RESPUESTA CLÍNICA Y ECOCARDIOGRÁFICA EN … · Respuesta Clínica, Test Caminata 6 minutos, (TC6M), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y esclerosis sistémica post

RESPUESTA CLÍNICA Y ECOCARDIOGRÁFICA EN PACIENTES CON HIPERTENSIÓN

PULMONAR Y ESCLEROSIS SISTÉMICA TRATADOS CON SILDENAFIL, ATENDIDOS

EN CONSULTA EXTERNA DE REUMATOLOGÍA, DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE

MARÍN, ENTRE MARZO 2014 Y ENERO 2015

DANIEL DAVID GONZÁLEZ CASTILLO

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

INSTITUTO SUPERIOR DE INVESTIGACIÓN Y DE POSGRADO

POSGRADO DE MEDICINA INTERNA

Quito, Abril, 2015

RESPUESTA CLÍNICA Y ECOCARDIOGRÁFICA EN PACIENTES CON HIPERTENSIÓN

PULMONAR Y ESCLEROSIS SISTÉMICA TRATADOS CON SILDENAFIL, ATENDIDOS

EN CONSULTA EXTERNA DE REUMATOLOGÍA, DEL HOSPITAL CARLOS ANDRADE

MARÍN, ENTRE MARZO 2014 Y ENERO 2015

DANIEL DAVID GONZÁLEZ CASTILLO

Trabajo de Tesis presentado como requisito parcial

para optar el Título de Especialista en Medicina Interna

Tutor: Dr. Rómulo Villacís. Reumatólogo

Asesor Metodológico: Oscar Flores

Quito, Abril, 2015

ii

APROBACIÓN DEL TUTOR

En mi carácter de Tutor del Trabajo de Tesis, presentado por el señor Md. Daniel

David González Castillo, para optar el Título de especialista en Medicina Interna. Considero que dicho Trabajo reúne los requisitos y méritos suficientes para ser sometido a la presentación pública y evaluación por parte del jurado examinador que se designe. En la ciudad de Quito, a los 2 días de marzo del 2015

Dr. Rómulo Villacís CI: 1801386671

iii

FORMULARIO DE AUTORIZACIÓN DE PUBLICACIÓN EN EL

REPOSITORIO INSTITUCIONAL

Nombre del autor(es): Daniel David González Castillo

Correo electrónico personal: [email protected]

Título de la obra:

Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con Hipertensión Pulmonar y

Esclerosis Sistémica tratados con sildenafil, atendidos en consulta externa de

Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre marzo 2014 y enero 2015

Tema del trabajo de investigación: Cinco palabras claves de términos

Hipertensión pulmonar, esclerosis sistémica, sildenafil.

De preferencia utilizar descriptores en Ciencias de la Salud DECS:

http://decs.bvs.br/E/homepagee.htm

________________________________________________________________________

AUTORIZACIÓN DE LA AUTORÍA INTELECTUAL

Yo, Daniel David González Castillo_____________________________________________

En calidad de autor del trabajo de investigación o tesis realizada sobre:

Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con Hipertensión Pulmonar y Esclerosis

Sistémica tratados con sildenafil, atendidos en consulta externa de Reumatología, del

Hospital Carlos Andrade Marín, entre marzo 2014 y enero 2015, por la presente autorizo a

la UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR, hacer uso de todos los contenidos que me

pertenecen o parte de lo que contiene esta obra, con fines estrictamente académicos o de

investigación.

Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,

seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5,6,8,19 y

demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su reglamento.

____________________________

Nombre y Firma

Con la portada correspondiente, El trabajo de tesis deberá ser grabado en un solo archivo en

formato de texto “.doc” (Microsoft Word).

1.- Identificación del Documento y Autor

2.- Autorización

3.- Formato digital (CD):




iv

ÍNDICE GENERAL

LISTA DE CUADROS .............................................................................................................vi

LISTA DE GRÁFICOS ............................................................................................................ vii

RESUMEN .......................................................................................................................... viii

INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 1

CAPÍTULO I ...................................................................................................................... 2

DEFINICIÓN DEL PROBLEMA ........................................................................................... 2

CAPÍTULO I .......................................................................................................................... 3

1. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA ........................................................................................... 3

1.1 Planteamiento del problema ........................................................................................ 3

1.2 Hipótesis........................................................................................................................ 5

1.3 Objetivos ....................................................................................................................... 5

1.4 Justificación ................................................................................................................... 6

CAPÍTULO II ..................................................................................................................... 7

MARCO TEÓRICO ............................................................................................................ 7

2. MARCO TEÓRICO............................................................................................................. 8

2.1 Hipertensión Pulmonar en la Esclerosis Sistémica ...................................................... 8

2.2 Epidemiología .............................................................................................................. 8

