet aplastisk anaeligmi (SAA)


Definition Hypoplastisk knoglemarv kombineret med mindst 2 af foslashlgende fund i perifert blod 1 Neutrofile granulocytter lt 05 Mial 2 Thrombocytter lt 20 Mial 3 Reticulocytter lt 20 Mial svarende til lt 1 af antallet af erytrocyter efter korrektion for haeligmatokrit SAA skal skelnes fra Fanconis anaeligmi som er en differentialdiagnose hos yngre patienter Behandling Immunsuppression Antithymocytglobulin (ATG) eller antilymfocytglobulin (ALG) og ciclosporin (CyA) har hver for sig vist sig effektive i behandlingen af SAA Kriterier for respons

Intet respons (NR) Kriterier for SAA stadig opfyldt

Delvist respons (PR) Uafhaeligngighed af transfusioner Kriterier for SAA ikke laeligngere tilstede Opfylder ikke kriterierne for komplet respons

Komplet respons (CR) Haeligmoglobin normaliseret Neutrofile granulocytter gt15 Mial Thrombocytter gt 150 Mial

Optimalt respons er opnaringet ved kombination af ATGALG CyA og intermediaeligr dosis corticosteroid I et randomiseret studie er responsraten ved brug af heste-ATG (ATGAM) vist klart hoslashjere end ved kanin-ATG (Thymoglobulin) (Scheinberg 2011) Den understoslashttende behandling inkluderer eventuelt G-CSF Mediantiden til opnaringelse af partielt eller komplet respons er 2-4 maringneder Sandsynligheden for at opnaring respons er ringe hvis neutrocyttallet 3 maringneder efter start paring behandling fortsat er lt 02 Mial (uden G-CSF)Det tilsvarende tal for patienter i G-CSF behandlinger lt 5 Mial To behandlingsserier givet med 3 maringneders mellemrum kan vaeligre noslashdvendige for at opnaring respons Med optimal behandling opnarings 3-6 aringrs overlevelse paring ca 60 70 af patienterne opnaringr respons paring eacuten behandlingsserie Yderligere 15 - 30 opnaringr respons paring yderligere eacuten behandlingsserie Halvdelen af de responderende patienter opnaringr komplet respons mens de oslashvrige opnaringr partielt respons Tilbagefald af SAA ses hos 10-50 af patienterne Sandsynligheden for nyt komplet eller partielt respons paring immunsuppressiv behandling efter relaps er ca 60 Resultaterne er uafhaeligngige af patientalder Af de overlevende patienter udvikler 35 klonal haeligmatologisk sygdom efter 8 aringr heraf 15 MDS og 10 symptomgivende PNH De fleste undersoslashgelser viser at responsraten afhaelignger af svaeligrhedsgraden af neutropeni forud for behandlingen For perioden 1990 til 1998 fandtes i en europaeligisk opgoslashrelse 50 overlevelse for patienter med neutrofiltal 01 Mial og 74 for patienter med neutrofiltal 05 Mial

106

Allogen KMT

HLA-identisk soslashskendedonor I et materiale omfattende 81 patienter der blev transplanteret i Seattle med HLA-identisk soslashskendedonor i perioden1988-2004 efter konditionering med cyclophosphamid kombineret med ATG er opnaringet 5 aringrs-overlevelse paring 88 for en patientgruppe i alderen 2 ndash 63 aringr (medianalder 25 aringr) hvoraf 17 tidligere var forsoslashgt behandlet med Cyclosporin-ATG immunsuppression uden resultat (Kahl et al 2005) I en nylig europaeligisk retrospektiv undersoslashgelse omfattende 269 patienter over 30 aringr med HLA identisk soslashskende donorer fandtes marginalt signifikant bedre 5 aringrs overlevelsessandsynlighed for en gruppe patienter (N= 30) der blev konditioneret med fludarabin-cyclophosphamid ATG versus en kontrolgruppe (N= 239) der blev konditioneret med Cyclophosphamid-ATG (Maury et al 2009) I Danmark er overlevelsen blandt patienter MRD-transplanteret efter aringr 2000 97 med en median observationstid paring 37 aringr og ved brug af Cyclophosphamid-ATG n=21 (Joslashrgensen)

Alternativ donor Europaeligiske registerdata omfattende 100 patienter der blev transplanteret med stamceller fra ubeslaeliggtet donor (overvejede stamceller fra knoglemarv overvejende 8 locus allelmatch) fandtes en samlet sandsynlighed for 5 aringrs overlevelse paring 75 Konditioneringen bestod enten i Fludarabin-cyclophosphamid-ATG (FCA) eller det samme regime suppleret med TBI 2Gy (FCA-TBI) I den foslashrstnaeligvnte gruppe (N= 52) var 5-aringrs overlevelsen 73 med en markant alderseffekt (87 versus 60 for patienter henholdsvis under og over 13 aringr) I den sidstnaeligvnte gruppe (N=48) var overlevlsen 79 uafhaeligngig af alderen i et aldersinterval fra 0 ndash 53 aringr (median 27 aringr) I gruppen af patienter under 13 aringr var der ingen forskel paring de to konditioneringsregimer med hensyn til overlevelse (Bacigalupo et al 2010) En retrospektiv undersoslashgelse fra Seattle der var baseret paring mindre restriktive kriterier for HLA-forlig viste med konditionering omfattende Cyclophosphamid-TBI2Gy-ATG en 3-aringrs overlevelse paring 56 efter KMT med donor der var identisk paring antigen-niveau for HLA-A og -B og allel-identisk for DR I en nylig undersoslashgelse omfattende boslashrn i alderen 13 ndash 184 aringr ( mediant 94 aringr) er fundet overlevelsesresultater paring omkring 90 uafhaeligngigt af om donor var en HLA-identisk soslashskende eller en alternativ donor I Danmark er overlevelsen blandt patienter MUD-transplanteret efter aringr 2000 95 med en median observationstid paring 4 aringr og ved brug af Cyclophosphamid-ATG-2Gy TBI Et EBMT-studie fra 2015 omfattende 950 patienter med soslashskendedonor og 508 patienter med MUD fandt at der var hoslashjere incidens af akut og kronisk GVHD ved MUD-transplantationer men ikke statistisk forskel i overlevelse (Bacigalupo 2015)

107

Rekommendationer

Donor Alder Primaeligrt behandlingsvalg Sekundaeligrt behandlingsvalg

HLA-identisk soslashskende

lt 40 aringr

Allogen KMT NB Immunsuppression NB


40-55 aringr

Allogen KMT og immunsuppression er formentlig ligevaeligrdige

Allogen KMT hvis patienten ikke har opnaringet komplet eller delvist respons 3 maringneder efter start paring immunsuppression


gt 55 aringr

Immunsuppression Allogen KMT kan overvejes til udvalgte patienter hvis gentagne serier af immunsuppression er uden effekt

Alternativ donor

lt 20 aringr


Alternativ donor

20-55 aringr

Immunsuppression Allogen KMT hvis patienten ikke har opnaringet komplet eller devist respons 6 maringneder efter start paring immunosuppression

Alternativ donor

gt 55 aringr


NB I de tilfaeliglde hvor allogen KMT er indiceret som primaeligr behandling anbefales at donorsoslashgning paringbegyndes saring snart diagnosen er stillet og at henvisning til transplantation sker saring snart der er fundet en donor I de tilfaeliglde hvor allogen KMT er indiceret som sekundaeligrt behandlingsvalg gaeliglder foslashlgende Meget lavt granulocyttal ogeller manglende respons 3 maringneder efter start paring immunosuppression taler for at starte soslashgning efter ubeslaeliggtet donor allerede efter 3 maringneder dvs efter en serie immunosuppression For at undgaring allo-immunisering skal alle patienter med SAA der kan blive kandidater til behandling med allogen KMT have blodtransfusion med leukocytfiltreret blod Transplantat Da man oslashnsker at undgaring akut og kronisk GVHD foretraeligkkes stamceller fra knoglemarv frem for stamceller fra perifert blod (Eapen Blood2011) Navlesnorsblod er mindre egnet som stamcellekilde til patienter med svaeligr aplastisk anaeligmi Referencer Definition

108

Bacigalupo A Hows J Gluckman E Bone Marrow Transplantation (BMT) versus immune suppression for the treatment of severe anaemia (SAA) A report of the EBMT SAA working party Br J Haematol 70 177-182 1988 Immunsuppression Frickhofen N Kaltwasser JP Schrezenmeier H Treatment of aplastic anemia with antilymphocyte globulin and methylprednisolone with or without cyclosporine New Engl J Med 324 1297-1304 1998 Frickhofen N HeimpelH Kaltwasser J P Schrezenmeier H Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia Blood 101 1236-1242 2003 Scheinberg P Nunez O Weinstein B Scheinberg P Biancotto A Wu CO Young NS Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia N Engl J Med 2011 Aug 4365(5)430-8 Tidlige KMT-resultater Bacigalupo A Brand R Oneto R Treatment of acquired severe aplastic anemia Bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy - the european group for blood and marrow transplantation experience Seminars in Hematol 37 69-80 2000 Bacigalupo A Oneto R Bruno B Current results of bone marrow transplantation in patients with acquired severe aplastic anemia Acta Haematol 103 19-25 2000 Passweg JR Peacuterez WS Eapen M Camitta BM Gluumlckman E Hinterberger W Hows JM Marsh JCW Pasquini R Schrezenmeier H Socie G Zhang M-J Bredeson C Bone marrow transplants from mismatch related and unrelated donors for severe aplastic anemia Bone Marrow Transplantation 37 641-9 2006 Nyere KMT-resultater Storb R Blume KG OrsquoDonnell MR Chauncey T Forman SJ Deeg HJ Hu WW Appelbaum FR Doney K Flowers ME Sanders J Leisenring W Cyclophosphamide and antithymocyte globulin in condition patients with aplastic anemia for allogeneic marrow transplantations the experience in four centers Biol Blood Marrow Transplant 7 39-44 2001 Kahl C Leisenring W Deeg HJ Chauncey TR FlowersM E Martin PJ Sanders JE Storb R Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia a long-term follow-up Br J Haematol 130 747-51 2005 Deeg HJ Seidel K Casper J Anasetti C Davies S Gajewski JL Te M Ramsey N Harris RE Castro-Malaspina H Collins R Champlin Schoch G King R Howe C Marrow transplantation from unrelated donors for patients with severe aplastic anemia who have failed immunosuppressive therapy Biol Blood Marrow Transplant 5 243-252 1999 Maury S Bacigalupo A Anderlini P Aljurf M Marsh J Socieacute G Oneto R Passweg JR Improved outcome of patients older than 30 years receiving HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia using fludarabine-based conditioning a comparison with conventional conditioning regimen Haematologica 94 1312-15 2009 Bacigalupo A Locatelli F Lanino E March J Socieacute Maury S Prete A Locasciulli A Cesaro S Passweg J Fludarabine cyclophosphamide and anti-thymocyte globulin for alternative donor transplants in acquired severe aplastic anemia a report from the EBMT-SAA working Party Bone Marrow Transplantation 36 947-50 2005

