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REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS MAESTRÍA EN GENÉTICA: MENCIÓN GENÉTICA MÉDICA
INCIDENCIA DE LAS ENFERMEDADES NEUROGENÉTICAS EN LA MORBILIDAD HOSPITALARIA NEUROPEDIÁTRICA
Trabajo de grado como requisito para optar al título de Magíster Scientiarum
en Genética. Mención Genética Médica
AUTORA: DRA. ANA BENITA BRACHO QUINTERO TUTORA: DRA. SANDRA GONZÁLEZ FERRER
MARACAIBO, FEBRERO 2004
INCIDENCIA DE LAS ENFERMEDADES NEUROGENÉTICAS EN LA MORBILIDAD HOSPITALARIA NEUROPEDIÁTRICA
Autor: DRA. BRACHO QUINTERO ANA BENITA ___________________________________ CI: 5036263 Apartamentos Country, Av 2, Apartamento 3C, Municipio San Francisco, Estado Zulia. Telefono: 0414-6191131 E-mail: [email protected]
Tutora:
DRA. SANDRA GONZÁLEZ FERRER
________________________________
VEREDICTO
Nosotros, los abajo firmantes, miembros principales del jurado designados por el Consejo de la División de Estudios para graduados de la Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, en su sesión Nº____________ de fecha ___________________, para evaluar el trabajo de grado: “INCIDENCIA DE LAS ENFERMEDADES NEUROGENÉTICAS EN LA MORBILIDAD HOSPITALARIA NEUROPEDIÁTRICAS”, que la Dra. Ana Benita Bracho Quintero, C.I. Nº 5.036.263 presenta para optar al título de MAGÍSTER SCIENTIARUM EN GENÉTICA MENCIÓN GENÉTICA MÉDICA, y reunidos el día _____________________en la Unidad de Genética Médica de la Facultad de Medicina de LUZ, para su discusión con la autora y visto que cumple con los requisitos exigidos en el reglamente para la presentación de trabajo en la Universidad del Zulia, le impartimos su APROBACIÓN.
Maracaibo,
____________________
Coordinador C.I.
____________________ ____________________ Miembro Miembro C.I. C.I.
DEDICATORIA
Esta pequeña y gran obra es dedicada a toda mi familia, en especial a mi
esposo José y a mi hija Patricia, dos seres excepcionales en mi vida, quienes a
pesar de sentirse en algunos momentos, durante mi maestría, relegados a un
segundo plano me brindaron siempre el mayor de los apoyos.
Para ellos todo el amor del mundo.
AGRADECIMIENTO
AL Dr. Humberto Moreno, por abrirme las puertas del maravilloso mundo de la
Genética.
A mis compañeras de maestría: Carmen Adela y María Luisa, por su amistad,
compañerismo y apoyo en los momentos difíciles.
Al personal docente: Drs: José Chacin, Alisandra de Machin, Wilmer
Delgado, José Chong, Alicia de Atencio, Francisco Álvarez, Inara Chacon, al igual
que a la lic. Lisbeth Borjas, lennie y Marisol de Álvarez, por todos Los conocimientos,
la ayuda, paciencia y simpatía esparcida sobre nosotros.
A todo el personal del laboratorio de molecular, citogenética y bioquímica,
especialmente a los Lic. Eduardo Miranda, William Zavala, Karely, así como a
Richard, Chelita, Genny y Rafael, por su apoyo y ayuda incondicional. A Ender y a
Franklin por sus: buenos días Dra.
A mi hermana Maribel y a mi amiguito Juan Carlos, por su apoyo y tolerancia.
A la Dra. Sandra González y a la Lic. Lennie Pineda, a ellas mi eterno
agradecimiento, por su paciencia y dedicación, ya que gracias a ellas fue posible la
culminación de este trabajo.
En general, a toda la gran familia de la “UNIDAD DE GENÉTICA MÉDICA”
por hacerme sentir como en mi propia casa.
INDICE GENERAL
Paginas
Dedicatoria .......................................................................................... 6
Agradecimiento ................................................................................ 7
Resumen ........................................................................................... 9
Abstract ............................................................................................ 10
Introducción ...................................................................................... 11
Objetivos ............................................................................................ 21
Pacientes y Métodos .......................................................................... 22
Resultados ........................................................................................ . 26
Discusión ......................................................................................... ... 29
Conclusiones y Recomendaciones ................................................... 34
Bibliografía ......................................................................................... 37
Anexos .................................................................................................. 42
Bracho Quintero Ana Benita. Incidencia de las enfermedades neurogenéticas en la morbilidad hospitalaria neuropediátrica. Trabajo de grado como requisito para optar al título de Magíster Scientiarum en Genética. Mención Genética Médica. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maestria en Genética: mención Genética Médica. Maracaibo, Republica Bolivariana de Venezuela 2005. 61p.
RESUMEN
Investigaciones realizados durante las pasadas tres décadas, han estimado que el 30 a 40% de las admisiones en un hospital pediátrico se asocian a una enfermedad hereditaria Muchas de esas enfermedades tienen un fuerte compromiso neurológico e incluso en muchas de ellas es su componente fundamental, sin embargo no se conocen trabajos realizados en Venezuela ni en América Latina que intenten determinar dicha frecuencia. El objetivo de este trabajo fue determinar la incidencia y tipo de enfermedades neurogenéticas (ENG), en pacientes con impresión diagnóstica de enfermedad neurológica (EN), hospitalizados en el área pediátrica del Hospital Universitario de Maracaibo (HUM). En el lapso comprendido entre el 15 de mayo de 2002 y el 15 mayo de 2003 se hospitalizaron 10.296 pacientes pediátricos, de ellos, 93 (0,9%) ingresaron como una enfermedad neurológica; 48 (51,6%) del sexo masculino y 45 (48,4%) femenino. Dichos pacientes fueron sometidos a evaluación clínico-genética y complementaria, hasta llegar a un diagnóstico definitivo y se compararon las características epidemiológicas de las enfermedades genéticas y no genéticas. Se diagnosticaron 56 ENG; que representan el 60,22% de las EN y el 0,54 % de las hospitalizaciones pediátricas. De ellas, 31 (55,35%) fueron del sexo masculino y 25 (44,64%) del femenino; 75% de los pacientes con ENG fueron menores de 1 año; se reportaron, en 6 (10,90%) casos antecedentes familiares y en 3 (5,45%) consanguinidad. En cuanto al mecanismo de transmisión 3,22 % presentaron anomalías cromosómicas, 6,45% enfermedades monogénicas, 44,08% multifactoriales y un 6,45% fueron incluidas dentro del grupo de probable transmisión hereditaria. Se concluye que las ENG, especialmente aquellas de transmisión multifactorial, son responsables de una importante morbilidad hospitalaria, por lo que deben idearse medidas preventivas en todos los niveles, comenzando por el asesoramiento genético de las familias en riesgo, incluyendo la posibilidad de tratamiento preconcepcional, manejo de los riesgos de recurrencia y la posibilidad de diagnóstico prenatal. Palabras claves: Enfermedad neuropediátrica. Enfermedad neurogenética. Enfermedades hereditarias. Malformaciones congénitas. e-mail: [email protected]
Bracho Quintero Ana Benita. Incidence of the neurogenetic diseases in the hospital neuropediatric morbidity.. Informe final como requisito para optar al título de Magíster Scientiarum en Genética. Mención Genética Médica. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maestria en Genética: mención Genética Médica. Maracaibo, Republica Bolivariana de Venezuela 2005. 61p.