2.3 Fisiopatología ................................................................................................................ 9

2.4 Manifestaciones clínicas ............................................................................................. 12

2.5 Diagnóstico.................................................................................................................. 13

2.6 Pronóstico ................................................................................................................... 16

2.7 Tratamiento ................................................................................................................ 17

CAPÍTULO III .................................................................................................................. 20

METODOLOGÍA ............................................................................................................. 20

3. METODOLOGÍA ............................................................................................................. 21

3.1 Diseño del estudio....................................................................................................... 21

3.2 Definición de variables e indicadores ......................................................................... 22

3.3 Población y muestra .................................................................................................... 23

3.4 Técnicas de medición diagnósticas utilizadas ............................................................. 24

3.5 Normas éticas ............................................................................................................. 27

3.6 Análisis de datos ......................................................................................................... 29

3,7 Recursos ...................................................................................................................... 30

CAPÍTULO IV .................................................................................................................. 31

v

RESULTADOS ................................................................................................................. 31

4. RESULTADOS ................................................................................................................. 32

4.1 Hipertensión pulmonar y Esclerosis sistémica ............................................................ 32

4.2 Respuesta clínica al tratamiento con sildenafil .......................................................... 34

4.3 Respuesta ecocardiográfica al tratamiento con sildenafil .......................................... 38

CAPÍTULO V ................................................................................................................... 48

DISCUSIÓN .................................................................................................................... 48

CAPÍTULO VI .................................................................................................................. 51

CONCLUSIONES – RECOMENDACIONES Y LIMITACIONES ............................................ 51

6.1 Conclusiones ............................................................................................................... 52

6.2 Recomendaciones ....................................................................................................... 53

6.3 Limitaciones ................................................................................................................ 54

REFERENCIAS ..................................................................................................................... 55

ANEXOS ............................................................................................................................. 59

ANEXO A Clasificación actualizada de la hipertensión pulmonar .................................... 59

ANEXO B Definiciones hemodinámicas de hipertensión pulmonar ................................. 60

ANEXO C Criterios ecocardiográficos arbitrarios para calcular la presencia de HP .......... 61

ANEXO D ............................................................................................................................ 62

Formulario pacientes esclerosis sistémica e hipertensión pulmonar ................................. 62

ANEXO E1 .......................................................................................................................... 63

Información para el paciente y consentimiento informado ............................................. 63

CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ...................................................................................... 75

CURRICULO VITAE ............................................................................................................. 76

vi

LISTA DE CUADROS

CUADRO

pp.

1. Respuesta Clínica, Clase Funcional OMS, (CF), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.

34

2. Respuesta Clínica, Test Caminata 6 minutos, (TC6M), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.

36

3. Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica arterial pulmonar, (PSAP), en pacientes con Hipertensión pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.

38

4. Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica ventrículo derecho, (PSVD), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.

40

5. Respuesta Ecocardiográfica, Diámetro diastólico ventrículo derecho, (DDVD), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.

42

6. Respuesta Ecocardiográfica, Excursión sistólica del plano anular, (TAPSE), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.

44

7. Respuesta Ecocardiográfica, Área auricula derecha, (AAD), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.

46

vii

LISTA DE GRÁFICOS

GRAFICO pp.

1. Hipertensión sistólica arterial pulmonar mayor 34 mm Hg y Esclerosis Sistémica

32

2. Hipertensión sistólica arterial pulmonar mayor 44 mm Hg y Esclerosis Sistémica

33

3. Esclerosis sistémica y probable hipertensión pulmonar, presión arterial pulmonar mayor 44 mmHg

33

4. Respuesta CF-sildenafil

35

5. Respuesta TC6M-sildenafil

37

6. Respuesta PSAP-sildenafil

39

7. Respuesta PSVD-sildenafil

41

8. Respuesta DDVD-sildenafil

43

9. Respuesta TAPSE-sildenafil 45 10. Respuesta AAD-sildenafil 47

viii

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

INSTITUTO SUPERIOR DE INVESTIGACIÓN Y DE POSGRADO POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA

“Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con hipertensión pulmonar y Esclerosis sistémica tratados con sildenafil, atendidos en Consulta Externa de Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre marzo 2014 y enero 2015”

Autor: Daniel David González Castillo Tutor: Dr. Rómulo Villacís Tamayo.