109

Bacigalupo A Socieacute G Lanino E Prete A Locatelli F Locasciulli A Cesaro S Shimoni A Marsh J Brune M Van Lint MT Oneto R Passweg J Fludarabine cyclophosphamide antithymocyte globulin with or witout low dose total body irradiation for alternative donor transplants in acquired severe aplastic anemia a retrospective study from the EBMT-SAA working party Haematologica 95 976-82 2010 Kennedy-Nasser AA Leung KS Mahajan A Weiss HL Arce JA Gottschalk S Carrum G Khan SP Heslop HE Brenner MK Bollard CM Krance RA Comparable Outcomes of matched-related and alternative donor stem cell transplantation for pediatric severe aplastic anemia Biol Blood Marrow Transplant 12 1277-84 2006 Eapen M Le Rademacher J Antin JH Champlin RE Carreras J Fay J Passweg JR Tolar J Horowitz MM Marsh JC Deeg HJ Effect of stem cell source on outcomes after unrelated donor transplantation in severe aplastic anemia Blood 2011 Sep 1118(9)2618-21 Joslashrgensen SH Jacobsen N Heilmann C and Sengelov H Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in patients with Severe Aplastic Anemia in Denmark Marked improvement in long term survival after year 2000 with both related and unrelated donors EBMT 2011 Bone Marrow Transplantation Vol 46 Suppl 1 P1182 Bacigalupo A Socieacute G Hamladji RM Aljurf M Maschan A Kyrcz-Krzemien S Cybicka A Sengelov H Unal A Beelen D Locasciulli A Dufour C Passweg JR Oneto R Signori A Marsh JC Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood Marrow Transplantation (WPSAA-EBMT) Current outcome of HLA identical sibling versus unrelated donor transplants in severe aplastic anemia an EBMT analysis Haematologica 2015 May100(5)696-702 Stramceller fra navlesnorsblod de Latour RP Purtill D Ruggeri A Sanz G Michel G Gandemer V Maury S Kurtzberg J Bonfim C Aljurf M Gluckman E Socieacute G Passweg J Rocha V Influence of nucleated cell dose on overall survival of unrelated cord blood transplantation for patients with severe acquired aplastic anemia a study by eurocord and the aplastic anemia working party of the european group for blood and marrow transplantation Biol Blood Marrow Transplant 2010 Jan17(1)78-85

110

Paroxysmal Nocturn Haemoglobinuri PNH


PNH er en erhvervet haeligmolytisk anaeligmi som opstaringr paring grund af klonal ekspansion af pluripotente stamceller med somatisk mutation af phosphatidylinositolglycan klasse-A (PIG-A) genet Modne blodceller udviklet fra muterede stamceller mangler evnen til at binde en raeligkke proteiner til cellemembranen herunder CD55 og CD59 Manglen paring CD55 og CD59 medfoslashrer at erytrocytterne faringr oslashget foslashlsomhed for komplementmedieret haeligmolyse Ved klassisk PNH findes knoglemarven cellerig uden tegn paring anden haeligmatologisk sygdom Manifestationerne omfatter kronisk intravaskulaeligr haeligmolyse med anfaldsvis akut forvaeligrring haeligmoglobinuri oslashsofagealspasmer abdominalsmerter og venoslashse tromboser Derudover findes PNH som symptomfattigt eller subklinisk epifaelignomen ved andre sygdomme specielt svaeligr aplastisk anaeligmi myelodysplastisk syndrom og myelofibrose Prognose Klassisk PNH Medianlevetiden uden transplantation eller eculizumab er ca 10 aringr Enkelte tilfaeliglde af spontan remission efter mange aringrs sygdom kendes Trombose er staeligrkt associeret til oslashget mortalitet Andre negative prognostiske faktorer er trombocytopeni paring diagnosetidspunktet udvikling af pancytopeni eller MDS eller (sjaeligldent) akut leukaeligmi samt alder paring diagnosetidspunktet over 55 aringr Risiko for udvikling af trombose og andre klassiske PNH symptomer afhaelignger af stoslashrrelsen af PNH klonen maringlt med flowcytometri (CD59) paring granulocyter i perifert blod Risiko for thrombose er betydelig hvis PNH klonen udgoslashr mere end 60 af granulocyterne Der er for faring data til at bedoslashmme de prognostiske faktorer ved behandling med allogen HCT eller behandling med eculizumab Hvor PNH optraeligder som symptomfattigt eller subklinisk ledsagefaelignomen til andre haeligmatologiske sygdomme er prognosen bestemt af grundsygdommen Behandling Klassisk PNH For overordnede retningslinier henvises til DHS retningslinier paring httpwwwhematologydk I dette afsnit vil kun behandling med allogen HCT eller behandling med eculizumab blive omtalt Eculizumab et humaniseret antistof der via binding til C5 haeligmmer komplementaktiveringen Behandling med eculizumab koster ca 25 millioner kr per ptaringr derfor kraeligver specialeplanen at denne behandling styres fra 2 danske centre (Herlev og Aringrhus) og DHS retningslinier laeliggger op til at alle PNH patienter ses og vurderes paring de to centre i et samarbejde med

111

henvisende afdelinger Ved behandling med eculizumab er prognosen for patienter med klassisk PNH dramatisk forbedret Saringledes fandt Kelly et al at 79 konsekutivt behandlede patienter med en maksimal opfoslashlgningstid paring 8 aringr havde samme overlevelse som alders- og koslashnsmatchede kontroller Eculizumab haeligmmer haeligmolysen nedsaeligtter thrombosetendenssen og bedrer almentilstanden men hjaeliglper ikke paring en eventuel thrombcytopeni eller granulocytopeni Paring den baggrund er eculizumab foslashrstevalgsbehandling (i forhold til allogen HCT) til symptomgivende PNH der ikke responderer paring anden behandling Allogen knoglemarvstransplantation med HLA-identisk soslashskendedonor eller alternativ donor er den eneste kendte kurative behandling KMT efter myeloablativ konditionering er rapporteret fra International Bone Marrow Transplant Registry I en konsekutiv serie omfattende 48 patienter der blev transplanteret i perioden 1978-1995 med marv fra HLA-identisk soslashskendedonor blev sandsynligheden for 2-aringrs overlevelse skoslashnnet til 56 Kun en af syv patienter transplanteret i samme priode med ubeslaeliggtet donor overlevede Resultaterne af allogen HCT ved 26 italienske patienter viste en TRM paring 42 og en 10 aringrs OS paring 57 KMT efter reduceret intensitet konditionering har vaeligret forsoslashgt til patienter med co-morbiditet eller hoslashj alder der udgjorde relative kontraindikationer for myeloablativ KMT I en lille serie paring 7 patienter blev der opnaringet taeligt paring 100 donor-kimaeligrisme i alle tilfaeliglde og dermed elimination af PNH Tre af de 7 patienter doslashde af komplikationer til behandlingen Hvor PNH optraeligder som ledsagefaelignomen til andre haeligmatologiske sygdomme retter behandlingen sig mod disse Rekommendationer Allogen KMT er indiceret ved svaeligre symptomgivende tilfaeliglde af klassisk PNH der ikke responderer paring eculizumab behandling samt hos patienter med klassisk PNH med livstruende granulo- eller thrombocytopeni Baringde myeloablativ og non-myeloablativ KMT kan anvendes Referencer

Hillmen P Lewis SM Bessler M et al Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria N Engl J Med 333 1253-8 1995

Socieacute G Mary JY de-Gramont A et al Paroxysmal nocturnal haemoglubinuria long-term follow-up and

prognostic factors Lancet 348 573-71996

Parker C Omine M Richards S et al Diagnosis and management of parooxysmal nocturnal hemoglobinuria

Blood 106 3699-3709 2005

Moyo VM Mukhina GL Garrett ES Brodsky RA Natural history of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria using

modern diagnostic assays Br J Haematol 126 133-8 2004

112

Kelly RJ Hill A Arnold LM Brooksbank GL Richards SJ Cullen M Mitchell LD Cohen DR Gregory WM

Hillmen P Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria sustained efficacy and

improved survival Blood 117 6786-92 2011

KMT

Saso R March J Cevreska J et al Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria Br J

Haematol 104 392-6 1999

Hegenbart U Niederwieser D Forman S et al Hemopoietic cell transplantation from related and unrelated

donors after minimal conditioning as a curastive treatment modality for severe paroxysmal nocturnal

hemoglobinuria Biol Blood Marrow Transpl 9 689-97 2003

Hill A Ridley SH Esser D et al Protection of erythrocytes from human complement-mediated lysis by

membrane targeted recombinant soluble CD59 a new approach to PNH therapy Blood 107 2131-7 2006

Santarone S Bacigalupo A Risitano AM et al hemopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal

hemoglobinuria long-term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo

Osseo (GITMO) Haematologica 95 983-8 2010

113

Myelomatose Senest revideret maj 2016

Hoslashjdosis kemoterapi med stamcellestoslashtte

Hoslashjdosis kemoterapi med stamcellestoslashtte (HDT) maring forsat betragtes som standard behandling hos myelomatose patienter op til 65-70 aringr Der paringgaringr dog flere kliniske studier der sammenligner nye immunmodulerende stoffer som primaeligr behandling med hoslashjdosis kemoterapi med stamcellestoslashtte Det optimale tidspunkt for stamcellehoslashst og ndash transplantation er efter endt induktionsbehandling Konditionering med melfalan 200 mgm2

maring betragtes som standard Svaeligr nyreinsufficiens er ikke en absolut kontraindikation HDT kan gennemfoslashres efter noslashje afvejning i hvert enkelt tilfaeliglde og en reducering af melfalan dosis til 140 mgm2 maring overvejes hos patienter med svaeligr nyreinsufficiens paring transplantationstidspunktet Dobbelt HDT er kun indiceret hos patienter som ikke har opnaringet CR eller naeligrCR efter foslashrste HDT Fornyet hoslashjdosis terapi med stamcellestoslashtte ved relaps efter foslashrste HDT kan overvejes hos patienter hos hvem der er gemt stamceller og som er i god almen tilstand og med sent relaps Standard allogen transplantation Allogen transplantation er pt eneste behandlingsmodalitet med dokumenteret kurativ effekt Konventionel allogen transplantation er imidlertid et saring omfattende indgreb med saring hoslashj transplantationsrelateret mortalitet (30-35) at det generelt ikke kan anbefales ved myelomatose Mini-allogen transplantation Allogen transplantation med reduceret konditioneringsregime med det formaringl at udnytte graft-versus-myelom effekten er et nyt behandlingsprincip Der foreligger nu rapporter fra flere randomiserede studier der sammenligner dobbelt hoslashjdosis terapi med enkelt HDT efterfulgt af mini-KMT hos nydiagnosticerede patienter Resultaterne fra de foreliggende studier er modstridende To studier med lang tids follow-up paring henholdsvis 72 og 8 aringr har vist klar fordel for mini-KMT baringde hvad angaringr PFS og OAS I de oslashvrige studier er der ikke vist nogen forskel paring hverken PFS eller OAS ej heller hos hoslashjrisiko patienter To metaanalyser konfirmerer en hoslashjere CR rate ved mini-KMT men samtidig ogsaring en hoslashjere non-relaps mortalitet end ved dobbelt HDT Der er saringledes ikke entydige data der indikerer at mini-KMT forbedrer overlevelsen hos myelomatosepatienter