ABSTRACT
Investigations carried out during the passing three decades, have estimated that about 30 to 40% of the admissions in a paediatric hospital are associated to a hereditary illness. Many of those diseases have a strong neurological involvement and even in many of them it is their fundamental component. However there are no works carried out in Venezuela neither in Latin America directed to determine this frequency. The aim of this work was to determine the incidence and type of neurogenetic diseases (NGD), in patient with diagnostic impression of neurological illness (NI), hospitalized in the paediatric department of the “Hospital Universitario de Maracaibo” (HUM). Between May 15, 2002 to May 15, 2003, 10.296 children were hospitalized. Among them, 93 (0,9%) were admitted with a neurological illness; 48 (51,6%) were males and 45 (48,4%) females. These patients were subjected to evaluation clinical-genetics and complementary, until arriving to a definitive diagnosis and the epidemiological characteristics of the genetic and not genetic illnesses were compared. Fifty six NGD were diagnosed; representing 60,2% of those NI and 0,5% of the paediatric admisions. Of them, 31 (55,35%) were male and 25 (44,64%) female. Among this group, 75% of the patient NGI was less than 1 year of age, 6 (10,90%) had familial antecedent and we found consanguinity in 3 (5,45%) patients. Regarding the transmission mechanism, 3. 22% presented chromosomal anomalies, 6,45% monogenic illnesses, 44,08% multifactorIal illness, and 6,45% were included in the group of probable hereditary transmission. We conclude that the NGD, especially those of transmission multifactorial, are responsible for an important hospital morbidity for what preventive measures should be devised in all levels, beginning with the genetic advice of the families in risk, including the possibility of preconception treatment, handling of the recurrence risks and the possibility of prenatal diagnostic. Passwords: neuropediatric Illness. neurogenetic Illness. Hereditary illnesses. Congenital malformations. e-mail: [email protected]
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades genéticas son producto de cambios o mutaciones que
ocurren en el ADN, en los cromosomas o a nivel del mecanismo de interacción entre
genes con el medio ambiente, pudiendo ser transmitidas de padres a hijos, o
presentarse de forma esporádica en un grupo familiar. Por otro lado, las
malformaciones congénitas son defectos estructurales o funcionales presentes al
momento del nacimiento y pueden ser heredadas o producto de la acción de
agentes ambientales [Lister Hill, 2004].
En los últimos dos siglos, el campo de las enfermedades genéticas (EG) ha
sufrido una verdadera revolución, los avances que han venido ocurriendo a partir del
siglo XIX tanto desde el punto de vista clínico como, bioquímico, genético y
tecnológico han permitido un mayor conocimiento en cuanto a su fisiopatología;
además en el siglo XX como producto del Proyecto Genoma se han identificado y
seguramente se continuarán descubriendo mutaciones en miles de genes
responsables de enfermedades hereditarias, sobre todo las relacionadas con las
enfermedades del sistema nervioso central y periférico e incluso mutaciones y
polimorfismos que predisponen a enfermedades adquiridas del sistema nervioso
[Chakrapani y col, 2001].
En la década de los setenta, una revisión retrospectiva de 4115 diagnósticos
de egreso de un hospital ortopédico pediátrico de Seattle, permitió constatar que
19% fueron codificados como enfermedades neurológicas y de ellos 56,9% tenían
una probable etiología genética, por tanto, concluyen que el genetista clínico debe
evaluar una pesada carga de desordenes neurológicos; y a la vez que el
neuropediatra debe reconocer que los desordenes neurológicos con base genética
son comunes [Bird y Hall, 1977].
Dentro de las enfermedades neurogenéticas (ENG) se describen las tres
categorías clásicas de desordenes genéticos: las anomalías cromosómicas, las
enfermedades mendelianas, y las condiciones multifactoriales donde existe una
interacción entre la dotación genética y los factores ambientales. A estas grandes
categorías se agregan grupos de enfermedades originadas por mecanismos de
herencia no tradicional como la mitocondrial, la impronta genómica y las mutaciones
dinámicas. Todas ellas contribuyen en forma importante a engrosar las estadísticas
de mortalidad y morbilidad infantil [Campos-Castelló y col., 1999].
Las anomalías cromosómicas debidas a alteraciones en el número o en la
estructura normal de los cromosomas sexuales y autosómicos, corresponden a una
proporción significativa de las ENG, siendo responsables de al menos el 6% de
todas las malformaciones del SNC [Rufo-Campos, 2002]. La alta frecuencia de
retardo mental, convulsiones y anomalías estructurales del sistema nervioso central,
en este tipo de enfermedades justifica su inclusión como una ENG [Antich,1998;
Yoidi y col.,2000]. En general, alrededor del 1% de los nacidos vivos y cerca del 3%
de todos los productos de la concepción presentan alguna alteración cromosómica,
ellas van a originar malformaciones graves, múltiples o localizadas incluyendo las
del SNC y van a ser responsables del 70% de las muertes in útero y de 40% de las
muertes en el primer año de la vida [De Noronha y col., 2000; Icenogle y Kaplan,
1981]. Cuando se ha realizado un estudio comparativo entre sujetos sanos y
afectados con retardo mental, se ha podido demostrar 6,2% de anomalías
cromosómicas en los sujetos con retardo, frente a un 0,7% de la población control
Entre las alteraciones cromosómicas con compromiso neurológico se encuentran las
trisomías viables mas frecuentes como la trisomía 21, 13 y 18; el síndrome de cri du
chat y la microdeleción de la región q11-q13 del brazo largo del cromosoma 15 o
síndrome de Prader Willi.
En cuanto a las enfermedades mendelianas, la base de datos, Herencia
mendeliana en el hombre, OMIM por sus siglas en inglés [McKusick-Nathans y col,
2000], para Noviembre de 2004, reconoce más de 15 mil entradas por seguras y
probables enfermedades mendelianas. Estas enfermedades se caracterizan por ser
geneticamente heterógeneas mostrando tanto heterogeneidad genética o de locus,
cuando un mismo fenotipo es causado por varios genes de diferentes loci, como
ocurre con las craniosinostosis, el complejo de la esclerosis tuberosa, las
neuropatías sensoriomotoras y muchas otras o la heterogeneidad alélica, es decir
cuando un mismo fenotipo puede ser originado por diferentes alelos en un mismo
locus, como ocurre en el caso de la distrofia muscular de Duchenner-Becker [Jorde y
col, 1996].
Estas enfermedades se caracterizan por presentar un defecto a nivel
molecular en un gen o en un par de alelos. Por lo general, dichos trastornos
muestran patrones genealógicos obvios y característicos. Estos patrones dependen
de la localización cromosómica del gen, bien sea en un cromosoma autosómico o en
el cromosoma sexual X (ligado al X), y del fenotipo dominante o recesivo, que se
exprese. Un carácter mendeliano se considera dominante si se manifiesta en el
individuo heterocigoto (el que porta dos alelos diferentes) a pesar de la presencia de
otro alelo normal; en cambio en la herencia recesiva ambos alelos deben ser
anormales para que el carácter se exprese. [ Placzek y Warner, 2002].
Las enfermedades autosómicas, se refieren a desordenes que afectan tanto a
mujeres como a hombres, ya que el gen defectuoso se localiza en cualquiera de los
22 pares de autosomas. En el caso de las enfermedades autosómicas dominantes,
debido a que los alelos se segregan al azar en la meiosis, la probabilidad de que un
descendiente herede el gen de un padre afectado, es del 50%. Por ello se espera
que todo individuo enfermo tenga un padre afectado a menos que el hijo presente
una nueva mutación o haya heredado una mutación germinal. [Cook y col, 1996;
Braunwald y col, 2001; Paulson, 2002].
Ejemplos de enfermedades neurológicas autosómicas dominantes son los
síndromes neurocutáneos como la Neurofibromatósis I y II y el complejo de la
Esclerosis tuberosa; la distrofia miotónica o enfermedad de Steinert y la enfermedad
de Huntington. Las mutaciones dominantes pueden mostrar penetración completa y
manifestarse en todo individuo que la porta o incompleta, cuando se manifiestan sólo
en algunos de esos individuos, como ocurre en la paraplejía espástica dominante.
Asimismo, la neurofibromatosis I, muestra una penetración relacionada con la edad,
ya que se admite que sólo a partir de los 5 años, todo individuo con la mutación
debe mostrar signos de ella. Además individuos en una familia pueden expresar
características fenotípicas diferentes lo que habla de la expresividad variable de la
enfermedad y del efecto pleiotrópico del gen ya que se manifiesta en múltiples
tejidos [Placzek y Warner, 2002].
Respecto a las enfermedades autosómicas recesivas, a diferencia de las
enfermedades autosómicas dominantes, son difíciles de identificar, Si éstas
aparecen en más de un miembro de un grupo familiar, generalmente se observa sólo
entre los hermanos del propósito, no en los padres, ni en los descendientes, ni en
otros familiares. El riesgo de recurrencia para cada hermano del propósito es de un
25%, es decir de 1 en 4. Los padres del individuo afectado en algunos casos pueden
ser consanguíneos, especialmente si el gen que provoca el trastorno es raro en la
población. Las enfermedades neurológicas autosómicas recesivas son a menudo
metabólicas y entre ellas se incluyen: las enfermedades lisosomales (leucodistrofia
metacromática, enfermedad de Gaucher, gangliosidosis); también se heredan de la
misma manera, las atrofias espinales infantiles y la mas común de las ataxias
heredadas la ataxia de Friedrich [ Placzek y Warner, 2002].