Quito, Marzo, 2015

RESUMEN

La Esclerosis sistémica e Hipertensión pulmonar son condiciones que afectan la calidad de vida. El monitoreo de la evolución de estas condiciones, a través de ecocardiografía y cateterismo cardiaco junto al tratamiento farmacológico con inhibidores de la 5 fosfodiesterasa debe buscar mejorar la calidad y sobrevida de quienes la padecen. Objetivos: Evaluar la respuesta clínica, tolerancia al ejercicio, y ecocardiográfica de la hipertensión pulmonar al tratamiento con sildenafil en pacientes con Esclerosis Sistémica. Metodología e instrumentos: Estudio analítico cuasiexperimental, con Diseños de Discontinuidad en la Regresión. Población: posterior al tamizaje, los sujetos con hipertensión pulmonar, se asignaron a dos grupos, aquellos con presión sistólica arterial pulmonar (PSAP), con valores por encima de 45 mmHg fueron asignados al grupo tratamiento y los sujetos con cifras por debajo de este valor se asignaron al grupo control. Posterior a 12 semanas de tratamiento se realizó un nuevo ecocardiograma y Test de caminata de 6 minutos (TC6M) para valorar los cambios. En el análisis se aplicó el Modelo de Análisis lineal de la Regresión (ARM). Resultados: TC6M: efecto del tratamiento, mejoría en 40 metros; p=0,06. Ecocardiograma: PSAP: efecto de tratamiento, 9 mmHg con p=0,0001 y presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD): efecto de tratamiento, 9 mmHg con p=0,001. Conclusiones: La respuesta clínica, medida por TC6M, expresó una respuesta parcial, con significación estadística próxima. Ecocardiográficamente, se observó que las cifras de PSAP y PSVD, presentaron cambios estadísticamente significativas después del tratamiento. Descriptores: Hipertensión pulmonar, esclerosis sistémica, sildenafil

Abstract Systemic sclerosis and pulmonary hypertension are conditions that affect life quality. Monitoring these conditions with echocardiographs and cardiac catheterization, along with pharmacological treatment with 5-phosphodiesterase inhibitors, must seek to improve life quality and length of survival in those who suffer from these conditions. Objectives: To assess the clinical response, exercise tolerance and echocardiography of pulmonary hypertension on Systemic Sclerosis patients treated with sildenafil. Methodology and Instruments: Analytical quasi-experimental study with regression discontinuity designs. Population: After screening, patients with pulmonary hypertension were assigned to one of two groups, those with arterial pulmonary systolic pressure (APSP) over 45 mmHg were assigned to the treatment group, and those with values below 45 mmHg were assigned to the control group. Twelve weeks after treatment, we performed a new echocardiography and a 6- minute walking test (6MWT) to valuate changes. This analysis used the linear regression analysis method. Results: 6MWT: 40 meter improvement after treatment; p=0.06. Echocardiograph: (APSP): 9 mmHg effect with p=0.0001 and a 9 mmHg treatment effect on right ventricle systolic pressure (RVSP) with p=0.001. Conclusions: The clinical response measured by the 6MWT shows a partial result with statistical significance. Echocardiographically, APSP and RVSP values showed statistically significant values after treatment. Keywords: Pulmonary hypertension, systemic sclerosis, sildenafil.

1

INTRODUCCIÓN

Tratar pacientes con Esclerosis Sistémica implica un manejo integral, no únicamente de la

afectación cutánea que es la característica clínica distintiva y más evidente de la

enfermedad, sino también conocer que esta patología afecta múltiples órganos y sistemas

cuya falta de tratamiento puede empobrecer su pronóstico. Uno de estos problemas es la

hipertensión arterial pulmonar, los pacientes con Esclerosis Sistémica tienen un alto riesgo

de padecerla, producto de la propia enfermedad o de las consecuencias de esta, como la

fibrosis pulmonar y afectación ventricular.

La sintomatología es completamente inespecífica, siendo lo más frecuente la disnea, por

lo que en estos pacientes está indicado realizar pruebas de tamizaje como el

ecocardiograma y si fuere necesario estudios hemodinámicos.

Las/os pacientes con Esclerosis Sistémica e hipertensión pulmonar deben tener un

seguimiento continuo, a fin de detectar de manera precoz cualquier cambio que deteriore

su estado de salud, incremento de la disnea, empeoramiento de la clase funcional, y

realizar estudios complementarios periódicamente, como el ecocardiograma para

constatar los valores de presión de la arteria pulmonar u otras características que sugieran

hipertensión pulmonar, además de realizar pruebas funcionales objetivas para decidir

conductas terapéuticas tempranas disponibles en la actualidad, antagonistas de los

receptores de endotelina, análogos de las prostaglandinas e inhibidores selectivos de la 5

fosfodiesterasa, fármacos que han demostrado mejorar la calidad de vida y supervivencia

de los pacientes.

En el país, se observa la necesidad de mejorar el tamizaje de hipertensión pulmonar y su

detección precoz por ecocardiografía, adicionalmente, optimizar el conocimiento del efecto

de medicamentos como el sildenafil en el manejo del estado fisiopatológico descrito.