114

Denne behandlingsmodalitet maring derfor forsat betragtes som eksperimentel og boslashr saring vidt muligt foregaring protokolleret Udenfor protokol kan mini-KMT dog overvejes hos meget unge patienter med kemoterapifoslashlsom sygdom Transplantationen boslashr gennemfoslashres tidligt i forloslashbet og sekventielt efter en autolog transplantation med en HLA-identisk soslashskende donor eller alternativt med en ubeslaeliggtet donor (MUD) med HLA-A -B -C -DRB1 og DQB1 0-1 locus allelforligelighed Referencer Amerson KE Hill EG Costa LJ Tandem autologous vs autologous plus reduced intensity allogeneic transplantation in the upfront management of multiple myeloma metaanalysis of trials with biological assignment Bone Marrow Transplant 2013 48 562-7 Bjoumlrkstrand B Iacobelli S Hegenbart Gruber A Greinix H Volin L Narni F Musto P Beksac M Bosi A Milone G Corradini P Goldschmidt H de Witte TMorris C Niederwieser D Gahrton G Tandem autologousreduced-intensity conditioning allegeneic stem-cell transplantation versus autologous transplantation for multiple myeloma J Clin Oncol 2011 29 3016-22

Bruno B Rotta M Patriarca F Mordini N Allione B Carnevale-Schianca F Giaccone L Sorasio R Ormedegrave P

Baldi I Bringhen S Massaia M Aglietta M Levis A Gallamini A Famin R Palumbo A Storb R Ciccone G

Boccadoro M A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma N Engl J Med 2007

356 1110-20 Bruno B Rotta M Patriarca F Mattei D Allione B Carnevale-Schianca F Sorasio R Rambaldi A Casini M parma M bavaro P Onida F Busca F Castagna L Benedetti E Iori AP Giaccone L Palumbo A Corradini P Fanin R Maloney D Storb R Baldi I Ricardi U Boccadoro M Nonmyeloablative allografting for newly diagnosed multiple myeloma the experience of te Gruppo Italiano Trapianti di Midollo Blood 2009 113 3375-82

Gahrton G Iacobelli S Bjoumlrkstrand B Hegenbart U Gruber A Greinix H Volin L Narni F Carella AM Beksac

M Bosi A Milone G Corradini P Schoumlnland S Friberg K van Biezen A Goldschmidt H de Witte T Morris C

Niederwieser D Garderet L Kroumlger N Autologousreduced-intensity allogeneic stem cell transplantation versus

autologous transplantation in multiple myeloma long-term results of the EBMT-NMAM 2000 study Blood 2013

121 5055-63

Garban F Attal M Michallet M Hulin C Bourhis J Yakoub-Agha I Lami T Marit G Maloisel F Berthou C Dib

M Caillot D de Prijck B Ketterer N Harousseau JL Sotto JJ Moreau P Prospective comparison of autologous

stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autpologous stem cell

transplantation (IFM99-04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma Blood 2006 107 3474-80

Giaccone L Storer B Patriarca F Rotta M Sorasio R Allione B Carnevale-Schianca F Festuccia M Brunello L Omedegrave P Bringhen S Aglietta M Levis A Mordini N Gallamini A Fanin R Massaia M Palumbo A Ciccone G Storb R Goolev TA Boccadoro M Bruno B Long-term follow up of a comparison of non-myeloablative allografting with autografting for newly diagnosed myeloma Blood 2011 117 6721-7 Kharfan-Dajaba MA Hamadani M Reijic T Nisihori T Bensinger W Djulbegovic B Kumar A Comparative efficacy if tandem autologous versus autologous followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation in

115

patients with newly diagnosed multiple myeloma a systematic review an meta-ananalysis of randomized controlled trials J Hematol Oncol 2013 6 2-13 Krishnan A Pasquini MC Logan B Stadtmauer EA VEsole DH Alyea 3

rd E Antin JH Autologous haemopoietic

stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102) a phase 3 biological assignment trial Lancet Oncol 2011 12 1195-1203 Lokhorst H Einsele H Vesole D Bruno B San Miguel J Peacuterez-Simon JA Kroumlger N Moreau P Gahrton G Gasparetto C Giralt S Bensinger W International Myeloma Working Group consensus statement regarding the current status of allogeneic stem-cell transplantation for multiple myeloma J Clin Oncol 2010 28 4521-30

Moreau P Garban F Attal M Michallet G Hulin C et al Long-term follow-up results of IFM99-03 and IFM99-04 trials comparing nonmyeloablative allo-transplantation with autologous transplantation in high-risk de novo multiple myeloma Blood 2008 112 3914-5

Rosinol L Perez-Simon JA Sureda A de la Rubia J de Arriba F Lahuerta JJ Gonzalez JD Diaz-Mediavilla J Hernadez B Garcia-Frade J Carrera D Leon A Hernandez M Abellan PF Bergua JM Miguel JS Bladeacute J A prospective PETHEMA study of tandem autologous transplantation versus autograft followed by reduce-intensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma Blood 2008 112 3591-3

Rotta M Storer BE Sahebi F Shizuru JA Bruno B Lange T Agura ED McSweeney PA Pulsipher MA Hari P

Maziarz RT Chauncey TR Appelbaum FR Sorror ML Bensinger W Sandmaier BM Storb RF Maloney DG

Long-term putcome of patients with multiple myeloma after autologous hematopoietic cell transplantation and

nonmyeloablative allografting Blood 2009 113 3383-91

Sahebi F Iacobelli S Biezen AV Volin L Dreger P Michallet M Ljungman PT de Witte T Henseler A Schaap

NPM Logravepez-Corral L Poire X Passweg J Hamliadi RM Thomas H Schoumlnland S Gahrton G Morris C Kroumlger

N Garderet L Comparative efficacy of tandem autologous versus autologous followed by allogeneic

hematopoietic cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma a systematic review and

meta-analysis of randomized controlled trials Bone Marrow Transplant 2015 Mar 23 (Epub ahead of print)

116

Myelofibrose senest revideret maj 2016

Idiopatisk myelofibrose (IMF) posttrombocytaeligmisk myelofibrose (PTMF) og postpolycytaeligmisk myelofibrose (PPMF) Introduktion Medianalder ved diagnosen er 65 aringr Al behandling fraset allogen knoglemarvstransplantation eller behandling med JAK-II haeligmmer ved intermediate risk-2 eller high risk sygdom (Cervantes 2013) har palliativ karakter uden dokumenteret effekt paring overlevelsen Fem risikofaktorer omfattende alder (gt65 aringr) anaeligmigraden (lt62 mM) leukocyttal (gt25 miaL) og tilstedevaeligrelsen af blaster i perifert blod (gt1 ) og konstitutionelle symptomer (nattesved vaeliggttab daringrlig appetit) tillader prognosticering af patienter med IMF i fire risikogrupper (low risk (0 risikofaktorer) intermediate risk-1 (1 risikofaktor) intermediate risk-2 (2 risikofaktorer) og high risk (3-5 risikofaktorer)) med en medianoverlevelse paring henholdsvis 135 95 48 og 27 maringneder (Cervantes 2008 Passamonti 2010) I nyeste risikostratificeringsmodel indgaringr ufavorabel cytogenetik trombocytopeni lt100 miaL og transfusionsafhaeligngighed ogsaring som risikofaktorer for overlevelse (DIPSS plus) (Gangat 2011) PTMF og PPMF adskiller sig klinisk og prognostisk ikke fra IMF hvorfor rekommandationerne gaeliglder for alle tre sygdomskategorier Autolog stamcelle transplantation (ASCT) Der er ikke identificeret indikationer for ASCT ved IMF Standard allo-HCT Jvnf medianalder ved diagnosen kan kun et faringtal af patienterne blive omfattet af denne behandlingsmodalitet Retrospektive multicenterstudier beskriver transplantationsrelateret mortalitet (TRM) paring 27 - 48 og 5-aringrs overlevelse paring 30-50 (Deeg 2003) Hoslashj 1-aringrs TRM og lav 5-aringrs overall survival er korreleret til alder hoslashj sygdomsrisikoscore klonal karyotype og trombocytopeni akut GVHD grad III-IV og praeligtransplantations transfusionsbehov (Deeg 2003) Recidiv er rapporteret med varierende hyppighed (5-40 ) (Deeg 2003 Ballen 2010) Transplantationsresultaterne er meget varierende og afhaeligngig af om materialet er retrospektive multicenteropgoslashrelser eller enkeltinstitutionserfaringer Rekommandation Indikationerne for standard allo-HCT er bortfaldet efter publicering af nylige opgoslashrelser af behandlingsresultater efter mini allo-HCT med lavere TRM og sammenlignelig recidivfrekvens (Abelson 2011) I udvalgte tilfaeliglde kan standard allo-HCT vaeliglges ved klinisk mistanke om snarlig transformation til AML hos patienter lt 55 aringr Mini allo-HCT Der foreligger flere serier af patienter med IMF som har undergaringet mini allo-HCT (Gupta 2014 Bacigalupo 2010 Ballen 2010 Abelsson 2012 Alchalby 2012 Lussana 2014 Kroumlger 2015) Hovedparten af patienterne er intermediaeligr- eller hoslashjrisikopatienter Sammenlignet med standard allo-HCT synes behandlingsresultaterne ved mini allo-HCT bedre med en 1 aringrs TRM paring 16-20 en estimeret 3-aringrs TRM paring 15-30 recidivfri overlevelse paring 50-70 og 5 aringrs overlevelse paring ca 50 (Gupta 2014 Lussana 2014)

117

Konstitutionelle symptomer hoslashj praeligtransplantations sygdomsrisikoscore ndash comorbiditetsindex ndash alder og ubeslaeliggtet donor er signifikante negative prognostiske faktorer for overall survival (Scott 2012 Alchalby 2012 Lussana 2014 Gupta 2014) JAK-2 haeligmmer kan anvendes foslashr transplantation paring registrerede indikationer (hypermetabole symptomer og symptomatisk splenomegali) Pga risiko for symptomer relateret til cytokinstorm i forbindelse med seponering boslashr behandling med JAK-2 haeligmmer aftrappes over 5-7 dage med seponering dagen foslashrkonditionering (Ballinger 2014 Kroumlger 2015) Rekommandation Under hensyntagen til patientens comorbiditetsindex kan patienter lt 65-70 aringr med intermediate risk-1 og hoslashjt transfusionsbehov eller ufavorabel cytogenetik intermediate risk-2 eller high risk sygdom henvises til mini allo-HCT (Scott 2012 Kroumlger 2015) Referencer Alchalby H Yunus D-R Zabelina T et al Risk models predicting survival after reduced-intensity transplantation for myelofibrosis BJH 2012 157 75-85 Abelson J Merup M Birgegaringrd G et al The outcome of allo-HSCT for 92 patients with myelofibrosis in the Nordic countries Bone Marrow Transplantation 2012 47 380-386 Bacigalupo A Soraru M Dominietto A et al Allogeneic hematopoietic SCT for patients with primary myelofibrosis a predictive transplant score based on transfusion requirement spleen size and donor type BMT 2010 45 458-463 Ballen KK Shrestha S Sobocinski KA et al Outcome of transplantation for myelofibrosis Biol Blood Marrow Transplant 2010 16 358-367 Ballinger T Savani B Gupta V et al How we manage JAK inhibition in allogeneic transplantation for myelofibrosis Eur J Haematol 2014 94 115-119 Cervantes F Vannucchi AM Kiladjian J-J et alThree-year efficacy safety and survival findings form COMFORT-II A phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis Blood 2013 122 4047-4053 Cervantes F Dupriez B Pereira A et al A new prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on the study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment Blood 2009 113 2895-2901 Deeg HJ Gooley TA Flowers MED et al Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelofibrosis Blood 2003 102 3912-3918 Gangat N Caramazza D Vaidya R et al DIPSS plus a refined dynamic international prognostic scoring system for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype platelet count and transfusional status JCO 2011 29 392-397 Kroumlger N Deeg JH Olavarria E et al Indications and management of allogeneic stem cell transplantation in primary myelofibrosis a consensus process by an EBMTELN international working group Leukemia 2015 29 2126-2133