Acerca de las enfermedades ligadas al X, muestran un patrón de transmisión
diferente al de las autosómicas, ya que los cromosomas sexuales no portan los
mismos genes. Si un alelo recesivo está presente en un dominio del cromosoma X
que no está presente en el cromosoma Y, el varón que lo porta estará afectado y el
tipo de herencia es llamada ligada al cromosoma X. Las hembras habitualmente son
asintomáticas excepto en mujeres homocigotas; en monosómicas para un
cromosoma X que porta la mutación y en aquellos casos cuando el proceso de
inactivación al azar ha conducido a una desproporciónada inactivación del alelo
normal. Las portadoras tienen 50% de riesgo de pasar el gen a sus hijos, quienes
serán afectados si son varones y portadoras si son mujeres. En este tipo de herencia
no hay transmisión de varón a varón [ Placzek y Warner, 2002].
Enfermedades neurológicas clásicas y frecuentes con este tipo de herencia
son la distrofia muscular de Duchenne-Becker y la Mucopolisacaridosis tipo II o
síndrome de Hunter entre otras. Cuando el gen ubicado en el X es dominante, tanto
la descendencia femenina como la masculina de los que lo poseen tienen un 50% de
riesgo de heredar el fenotipo, igual que en el patrón genealógico autosómico
dominante, pero sin transmisión de varón a varón. En este grupo se encuentran el
síndrome de X frágil, el síndrome de Rett y la enfermedad de Charcot Marie Tooh
(OMIM 302800). Alguna de estas enfermedades son letales en los varones.
Un tercer grupo de enfermedades hereditarias son las enfermedades
poligénicas en la cual existen varios genes (poligenes), ubicados en distintos
cromosomas, de efecto fenotípico aditivo, no discernible individualmente y una fuerte
dependencia ambiental (multifactorial). Aproximadamente un 1 a 2 % de neonatos
que presentan alguna malformación congénita poseen un complemento
cromosómico normal y aparentemente no han sufrido mutación en el locus de un
gen y obedecen a este tipo de herencia. Dentro de las ENG, están incluidas la
mayoría de las malformaciones limitadas a un solo órgano o sistema: hidrocefalia,
anencefalia, espina bífida (defectos del tubo neural) y otros. En los defectos del tubo
neural, además de los poligenes, se ha logrado identificar al ácido fólico como un
factor ambiental contribuyente en la aparición de tales defectos. Entre las
malformaciones del SNC mas frecuentes se encuentran la microcefalia, las
anomalías de la migración neuronal y las anomalías de cierre del tubo neural [De
Noronha y col, 2000; Paulson, 2002].
Finalmente, los recientes avances en Biología molecular han provisto una
explicación para comprender la transmisión de algunas enfermedades que no
parecen seguir las reglas clásicas de la herencia mendeliana y siguen un
mecanismo que se ha denominado herencia no tradicional. En este orden de ideas
se han descrito las llamadas enfermedades mitocondriales., grupo de trastornos
cuya característica común es un defecto en la producción de ATP, producido por
mutaciones nucleares o mitocondriales de genes que codifican proteínas
enzimáticas del sistema de la fosforilación oxidativa. Debido a que las mitocondrias
del ovocito son heredadas sólo de la madre, la herencia es materna salvo muy raras
excepciones. Teóricamente una madre afectada puede trasmitir su enfermedad a
cualquiera de sus hijos pero en la práctica eso va a depender del porcentaje de
mitocondrias mutantes heredadas por cada hijo. Más aún, en personas afectadas, la
variación célula-célula en el porcentaje de mitocondrias mutantes, una propiedad
conocida como heteroplasmía, ayuda a explicar porqué los desordenes
mitocondriales a menudo varían en severidad y fenotipo aún dentro de una misma
familia [Paulson,2002].
Aunque muchos desordenes mitocondriales son causados por mutaciones en
ese genoma, otros son causados por mutaciones en genes nucleares que codifican
proteínas que simplemente funcionan en las mitocondrias. Ejemplos de verdadera
herencia mitocondrial incluyen la epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas
(MERFF, siglas en inglés); el síndrome de encefalomiopatia, ácido láctico y
episodios como “strokes” (MELAS, siglas en inglés); el síndrome neuropatía y
retinitis pigmentosa (NARP); y ejemplos de enfermedad mitocondrial nuclear son la
paraplejía espástica tipo 7 y la ataxia de Friedrich, desordenes recesivos causados
por mutaciones en los genes nucleares que codifican la paraplejina y la frataxina
funcionando ambas en las mitocondrias [Paulson, 2002].
Otras dos características de la expresión fenotípica no tradicional son la
impronta genómica y las mutaciones dinámicas. Hoy se conoce, que en un número
considerable de trastornos genéticos, la expresión fenotípica de la enfermedad
depende si se ha heredado del padre o de la madre. Un ejemplo clásico de impronta
es el desarrollo del síndrome de Prader Willi o del síndrome de Angelman,
dependiendo de si la deleción del cromosoma 15 (15q11-13) se hereda del padre
(SPW) o de la madre (SA). [Paulson, 2002; Pascual, 2000]. Otro ejemplos de
expresión diferencial son la variante severa de la Distrofia miotónica con inicio
temprano que ocurre cuando el gen mutante se ha heredado por vía materna, el
relativamente temprano inicio de la enfermedad de Huntigton cuando el gen mutante
se hereda del padre, la mayor gravedad de la neurofibromatosis I, con transmisión
materna y el inicio temprano y la manifestaciones mas graves de las ataxias
espinocerebelosas autosómica dominante, cuando se heredan del padre. [Cook y
col., 1996].
El hecho de aparecer mas temprano y mas severo el fenotipo de la
enfermedad se denomina anticipación y está correlacionado con las llamadas
mutaciones dinámicas o repeticiones trinucleótidicas inestables, descubiertas en
1991 y las cuales subsiguientemente se reportó que eran una causa importante de
enfermedades neurogenéticas. Se han descrito dos tipos de repeticiones: altamente
expandidas por fuera de la región codificadora del gen causando pérdida de función
por reducir o eliminar la transcripción como el síndrome de X frágil, la distrofia
miotónica y la ataxia de Friedrich y en segundo lugar repeticiones CAG dentro de la
región codificadora que codifican tiras de poliglutamina que conducen a agregación
proteínica y muerte celular. Son ejemplos típicos de este tipo de repeticiones, la
enfermedad de Huntington, las ataxias espinocerebelares dominantes y la atrofia
muscular espinobulbar o enfermedad de Kennedy. Todas las enfermedades
producto de mutaciones dinámicas son enfermedades neurológicas [Placzek y
Warner, 2002].
Otras enfermedades neurológicas a tomar en cuenta son las debidas a la
acción de agentes ambientales que si bien no se tratan de EG, pueden producir
fenotipos similares a aquellos causados por alteraciones genéticas, o fenocopias,
por lo que tienen que ser tomadas en cuenta al momento de realizar el diagnóstico
diferencial En este grupo se encuentran las enfermedades teratógénicas causadas
por exposición durante el embarazo, a factores exógenos, (biológicos, químico y
físicos) que afectan nocivamente a un embrión que, de otra manera, estaba
destinado a desarrollarse normalmente [Thomson y col.,1996].
Por otro lado, se encuentran los agentes ambientales que actuando durante y
después del parto, causan daño neurológico por ejemplo enfermedades maternas,
como la toxemia y la insuficiencia placentaria, que pueden ser responsables de
retardo en el crecimiento intrauterino y prematuridad, que predisponen a múltiples
complicaciones perinatales y en última instancia a lesiones en el SNC y retardo en el
desarrollo; la encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal, las infecciones neonatales
(sepsis, meningitis, encefalitis), las complicaciones del parto (asfixia, trauma) y de la
prematuridad (hemorragia periventricular y recién nacidos de muy bajo peso) y la
hiperbilirubinemia de cualquier etiología, entre otras y postnatalmente, lesiones en
niños previamente sanos por agentes externos como infecciones del SNC
(encefalitis, meningitis), traumatismos craneoencefálicos, neoplasias cerebrales
primarias o metastásicas, intoxicaciones (por ejemplo, debida a plomo), accidentes
cerebrovasculares, y desnutrición [ Hernández, 2003].
