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Decenio de la Igualdad de Oportunidades para mujeres y hombres "Año de la Lucha contra la Corrupción y la Impunidad"

R.D. N° 785ek 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

RESOLUCION DIRECTORAL

Lima, 23 SET. 2019 VISTOS, el expediente interno N° 18-114870-1 e INFORME N°034-2018-

DIGEMID-DFAU-UFCENAFyT/MINSA del 27 de diciembre del 2018, sobre seguridad de las especialidades farmacéuticas que contienen DIETILESTILBESTROL;

CONSIDERANDO:

Que, el dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno no esteroideo sintético que atraviesa fácilmente la placenta. La exposición al DES durante un período crítico de organogénesis desorganiza las capas de músculo uterino en desarrollo; causa mal desarrollo de la unión uterotubal; y previene la estratificación del epitelio vaginal y la reabsorción de las glándulas vaginales, resultando en adenosis vaginal. El DES fue utilizado inicialmente para la supresión de la lactancia posparto y el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, pero rápidamente se convirtió en una intervención aceptada para la prevención del aborto espontáneo, el parto prematuro y otros problemas del embarazo. Se estima que cinco millones de mujeres embarazadas en todo el mundo recibieron DES para mejorar el resultado del embarazo. Aunque los ensayos clínicos en la década de 1950 demostraron que no era efectivo para la prevención de resultados adversos del embarazo, se mantuvo en uso hasta 1971 en los Estados Unidos y hasta principios de la década de 1980 en otros países. En 1971, se determinó que la exposición al DES en el útero estaba vinculada a la aparición de adenocarcinoma vaginal de células claras en la descendencia femenina, lo que llevó a la Food and Drug Administration (FDA) a contraindicar su uso durante en el embarazo. Posteriormente, otros efectos en la salud, como las complicaciones del embarazo y las anomalías del tracto genitourinario masculino, también se relacionaron con la exposición al DES intrauterino.

Mujeres que recibieron DES durante el embarazo (Madres DES) Riesgo de cáncer de mama: Parece haber uña incidencia ligeramente mayor de cáncer de mama entre las mujeres a las que se les prescribió DES durante el embarazo (madres DES). Mortalidad: Un gran estudio de 3857 personas expuestas y 3818 no expuestas reportó que no hubo un aumento sustancial en las tasas de mortalidad entre las mujeres que recibieron DES, en comparación con las mujeres no expuestas, con la excepción de la mortalidad por cáncer de mama.

Mujeres expuestas a DES en el útero (Hijas DES) Adenocarcinoma vaginal de células claras: Las hijas DES tienen un aumento del riesgo de 40 veces de padecer adenocarcinoma vaginal de células claras en comparación con las mujeres no expuestas. Cáncer cervical escamoso: El riesgo de pre-cáncer cervical escamoso parece aumentar en las hijas DES, pero el riesgo de cáncer cervical escamoso no está bien establecido. El aumento del riesgo puede deberse a un aumento en el tamaño de la zona de transformación cervical, lo que lleva a una mayor susceptibilidad a la infección del virus del papiloma humano. Cáncer de mama: Los datos disponibles sobre el riesgo de cáncer de mama en mujeres expuestas a DES en el útero son contradictorias. No hay evidencia de un aumento estadístico del riesgo de cáncer de mama antes de los 40 años.

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Anormalidades del tracto reproductivo: Anomalías congénitas del tracto reproductivo asociadas a la exposición al DES en el útero, incluyen:

Útero: Útero hipoplásico, cavidad uterina en forma de "T", constricciones y adherencias de la cavidad endometrial. Cérvix y vagina: Las anomalías cervicales graves (hipoplasia, collar, capucha y pólipos) se visualizan en aproximadamente el 20 por ciento de las mujeres expuestas. Adenosis: Adenosis cervical y vaginal se define como el desarrollo del epitelio columnar del ectocervix y la vagina en lugar del epitelio escamoso normal. El epitelio columnar puede cubrir la superficie o formar glándulas dentro de la pared del estroma. Como resultado, la unión escamocolumnar, que normalmente está cerca del orificio externo o en el canal endocervical, puede estar en la vagina. El DES es una causa, pero no la única, de la adenosis; y puede estar relacionado con otras hormonas o sustancias químicas ambientales (disruptores endocrinos).