118

Kroumlger N Giorgino T Scott B et al Impact of allogeneic stem cell transplantation on survival of patients less than 65 years with myelofibrosis Blood 2015 125 3347-3350 Gupta V Malone A Hari PN et al Reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for patients with primary myelofibrosisis A cohort analysis for the Center for International Blood and Marrow Transplant Research Biol Blood Marrow Transplant 2014 20 89-97 Lussana F Rambaldi A Finazzi MC Allogen hematopoietic stem cell transplantation in patients with polycytemia vera or essential trombocythemia transformed to myelofibrosis or acute myeloid leukemia a report from the MPN subcommittee of the chronic malignancies working party of the EBMT Haematologica 2014 99 916-921 Passamonti F Cervantes F Vannucchi AM et al A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment) Blood 2010 115 1703-1708 Scott BL Gooley TA Sorror ML et al The Dynamic International Prognostic Scoring System for myelofibrosis predicts outcome after hematopoietic cell transplantation Blood 2012 119 2657-2664

119

Retransplantation af boslashrn med akut leukaeligmi Senest revideret maj 2006

Introduktion

Recidiv af akut leukaeligmi efter allo-SCT udgoslashr en af de hyppigste aringrsager til fatalt behandlingssvigt idet yderligere behandling sjaeligldent er kurativ Hidtil har holdningen vaeligret at retransplantation med myeloablativ konditionering havde en lille chance for at eradikere patientens leukaeligmi hvorimod risikoen for toxiske komplikationer blev antaget at vaeligre meget hoslashj Holdingen har dels bygget paring sparsomme negative erfaringer med retransplantation i egen transplantationsfunktion men har ogsaring vaeligret underbygget af aeligldre publikationer hvor

overlevelsen har vaeligret lav (le11) og den transplantations relaterede mortalitet (TRM) og

relapsfrekvensen hoslashj (omkring 40 og 70)(2 3) Gennem de sidste 5-6 aringr er der imidlertid sket en betydelig reduktion i TRM saringvel herhjemme som andre steder i verden (1) Der har saringledes paring Rigshospitalet kunnet paringvises en reduktion i TRM fra mellem 40 og 30 i perioden fra 1994 til 1997 til mellem 10 og 20 i perioden fra 2000-2003 (fig1) Faldet i TRM er formentlig multifaktoriel og skyldes antagelig bedre patientudvaeliglgelse bedre donorudvaeliglgelse og bedre adjuverende behandling (antibiotika mv) Den reducerede TRM synes at have haft effekt paring den samlede overlevelsen idet der ikke har optraringdt nogen foroslashgelse i relapsfrekvensen Forbedring i TRM har foslashrt til overvejelse om paring udvalgte

120

kriterier at gennemfoslashre retransplantation af patienter med recidiv af leukaeligmi efter foslashrste allogene stamcelletransplantation Belaeligg for at en saringdan praksis kan vaeligre rimelig findes foslashrst og fremmest i en publikation fra 2004 (4) hvor det i en retrospektiv registerundersoslashgelse fra IBMTR paringvises at et blandet patientklientel af patienter med akut leukaeligmi ALL (N72) og AML(N125)) og CML (N82) har en samlet 5-aringrs overlevelse paring 28 (23-34) efter retransplantation Der var i denne undersoslashgelse en hyppighed af relaps paring 42 (36-48) og TRM paring 30 (24-36) I dette studie blev det ved multivariat analyse paringvist at behandlingssvigt ved anden transplantation var oslashget hos patienter gt20 aringr og hos patienter med relaps indenfor de foslashrste seks maringneder af foslashrste transplantation og hos patienter der ikke var i komplet remission ved retransplantationen De relativt faring patienter som blev retransplanteret med non myeloablativt regime havde hoslashj risiko for relaps efter transplantationen Samtlige patienter i dette studie var initialt transplanteret med en HLA-identisk soslashskendedonor og retransplantationen var i alle tilfaeliglde enten samme donor eller en anden HLA-identisk soslashskendedonor Der blev i studiet ikke paringvist nogen saeligrlig fordel ved at anvende en anden HLA-identisk soslashskendedonor Andre studier har ligeledes fundet acceptable resultater af allogen retransplantation I et EBMT-register-studie fra 2001 (5) paringvistes blandt retransplantationer af patienter med akut leukaeligmi (N170) en 5-aringrs leukaeligmi fri overlevelse paring 25 (TRM var 46 og relaps 59) I denne undersoslashgelse blev der som i den foslashrnaeligvnte paringvist en oslashget chance for langtidsoverlevelse hos patienter der fik sent (gt292 d) relaps efter foslashrste transplantation og hos patienter der var i fuld remission ved retransplantationen Et Fransk studie fra 2000 (6) af patienter med AML (N61) ALL (N47) og CML (N42) paringviste en 5-aringrs leukaeligmifri overlevelse paring 30 (relaps 44 og TRM 45) I denne undersoslashgelse var alder lt16 aringr relaps gt12 mdr fra foslashrste transplantation uafhaeligngige faktorer knyttet til bedre overlevelse

Andre mindre undersoslashgelser taler ligeledes for et rimeligt udbytte af retransplantation af akut leukaeligmi i udvalgte tilfaeliglde Den leukaeligmifri overlevelse var i disse studier mellem 25 og 43 (7 8 9 10 13 14 15) En enkelt publikation fra 1998 drager paring basis af et paeligdiatrisk materiale bestaringende af 22 retransplantationer den konklussion at retransplantation har begraelignset vaeligrdi ved relaps efter foslashrste transplantation (11) I denne forbindelse skal det fremhaeligves at en del steder i den vestlige verden ndash inklusive de nordiske lande - er der opnaringet saring gode resultater af primaeligrbehandlingen af isaeligr ALL at den subgruppe af patienter der enten i 1 eller 2 CR bliver indstillet til allo transplantation udgoslashr en fraktion af patienter med ekstrem aggressiv leukaeligmi Hvis saringdanne patienter faringr relaps efter foslashrste allo transplantation er chancen for varig remission efter retransplantation muligvis meget lille Et studie af allo-transplanterede patienter med akut leukaeligmi fra 1999 forsoslashger at evaluere cost-benefit af fortsat kemoterapi versus retransplantation Publikationen konkluderer at retransplantation giver flest rdquooverlevelses-aringrrdquo i forhold til udgiften (12)

Den samlede konklusion kunne vaeligre at man hos udvalgte patienter kan overveje retransplantation efter recidiv efter foslashrste transplantation

121

Kriterier for retransplantation Baseret paring ovenstaringende foreslarings foslashlgende kriterier for retransplantation med fuld myeloablativ konditionering

bull alder patient =lt20 aringr

bull diagnose recidiv af ALL eller AML gt12 mdr fra 1 allo-SCT

bull pt skal paring tidspunktet for 2 transplantation vaeligre i komplet histologisk remission Hvis minimal residualsygdomsmarkoslashr forefindes boslashr denne vise et indhold af maligne celler paring mindre end 1 bull patienten skal vaeligre i god almentilstand paring retransplantationstidspunktet uden paringgaringende truende infektioner eller organsvigt Donorudvaeliglgelse Der skal ved retransplantationen enten anvendes samme HLA-identiske soslashskendonor (evt anden HLA-identisk soslashskendedonor) eller ubeslaeliggtet donor med et maximum af mismatch svt eacutet klasse 1 locus i baringde GvH- og reaktionsretning (9 ud af 10 allelmatch og intet allelmismatch svt klasse 2 (DRB1 og DQB1))

Konditionering Fuld myeloablativ konditionering gerne med anvendelse af TBI Hvis der ikke tidligere er givet TBI i forbindelse med 1 transplantation eller i forbindelse med den initiale kemoterapi

Referencer

1) Bacigalupo A Sormani MP Lamparelli T et al Reducing transplant-related mortality after allogeneic

hematopoietic stem cell transplantation Haematologica 2004891238-1247 Ref ID 2

2) Barrett AJ Locatelli F Treleaven JG et al 2Nd Transplants for Leukemic Relapse After BoneMarrow

Transplantation - High Early Mortality But Favorable Effect of Chronic Gvhd on Continued Remission - A

Report by the Ebmt-Leukemia-Working-Party British Journal of Haematology 199179567-574

3) Radich JP Sanders JE Buckner CD et al 2Nd Allogeneic Marrow Transplantation for Patients with

Recurrent Leukemia After Initial Transplant with Total-Body Irradiation-Containing Regimens Journal

of Clinical Oncology 199311304-313

4) Eapen M Giralt SA Horowitz MM et al Second transplant for acute and chronic leukemia relapsing after

first HLA-identical sibling transplant Bone Marrow Transplantation 200434721-727

5) Bosi A Laszlo D Labopin M et al Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia

Results of a survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation Journal of

122

Clinical Oncology 2001193675-3684

6) Michallet M Tanguy ML Socie G et al Second allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in

relapsed acute and chronic leukaemias for patients who underwent a first allogeneic bone marrow

transplantation a survey of the Societe Francaise de Greffe de Moelle (SFGM) British Journal of

Haematology 2000108400-407

7) Bosi A Bacci S Miniero R et al Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia A

multicenter study from the Gruppo Italiano Trapianto Di Midollo Osseo (GITMO) Leukemia 199711420-

424

8) Chiang KY Weisdorf DJ Davies SM et al Outcome of second bone marrow transplantation following a

uniform conditioning regimen as therapy for malignant relapse Bone Marrow Transplantation 19961739-

42

9) Duus JE Stiff PJ Choi J et al Second allografts for relapsed hematologic malignancies feasibility of using a

different donor Bone Marrow Transplantation 200535261-264

10) Hosing C Saliba RM Shahjahan M et al Disease burden may identify patients more likely to benefit from

second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation to treat relapsed acute myelogenous leukemia

Bone Marrow Transplantation 200536157-162

11) Calderwood S Doyle JJ Rolland-Grinton M et al When are second allogeneic bone marrow transplants

indicated in pediatric patients International Journal of Pediatric HematologyOncology 19985337-343

12) Messori A Bosi A Bacci S et al Retrospective survival analysis and cost-effectiveness evaluation of second

allogeneic bone marrow transplantation in patients with acute leukemia Bone Marrow Transplantation

199923489-495

13) Radich JP Gooley T Sanders JE et al Second allogeneic transplantation after failure of first autologous

transplantation Biology of Blood and Marrow Transplantation 20006272-279

14) Tomonari A Iseki T Ooi J et al Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for leukemia

relapse after first allogeneic transplantation Outcome of 16 patients in a single institution International