Sin embargo, algunos autores califican a estas afecciones como
enfermedades multifactoriales ya que se considera que no son ambientales puras ya
que se supone que su aparición puede estar determinada por una susceptibilidad de
base genética [Braunwald y col., Cook y col., 1996].
Como ha podido deducirse, de la revisión presentada, las enfermedades
neurológicas de base genética representan un factor etiológico importante a
considerar en la población pediátrica, de hecho se considera que su frecuencia es
mayor en estas edades dada que su alta letalidad hace que muchas de ellas no
lleguen a la edad adulta [Bird y Hall, 1977]. En los años 70, se estimó que del 30 al
40 % de las admisiones a los servicios de Pediatría se debían a la presencia de un
desorden genético. Yoon y col en 1996 reportan que en dos estados
norteamericanos, 12% de las admisiones pediátricas estuvieron relacionadas con
enfermedades genéticas y malformaciones congénitas y concluyen que esos niños,
en promedio fueron tres años mas jóvenes, permanecieron tres días mas en el
hospital, incurrieron en 184% mas de gastos y presentaron una tasa de mortalidad
41/2 veces mayor [Yoon, 1996].
Igualmente, existen escasas publicaciones sobre la incidencia de ENG en la
población pediátrica, mas específicamente en aquella población que presenta
sintomatología neurológica, se ha calculado que 6% de todos los niños en población
general y entre el 15 y el 30% de los niños admitidos en Pediatría, tienen
problemas neurológicos [López-Pisón, 1997]. Bird en Seattle reporta que 7,5% de
las admisiones en un hospital de niños fueron por desordenes neurológicos, y de
ellos 22,3% tienen un componente genético importante con un adicional 34,7 % que
incluye desordenes heterogéneos con un probable compromiso genético; es decir
que 10,8% de todas las admisiones son por enfermedades neurogenéticas [Bird y
Hall, 1977].
Es conocido que esas enfermedades tienen un severo impacto sobre los
afectados y sus familias debido a que ellas se manifiestan muy temprano en el
desarrollo y causan muerte temprana o daño de larga data. Aún aquellos que
reciben tratamiento pueden requerir cuidado por largo tiempo lo cual repercute
notablemente en las familias en las cuales puede haber más de un afectado.; estas
enfermedades disminuyen la productividad y la calidad de vida de los individuos
afectados, su familia y la comunidad [Penchaszadeh, 1993]. Se conoce que los
pacientes neurológicos pediátricos tiene una mayor frecuencia de enfermedades
genéticas que los adultos dado que una gran proporción de enfermedades
cromosómicas, recesivas y anomalías congénitas no sobreviven a la niñez.
En ese mismo orden de ideas, en junio de 2003, la Organización Mundial de
la Salud patrocinó la reunión de un grupo de consulta sobre Genética comunitaria y
redes regionales de Genética Médica en Porto Alegre, Brasil y una de sus
recomendaciones fue la de que se debe estimular en los países en desarrollo
investigaciones que tiendan a determinar prevalencia y tipo; costo médico y
psicológico de enfermedades genéticas y malformaciones congénitas en los países
de la región.
Asimismo, en Latinoamérica, con una población cercana a los 450 millones de
habitantes y 12 millones de nacimientos al año poco se conoce de la realidad en
materia de frecuencia de enfermedades hereditarias y malformaciones congénitas;
en México en 1985 se reportó que 4,3% de las admisiones pediátricas coexistían
con una EH/MC y 33,5% con una enfermedad parcialmente genética; en 1979
Penchaszadeh, en Venezuela, reportó del 10 al 25% de defectos del nacimiento en
las admisiones a los hospitales pediátricos en algunos centros urbanos en
Latinoamérica [Penchaszadeh, 1979; Carnevale, 1985].
Sin embargo en América Latina, dada sus características particulares,
relacionadas con el menor promedio de edad predominante en su población,
aspectos raciales derivados de la mezcla étnica entre blancos europeos, negros
africanos e indígenas; rasgos culturales y sociales, tasas de morbilidad y mortalidad
y otras variables, se hace necesario el estudio de las características propias de la
región, tomando en cuenta que las cifras utilizadas como referencia, corresponden a
países desarrollados, con diferentes realidades [Penchaszadeh, 1993].
El Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo, es un centro
público de atención terciaria, de referencia y cuenta con una División de Pediatría
con 187 camas. Para el año 2000, esa División reportó un promedio de camas
ocupadas de 174 por día, 7090 consultas externas y 710 admisiones mensuales
(Servicio Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo. Universidad del Zulia.
Facultad de Arquitectura y Diseño, 2000). Estas características, lo hacen un centro
ideal para el estudio de la morbilidad genética pediátrica.
Por otro lado, la Unidad de Genética Médica de LUZ; perteneciente a la
Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, tiene su sede en el SAHUM, desde
su inicio en 1971. Una de sus líneas de investigación: “Caracterización clínica y
epidemiológica de enfermedades hereditarias y/o malformaciones congénitas”,
incluye como uno de sus programas, la caracterización de las enfermedades
hereditarias y malformaciones congénitas en la División pediátrica y para ello ha
dado inicio a esa investigación en tres áreas: neonatología, neurología y cirugía
pediátrica.
Por último, el SAHUM cuenta con un Servicio de Neurología Pediátrica
adscrito al Departamento de Pediatría, se encuentra ubicado en el 8vo piso del
Departamento de Pediatría, de dicho hospital. Está constituido por 4 neuropediátras
y cuenta con 8 camas; además de atender las interconsultas a pacientes que son
asignados en otros servicios. Es sede del primer programa de Postgrado de
Neurología de la región y es el único servicio de esta subespecialidad en el estado,
Finalmente, considerando que las enfermedades neuropediátricas, con
sustrato genético, afectan a un considerable grupo de la población infantil y que su
estudio, diagnóstico precoz y prevención son de indudable importancia; se justifica el
acometer investigaciones relacionadas con esta área, con el propósito de determinar
su real importancia y prevalencia. Dichos resultados además podrán ser
presentados a las autoridades de salud para justificar programas preventivos para la
atención de este tipo de pacientes y a la vez permitirán sugerir qué áreas deben ser
estudiadas con mayor profundidad, incluyéndolas en las líneas de investigación y en
los programas de docencia de pre y postgrado en las tres especialidades
involucradas: Genética, Neuropediatría y Pediatría.
OBJETIVOS Objetivo general:
Caracterizar las enfermedades neurogenéticas en la población
neuropediátrica hospitalizada en el Departamento de Pediatría del Servicio
Autónomo Hospital Universitario de Maracaibo (SAHUM).
Objetivos Específicos:
1. Establecer la prevalencia de las enfermedades neurogenéticas en la
población neuropediátrica hospitalizada.
2. Establecer la frecuencia de las enfermedades neurogenéticas presentes,
según su mecanismo de transmisión.
3. Describir las características genéticas-demográficas-clínicas de la
población pediátrica hospitalizada con enfermedades neurogenéticas.
4. Comparar las características genéticas-demográficas-clínicas en la
población neuropediátrica hospitalizada con y sin enfermedades
neurogenéticas.
PACIENTES Y METODOS
Se realizó una investigación de tipo descriptivo, prospectivo y diseño no
experimental, transversal en el Departamento de Pediatría del Hospital Universitario
de Maracaibo, Edo Zulia. Se evaluaron todos los pacientes entre 0 y 12 años de
edad, con impresión diagnóstica de alguna enfermedad o malformación neurológica,
que fueron hospitalizados en el lapso comprendido entre el 15 de mayo de 2002 y el
15 de mayo de 2003. Los pacientes en los cuales se descartó la presencia de una
ENG fueron considerados como controles. En todos los pacientes se obtuvo el
consentimiento de los padres para participar en el estudio y el proyecto del trabajo
fue aprobado por el Comité Académico de la Maestría en Genética, de la
Universidad del Zulia.
Metodología:
El instrumento utilizado para la recolección de la información fue la historia
clínica genética, diseñada y utilizada rutinariamente por la Unidad de Genética
Médica de LUZ (UGM-LUZ) (Anexo 1), haciendo énfasis en la enfermedad actual, los
antecedentes pre, peri y postnatales, los antecedentes médicos y personales;
búsqueda de otros afectados a través de la realización de la genealogía, con al
menos tres generaciones; examen físico a cada sujeto de estudio, que incluyó
evaluación clínica neurológica, la búsqueda de dismorfias faciales y/o
malformaciones de cualquier tipo y la valoración antropométricas, estos últimos
datos fueron comparados con los patrones normales establecidos por: Méndez H,
López M, 1989 (FUNDACREDESA) y Hall J, Froster-Iskenius U y Allanson J. (1995).