Menopausia precoz: Un estudio longitudinal de mujeres expuestas a DES en el útero encontró que alcanzaron la menopausia natural un poco antes que las mujeres no expuestas (51.5 versus 52 2 años) y fueron 1.5 veces más propensas a experimentar menopausia natural a cualquier edad en comparación con las mujeres no expuestas de la misma edad. Problemas de embarazo: Entre ellos se señalan:

Infertilidad: La mayoría de las mujeres expuestas al DES en el útero no tienen dificultades para quedar embarazadas, pero la exposición al DES parece conferir un mayor riesgo de subfertilidad. La infertilidad no parece deberse a una mayor prevalencia de problemas ovulatorios u hormonales en mujeres expuestas a DES, pero parece estar relacionada con anomalías uterinas y tubáricas. Embarazo ectópico: Las hijas DES tienen un mayor riesgo de embarazo ectópico. Pérdida del embarazo y parto prematuro: Las mujeres expuestas al DES en el útero también tienen mayores riesgos de aborto involuntario y parto prematuro, posiblemente relacionadas con las anomalías estructurales del cuello uterino/útero observadas en las hijas DES. Preeclampsia: La exposición temprana al DES en el útero parece estar asociada con un aumento en el riesgo de preeclampsia.

Enfermedades autoinmunes: La robustez de la evidencia en humanos sugiere que las enfermedades autoinmunes no son más comunes entre hijas expuestas al DES en el útero.

Hombres expuestos a DES en el útero (Hijos DES) Anomalías genitourinarias: El estudio más grande de anormalidades genitourinarias en niños con DES incluyó a 1157 varones expuestos prenatalmente a DES. En comparación con 1038 varones no expuestos, los varones expuestos a DES tuvieron un mayor riesgo de quistes epididimales (RR 2.4, IC 95% 1.5 - 4.3), criptorquidia (RR 1.9, IC 95% 1.1 - 3.4) e inflamación/infección testicular (RR 2.5, IC 95% 1.5 - 4.4). La exposición antes de las 11 semanas de gestación estuvo asociada con un mayor riesgo. No hubo aumento de otras anomalías genitourinarias (varicocele, anomalías estructurales del pene, estenosis uretral, hipertrofia prostática benigna o inflamación/infección de la próstata, uretra o epidídimo). Infertilidad: La mayoría de los estudios informan que no hay deterioro de la fertilidad en hombres con exposición intrauterina al DES.

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Cáncer de testículo y próstata: Estudios rigurosos no han podido probar, pero no han excluido definitivamente, un vínculo epidemiológico entre la exposición al DES y el cáncer de testículo. No hay evidencia de una asociación entre la exposición al DES en humanos y el cáncer de próstata, pero los hijos DES ahora están ingresando a los grupos de edad cuando aumenta la incidencia del cáncer de próstata;

Que, de acuerdo a la literatura, el DES se encuentra indicado para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres post-menopaúsicas (10 — 20mg/día por vía oral) y para el tratamiento del cáncer de próstata (1 — 3mg/día). De acuerdo a la literatura, entre los efectos adversos asociados al uso de dietilestilbestrol se mencionan algunos como:

Efectos cardiovasculares: Edema. Efectos dermatológicos: Papilomatosis. Efectos endocrino/metabólicos: Inmunidad alterada, ginecomastia, hirsutismo, hipercalcemia, hiperprolactinemia, hipocalcemia, hipogonadismo y porfiria. Efectos gastrointestinales: Náuseas, vómitos y pancreatitis. Efectos hematológicos: Anemia hemolítica, pancitopenia, trombocitopenia y trastorno tromboembólico. Efectos hepáticos: Hepatitis y neoplasma maligno del hígado. Efectos neurológicos: Mareos y dolor de cabeza. Efectos psiquiátricos: Depresión. Efectos renales: Disuria y tumor maligno de riñon. Efectos reproductivos: Cáncer de mama, sensibilidad mamaria, cáncer de cuello uterino, trastorno del sistema reproductor, carcinoma de endometrio, hipospadias, tumor maligno de vagina, cáncer de ovario, ruptura de útero y cáncer de testículo. Efectos respiratorios: Embolismo pulmonar. Otros: Trastornos del habla;

Que, la agencia reguladora de medicamentos del Reino Unido (MHRA) presenta la ficha técnica del producto Dietilestilbestrol 1mg tabletas para vía oral, con información actualizada, en la cual se muestra la siguiente información:

Indicaciones terapéuticas Los comprimidos de dietilestilbestrol están indicados para el tratamiento del carcinoma de próstata resistente a la castración en pacientes para los cuales no son adecuadas formas alternativas de terapia. Posología - Adultos: Manejo del carcinoma de próstata: 1 -3 mg diarios. - Niños: El dietilestilbestrol no debe usarse en niños. Contraindicaciones El dietilestilbestrol es una hormona de estrógeno no esteroidal sintética que, debido a su potencial carcinogénico, solo se justifica en el tratamiento de enfermedades malignas. El dietilestilbestrol no debe usarse en niños o adultos jóvenes debido a su potencial carcinogénico. El dietilestilbestrol está contraindicado en las embarazadas (no es adecuado para mujeres pre-menopáusicas). También está contraindicado en las siguientes condiciones: Neoplasias dependientes de estrógenos, especialmente del tracto genital; carcinoma pre-menopáusico de mama; hiperplasia endometrial o fibromiomas uterinos (fibromas). No se debe administrar dietilestilbestrol cuando haya sangrado vaginal no diagnosticado; una historia de herpes gestacional; porfiria; hipertensión moderada a severa; enfermedad hepática grave o activa; hiperlipoproteinemia; cualquier trastorno cardiovascular o cerebrovascular o un historial

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de tromboembolia o afecciones que lo predispongan, como anemia de células falciformes, policitemia no tratada e hipertensión pulmonar. Interacciones con otros medicamentos - Los estrógenos pueden antagonizar los diuréticos y reducir el efecto de los

antihipertensivos. Sobredosis No existe un antídoto específico para el dietilestilbestrol. Los síntomas más comunes de sobredosificación son náuseas y vómitos. El manejo puede incluir el lavado gástrico asociado con el cuidado especial de los electrolitos del plasma y cualquier otro alivio sintomático apropiado. Si la sobredosis (abuso) se produce en mujeres, se puede inducir una hemorragia por supresión de estrógenos;

Que, la revista European Journal of Cancer Prevention publicó un estudio que investigaba las tendencias de incidencia del adenocarcinoma (AC) de cuello uterino en el grupo de edad de 20 a 44 años en los Estados Unidos, comparándose los patrones de incidencia observados de una cohorte de nacimientos con los patrones cambiantes de exposición a factores de riesgo potenciales asociados con adenocarcinoma del cuello uterino, así como la infección por el virus del papiloma humano (VPH), uso de DES, obesidad y el uso de anticonceptivos orales. Se utilizaron los datos del programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales del Instituto Nacional del Cáncer, observándose un aumento en la incidencia de AC del cuello uterino entre los nacidos a mediados de la década de 1940 y se aceleró hasta la cohorte de nacimientos a mediados de la década de 1960, para los pacientes de raza blanca y de todas las razas combinadas. Los resultados sugirieron que las tasas de incidencia de AC del cuello uterino se redujeron después de la cohorte de nacimientos de 1975, para los pacientes de raza blanca así como para todas las razas combinadas. Los autores concluyeron que los resultados parecen sugerir que la exposición en el útero al DES podría ser en parte responsable del patrón de incidencia observado de AC del cuello uterino. Esto se fundamenta en que el periodo de aumento de la incidencia acelerada de AC de cuello uterino (mediados de la década de 1940 - 1975), se desarrolló de forma paralela con el periodo de comercialización del DES (1940- 1971);

Que, en nuestro país el Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia no ha recibido notificaciones de sospechas de reacciones adversas asociadas al uso de productos farmacéuticos que contienen dietilestilbestrol. El DES está incluido en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME) vigente dentro de la clasificación de "antineoplásicos e inmunosupresores", con la forma farmacéutica de tabletas de 1 mg. El DES es un estrógeno no esteroideo sintético que atraviesa fácilmente la placenta. La exposición al DES durante un período crítico de organogénesis desorganiza las capas de músculo uterino en desarrollo; causa mal desarrollo de la unión uterotubal; y previene la estratificación del epitelio vaginal y la reabsorción de las glándulas vaginales, resultando en adenosis vaginal;

Estando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de ésta Institución;

Con la visación del Área de Eficacia, Seguridad y Calidad, Área de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y,

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De conformidad por el Decreto Supremo N° 016-2011-SA y sus modificatorias, Decreto Supremo N° 008-2017-SA y modificatorias, Ley N° 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, Decreto Legislativo N° 1161, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de Salud y modificatoria, Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la Ley N° 27444, aprobado por el Decreto Supremo N° 004-2019-JUS;

SE RESUELVE:

Artículo 1°.- Disponer que los titulares de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan DIETILESTILBESTROL, deben modificar en la ficha técnica los siguientes apartados:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Los comprimidos de dietilestilbestrol están indicados para el tratamiento del carcinoma de próstata resistente a la castración en pacientes para los cuales no son adecuadas otras formas de terapia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN - Adultos

Manejo del carcinoma de próstata: 1 -3 mg diarios. Niños El dietilestilbestrol no debe usarse en niños.