Journal of Hematology 200275318-323

15) Wagner JE Vogelsang GB Zehnbauer BA et al Relapse of Leukemia After Bone-Marrow Transplantation

- Effect of 2Nd Myeloablative Therapy Bone Marrow Transplantation 19929205-209

123

Thalassaeligmier Senest revideret november 2010

Thalassaeligmi er en genetisk betinget hypokrom mikrocytaeligr haeligmolytisk anaeligmi Tilstanden er en af de mest almindelige arvelige sygdomme i verden (1) Minor thalassaeligmi patienter er asymptomatiske baeligrere af eacuten mutation paring beta-globingenet Intermediaeligr thalassaeligmi er let anaeligmiske patienter som ikke kraeligver blodtransfusion men som kan have problemer med jernophobning Tilstanden skyldes ofte to lette mutationer i beta-globinmolekylet eller en kombination af mutation i beta-globinmolekylet og en anden strukturel variant af beta-globinmolekylet med Hb-E-dannelse eller en kombination af eacuten mutation af beta-globinmolekylet og overskud af normale alpha-globin-gener Thalassaeligmia major (Cooley-anaeligmi) er transfusionskraeligvende Tilstanden er karakteriseret ved enten total ophoslashrt eller svaeligrt nedsat Hb-A-syntese og skyldes homozygoti af mutationer paring beta-globingenerne evt compound heterozygoti Alpha thalassaeligmi skyldes oftest mutationer i et eller flere af 4 gener der styrer syntesen af alpha-globin molekylet Tilstanden har - afhaeligngig af hvor mange gener der er involveret - varierende svaeligrhedgrad og kan vaeligre transfusionskraeligvende Thalassaeligmi er en sygdom der kan forebygges (2) ved tilbud om praelignatal diagnostik rettet mod par hvor begge har thalassaeligmia minor

Medicinsk behandling

Bestaringr i blodtransfusion og naringr behov herfor opstaringr jernchelerende behandling (start ved ferritin gt1000 mikrogramL) I vestlige lande hvor blodbankservice og muligheden for chelerende behandling er god er overlevelseschancen steget drastisk gennem de sidste 40 aringr Saringledes var overlevelsen (uden transplantation) for en kohorte foslashdt 1960-64 30 efter 25 aringr mens den i perioden 1970-74 var taeligt paring 80 I perioden efter 70rsquoerne er overlevelsen bedret yderligere (3 4) Betydningen af konservativ behandling i forhold til stamcelletransplantation ligger i at konservativ behandling kombineret med hoslashj compliance er saring effektiv at et tilbud om stamcelletransplantation boslashr have meget hoslashj chance for thalassaeligmifri overlevelse uden vaeligsentlige langtids-sequelae for at vaeligre forsvarlig Dette foslashrer til det paradoks at en patient med god compliance der bor i et land med hoslashj sundhedsstandard kan vaeligre en mindre oplagt kandidat til stamcelletransplantation end en patient der bor i et land med lav sundhedsstandard eller har daringrlig compliance Foslashlgesygdomme Udover anaeligmi ledsages thalassaeligmi af sekundaeligre problemer der primaeligrt er relateret til jernaflejringer i lever hjerte lunger og endokrine organer Endvidere er der pga den oslashgede erytropoiese tendens til osteoporose knoglefortykkelse og reduceret laeligngdevaeligkst samt artropati Graden af jernophobning vurderes traditionelt ved ferritin-niveau som imidlertid er en usikker markoslashr idet den ogsaring er en akut-fasereaktant Jernparingvirkningen af lever og hjerte kan

124

forsoslashges vurderet ved ekkokardiografi MUGA-scintigrafi og leverbiopsi Enkelte centre i verden har mulighed for at vurdere jernindholdet i lever og hjerte ved hjaeliglp af MR-skanning Pesaro risiko klassifikation Thalassaeligmipatienters risiko-klasse i forhold til stamcelletransplantation har traditionelt vaeligret vurderet iht de saringkaldte Pesaro-kritierier (5) De tre klasser er Klasse 1 ndash ingen hepatomegali ingen portal fibrose oplysning om regelmaeligssig chelerende behandling Klasse 2 - tilstedevaeligrelse af en eller to af de i klasse 1 naeligvnte risikofaktorer Klasse 3 - hepatomegali (gt2 cm under costakanten) tegn til portal fibrose tegn til uregelmaeligssig jernchelerende behandling Resultater af stamcelletransplantation Resultater af allogen stamcelletransplantation er senest gennemgaringet af Lucarelli og Gaziev (11) Foreliggende studier beskaeligftiger sig primaeligrt med transplantation med HLA-identisk soslashskendedonor til patienter i de tre Pesaroklasser Endvidere er der studier der uddifferentierer transplantationsresultaterne ved hhv thalassaeligmi hos boslashrn og voksne Data om transplantation med alternative donorer er betydelig mindre af omfang men de seneste aringr er der dog dukket studier op bla fra Italien der belyser denne behandlingsmulighed Stamcelletransplantation med HLA-identisk soslashskendedonor Pesaroklasse I omfattende italienske studier viser thalassaeligmifri overlevelse omkring 90 og overlevelse omkring 95 (6) Resultaterne omfatter patienter lt16 aringr Opdaterede resultater fra samme gruppe fra 2005 (10) viser stort set uaeligndrede resultater i forhold til de foslashrnaeligvnte Pesaroklasse II For denne gruppe som ligeledes udelukkende omfatter boslashrn er thalassaeligmifri overlevelse 82 og langtidsoverlevelse 86 (6) Pesaroklasse III Tidligere studier viser at den thalassaeligmifri overlevelse ligger omkring 53 og overlevelse omkring 55 Et andet italiensk studie med svagere konditionering paringviste en thalassaeligmifri overlevelse paring 63 hos Pesaroklasse III-patienter og overlevelse paring 87 som udtryk for at rejektionsrisikoen var steget til 29 mens den i det foslashrnaeligvnte studie var 9 (6) Begge disse studier omfattede kun boslashrn men et studie omfattende voksne patienter i klasse III har vist en thalassaeligmi overlevelse omkring 60 og samlet overlevelse paring 63 (7 6) Transplantation med alternative donorer Et italiensk studie (8) beskriver transplantation af et blandet klientel af Pesaroklasser med ubeslaeliggtede donorer eller familiedonorer med mindst eacuten delt haplotype Hovedparten af patienterne i dette studie tilhoslashrte Pesaroklasse II og III Der blev i dette studie fundet en

125

thalassaeligmifri overlevelse paring 66 og overlevelse paring 79 Et mere rent studie omfattende udelukkende voksne patienter i Pesaroklasse III blev transplanteret med allelmatchede registerdonorer (9) Der blev i dette studie fundet en thalassaeligmifri overlevelse paring 70 og overlevelse ligeledes 70 Der foreligger ikke stoslashrre studier af behandlingsresultater ved transplantation med ubeslaeliggtet registerdoner hos patienter i Pesaroklasse I og II Praeligliminaeligre data viser imidlertid at der blandt 50 patienter (halvdelen i hver af Pesaroklasserne I og II) som blev transplanteret med allelmatchede (1010) ubeslaeliggtede registerdonorer var en thalassaeligmifri overlevelse paring 82 og en langtidsoverlevelse paring 94 Der er i dette praeligliminaeligre studie fundet en frekvens af akut GvH grad 3-4 paring kumuleret 15 og kronisk GvH paring kumuleret 7 (10) Transplantation med stamceller fra navlesnor Resultaterne af transplantation med navlesnorsstamceller ved thalassaeligmi er opgjort af Eurocord (10) 44 patienter er transplanteret med soslashskendenavlesnorsceller ca 23 var i Pesaroklasse I og resten i Pesaroklasse II Overlevelsen var 100 men thalassaeligmifri overlevelse var 79 I dette studie var den thalassaeligmifri overlevelse afh af GvH-profylakse med methotrexat Saringledes var den thalassaeligmifri overlevelse 90 blandt transplantationer uden methotrexat-GvH-profylakse Patienterne i dette studie havde en middelvaeliggt paring 18 kg (9-45 kg) I forbindelse med transplantation med beslaeliggtede navlesnorsstamceller skal man vaeligre opmaeligrksom paring at donor oftest vil vaeligre HLA-allelidentisk og til raringdighed som knoglemarvsstamcelledonor 1-2 aringr efter foslashdslen Det vil derfor typisk vaeligre muligt senere at kunne give en kombineret transplantation med stamceller fra baringde navlesnor (nedfrosne celler) og knoglemarv hvorved risikoen for rejektion formentlig yderligere kan minimeres Der er ikke gennemfoslashrt stoslashrre informative studier vedr ubeslaeliggtet navlesnorstransplantation til patienten med thalassaeligmi Konklusion A Patienter i Pesaroklasse I og med HLA-identisk soslashskendedonor kan tilbydes SCT Patienter med genotypisk identisk familiedonor (typisk som konsekvens af foraeligldre co-sangvinitet) kan paring lige fod tilbydes SCT B Patienter i Pesaroklasse II-IV boslashr om muligt forsoslashges bragt ned i klasse I (evt II) med effektiviseret chelerende behandling hvorefter de kan transplanteres med donorer som naeligvnt under A C Patienter uden genotypisk identisk familiedonor boslashr som hovedregel ikke transplanteres Boslashrn med meget daringrlig kompliance (eller som ikke taringler chelerende behandling) i Pesaroklasse I kan dog overvejes transplanteret med ubeslaeliggtet donor med fuld genotypisk allel-match (1010)

126

Ligeledes kan boslashrn der formodes at skulle leve hovedparten af deres liv i lande med daringrlig sundhedstilstand herunder blodbanksservice overvejes transplanteret med ubeslaeliggtet donor med fuld genotypisk allel-match (1010) Referencer 1) Rund D Rachmilewitz E Beta-thalassemia N Engl J Med 2005 Sep 15353(11)1135-46 2) Cao A Galanello R Effect of consanguinity on screening for thalassemia N Engl J Med 2002 Oct 10347(15)1200-2 3) Borgna-Pignatti C Rugolotto S De Stefano P Zhao H Cappellini MD Del Vecchio GC Romeo MA Forni GL Gamberini MR Ghilardi R Piga A Cnaan A Survival and complications in patients with thalas-semia major treated with transfusion and deferoxamine Haematologica 2004 Oct89(10)1187-93 4) Modell B Khan M Darlison M Survival in beta-thalassaemia major in the UK data from the UK Thalas-saemia Register Lancet 2000 Jun 10355(9220)2051-2 5) Lucarelli G Galimberti M Polchi P Angelucci E Baronciani D Giardini C Politi P Durazzi SM Muretto P Albertini F Bone marrow transplantation in patients with thalassemia N Engl J Med 1990 Feb 15322(7)417-21 6) Giardini C Galimberti M Lucarelli G Bone marrow transplantation in thalassemia Annu Rev Med 199546319-30 7) Lucarelli G Clift RA Galimberti M Polchi P Angelucci E Baronciani D Giardini C Andreani M Manna M Nesci S Agostinelli F Rapa S Ripalti M Albertini F Marrow transplantation for patients with thalas-semia results in class 3 patients Blood 1996 Mar 187(5)2082-8 8) La Nasa G Giardini C Argiolu F Locatelli F Arras M De Stefano P Ledda A Pizzati A Sanna MA Vacca A Lucarelli G Contu L Unrelated donor bone marrow transplantation for thalassemia the effect of extended haplotypes Blood 2002 Jun 1599(12)4350-6 9) G La Nasa G Caocci F Argiolu C Giardini F Locatelli A Vacca M G Orofino E Piras M C Addari A Ledda L Contu Unrelated donor stem cell transplantation in adult patients with thalassemia Bone Marrow Transplantation 2005 36 971-975 10) Lucatelli F NOPHO Annual Meeting Lillehammer Norge 2005 11) Lucarelli G Gaziev J Advances in the allogeneic transplantation for thalassemia Blood