Posteriormente se estableció de acuerdo con el pediatra y/o neuropediatra tratante,
una impresión diagnóstica preliminar.
Según la impresión diagnóstica propuesta y a juicio del investigador y del
médico tratante, se solicitaron nuevas evaluaciones clínicas, a ser realizadas por
otros especialistas y los exámenes complementarios, que permitieron llegar a una
conclusión diagnóstica definitiva. Entre esas evaluaciones y exámenes se
encuentran los siguientes:
Pruebas generales de laboratorio: Hematología, Glicemia, Urea y Creatinina,
Ph y Gases en sangre arterial, Cloro, Sodio y Potasio. Brecha aniónica,
Calcio, Líquido cefalorraquideo.
Exámenes especiales: Estudios citogenéticos y/o molecular, despistaje
metabólico, cromatografía de aminoácidos, ácido láctico, pirúvico, amonio, pH
y gases, electroencefalogramas, Tomografía o Resonancia, estudios
anatomopatológicos y otros, según la impresión diagnóstica.
Evaluación por especialistas: Neurocirujanos, Oftalmólogos, Cardiólogos,
entre otros, dependiendo de la evolución clínica.
Para el análisis de las características demográficas, genéticas y clínicas, se establecieron las siguientes categorías: Características genéticas:
Prevalencia: sólo en la población afectada.
Enfermedades neuropediátricas en la población pediátrica hospitalizada Enfermedades neurogenéticas en la población pediátrica hospitalizada. Enfermedades neurogenéticas en la población neuropediátrica
Antecedentes familiares: presencia o no de manifestaciones clínicas
semejantes en otro miembro de la familia.
Consanguinidad parental:
Si o No
Mecanismo de transmisión:
Cromosómicas Mendelianas Mitocondriales Multifactoriales Probable transmisión hereditaria Ambientales o adquiridas
Características demográficas: En el niño hospitalizado:
Edad:
Recién nacido (0 a 28 días) Lactante menor (29 días a 12 meses) Lactante mayor (1 año a 2 años) Pre-escolar (> 2 a < 6 años) Escolar (6 a 12 años)
Sexo:
Femenino Masculino.
En los padres:
Edad al momento del nacimiento del paciente.
Menores de 19 años, 20 a 29 años, 30 a 39 años 40 y mas
Lugar de residencia y nacimiento
Los correspondientes al estado Zulia se clasificaron por municipios, el resto
por otros estados de Venezuela y Países.
Características clínicas:
Edad gestacional:
Pre-término A término
Post-término
Paridad:
Primípara: 1 gesta.
Multípara: (2 a 4 gestas). Gran multípara: (5 y más gestas).
Tipo de parto:
Eutócico Distócico.
Complicaciones durante el embarazo y su cronología.
Peso, Talla y Circunferencia cefálica:
< P 3 P3 - P97 > P 97
Para fines del análisis este trabajo, se utilizó el programa SPSS para
Windows, versión 10.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Los datos obtenidos se
expresaron como valores absolutos, en porcentajes o como Media ± Desviación
Estándar (M ± DE) cuando fue aplicable. Para hacer la comparación entre categorías
de los dos grupos de estudio se utilizó la prueba del Chi cuadrado, excepto para las
medias de las edades maternas y paternas, en las cuales se utilizó el estadístico t de
Student. Se consideró un valor de p<0.05 como estadísticamente significativo.
RESULTADOS Características genéticas:
Durante el lapso estudiado se hospitalizaron, en el Departamento de Pediatría
del Hospital Universitario de Maracaibo (DP-SAHUM), 10.296 pacientes entre 0 y 12
años de edad, en 93 de ellos se concluyó en una impresión diagnóstica de una
enfermedad neurológica (ENP) y de ellos, 56 resultaron ser una Enfermedad
neurogenética (ENG). Estos datos permiten estimar que la prevalencia de ENP en la
población pediátrica estudiada es de 0,90 % y la de las ENG, fue de 0,54%. La
prevalencia de ENG en la población de ENP fue de 60,2%. [Tabla I].
Como grupo, las enfermedades mas frecuentes fueron las multifactoriales
[41(44,08%)], seguidas por las ambientales o adquiridas [37(39,80%)] y las
mendelianas [6 (6,45%)]; las menos frecuentes fueron las cromosómicas [3 (3,22%)].
[Tabla II]. Individualmente, las enfermedades o malformaciones neurogenéticas mas
frecuentes fueron: 31 (55.35%) defectos del cierre del tubo neural (DTN), 9 (16,06%)
Hidrocefalias congénitas, dos (3,57%) Ataxias telangiectasia y dos (3,57%)
Neurofibromatósis I. [Tabla III].
Como indicadores de consanguinidad remota, sólo 6 (10,90%) afectados
reportaron antecedentes familiares y 3 (5,45%) consanguinidad parental. (Tabla IV).
Características demográficas:
En los pacientes con ENG, la edad osciló entre 3 días y 12 años, con un
promedio de 1.2 años; 75% de ellos fueron recién nacidos y lactantes menores. En
los pacientes con ENSBG, la edad promedio fue de 4,9, con edades que fluctuaron
entre 1 mes y 12 años; de ellos 70% fueron pre-escolares y escolares. [Tabla V]. Se
encontraron diferencias altamente significativas. X2[4] = 39,679; p < 0.05, (s)
En la muestra de ENG se encontraron mas pacientes del sexo masculino [25
(44.6%) vs 31 (55.4%)] y en ENSBG predominó el sexo femenino [20(54.1%) vs 17
(45.9%)], sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
X2[1]=0.790; p > 0.05 (ns) (Tabla VI).
La edad materna promedio al momento del nacimiento en el grupo de
pacientes con ENG fue de 24,91 ± 6,42 con un edad máxima de 41 años y mínima
de 15 años. En el grupo con ENSBG la edad promedio fue de 25,30 ± 6,51, con un
valor máximo de 40 años y mínimo de 17 años. No se demostraron diferencias
significativas [Tabla VII].
t [91] = 0,286; p >0.05 (ns)
La edad paterna, en el grupo con ENG varió entre los 17 y los 46 años, con
un promedio de 28,55 ± 10,17 años, y en las ENSBG, el promedio fue de 29,08 ±
7,88 años, con una edad máxima y mínima de 48 y 17 años respectivamente. [Tabla
VIII]. t [91] = 0.267; p > 0.05 (ns). No se demostraron diferencias estadísticamente
significativas.
En cuanto a los lugares de nacimiento de los progenitores, exceptuando los
padres de los pacientes con ENSBG, alrededor del 40% de todos los demás
nacieron en el Municipio Maracaibo; en el resto de los lugares hubo una distribución
muy dispersa que no favoreció el análisis estadístico. (Tablas IX y X)
En la familia de los afectados, los lugares de residencia preferentes fueron los
municipios, Maracaibo 26 (47,27%), Cabimas 6(10,90%) y San Francisco 5 (9,09%).
En el caso de los ENSBG, los lugares de procedencia mas frecuentes fueron los
municipios Maracaibo 18(48,64%) y Mara 5 (13,51%). [Tabla XI].
Características clínicas:
El análisis estadístico de las características clínicas: edad gestacional,
paridad, tipo de parto y el tipo y cronología de las complicaciones durante el
embarazo en pacientes con ENG y ENSBG, no logró demostrar diferencias
estadísticamente significativas [Tabla XII].
Respecto al peso del paciente, en el grupo con ENG, si bien 30% de la
muestra mantuvo un peso promedio, 22% de ella se encontró en los valores
extremos mientras que en el grupo de pacientes con ENSBG, mas del 80% tuvieron
peso promedio. Se demostró que estas diferencias fueron significativas [Tabla XIII].
Al igual que en el peso, en el grupo de pacientes con ENG, aunque mas del
50% de ellos tiene una talla promedio, mas del 30% del grupo se encuentra en los
valores extremos, predominando los pacientes con baja talla sobre los de talla alta.
En el grupo de pacientes con ENSBH, mas del 80% son de talla promedio. Estas
diferencias mostraron ser estadísticamente significativas [Tabla XIV]..
En cuanto a la CC, en el grupo de pacientes con ENG, 48% tuvieron CC
promedio, pero 39% fueron macrocéfalos; mientras que en el grupo con ENSBG,
nuevamente mas del 80 % del grupo tuvo una CC promedio. Estas diferencias
resultaron ser estadísticamente significativas[Tabla XV].