S. CONTRAINDICACIONES Dietilestilbestrol es una hormona de estrógeno no esteroidal sintética que, debido a su potencial carcinogénico, solo se justifica en el tratamiento de enfermedades malignas. Dietilestilbestrol no debe usarse en niños o adultos jóvenes debido a su potencial carcinogénico. Dietilestilbestrol está contraindicado en mujeres en edad fértil, debido a los graves efectos teratogénicos y cancerígenos que dietilestilbestrol puede ocasionar en los fetos que reciban el medicamento a través de la placenta durante el tratamiento en la mujer embarazada. Dietilestilbestrol está fuertemente contraindicado en las embarazadas (no es adecuado para mujeres pre-menopáusicas). También está contraindicado en las siguientes condiciones: Neoplasias dependientes de estrógenos, especialmente del tracto genital; carcinoma pre-menopáusico de mama; hiperplasia endometrial o fibromiomas uterinos (fibromas). No se debe administrar dietilestilbestrol cuando haya sangrado vaginal no diagnosticado; una historia de herpes gestacional; porfiria; hipertensión moderada a severa; enfermedad hepática grave o activa; hiperlipoproteinemia; cualquier trastorno cardiovascular o cerebrovascular o un historial de tromboembolia o afecciones que lo predispongan, como anemia de células falciformes, policitemia no tratada e hipertensión pulmonar.

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INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS - Los estrógenos pueden antagonizar los diuréticos y reducir el efecto de los

antihipertensivos.

SOBREDOSIS No existe un antídoto específico para el dietilestilbestrol. Los síntomas más comunes de sobredosificación son náuseas y vómitos. El manejo puede incluir el lavado gástrico asociado con el cuidado especial de los electrolitos del plasma y cualquier otro alivio sintomático apropiado. Si la sobredosis (abuso) se produce en mujeres, se puede inducir una hemorragia por supresión de estrógenos.

Artículo 2°.- Disponer que los titulares de los Registros Sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan DIETILESTILBESTROL, deben modificar en el inserto la siguiente información:

INDICACIONES Dietilestilbestrol se usa específicamente para hombres con cáncer de próstata que no han respondido a otras formas de castración con medicamentos o cirugía y para quienes los tratamientos alternativos no son adecuados.

CONTRAINDICACIONES Dietilestilbestrol NO debe usarse en niños. Embarazo: Las mujeres en edad fértil NO deben usar dietilestilbestrol.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Otros medicamentos y dietilestilbestrol: Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento, incluso medicamentos de venta sin receta médica.

MANEJO EN CASO DE SOBREDOSIS Si usted (u otra persona) toma demasiados comprimidos juntos, o si cree que un niño se ha tragado alguno de ellos, comuníquese con un profesional de la salud lo más pronto posible. Los síntomas más comunes de una sobredosis es malestar general (náuseas o vómitos). Lleve este inserto, cualquier tableta restante y el envase al profesional de la salud para que sepa qué medicamento se consumió.

Artículo 3° .- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a partir del día siguiente de la publicación de la presente Resolución Directoral en la dirección electrónica http://www.digemid.minsa.gob.pe/ del portal del Internet de DIGEMID, los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en los artículos 1° y 2°, según corresponda. El inserto y/o ficha técnica deberá ser modificado solo con la información requerida, considerando el resto de la información según lo último autorizado.

Artículo 4°.- La actualización de los insertos y/o ficha técnica en los apartados señalados en los artículos io y 2° las especialidades farmacéuticas que contengan DIETILESTILBESTROL, estarán de acuerdo a las Fichas Técnicas actualizadas por las agencias reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria.

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Artículo 50.- Disponer que los procedimientos de inscripción de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas que contengan DIETILESTILBESTROL, deben cumplir con todo lo dispuesto en la presente Resolución Directoral.

REGÍSTRESE, COMUNÍQUESE Y PUBLÍQUESE

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