127

Kronisk granulomatoslashs sygdom

Senest revideret november 2010

Baggrund Kronisk granulomatoslashs sygdom (CGD) er en medfoslashdt immundefekt som skyldes defekt i enzymet nicotinamid adenin dinucleotid fosfat oxydase (NADPH) i fagocyter Defekten medfoslashrer manglende evne til at generere oxidativ burst og dermed drab af fagocyterede mikroorganismer Sygdommen karakteriseres af tilbagevendende alvorlige infektioner granulomatoslashs inflammation og senere fibrose Infektioner optraeligder isaeligr i lunger blod CNS lymfeglandler lever og knogler Granulomatoslashs inflammation kan medfoslashre bl a colitis chorioretinitis og vasculitis De almindeligste involverede microorganismer er Aspergillus S aureus Burkholderia capacia Serratia marcescens Nocardia og Salmonella Sygdommen optraeligder i en hyppigere X-bunden form og mindre hyppigt en autosomal recessiv form Medianalder paring diagnosetidspunktet af den X-bundne form er ca 5 aringr mens den autosomale recessive form debuterer mediant i 9-aringrs alderen Ca 50 af patienterne doslashr inden 30-aringrsalderen Aspergillusinfektion er den hyppigste doslashdsaringrsag Sygdommen optraeligder med en prevalens paring ca 1 250000 Behandling De fleste patienter faringr profylaktisk antibakteriel og antifungal profylakse (Sulfotrim itraconazol) og i visse tilfaeliglde gamma-interferon suppleret med intensiv antibiotisk behandling i forbindelse med aktiv infektion Inflammatoriske reaktioner behandles med systemisk glucocorticoid Allogen haeligmopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) Der foreligger to publikationer der omhandler patientserier behandlet med allogen HSCT Seger et al Har publiceret en europaeligisk (EBMT) serie omfattende 27 CGD patienter transplanteret i perioden 1985-2000 25 patienter var boslashrn 2 patienter var voksne Donor var i alle tilfaeliglde en HLA identisk soslashskende Af de 27 patienter fik 23 myeloablativ konditionering med Busulfan-Cyclofosfamid mens 4 fik reduceret intensitet konditionering Median follow-up var 2 aringr Aktiv infektion paring transplantationstidspunktet var den mest afgoslashrende prognostiske faktor Blandt 18 patienter uden aktiv infektion var overlevelsen 100 I gruppen af patienter med aktiv infektion paring transplantationstidspunkter var overlevede fire af ni patienter En af de overlevende havde autolog rekonstitution De oslashvrige overlevende patienter fik normaliseret deres immunfunktion og eksisterende inflammatoriske laeligsioner forsvandt Soncini et al har publiceret et britisk materiale omfattende 20 patienter med CGD hvoraf 10 patienter havde HLA forligelig soslashskendedoner mens 10 havde forligelig ubeslaeliggtet donor Hovedparten fik myeloablativ konditionering Medianalderen var 75 maringneder (15 maringneder ndash 21 aringr) Med en median observationstid paring 61 maringneder fandtes en overlevelse paring 90 To patienter doslashde som foslashlge af infektion der var tilstede forud for transplantationen

128

Horwitz et al har fra USA publiceret en serie paring 10 patienter heraf halvdelen boslashrn Alle fik reduceret intensitet konditionering og T-celle depleteret transplantat Tre af 10 patienter doslashde De oslashvrige lever med en median observationstid paring 17 maringneder Patient-alder synes at have vaeligret den vigtigste prognostiske faktor i denne serie Erfaringerne med transplantation af voksne patienter med CGD er endnu begraelignsede men har dog hidtil vaeligret skuffende Senest har Guumlngoumlr (2005) publiceret gode resultater med reduceret konditionering til 3 patienter i alderen 18 - 39 aringr Selv svaeligr CGD associeret organparingvirkning f eks restriktiv lungeinsufficiens eller colitisremitterer efter HSCT Rekommendationer HSCT kan vaeligre kurativ ved CGD HSCT er som i andre tilfaeliglde forbundet med risiko for letale komplikationer Risikoen er stoslashrst for voksne patienter og for patienter med aktiv infektion paring transplantationstidspunktet Transplantation maring tilstraeligbes gennemfoslashrt tidligt i forloslashbet foslashr der optraeligder organskade og behandlingsresistente infektioner Transplantation boslashr derfor overvejes allerede efter den foslashrste alvorlige infektion Organskade der skyldes CGD repraeligsenterer dog ikke noslashdvendigvis en kontraindikation imod HSCT HSCT kan derfor med godt resultat gennemfoslashres ogsaring i senere stadier af sygdommen Inden transplantationen skal alle eksisterende infektioner vaeligre bragt under kontrol Donor kan vaeligre en HLA identisk soslashskende eller en 1010 HLA allel-forligelig ubeslaeliggtet donor Referencer Van den Berg et al Chronic granulomatous disease The European experience Manuscript Jones LBKR et al Special article Chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland a comprehensive national patient-based registry Clin Exp Immunol 2008 152 211-8 Horwitz ME et al Treatment of chronicgranulomatous disease with nonmyeloablative conditioning and a T cell-depleted hematopoietic allograft N Engl J Med 2001 344 881-8 Seger RA et al Treatment of chronic granulomatous disease with myeloablative conditioning and unmodified hemopoietic allograft a survey of the European experience 1985-2000 Blood 2002 100 4344-50 Seger RA Modern management of chronic granulomatous disease BrJ Haematol 2007 140 255-66 Soncini E et al Unrelated donor and HLA-identical sibling haematopoietic stem cell transplantation cure chronic granulomatous disease with good long-term outcome and growth Br J Haematol 2009 145 73-83

Guumlngoumlr T Halter J Klink A Junge S Stumpe KDM Seger R Schanz U Successful low toxicity hematopoietic stem cell tranplantation for high-risk adult chronic granulomatous disease patients Transplantation 79 1596-1606 2005

2

Indholdsfortegnelse Valg af donor og vaeligvstypning 3 Transplantation med alternative donorer hos voksne 13 Non myeloablativ stamcelletransplantation (rdquomini-KMTrdquo) 20 Akutte Leukaeligmier 22 ALL hos voksne 22 ALL hos boslashrn lt18 aringr 26 AML hos voksne 29 AML hos boslashrn lt18 aringr 36 MDS 39 MDS hos voksne 39 CMML 48 JMML og MDS hos boslashrn lt 18 aringr 53 KRONISKE LEUKAEligMIER 57 CLL 57 CML 62 LYMFOMER 64 Lymfoblastaeligrt lymfom 64 Burkittrsquos lymfom 68 Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) 71 Mantle cell lymfom 78 Marginal Zone Lymfom 84 Follikulaeligrt lymfom 87 Perifere T-Celle Lymfomer 97 Hodgkin Lymfom (HL) 100 Svaeligr erhvervet aplastisk anaeligmi (SAA) 105 Paroxysmal Nocturn Haeligmoglobinuri PNH 110 Myelomatose 113 Myelofibrose 116 Retransplantation af boslashrn 119 Thalassaeligmier 123 Kronisk granulomatoslashs sygdom 127

3





4


anvendes


Sygdomme hvor donor

kan accepteres




Alle




Alle



Alle


Myeloablativ





Alle







5














6



Kriterium Points


lt 30 aringr 0

30-45 aringr 1

gt 45 aringr 2

CMV status

Negativ patient

CMV positiv donor 1

CMV negativ donor 0

Positiv patient


CMV positiv donor 0


Patient en mand

Donor mand 0

Donor kvinde 1

Patient en kvinde


05

Donor andet 0


AB0 forlig 0

AB0 uforlig 05

7



66 forlig 30 x 107

56 forlig 35 x 107

46 forlig 50 x 107













8





9






10




Haplo-udbytte

11


1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE






DLI efter haplo

Zeidan AM1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ



12

Raj K

1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D





13











14








Karnofsky ge60







15


1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE







1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ




16

Raj K1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D





1 Alder gt18




17


Karnofsky ge60








18



Karnofky ge 60








Karnofky ge 80

Hjerte EF ge 45






19


20















21









22










23








allo-HCT











-3 af

udgangsniveau

24

















25

3767





111 1827-1833





26


Allogen HSCT






27


Boslashrn i CR2






28













1519(14)3406-14



29



30




Lavrisiko


Standardrisiko


Hoslashjrisiko



t(611)(q27q23)

t(1011)(p11sim13q23)



Grimwade Blood2010

31







Lav Ikke indiceret

Standard



Hoslashj



32










Referencer


Alder (aringr) HCT

15-35 Myeloablativ


51-70 Mini

33




34





Haematol 2003 Jan120(2)281-8









2025(27)4246-54


35


36




37








38


39


MDS hos voksne





Karyotype


Cytopeni

40



Point


Blast i marv lt5 5-10 11-20 21-30




Score Risikogrupper

0 Lav






Alder lt 60 118 52 18 03

Alder gt 60 48 27 11 05

41


Karyotype



Risikogruppe


Meget lav lt15 88

Lav gt15-3 53


Hoslashj gt45-6 16


Parameter 0 05 1 15 2 4 5






42

HSCT



1 foslashrstevalg


Risikogruppe

IPSS

Risikogruppe

IPSS-R


Myeloablativ HCT


Alternativ donor



Alternativ donor


0 0




1 (15-65 aringr)





Blastprocent lt 10



Blastprocent lt 10



43














44

Behandlingsstrategi








Kemoterapi

45






Autolog KMT




Allogen KMT



46






47




48








49



Alder HCT







50












51




0 1 2






52




53



54







MDS

55



56


57







Allogen HCT




58








59












60





Referencer



61







62



Responstype

Definition









MR40


MR50






Leukemia 2016 30 562 - 569

63






64

LYMFOMER






Kemoterapi




65









Efter relaps




66

som eksperimentel


Referencer

Review






Autolog KMT






67




Allogen KMT



68

BURKITTS LYMFOM




Kemoterapi




69










70



Kemoterapi





71


72




Alder gt 60 aringr





73


74


75





2-5 point

6-9 point

11 point


CR eller PR 0 point





76







77





78




Autolog HCT




Allogen HCT


79









80









81





Referencer










82





AlloHCT

GVL












83













84




Autolog HCT



85

Rekommandation




HDT med autolog HCT

Allogen HCT


Eksperimentel



86








87



88


89






94813-23




90





91


Allogen HCT


92



93







94






95




96









97









98










99





hos boslashrn


overvejes

ALCL ALK - AST





-



-


i 2CR





aktuelt


AST Mini-KMT


i PR)



gennemgaringet AST




Overvej AST i 1 CR

Mini-KMT


-

100

Hodgkin Lymfom (HL)