Considerando lo señalado, el presente estudio de investigación se propone evaluar la

respuesta clínica y ecocardiográfica de la hipertensión pulmonar al tratamiento con

sildenafil en pacientes con Esclerosis Sistémica, con la finalidad de determinar su

comportamiento y elaborar una serie de recomendaciones que contribuyan a mejorar el

diagnóstico y tratamiento precoz de las/los pacientes.

2

CAPÍTULO I

DEFINICIÓN DEL PROBLEMA

3

CAPÍTULO I

1. DEFINICIÓN DEL PROBLEMA

1.1 Planteamiento del problema

En Ecuador, al igual que en el resto del mundo se realiza el diagnóstico de varias

enfermedades del colágeno, entre ellas, la Esclerosis Sistémica mediante la aplicación de

los criterios del Colegio Americano de Reumatología y su compromiso vascular y

hemodinámico, la hipertensión pulmonar, a través de ecocardiografía y cateterismo

cardiaco, esta asociación deteriora el estado de salud y sobrevida de pacientes que la

padecen.

La hipertensión arterial pulmonar es un estado hemodinámico y patofisiológico definido

como un aumento de la presión arterial pulmonar media ≥ 25 mm Hg en reposo, evaluada

por el cateterismo cardiaco derecho, descrito en el 7 a 12% de pacientes con esclerosis

sistémica, es el segundo tipo más frecuente, después de la hipertensión arterial pulmonar

idiopática (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Le Pavec et al.,2010) (Mukerjee et

al.,2003)(Naval,2011), originada por el remodelado vascular pulmonar, que afecta a las 3

capas de los vasos pulmonares e involucra la apoptosis y activación de las células

endoteliales con un aumento en la expresión de moléculas de adhesión y reclutamiento de

células inflamatorias en presencia de autoanticuerpos, aumento de la síntesis de

colágena, interleucinas y otros mediadores inflamatorios que conducen a obliteración

vascular e hipertensión pulmonar.

Las características clínicas que expresan las/los pacientes con hipertensión pulmonar son

muy inespecíficas, su síntoma más frecuente es la disnea, también pueden aparecer dolor

torácico, y falla cardiaca derecha. En pacientes con esclerosis sistémica, por ser una

población de alto riesgo para desarrollar hipertensión pulmonar, se deben realizar estudios

periódicos, tomándose como examen base el ecocardiograma para clasificar a las/los

pacientes que podrían beneficiarse de tratamiento farmacológico. Existen distintos

métodos de estimación de la cifra de presión en la arteria pulmonar con ecocardiografía

(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009) y, en general, existe una buena correlación, sin

embargo no hay una relación exacta con las cifras obtenidas con el cateterismo cardiaco

derecho, ya que la ecocardiografía tiene tendencia a sobreestimar las presiones (Hoeper

et al, 2009) (Sánchez, 2010). La ecocardiografía permite el estudio etiológico de la

4

hipertensión pulmonar en los casos de enfermedad congénita y enfermedad de corazón

izquierdo, aporta una valiosa información sobre la gravedad y pronóstico de la

hipertensión pulmonar y puede controlar el resultado terapéutico (Badesch et al, 2009)

(Sánchez, 2010).

Actualmente existen algunas alternativas terapéuticas como los antagonistas de los

receptores de endotelina, análogos de la prostaglandina e inhibidores selectivos de la 5

fosfodiesterasa como el sildenafil. Las fosfodiesterasas son enzimas que tienen diferente

distribución en el organismo, y diferente afinidad de sustratos; la fosfodiesterasa 5 está

distribuida en el tejido pulmonar y su inhibición, incrementa los efectos vasodilatadores del

óxido nítrico y previene la degradación del cGMP, lo que promueve la relajación vascular

del músculo liso e incrementa el flujo sanguíneo. La presencia de hipertensión pulmonar

empeora el pronóstico de las/los pacientes con esclerosis sistémica, aumentando la morbi-

mortalidad, por lo cual la detección precoz y el tratamiento con antagonistas de los

receptores de endotelina, análogos de las prostaglandinas e inhibidores selectivos de la 5

fosfodiesterasa, mejoran la capacidad de ejercicio y supervivencia de las/los pacientes,

desde 68% al año, 48% a los tres años y 34% a los cinco años, en estudios descritos

entre 1981-1985 (Saavedra et al, 2007), a la actualidad con tasas de supervivencia del

81% al año y del 64% a los 3 años (Lefévre et al, 2013).