DISCUSIÓN
El sistema nervioso central es la forma más compleja de organización en el
ser humano y se estima que un tercio de los rasgos mendelianos reconocibles
muestran su expresión fenotípica en él. El desarrollo rápido de la neurobiología en
general y de la neurogenética en particular, ha tenido un efecto principal, no solo
para la comprensión de los procesos neurológicos básicos, sino también para el
mejor conocimiento y tratamiento de las enfermedades neurogenéticas.
En años recientes se ha producido una relación simbiótica productiva entre la
Neurología Pediátrica y la Genética Médica, efectivamente, la aplicación de los
nuevos conocimientos producidos por el Proyecto Genoma y de las nuevas técnicas
de Biología molecular a la neurociencia clínica, ha tenido un impacto profundo en la
comprensión de la fisiopatología de muchas enfermedades neurogenéticas. (Placzek
and Warner, 2002). Dentro de este marco, se ha estimado que el 10% de pacientes
con enfermedades neurológicas tienen un gen mutado como base de su
enfermedad, aumentando esta frecuencia sustancialmente si se considera la
herencia poligénica (interacción de múltiples genes y ambiente). (Hanna y Nichols,
2002).
Sin embargo, llama la atención la escasa bibliografía encontrada en cuanto a
la frecuencia de las enfermedades neurogenéticas en distintas poblaciones, en
especial en la neuropediátrica, en la cual a excepción del trabajo realizado por Bird y
Hall, 1977, no ha sido posible localizar otros trabajos al respecto. En la Tabla XVI se
visualiza la comparación entre las cifras de prevalencia citadas por ellos con las del
presente trabajo
Como puede verse, en ambas investigaciones, mas del 50% de los pacientes
con ENP, presentan una ENG y las cifras de prevalencia son bastantes cercanas.
No sucede lo mismo con la prevalencia de las ENP en las admisiones en Pediatría,
la cual resultó mas alta en el trabajo de Bird y Hall (19% vs 0,9%). Probablemente,
esta discrepancia sea debida a la diferente población que acude a ambos centros,
uno en Seattle, USA y el otro en Maracaibo, Venezuela. Realmente, en el SAHUM
deben predominar las enfermedades infecto-contagiosas como motivo de
hospitalización, situación que caracteriza a los países en desarrollo, que aún no han
logrado controlar el problema de salud pública que esas enfermedades representan
para su población.
Por otro lado, es probable que en el Estado Zulia, no se haya dado a la
Neuropediatría, como especialidad, el lugar que debería tener dentro del ambiente
pediátrico en general. En la misma situación y quizás aún más desventajosa es la
posición de la Genética Médica dentro de las especialidades clínicas. Ambas
especialidades son de muy reciente data y mas aún lo son sus programas de
postgrado universitario; el de Genética Médica, único en el país desde 1992 y el de
Neurología pediátrica de Maracaibo que recién acaba de egresar a su primera
cohorte. Este poco reconocimiento se hace evidente en la ausencia en la mayoría
de los centros de atención pediátrica, de especialistas en número suficiente,
dedicados al cuidado de estos pacientes.
Aún así, se debe reconocer que el SAHUM y su Departamento pediátrico
deben congregar por su condición de hospital de referencia, el mayor número de
pacientes posibles de localizar en un centro de hospitalización pediátrica.
La Tabla XVII permite contrastar la incidencia, según la etiología, y se puede
observar que la frecuencia de las enfermedades mendelianas y cromosómicas no
difieren sustancialmente, y tampoco lo hacen la cifras totales; mas el análisis
estadístico (chi cuadrado) demuestra que hay diferencias significativas entre las dos
poblaciones (X2 [5] = 296,46; P :<0,05); sin embargo, el análisis de los valores
observados y esperados permite deducir que la diferencia se fundamenta en las
enfermedades poligénicas y las probablemente hereditarias.
Esta nueva discrepancia ha sido reportada en muchos trabajos que han
tratado de estimar la prevalencia de enfermedades hereditarias en población
pediátrica hospitalizada, las cuales como puede verse en la Tabla XVIII,
generalmente no son comparables. Estas diferencias se han razonado aduciendo el
tipo y diseño de las diversas investigaciones, la mayoría trabajos retrospectivos; la
muestra analizada, generalmente revisión de historias, fichas de egresos; el tipo de
población observada; la no aleatoridad de la muestras; y fundamentalmente la no
coincidencia en las “impresiones diagnosticas” de la mayoría de los trabajos ante la
complejidad y heterogeneidad de las enfermedades hereditarias y de las
malformaciones congénitas.
Como ejemplo de esto último, se encuentra el síndrome de Prader Willi
(SPW), clasificado por algunos autores como en el presente trabajo como producto
de una anomalía cromosómica, de hecho, el OMIM (176270) cita textualmente “es
claro que los mecanismos cromosómicos son principalmente responsables del SPW”
y luego afirma “las deleciones explican el 60 al 70% de los casos, la mayoría de ellas
son intersticiales posibles de visualizar en cromosomas en prometafase. Una minoría
es producto de traslocaciones desbalanceadas, la mayoría de novo, fácilmente
detectadas por examen cromosómico de rutina y las restantes son resultado de una
disomía parental materna”. Sin embargo, algunos investigadores lo catalogan como
una enfermedad de genética compleja o no tradicional, y dentro de estas como un
síndrome de genes contiguos o como una expresión de impronta diferencial. En este
trabajo, el único niño con SPW fue producto de una traslocación desbalanceada con
pérdida del segmento involucrado en su patogénesis, es decir que este paciente
forma parte del 3,5 a 5% citado como frecuencia de SPW producto de esos raros
rearreglos cromosómicos. (Klein y col, 2004)
Lo mismo puede aplicarse al Síndrome de Cornelia de Lange (OMIM 122470),
definido como un desorden del desarrollo multisistémico caracterizado por retardó
cognitivo y del crecimiento, anomalías de miembros superiores, hirsutismo,
disfunción gastroesofágica, hallazgos faciales típicos y malformaciones
oftalmológicas y genitourinarias. (Krantz y col, 2004). Algunos autores, en
publicaciones anteriores al 2004, lo reconocen como un síndrome de aparición
esporádica la mayoría de las veces, y en raras ocasiones se le ha asignado
diferentes tipos de herencia, (Tekin y Bodurtha, 2002). En el 2001, en base al
análisis de 25 familias, se concluye que la herencia autosómica dominante es el más
probable modo de transmisión del síndrome, surgiendo la mayoría de mutaciones
espontáneas (Russell K, y col, 2001). Finalmente, en el 2004 se identificó la
mutación que causa el Síndrome gen NIPBL, homologo del gen Nipped B de la
Drosofila melanogaster, ubicado en la región 5p13.1. Por todas estas razones y
dependiendo del año de la publicación este síndrome es citado utilizando un criterio
generalmente subjetivo.
Quizás la frecuencia semejante, observada en las enfermedades
cromosómicas y mendelianas se deba a que la mayoría de ellas, son mas fáciles de
ser ubicadas siempre de la misma manera, no siendo así, salvo pocas excepciones,
las de etiología poligénica y multifactorial, las probablemente hereditarias o los
cuadros esporádicos, las cuales son clasificados habitualmente según el juicio del
investigador, con la carga de subjetividad que esto implica o cuya frecuencia puede
realmente variar según el sustrato genético o ambiental de la enfermedad o
malformación que se trate, un ejemplo evidente de esto, serían los defectos de
cierre del tubo neural.
En cuanto al tipo de enfermedades heredadas descritas en cada uno de estos
trabajos, sólo coinciden tres, el síndrome de Down, la anomalía cromosómica
siempre citada dada su mayor frecuencia y supervivencia; la Neurofibromatosis I y
los defectos del tubo neural que en ambos trabajos resultaron ser la enfermedad
mendeliana y la malformación multifactorial/poligénica mas frecuente
respectivamente. Un hecho que llama la atención es la hidrocefalia, malformación
que fue considerada en este trabajo como multifactorial; y en el trabajo de Bird y
Hall, como probablemente hereditaria y que en el OMIM tiene cuarenta entradas
diferentes.
Finalmente, es interesante discutir la alta frecuencia de los defectos del tubo
neural en este trabajo. Esto no debe extrañar, ya que también lo son en el trabajo de
Bird y Hall; pero hace entrar en consideraciones acerca de que son defectos cuya
frecuencia es sensible a ser modificada por medio de la implantación de medidas
preventivas. Se ha demostrado fehacientemente, la significativa influencia que tiene
la administración de ácido fólico para reducir el riesgo de recurrencia para este tipo
de defectos, en un 75%. (Kaufman B, 2004).