Score OS 5y

0 85

1 65

2 35

3 25


101









102

Rekommandationer










Oncol 34 5074-80

103









104



105








106

Allogen KMT



107

Rekommendationer



lt 40 aringr



40-55 aringr




gt 55 aringr


Alternativ donor

lt 20 aringr


Alternativ donor

20-55 aringr


Alternativ donor

gt 55 aringr



108


109


110




111






Blood 106 3699-3709 2005



112




KMT


Haematol 104 392-6 1999









113





114










121 5055-63






115















116



117


118


119


Introduktion




120




121






Referencer













122








424



42










199923489-495








123





124


125


126


127




128



3





4


anvendes


Sygdomme hvor donor

kan accepteres




Alle




Alle



Alle


Myeloablativ





Alle







5














6



Kriterium Points


lt 30 aringr 0

30-45 aringr 1

gt 45 aringr 2

CMV status

Negativ patient

CMV positiv donor 1

CMV negativ donor 0

Positiv patient


CMV positiv donor 0


Patient en mand

Donor mand 0

Donor kvinde 1

Patient en kvinde


05

Donor andet 0


AB0 forlig 0

AB0 uforlig 05

7



66 forlig 30 x 107

56 forlig 35 x 107

46 forlig 50 x 107













8





9






10




Haplo-udbytte

11


1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE






DLI efter haplo

Zeidan AM1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ



12

Raj K

1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D





13











14








Karnofsky ge60







15


1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE







1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ




16

Raj K1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D





1 Alder gt18




17


Karnofsky ge60








18



Karnofky ge 60








Karnofky ge 80

Hjerte EF ge 45






19


20















21









22










23








allo-HCT











-3 af

udgangsniveau

24

















25

3767





111 1827-1833





26


Allogen HSCT






27


Boslashrn i CR2






28













1519(14)3406-14



29



30




Lavrisiko


Standardrisiko


Hoslashjrisiko



t(611)(q27q23)

t(1011)(p11sim13q23)



Grimwade Blood2010

31







Lav Ikke indiceret

Standard



Hoslashj



32










Referencer


Alder (aringr) HCT

15-35 Myeloablativ


51-70 Mini

33




34





Haematol 2003 Jan120(2)281-8









2025(27)4246-54


35


36




37








38


39


MDS hos voksne





Karyotype


Cytopeni

40



Point


Blast i marv lt5 5-10 11-20 21-30




Score Risikogrupper

0 Lav






Alder lt 60 118 52 18 03

Alder gt 60 48 27 11 05

41


Karyotype



Risikogruppe


Meget lav lt15 88

Lav gt15-3 53


Hoslashj gt45-6 16


Parameter 0 05 1 15 2 4 5






42

HSCT



1 foslashrstevalg


Risikogruppe

IPSS

Risikogruppe

IPSS-R


Myeloablativ HCT


Alternativ donor



Alternativ donor


0 0




1 (15-65 aringr)





Blastprocent lt 10



Blastprocent lt 10



43














44

Behandlingsstrategi








Kemoterapi

45






Autolog KMT




Allogen KMT



46






47




48








49



Alder HCT







50












51




0 1 2






52




53



54







MDS

55



56


57







Allogen HCT




58








59












60





Referencer



61







62



Responstype

Definition









MR40


MR50






Leukemia 2016 30 562 - 569

63






64

LYMFOMER






Kemoterapi




65









Efter relaps




66

som eksperimentel


Referencer

Review






Autolog KMT






67




Allogen KMT



68

BURKITTS LYMFOM




Kemoterapi




69










70



Kemoterapi





71


72




Alder gt 60 aringr





73


74


75





2-5 point

6-9 point

11 point


CR eller PR 0 point





76







77





78




Autolog HCT




Allogen HCT


79









80









81





Referencer










82





AlloHCT

GVL












83













84




Autolog HCT



85

Rekommandation




HDT med autolog HCT

Allogen HCT


Eksperimentel



86








87



88


89






94813-23




90





91


Allogen HCT


92



93







94






95




96









97









98










99





hos boslashrn


overvejes

ALCL ALK - AST





-



-


i 2CR





aktuelt


AST Mini-KMT


i PR)



gennemgaringet AST




Overvej AST i 1 CR

Mini-KMT


-

100

Hodgkin Lymfom (HL)





Score OS 5y

0 85

1 65

2 35

3 25


101









102

Rekommandationer










Oncol 34 5074-80

103









104



105








106

Allogen KMT



107

Rekommendationer



lt 40 aringr



40-55 aringr




gt 55 aringr


Alternativ donor

lt 20 aringr


Alternativ donor

20-55 aringr


Alternativ donor

gt 55 aringr



108


109


110




111






Blood 106 3699-3709 2005



112




KMT


Haematol 104 392-6 1999









113





114










121 5055-63






115















116



117


118


119


Introduktion




120




121






Referencer













122








424



42










199923489-495








123





124


125


126


127




128



4


anvendes


Sygdomme hvor donor

kan accepteres




Alle




Alle



Alle


Myeloablativ





Alle







5














6



Kriterium Points


lt 30 aringr 0

30-45 aringr 1

gt 45 aringr 2

CMV status

Negativ patient

CMV positiv donor 1

CMV negativ donor 0

Positiv patient


CMV positiv donor 0


Patient en mand

Donor mand 0

Donor kvinde 1

Patient en kvinde


05

Donor andet 0


AB0 forlig 0

AB0 uforlig 05

7



66 forlig 30 x 107

56 forlig 35 x 107

46 forlig 50 x 107













8





9






10




Haplo-udbytte

11


1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE






DLI efter haplo

Zeidan AM1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ



12

Raj K

1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D





13











14








Karnofsky ge60







15


1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE







1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ




16

Raj K1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D





1 Alder gt18




17


Karnofsky ge60








18



Karnofky ge 60








Karnofky ge 80

Hjerte EF ge 45






19


20















21









22










23








allo-HCT











-3 af

udgangsniveau

24

















25

3767





111 1827-1833





26


Allogen HSCT






27


Boslashrn i CR2






28













1519(14)3406-14



29



30




Lavrisiko


Standardrisiko


Hoslashjrisiko



t(611)(q27q23)

t(1011)(p11sim13q23)



Grimwade Blood2010

31







Lav Ikke indiceret

Standard



Hoslashj



32










Referencer


Alder (aringr) HCT

15-35 Myeloablativ


51-70 Mini

33




34





Haematol 2003 Jan120(2)281-8









2025(27)4246-54


35


36




37








38


39


MDS hos voksne





Karyotype


Cytopeni

40



Point


Blast i marv lt5 5-10 11-20 21-30




Score Risikogrupper

0 Lav






Alder lt 60 118 52 18 03

Alder gt 60 48 27 11 05

41


Karyotype



Risikogruppe


Meget lav lt15 88

Lav gt15-3 53


Hoslashj gt45-6 16


Parameter 0 05 1 15 2 4 5






42

HSCT



1 foslashrstevalg


Risikogruppe

IPSS

Risikogruppe

IPSS-R


Myeloablativ HCT


Alternativ donor



Alternativ donor


0 0




1 (15-65 aringr)





Blastprocent lt 10



Blastprocent lt 10



43














44

Behandlingsstrategi








Kemoterapi

45






Autolog KMT




Allogen KMT



46






47




48








49



Alder HCT







50












51




0 1 2






52




53



54







MDS

55



56


57







Allogen HCT




58








59












60





Referencer



61







62



Responstype

Definition









MR40


MR50






Leukemia 2016 30 562 - 569

63






64

LYMFOMER






Kemoterapi




65









Efter relaps




66

som eksperimentel


Referencer

Review






Autolog KMT






67




Allogen KMT



68

BURKITTS LYMFOM




Kemoterapi




69










70



Kemoterapi





71


72




Alder gt 60 aringr





73


74


75





2-5 point

6-9 point

11 point


CR eller PR 0 point





76







77





78




Autolog HCT




Allogen HCT


79









80









81





Referencer










82





AlloHCT

GVL












83













84




Autolog HCT



85

Rekommandation




HDT med autolog HCT

Allogen HCT


Eksperimentel



86








87



88


89






94813-23




90





91


Allogen HCT


92



93







94






95




96









97









98










99





hos boslashrn


overvejes

ALCL ALK - AST





-



-


i 2CR





aktuelt


AST Mini-KMT


i PR)



gennemgaringet AST




Overvej AST i 1 CR

Mini-KMT


-

100

Hodgkin Lymfom (HL)





Score OS 5y

0 85

1 65

2 35

3 25


101









102

Rekommandationer










Oncol 34 5074-80

103









104



105








106

Allogen KMT



107

Rekommendationer



lt 40 aringr



40-55 aringr




gt 55 aringr


Alternativ donor

lt 20 aringr


Alternativ donor

20-55 aringr


Alternativ donor

gt 55 aringr



108


109


110




111






Blood 106 3699-3709 2005



112




KMT


Haematol 104 392-6 1999









113





114










121 5055-63






115















116



117


118


119


Introduktion




120




121






Referencer













122








424



42










199923489-495








123





124


125


126


127




128



5














6



Kriterium Points


lt 30 aringr 0

30-45 aringr 1

gt 45 aringr 2

CMV status

Negativ patient

CMV positiv donor 1

CMV negativ donor 0

Positiv patient


CMV positiv donor 0


Patient en mand

Donor mand 0

Donor kvinde 1

Patient en kvinde


05

Donor andet 0


AB0 forlig 0

AB0 uforlig 05

7



66 forlig 30 x 107

56 forlig 35 x 107

46 forlig 50 x 107













8





9






10




Haplo-udbytte

11


1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE






DLI efter haplo

Zeidan AM1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ



12

Raj K

1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D





13











14








Karnofsky ge60







15


1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE







1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ




16

Raj K1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D





1 Alder gt18




17


Karnofsky ge60








18



Karnofky ge 60








Karnofky ge 80

Hjerte EF ge 45






19


20















21









22










23








allo-HCT











-3 af

udgangsniveau

24

















25

3767





111 1827-1833





26


Allogen HSCT






27


Boslashrn i CR2






28













1519(14)3406-14



29



30




Lavrisiko


Standardrisiko


Hoslashjrisiko



t(611)(q27q23)

t(1011)(p11sim13q23)



Grimwade Blood2010

31







Lav Ikke indiceret

Standard



Hoslashj



32










Referencer


Alder (aringr) HCT

15-35 Myeloablativ


51-70 Mini

33




34





Haematol 2003 Jan120(2)281-8









2025(27)4246-54


35


36




37








38


39


MDS hos voksne





Karyotype


Cytopeni

40



Point


Blast i marv lt5 5-10 11-20 21-30




Score Risikogrupper

0 Lav






Alder lt 60 118 52 18 03

Alder gt 60 48 27 11 05

41


Karyotype



Risikogruppe


Meget lav lt15 88

Lav gt15-3 53


Hoslashj gt45-6 16


Parameter 0 05 1 15 2 4 5






42

HSCT



1 foslashrstevalg


Risikogruppe

IPSS

Risikogruppe

IPSS-R


Myeloablativ HCT


Alternativ donor



Alternativ donor


0 0




1 (15-65 aringr)