A pesar de existir especialistas completamente capacitados en el manejo de esclerosis

sistémica, no se realiza tamizaje de hipertensión pulmonar, generalmente por dificultades

administrativas, conseguir una cita médica, otorgar un pedido para el estudio, referir al

paciente a otras especialidades. Esta falta de intervención impide la detección precoz de

hipertensión pulmonar por ecocardiografía; a lo anterior se añade la limitada

disponibilidad de medicamentos cómo el sildenafil, necesario para el manejo de este

estado fisiopatológico. Por consiguiente no se realiza terapéutica alguna, lo que impide

conocer la respuesta clínica y ecocardiográfica que podrían tener nuestros pacientes,

tomando en cuenta que la hipertensión arterial pulmonar empeora el pronóstico.

Considerando lo señalado, el presente estudio de investigación se platea responder la

siguiente pregunta

5

¿Cuál es la respuesta clínica y ecocardiográfica de las/los pacientes con Hipertensión

Pulmonar y Esclerosis Sistémica al tratamiento con sildenafil, atendidos en consulta

externa de Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre marzo 2014 y enero

2015?

1.2 Hipótesis

Las/os pacientes con diagnóstico de Hipertensión Pulmonar y Esclerosis Sistémica

tratados con sildenafil, atendidos en consulta externa de Reumatología del Hospital Carlos

Andrade Marín, entre marzo del 2014 y enero del 2015, mejoran su tolerancia al ejercicio y

sus parámetros ecocardiográficos.

1.3 Objetivos

Objetivo General

Evaluar la respuesta clínica, tolerancia al ejercicio, y ecocardiográfica de la hipertensión

pulmonar al tratamiento con sildenafil en pacientes con Esclerosis Sistémica.

Objetivos específicos

1. Determinar la mejoría clínica, tolerancia al ejercicio, de pacientes con hipertensión

pulmonar y esclerosis sistémica en tratamiento con sildenafil mediante el test de

caminata de seis minutos

2. Analizar la respuesta ecocardiográfica de la hipertensión pulmonar en la

esclerosis sistémica posterior a la instauración de tratamiento con sildenafil, a

través de una ecocardiografía de control.

6

1.4 Justificación

A nivel mundial se ha reportado la relación existente entre Esclerosis Sistémica e

Hipertensión Pulmonar con sus medios diagnósticos y terapéuticos disponibles en la

actualidad, sin embargo en nuestro país, a pesar de existir especialistas completamente

capacitados en el manejo de esclerosis sistémica, no se realiza tamizaje de hipertensión

pulmonar en pacientes con diagnóstico de Esclerodermia, generalmente por dificultades

administrativas, conseguir una cita médica, otorgar un pedido para el estudio, referir al

paciente a otras especialidades. Esta falta de intervención impide la detección precoz de

hipertensión pulmonar por ecocardiografía; a lo anterior se añade la limitada disponibilidad

de medicamentos cómo el sildenafil, necesario para el manejo de este estado

fisiopatológico. Por consiguiente no se realiza terapéutica alguna, lo que impide conocer la

respuesta clínica y ecocardiográfica que podrían tener nuestros pacientes, considerando

que la hipertensión pulmonar empeora el pronóstico.

Al no disponer de estos datos, realizaremos el tamizaje de hipertensión pulmonar

mediante ecocardiografía, determinaremos la tolerancia al ejercicio a través del test de

caminata de 6 minutos, daremos tratamiento con sildenafil a aquellos pacientes que lo

ameriten y caracterizaremos la respuesta clínica y ecocardiográfica de nuestros pacientes,

datos no existentes en nuestro medio, con la finalidad de determinar su comportamiento y

elaborar una serie de recomendaciones que contribuyan a mejorar el diagnóstico y

tratamiento precoz de las/los pacientes.

7

CAPÍTULO II

MARCO TEÓRICO

8

2. MARCO TEÓRICO

2.1 Hipertensión Pulmonar en la Esclerosis Sistémica

La hipertensión pulmonar es un estado hemodinámico y patofisiológico definido como un

aumento de la presión arterial pulmonar media ≥ 25 mm Hg en reposo, evaluada por el

cateterismo cardiaco derecho (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009) (Seibold J, 2013).

La Hipertensión pulmonar puede encontrarse en muchas enfermedades clínicas, las

cuales han sido clasificadas en seis grupos clínicos (ver Anexo A) con características

específicas (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009), que tienen en común un incremento

progresivo de la resistencia vascular pulmonar que lleva al fallo del ventrículo derecho y

muerte (Blanco y Barbera,2008)(Sánchez,2010). Se ha definido también como

Hipertensión Pulmonar Ligera <30 mmHg, Moderada 30-45 mm Hg y Severa > 45 mm Hg

(Carrión et al., 2007). (McNeil et al.,2003)

La hipertensión arterial pulmonar del Grupo 1 (Dana Point), se caracteriza por la presencia

de hipertensión pulmonar precapilar (ver Anexo B) en ausencia de otras causas de

hipertensión pulmonar precapilar, como la hipertensión pulmonar causada por

enfermedades pulmonares, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica u otras

enfermedades raras (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).