En cuanto a la caracterización genético-demográfica-clínica de la población
con ENG, la mayoría de los indicadores investigados: sexo del afectado, edad
materna, edad paterna, lugar de nacimiento y residencia de los progenitores, edad
gestacional, paridad, tipo de parto, complicaciones durante el embarazo,
consanguinidad y antecedentes familiares, no fueron diferentes desde el punto de
vista estadístico en las dos poblaciones.
Sólo la edad del afectado y las medidas de peso, talla y circunferencia
cefálica fueron estadísticamente diferentes en las dos poblaciones. En cuanto a la
edad, el 75% de los pacientes con ENG fueron menores de un año, en cambio el
70% de los pacientes con ENSBG fueron pre-escolares y escolares. Esta diferencia
quizás pueda ser explicada, por los diagnósticos más frecuentes en cada una de las
poblaciones estudiadas. En las ENG predominaron los defectos del tubo neural que
son hospitalizados para reparación de su defecto y son referidos muy cerca del
nacimiento; en cambio en las ENSBG, predominaron diagnósticos propios de niños
mayores como las neoplasias, las encefalitis virales, las encefalopatías hipóxicas y
las hidrocefalias post meningitis.
Finalmente, en cuanto al peso, talla y circunferencia cefálica fueron normales
en mas del 80% de los niños con ENSBG, en cambio en la población de niños con
ENG, si bien entre 48 a 60% de ellos fueron normales; se observó una buena
proporción de pacientes en los límites extremos, por debajo del percentil 3 y por
encima del 97; lo cual se explica fácilmente ya que ello es una característica
inherente a las enfermedades presentes.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
Este trabajo ha ratificado lo expresado en investigaciones realizadas sobre la
prevalencia de las enfermedades hereditarias en servicios de Pediatría; en este caso
sobre la alta proporción encontrada (60,2%) de enfermedades neurogenéticas en la
población hospitalizada con enfermedades neuropediátricas. Asimismo, suministra
hasta donde se conoce las primeras cifras de prevalencia y caracterización de las
enfermedades neurogenéticas en los pacientes neuropediátricos hospitalizados en
nuestro estado y probablemente en Venezuela y Latinoamérica.
En este trabajo, las enfermedades neurogenéticas mas frecuentes fueron las
multifactoriales y de ellas los defectos de cierre del tubo neural, malformaciones
éstas ya reconocidas como susceptibles de ser sometidas a programas de
prevención que tiendan a disminuir su frecuencia y su impacto en la familia y en la
población. Individualmente, las enfermedades o malformaciones neurogenéticas
mas frecuentes fueron los defectos del tubo neural, Hidrocefalias congénitas, Ataxia
telangiectasia y Neurofibromatósis I.
En general, la población de niños hospitalizados con enfermedades
neurogenéticas se caracterizó por una alta proporción de niños recién nacidos y
lactantes menores; sin preferencia de afectación por sexo, con una gran variabilidad
en la edad materna (15 a 41 años) y paterna (17 a 46), predominando las madres
menores de 29 años y los padres entre 20 y 39 años; el 40% de los progenitores
nacieron en Maracaibo y se residenciaban con mayor frecuencia en los Municipios
Maracaibo y San Francisco. Asimismo la mayoría fue producto de embarazos a
término no complicados, siendo las infecciones urinarias las complicaciones más
frecuentemente citadas, partos eutócicos, madres multíparas y la mayoría (48 a
60%) con peso, talla y circunferencia normales.
Sin embargo, la comparación de esas características con las presentadas por
el resto de la población neuropediátrica permitió detectar que sólo difieren
significativamente en cuanto al predominio de menores de 1 año en la población con
ENG y de niños entre 3 a 12 años en la población con ESBG y en la distribución por
peso, talla y circunferencia cefálica, observándose un mayor número de niños con
estas medidas normales en la población con ESBG y reportándose un mayor
número de valores extremos en la población de ENG.
Los resultados presentados permiten proponer su discusión con los médicos
pediatras en general y los neurólogos pediatras en particular, con la finalidad de
sensibilizarlos a familiarizarse con las ENG más comunes en su servicio y reconocer
su importancia y trascendencia para el afectado y su núcleo familiar. Se debe
asegurar la referencia de esa familia al genetista para su asesoramiento genético
adecuado, medida que repercutirá seguramente en la mejoría en el manejo de la
salud del afectado y también incidirá en la futura descendencia de esa pareja.
Asimismo, estos resultados sustentan el ratificar la importancia de que en
ambos postgrados, Genética Médica y Neurología pediátrica, se mantenga y
garantice la enseñanza y discusión permanente de conocimientos afines en ambas
áreas de la Medicina.
Finalmente, en la era de la Genómica y de la Proteómica, pareciera que
dedicar esfuerzos en investigar cifras de incidencia y prevalencia de enfermedades
hereditarias en diferentes poblaciones es un esfuerzo trivial e innecesario; sin
embargo, esto no es realmente cierto si asumimos la realidad latinoamericana. Si
bien debe reconocerse que este tipo de evaluaciones debió hacerse hace tres
décadas como lo hicieron los países desarrollados, no es menos cierto que la
literatura revela una carencia sustancial de datos definitivos en estos países y que
aun en los países desarrollados, algunos investigadores en Cleveland, EEUU han
repetido esas investigaciones, bajo la hipótesis de que la mayor compresión de las
bases genéticas de la enfermedades, podrían haber modificado sus cifras de
prevalencia (Mc Candless et al, 2004)
Estas aseveraciones son tan ciertas, que han sido asumidas por la
Organización Mundial de la salud y la Academia Nacional de Ciencias de EEUU, los
cuales siguen financiando esfuerzos para diagnosticar la realidad latinoamericana y
que han publicado la primera, los resultados y recomendaciones de una reunión
realizada en Puerto Alegre, Brasil en 2003 (Kofman y col., 2004), y la segunda, los
dos informes finales generados por una Comisión especialmente nombrada al
respecto (Bale JR y col. 2004) y en ellos sugieren que es necesaria la recopilación
de datos epidemiológicos sobre enfermedades hereditarias y malformaciones
congénitas, para comprender la extensión del problema e identificar las prioridades
de intervención y sugieren recolectar datos demográficos nacionales sobre
mortalidad y morbilidad infantil y neonatal, causas de muerte, documentación de los
defectos al nacimiento utilizando protocolos estándar para el diagnóstico y
desarrollar el monitoreo de los defectos al nacimiento mas comunes en la región y el
país.
BIBLIOGRAFÍA
Antich J. (1998): Enfermedades cromosómicas. EN: Neurología Pediátrica. Compilado por Fejerman N. y Fernández E. Segunda edición; Buenos Aires, Argentina. Editorial Médica Panamericana S.A. pp: 221-231.
Bale JR, Stoll BJ & Lucas AO. (2004) Reducing Birth defects .Meeting the challenge in the developing world [Documento en línea]. Washington: The National Academies Press. Disponible en: http://books.nap.edu/catalog/10841.html [Consulta: 2004, noviembre 19]
Bale J, Stoll B. & Lucas A. (2004) Improving birth outcomes Meeting the challenge in
the developing world [Documento en línea]. Washington: The National Academies Press. Disponible en: http://books.nap.edu/catalog/10839.html. [Consulta: 2004, noviembre 19]
Bird T.; Hall J. (1977): Clinical Neurogenetics: A survey of the relationship of medical genetics to clinical neurology. Neurology 27: 1057-1060.
Bird TD (2002): Approaches to the patient with neurogenetic disease. Neurol Clin,
20(3):619-626. Braunwald E.; Fauci A.; Kasper D.; Hauser S.; Longo D.; Jameson J. (2001):
Harrison's Principles of Internal Medicine. 15th Edition MacGraw-Hill Professional.Disponible en http://pco.ovid.com/lrpbooks/hpim/textbook/chapters /ch0065.htm. Consulta 2004, diciembre 4.
Campos-Castelló; Bueno-Lozano; De Santos-Moreno (1999): El fenómeno del
“imprinting” genómico y sus implicaciones en clínica neuropediátrica. Rev Neurol 28 (161): 69-73.