Blastprocent lt 10



Blastprocent lt 10



43














44

Behandlingsstrategi








Kemoterapi

45






Autolog KMT




Allogen KMT



46






47




48








49



Alder HCT







50












51




0 1 2






52




53



54







MDS

55



56


57







Allogen HCT




58








59












60





Referencer



61







62



Responstype

Definition









MR40


MR50






Leukemia 2016 30 562 - 569

63






64

LYMFOMER






Kemoterapi




65









Efter relaps




66

som eksperimentel


Referencer

Review






Autolog KMT






67




Allogen KMT



68

BURKITTS LYMFOM




Kemoterapi




69










70



Kemoterapi





71


72




Alder gt 60 aringr





73


74


75





2-5 point

6-9 point

11 point


CR eller PR 0 point





76







77





78




Autolog HCT




Allogen HCT


79









80









81





Referencer










82





AlloHCT

GVL












83













84




Autolog HCT



85

Rekommandation




HDT med autolog HCT

Allogen HCT


Eksperimentel



86








87



88


89






94813-23




90





91


Allogen HCT


92



93







94






95




96









97









98










99





hos boslashrn


overvejes

ALCL ALK - AST





-



-


i 2CR





aktuelt


AST Mini-KMT


i PR)



gennemgaringet AST




Overvej AST i 1 CR

Mini-KMT


-

100

Hodgkin Lymfom (HL)





Score OS 5y

0 85

1 65

2 35

3 25


101









102

Rekommandationer










Oncol 34 5074-80

103









104



105








106

Allogen KMT



107

Rekommendationer



lt 40 aringr



40-55 aringr




gt 55 aringr


Alternativ donor

lt 20 aringr


Alternativ donor

20-55 aringr


Alternativ donor

gt 55 aringr



108


109


110




111






Blood 106 3699-3709 2005



112




KMT


Haematol 104 392-6 1999









113





114










121 5055-63






115















116



117


118


119


Introduktion




120




121






Referencer













122








424



42










199923489-495








123





124


125


126


127




128



6



Kriterium Points


lt 30 aringr 0

30-45 aringr 1

gt 45 aringr 2

CMV status

Negativ patient

CMV positiv donor 1

CMV negativ donor 0

Positiv patient


CMV positiv donor 0


Patient en mand

Donor mand 0

Donor kvinde 1

Patient en kvinde


05

Donor andet 0


AB0 forlig 0

AB0 uforlig 05

7



66 forlig 30 x 107

56 forlig 35 x 107

46 forlig 50 x 107













8





9






10




Haplo-udbytte

11


1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE






DLI efter haplo

Zeidan AM1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ



12

Raj K

1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D





13











14








Karnofsky ge60







15


1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE







1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ




16

Raj K1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D





1 Alder gt18




17


Karnofsky ge60








18



Karnofky ge 60








Karnofky ge 80

Hjerte EF ge 45






19


20















21









22










23








allo-HCT











-3 af

udgangsniveau

24

















25

3767





111 1827-1833





26


Allogen HSCT






27


Boslashrn i CR2






28













1519(14)3406-14



29



30




Lavrisiko


Standardrisiko


Hoslashjrisiko



t(611)(q27q23)

t(1011)(p11sim13q23)



Grimwade Blood2010

31







Lav Ikke indiceret

Standard



Hoslashj



32










Referencer


Alder (aringr) HCT

15-35 Myeloablativ


51-70 Mini

33




34





Haematol 2003 Jan120(2)281-8









2025(27)4246-54


35


36




37








38


39


MDS hos voksne





Karyotype


Cytopeni

40



Point


Blast i marv lt5 5-10 11-20 21-30




Score Risikogrupper

0 Lav






Alder lt 60 118 52 18 03

Alder gt 60 48 27 11 05

41


Karyotype



Risikogruppe


Meget lav lt15 88

Lav gt15-3 53


Hoslashj gt45-6 16


Parameter 0 05 1 15 2 4 5






42

HSCT



1 foslashrstevalg


Risikogruppe

IPSS

Risikogruppe

IPSS-R


Myeloablativ HCT


Alternativ donor



Alternativ donor


0 0




1 (15-65 aringr)





Blastprocent lt 10



Blastprocent lt 10



43














44

Behandlingsstrategi








Kemoterapi

45






Autolog KMT




Allogen KMT



46






47




48








49



Alder HCT







50












51




0 1 2






52




53



54







MDS

55



56


57







Allogen HCT




58








59












60





Referencer



61







62



Responstype

Definition









MR40


MR50






Leukemia 2016 30 562 - 569

63






64

LYMFOMER






Kemoterapi




65









Efter relaps




66

som eksperimentel


Referencer

Review






Autolog KMT






67




Allogen KMT



68

BURKITTS LYMFOM




Kemoterapi




69










70



Kemoterapi





71


72




Alder gt 60 aringr





73


74


75





2-5 point

6-9 point

11 point


CR eller PR 0 point





76







77





78




Autolog HCT




Allogen HCT


79









80









81





Referencer










82





AlloHCT

GVL












83













84




Autolog HCT



85

Rekommandation




HDT med autolog HCT

Allogen HCT


Eksperimentel



86








87



88


89






94813-23




90





91


Allogen HCT


92



93







94






95




96









97









98










99





hos boslashrn


overvejes

ALCL ALK - AST





-



-


i 2CR





aktuelt


AST Mini-KMT


i PR)



gennemgaringet AST




Overvej AST i 1 CR

Mini-KMT


-

100

Hodgkin Lymfom (HL)





Score OS 5y

0 85

1 65

2 35

3 25


101









102

Rekommandationer










Oncol 34 5074-80

103









104



105








106

Allogen KMT



107

Rekommendationer



lt 40 aringr



40-55 aringr




gt 55 aringr


Alternativ donor

lt 20 aringr


Alternativ donor

20-55 aringr


Alternativ donor

gt 55 aringr



108


109


110




111






Blood 106 3699-3709 2005



112




KMT


Haematol 104 392-6 1999









113





114










121 5055-63






115















116



117


118


119


Introduktion




120




121






Referencer













122








424



42










199923489-495








123





124


125


126


127




128



7



66 forlig 30 x 107

56 forlig 35 x 107

46 forlig 50 x 107













8





9






10




Haplo-udbytte

11


1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE






DLI efter haplo

Zeidan AM1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ



12

Raj K

1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D





13











14








Karnofsky ge60







15


1 Milton DR

2 Poon LM

1 Hamdi A

1 Rondon G

1 Chen J

1 Pingali SR

1 Konopleva M

3 Kongtim P

1


1 Ahmed S

1 Bashir Q

1 Al-atrash G

1 Oran B

1 Hosing CM

1 Kebriaei P

1 Popat U

1

Shpall EJ1 Lee DA

4 de Lima M

5 Rezvani K

1 Khouri IF

1 Champlin RE







1 Forde PM

1 Symons H

1 Chen A

1 Smith BD

1 Pratz K

1 Carraway H

1 Gladstone DE

1 Fuchs EJ

1

Luznik L1 Jones RJ




16

Raj K1 Pagliuca A

2 Bradstock K

3 Noriega V

4 Potter V

4 Streetly M

1 McLornan D

1 Kazmi M

1 Marsh J

5 Kwan

J3 Huang G

3 Getzendaner L

6 Lee S

7 Guthrie KA

6 Mufti GJ

5 ODonnell P



1 Crocchiolo R

2 Furst S

3 Bramanti S

2 El Cheikh J

3 Sarina B

2 Granata A

3 Mauro E

2 Faucher C

3

Mohty B3 Harbi S

3 Chabannon C

4 Carlo-Stella C

2 Santoro A

2 Blaise D





1 Alder gt18




17


Karnofsky ge60








18



Karnofky ge 60








Karnofky ge 80

Hjerte EF ge 45






19


20















21









22










23








allo-HCT











-3 af

udgangsniveau

24

















25

3767





111 1827-1833





26


Allogen HSCT






27


Boslashrn i CR2






28













1519(14)3406-14



29



30




Lavrisiko


Standardrisiko


Hoslashjrisiko



t(611)(q27q23)

t(1011)(p11sim13q23)



Grimwade Blood2010

31







Lav Ikke indiceret

Standard



Hoslashj



32










Referencer


Alder (aringr) HCT

15-35 Myeloablativ


51-70 Mini

33




34





Haematol 2003 Jan120(2)281-8









2025(27)4246-54


35


36




37








38


39


MDS hos voksne





Karyotype


Cytopeni

40



Point


Blast i marv lt5 5-10 11-20 21-30




Score Risikogrupper

0 Lav






Alder lt 60 118 52 18 03

Alder gt 60 48 27 11 05

41


Karyotype



Risikogruppe


Meget lav lt15 88

Lav gt15-3 53


Hoslashj gt45-6 16


Parameter 0 05 1 15 2 4 5






42

HSCT



1 foslashrstevalg


Risikogruppe

IPSS

Risikogruppe

IPSS-R


Myeloablativ HCT


Alternativ donor



Alternativ donor


0 0




1 (15-65 aringr)





Blastprocent lt 10



Blastprocent lt 10



43














44

Behandlingsstrategi








Kemoterapi

45






Autolog KMT




Allogen KMT



46






47




48








49



Alder HCT







50












51




0 1 2






52




53



54







MDS

55



56


57







Allogen HCT




58








59












60





Referencer



61







62



Responstype

Definition









MR40


MR50






Leukemia 2016 30 562 - 569

63






64

LYMFOMER






Kemoterapi




65









Efter relaps




66

som eksperimentel


Referencer

Review






Autolog KMT






67




Allogen KMT



68

BURKITTS LYMFOM




Kemoterapi




69










70



Kemoterapi





71


72




Alder gt 60 aringr





73


74


75





2-5 point

6-9 point

11 point


CR eller PR 0 point





76







77





78




Autolog HCT




Allogen HCT


79









80









81





Referencer










82





AlloHCT

GVL












83













84




Autolog HCT



85

Rekommandation




HDT med autolog HCT

Allogen HCT


Eksperimentel



86








87



88


89






94813-23




90





91


Allogen HCT


92



93







94






95




96









97









98










99





hos boslashrn


overvejes

ALCL ALK - AST





-



-


i 2CR





aktuelt


AST Mini-KMT


i PR)



gennemgaringet AST




Overvej AST i 1 CR

Mini-KMT


-

100

Hodgkin Lymfom (HL)





Score OS 5y

0 85

1 65

2 35

3 25


101









102

Rekommandationer










Oncol 34 5074-80

103









104



105








106

Allogen KMT



107

Rekommendationer



lt 40 aringr



40-55 aringr




gt 55 aringr


Alternativ donor

lt 20 aringr


Alternativ donor

20-55 aringr


Alternativ donor

gt 55 aringr



108


109


110




111






Blood 106 3699-3709 2005



112




KMT


Haematol 104 392-6 1999









113





114










121 5055-63






115















116



117


118


119


Introduktion




120




121






Referencer













122








424



42










199923489-495








123





124


125


126


127




128



Documents

Rekommandationer for knoglemarvstransplantationcrossmatch udelades. o hvis en given protokol kræver udførelse af CDC crossmatch. Crossmatch skal altid udføres i forhold til Fred