2.2 Epidemiología

La incidencia de hipertensión arterial pulmonar, fue subestimada inicialmente en 1-2 casos

por millón de habitantes al año. Algo más elevadas son las cifras observadas en el

Registro Español de Hipertensión Pulmonar con una incidencia de 3,7 casos/millón de

habitantes adultos por año y una prevalencia de 16 casos/millón de adultos (Sánchez,

2012), mientras que en el registro escocés y de otros países han confirmado que la

incidencia de hipertensión arterial pulmonar se sitúa dentro de los 15-50 casos por millón

de habitantes en Europa (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009). En el subgrupo de la

Hipertensión Arterial Pulmonar Asociada, el 15,3% padecía enfermedades del tejido

conectivo (sobre todo, esclerosis sistémica), el 11,3% sufría una cardiopatía congénita, el

10,4% tenía hipertensión portal, el 9,5% tenía hipertensión arterial pulmonar asociada al

9

uso de anorexígenos y el 6,2% estaba infectado por el virus de la inmunodeficiencia

humana (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).

La prevalencia de Hipertensión arterial pulmonar asociada a Esclerosis Sistémica oscila

entre el 7% y el 12%, y el pronóstico es notablemente peor que en los pacientes con

Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática a pesar del uso de modernas terapias (ESC

Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Le Pavec et al.,2010) (Mukerjee et

al.,2003)(Naval,2011), es el segundo tipo de Hipertensión arterial pulmonar más

prevalente después de la Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática(ESC

Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Peacock et al., 2007)

La frecuencia de la asociación Enfermedades autoinmunes sistémicas - hipertensión

arterial pulmonar asciende al 16% en el Registro Español de Hipertensión Arterial

Pulmonar, y al 25% en el estadounidense (Sánchez et al.,2012)

El estudio de vigilancia post-marketing de bosentán, 4.994 pacientes, ha dilucidado la

prevalencia de las distintas variantes de hipertensión arterial pulmonar. El 28% de los

casos correspondió a pacientes con Enfermedades autoinmunes sistémicas - hipertensión

arterial pulmonar, de éstos, el 75% con Esclerosis Sistémica, el 7% con Lupus

Eritematoso Sistémico, el 9% con Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo y, el 12%

restante correspondió a otras enfermedades autoinmunes sistémicas (Sánchez et al,

2012).

La prevalencia ecocardiográfica de hipertensión pulmonar asociada a Esclerosis sistémica

es mayor a las descritas por cateterismo cardiaco derecho, considerando distintos puntos

de corte, presión sistólica arterial pulmonar mayor de 30, 35 o 40 mmHg con hallazgos

desde 16 a 59% de los pacientes. (Johnson y Granton, 2011).

2.3 Fisiopatología

En las enfermedades del Grupo 1, todavía se desconocen los procesos exactos que

inician los cambios patológicos vistos en la Hipertensión Arterial Pulmonar, aunque sí se

sabe que ésta, tiene una patobiología multifactorial que afecta a varias vías bioquímicas y

10

tipos de células, influenciada por factores genéticos y de riesgo (Carrión et

al.,2007)(Cojucaru et al., 2011)(ESC Guidelines,2009)(Gabrielli, Avvedimento y

Krieg,2009)(Galiè et al.,2009)(Sánchez,2010).

El aumento en la resistencia vascular pulmonar está relacionado con diferentes

mecanismos (Fig. 1), que incluyen, vasoconstricción, remodelado proliferativo,

inflamación, trombosis y obstrucción de la pared vascular pulmonar (Blanco y

Barbera,2008)(Carrión et al., 2007)(ESC Guidelines,2009)(Galiè et

al.,2009)(Sánchez,2010). Se ha relacionado la excesiva vasoconstricción con la función o

expresión anómala de los canales de potasio en las células de músculo liso y con la

disfunción endotelial. Esta última genera una producción deficiente crónica de

vasodilatadores y agentes antiproliferativos, como el óxido nítrico y la prostaciclina, junto

con la sobreexpresión de sustancias vasoconstrictoras y proliferativas como el tromboxano

A2 y endotelina 1 (Blanco y Barbera,2008)(ESC Guidelines,2009)(Galiè et

al.,2009)(Gabrieli, Avvedimento y Krieg,2009).