Carnevale A.; Hernández M.; Reyes R.; Paz F. and Sosa C. (1985): The frequency
and economic burden of genetic disease in a pediatric hospital in Mexico City. Am. J. Med. Genet. 28; 665-675.
Chakrapani A, Cleary M, Wraith J (2001). Detection of inborn errors of metabolism in
the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed ;84 :F205 -F210 [Revista en línea]. Disponible en http://adc.bmjjournals.com/cgi/content/full /fetalneonatal;84/3/F205. [Consulta 2004, marzo 27].
Cook J.; Lam W.; Mueller R. (1996).Nature and frequency of genetic disease. EN:
Principles and practice of Medical Genetics. Compilado por Emery and Rimoin´s. Third edition Vol I. New York; USA. Churchill Livingstone; pp: 31-33
Day N. & Holmes L. (1973): The incidence of genetic disease in a University Hospital Population Am J Hum Genet. 25:237-246
De Noronha L; Medeiros F; Martins V; Sampaio G; Serapiao M; Kastin G; Torres
LF. (2000): Malformations of the central nervous system: analysis of 157 pediatric autopsies. Arch. Neuropsiquiatr 58 (38):890-896
Ensenauer R, Reinke S, Ackerman M, Tester D, Whiteman D & Tefferi A.(2003). Primer on medical genomics. Part VIII: Essentials of medical genetics for the practicing physician. Mayo Clin Proc. 78:846-857
Fitzpatrick DR, Skeoch CH &Tolmie JL (1991): Genetic aspects of admissions to a
paediatric intensive care unit Arch Dis Child. 66:639-641 Hall J, Powers E, McIlvaine R & Ean V. (1978). The frequency and financial burden
of genetic disease in a pediatric hospital Am J Med Genet 1: 417-436. Hall J, Froster-Iskenius U & Allanson J. (1995).Handbook of normal physical
measurements. Toronto. Oxford University Press
Hanna MG, and Wood NW. (2002). Running a neurogenetic clinic (2002). J Neurol
Neurosurg Psychiatry.73 suppl 2:ii2-4. Hansen D.;Hans C.; Olsen J. Serious life events and congenital malformations: A
national study with complete follow-up. Lancet 356, pp. 875-880. Hernández M.L. (2003) Estudio diagnóstico genético del retardo global del desarrollo
en niños que reciben atención integral temprana Trabajo de grado no publicado, Universidad del Zulia.
Icenogle D.; Kaplan A. (1981): A review of congenital neurologic malformations. Clin
Pediatr 20 (9): 565-576. Jorde L.; Carey J.; Bamshad M.; White M. (1996): Medical Genetics. Herencia ligada
al sexo y herencia mitocondrial. Second edition. New York, USA. Editorial Mosby, pp. 92-93.
Kaufman B (2004) Neural tube defects. Pediatr Clin North Am 51(2): 389-419.
Klein OD, Cotter PD, Albertson DG, Pinkel D, Tidyman WE,Moore MW, Rauen KA.
(2004). Prader–Willi syndrome resulting from an unbalanced translocation: characterization by array comparative genomic hybridization. Clin Genet : 65: (477–482)
Kofman-Alfaro S. & Penchaszadeh VB (2004). Community genetic services in Latin
america and regional network of Medical Genetics. Recommendations of a World Health Organization Consultation. Community Genet; 7(2-3):157-9.
Krantz I, McCallum J, DeScipio Ch, Kaur M, Gillis L, Yaeger D, Jukofsky L ,
Wasserman N, Bottani A, Morris C, Nowaczyk M, Toriello H, Bamshad M, Carey J, Rappaport E, Kawauchi S, Lander A, Calof A, Li H, Devoto M & Jackson L. (2004) Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B. Nat. Genet 36 (6): 631-635.
Kumar P.; Radhakrishnan J.,. Chowdhary M., & Giampietro P. (2001) Prevalence and
Patterns of Presentation of Genetic Disorders in a Pediatric Emergency Department. Mayo Clin Proc.; 76:777-783.
Lister Hill National Center for Biomedical Communications, U.S. National Library of
Medicine, National Institutes of Health, Department of Health & Human Services. (2004). Help Me Understand Genetics. Handbook [Documento en línea]. Disponible en http://ghr.nlm.nih.gov/info=understandGenetics . [Consulta 2004, noviembre 1].
López-Pisón J.; Baldellou A.; Rebage V.; Arana T.; Gómez-Barrena V.; Peña-Segura
J. (1997): Estudio de la demanda asistencial de Neuropediatría en un hospital de referencia regional. Rev Neurol. 25(148): 1535-1538).
Mc Candless S, Brunger J & Cassidy S. (2004): The burden of genetic disease on
impatient care in a children´s hospital Am J Hum Genet. 74:121-127 McKusick-Nathans Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins University
(Baltimore, MD) and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, MD), 2000. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM . Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omimOMIM-Online Mendelian Inheritance in Man. [Consulta 2004, noviembre 1].
Méndez H, López M, Landaeta M, González A, Pereira I. (1986). Estudio transversal de Caracas. Arch Venez Puer Ped 49:11-15.
Mueller R. Cook J.; (1996): Mendelian inheritance EN: Principles and practice of Medical Genetics. Compilado por Emery and Rimoin´s. Third edition Vol I. New York; USA. Churchill Livingstone; pp: 96-102
Pascual S (2000): Patología del Sistema nervioso periférico. En: Neurología
Pediátrica. Compilado por Glaxo Wellcome; Madrid, España. Ediciones Ergon S.A.; capítulo 24, pp: 447-465
Paulson H. (2002): Diagnostic testing in neurogenetics. Principles, limitations, and
ethical considerations. Neurol Clin. 20(3):627-43. Penchaszadeh VB. (1979): Frecuency and characteristics of birth defects admissions
to a pediatric hospital in Venezuela. Am. J. Med. Genet. 3:359-369 Penchaszadeh VB. (1993) Establecimiento de servicios integrales de Genética en
los países en desarrollo en América Latina. Bol Oficina Sanit Panam 115 (1): 39-45.
Placzek M.; Warner T. (2002): Basis genetics for the clinical neurologist. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 73 (Suppl 2): II5-11 Rufo-Campos M. (2002): Dismorfología, genética y neurología infantil. Rev Neurol 35
(1): 50-52. Russell K, Ming J, Patel K, Jukofsky L, Magnusson M, and Krantz ID.
(2001)Dominant Paternal transmission of Cornelia de Lange Syndrome: A new case and review of 25 previously reported familial recurrences. Am J Med Gen 104: (:267-276
Scriver CR, Neal JI, Saginur R. & Clow A (1973). The frequency of genetic disease
and congenital malformation among patients in a pediatric hospital. Can Med Assoc J 108: 1111-1115
Sipek A.; Horacek J.; Gregor V.; Rychtarikova J.; Dzurova D.; Masatova D. (2002):
Neural tube defects in the Czech Republic during 1961-1999: Incidences, prenatal diagnosis and prevalences according to maternal age. J Obstet Gynecol, 22(5):501-7
Synnes A, Berry M, Jones H., Pendray M., Stewart S., Lee S. (2004). Infants with
Congenital Anomalies Admitted to Neonatal Intensive Care Units. Am J Perinatol; 21: 199-207
Tekin M, Bodurtha J. Cornelia De Lange Síndrome (2004). [Documento en línea].
eMedicine. com. Disponible en http://www.emedicine.com/ped/topic482.htm. Revisado diciembre 2,
Thompson M.; McInnes R.; Willard H. (1996): Genética en Medicina. Aspectos de la
expresión fenotípica. Cuarta Edición. Córcega, España Editorial Masson, p 89-91
Thomson M; Mclnnes R; Willard H. (1996): Genética en Medicina: Aspectos
genéticos del desarrollo. Cuarta Edición, Contreras Razo M. Barcelona (España). Editorial Masson, pp: 375-377
Yoidi P.; Berrade Z.; Iceta A. (2000): Cromosomopatías. EN: Neurología Pediátrica.
Compilado por Glaxo Wellcome; Madrid, España. Ediciones Ergon S.A.; capítulo 5, pp: 65-74.
Yoon P.; Olney Richard S.; Khoury Muin J.; Sappenfield W.; Chavez G & Taylor D.
(1997): Contribution of birth defects and genetic diseases to pediatric hospitalizations. Arch Pediatr Adolesc Med. 151:1096-1103
Young I.; Rickett A.; Clarkem. (1986): Genetic analysis of malformation causing
perinatal mortality. J Med Genet, 23(1):58-63.