Los cambios vasculares ocurren en una fase temprana de la Esclerosis Sistémica, estos

incluyen, apoptosis, activación de células endoteliales con aumento de la expresión de las

moléculas de adhesión celular, reclutamiento de células inflamatorias, un estado

procoagulante, proliferación intimal y fibrosis de la adventicia que conllevan a obliteración

vascular (Le Pavec et al.,2010)(Cojucaru et al.,2011)

La lesión endotelial se refleja en un aumento de los niveles de las moléculas de adhesión

celular, disturbios de la angiogénesis, determinados por el aumento de los niveles

circulantes de factor de crecimiento vascular endotelial, y la presencia de factores

angiostáticos (Le Pavec et al.,2010)(Cojucaru et al.,2011)(Gabrieli, Avvedimento y

Krieg,2009).

Los Fibroblastos son encontrados en el remodelado de la capa neointimal tanto en la

Hipertensión Arterial Pulmonar asociada a Esclerosis sistémica como en la Hipertensión

Arterial Pulmonar Idiopática. Por lo tanto, la detección de anticuerpos anti-fibroblastos en

el suero de los pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar asociada a Esclerosis

Sistémica o Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática, tiene significativa importancia

patogénica debido a que estos anticuerpos pueden activar los fibroblastos e inducir la

11

síntesis de colágeno, contribuyendo potencial y directamente al proceso de remodelación

(Le Pavec et al., 2010).

Se han descrito anticuerpos anti-células endoteliales (Anti-CE) los cuales pueden activar

las células endoteliales, induciendo la expresión de moléculas de adhesión y la apoptosis.

In vitro, los autoanticuerpos en pacientes con enfermedades del tejido conectivo (anti-U1-

ribonucleoproteína y anti-ds-ADN) puede regular las moléculas de adhesión y el complejo

mayor de histocompatibilidad clase II en las células endoteliales de la arteria pulmonar, lo

que sugiere que la inflamación pulmonar podría conducir a vasculopatía proliferativa

(Cojucaru et al.,2011) (Le Pavec et al.,2010)

Las células inflamatorias y las plaquetas a través de la serotonina también pueden llegar a

desempeñar un papel importante en la Hipertensión Arterial Pulmonar. Los pacientes con

Hipertensión Arterial Pulmonar manifiestan anomalías protrombóticas y los trombos se

encuentran tanto en las arterias pulmonares distales pequeñas como en las arterias

pulmonares elásticas proximales (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)

La Inflamación desempeña un papel importante en la Hipertensión Arterial Pulmonar

Idiopática y en la Hipertensión Arterial Pulmonar asociada a Esclerosis Sistémica (Figura

1). Un subgrupo de pacientes tiene autoanticuerpos circulantes (p. ej., anticuerpos

antinucleares) y niveles elevados de IL-1 e IL-6. Sin embargo, es probable que las vías

inflamatorias y autoinmunidad, son más pronunciados en los pacientes con Hipertensión

Arterial Pulmonar asociada a Esclerosis Sistémica, explicando las diferencias clínicas y

pronóstico entre los dos síndromes (Cojucaru et al.,2011) (Le Pavec et al.,2010)

Histopatológicamente se evidencian lesiones que afectan a las arterias pulmonares

distales (< 500 μm de diámetro) en particular. Se caracterizan por hipertrofia medial,

cambios proliferativos y fibróticos en la íntima (concéntricos, excéntricos), engrosamiento

adventicial con moderado infiltrado inflamatorio perivascular, lesiones complejas (lesiones

plexiformes, dilatadas) y trombóticas. Normalmente, las venas pulmonares no se ven

afectadas (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).

12

2.4 Manifestaciones clínicas

La Hipertensión pulmonar se presenta en cerca del 15% de pacientes con escleroderma

sistémica (Alarcón y Molina,2006:)(Firestein G et al.,2008:), es más frecuente en la forma

limitada que en la difusa (50-60% Vs. 15-40%)(Alarcón y Molina,2006:). Puede

manifestarse en forma primaria sin compromiso parenquimatoso pulmonar, por

hipertensión pulmonar acentuada, aislada, producida por una vasculopatía precapilar, o

como una forma secundaria a la fibrosis pulmonar y determinada por la hipoxia

crónica(Alarcón y Molina,2006:)(Firestein et al,2008).

Los síntomas de Hipertensión Arterial Pulmonar son no específicos e incluyen disnea de

esfuerzo, fatiga, debilidad, angina, síncope y distensión abdominal (Blanco y Barbera,

2008)(Carrión et al.,2007)(Firestein et al,2008)(Saavedra et al, 2009). Se informa de los

síntomas en reposo solamente en casos muy avanzados (Carrión et al.,2007) (ESC

Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009). Su síntoma más frecuente es la disnea progresiva de

esfuerzo (Blanco y Barbera,2008)(Saavedra et al, 2009)(Sánchez, Castillo y García,

2010:119). También los pacientes pueden presentar fatiga, dolor torácico por isquemia del

ventrículo derecho, síncopes y llegar a insuficiencia cardíaca derecha (ESC

Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).

En el examen físico se puede evidenciar elevación paraesternal izquierda, un componente

pulmonar acentuado del segundo ruido cardiaco, un soplo pansistólico de regurgitación

tricuspídea, un soplo diastólico de insuficiencia pulmonar y un tercer sonido del ventrículo

derecho. La distensión venosa yugular, la hepatomegalia, el edema periférico, la ascitis y

las extremidades frías caracterizan a un paciente en un estado más avanzado (Blanco y

Barbera,2008) (Carrión et al.,2007)(ESC Guidelines,2009). Por lo general, los ruidos

pulmonares son normales, la presencia de disminución de los ruidos respiratorios y roncus

podrían indicar EPOC (Saavedra et al, 2009)

En pacientes con esclerodermia, la hipertensión arterial pulmonar, normalmente se

descubre durante el monitoreo regular de las pruebas de la función pulmonar,

ecocardiografía Doppler, electrocardiografía, etc. (Alarcón y Molina,2006:)(Carrión et

al.,2007) (Firestein G et al.,2008:) (Sánchez, Castillo y García, 2010:119).

13

La clasificación funcional de la Organización Mundial de la Salud/ New York Heart

Association es útil para la evaluación de la gravedad de la Hipertensión Arterial Pulmonar

y para tomar decisiones sobre su tratamiento (Blanco y Barbera,2008). La capacidad para

el ejercicio, por lo general evaluados por la distancia recorrida en 6 minutos en

condiciones normales, tiene implicaciones pronósticas y se utiliza para la estratificación de

riesgo (Blanco y Barbera,2008)(Villalba et al, 2007).

2.5 Diagnóstico

La posibilidad de iniciar tratamiento en fases precoces de la Hipertensión Arterial

Pulmonar (lo que sólo es posible cuando los pacientes en riesgo se diagnostican mediante

rastreo) mejora considerablemente el pronóstico (Sánchez et al.,2012).

El proceso de evaluación de un paciente que puede tener Hipertensión Pulmonar requiere

una serie de investigaciones destinadas a confirmar el diagnóstico, clarificar el grupo

clínico de Hipertensión Pulmonar y la etiología específica dentro del grupo de Hipertensión

Arterial Pulmonar y evaluar el deterioro funcional y hemodinámico (ESC

Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)

En comparación con la Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática, los pacientes con

enfermedad del tejido conectivo e hipertensión pulmonar son principalmente mujeres

(proporción mujeres/varones, 4:1) y mayores (media de edad al diagnóstico, 66 años), que

pueden presentar desórdenes concomitantes (fibrosis pulmonar, cardiopatía izquierda) y

tienen una supervivencia más corta (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Mukerjee et

al, 2003).

Se recomienda practicar exploración ecocardiográfica anualmente para detectar

hipertensión pulmonar en pacientes asintomáticos con escleroderma, y únicamente en

presencia de síntomas en otras enfermedades del tejido conectivo (ESC

Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).

El algoritmo para el diagnóstico de Hipertensión Arterial Pulmonar en los pacientes con

Esclerosis Sistémica es idéntico al que se utiliza en pacientes con sospecha de

14

Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática. Sin embargo, se trata de pacientes que, por

pertenecer a un grupo de riesgo, son susceptibles de diagnóstico (y tratamiento) mucho

más precoz (Sánchez et al, 2012).

Ecocardiografía: Es el primer método diagnóstico que debe emplearse ante la sospecha

de hipertensión pulmonar y, posteriormente, para evaluar la respuesta al tratamiento

(Sánchez, 2010). También se utiliza como método de cribado en los grupos de riesgo:

familiares de primer grado de pacientes con hipertensión pulmonar, colagenosis, sobre

todo esclerodermia (CREST), cardiopatías congénitas, infección por el virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH) (Sánchez, 2010).

La ecocardiografía permite el estudio etiológico de la hipertensión pulmonar en los casos

de enfermedad congénita y enfermedad de corazón izquierdo, aporta una valiosa

información sobre la gravedad y pronóstico de la hipertensión pulmonar y puede controlar

el resultado terapéutico (Badesch et al, 2009) (Sánchez, 2010).

Existen distintos métodos de estimación de la cifra de presión en la arteria pulmonar con

ecocardiografía (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009) y, en general, existe una buena

correlación con la presión pulmonar medida con Doppler con contraste (en un 10% de

casos no puede medirse), pero no hay una correlación exacta con las cifras obtenidas con

el cateterismo cardiaco derecho, ya que la ecocardiografía tiene tendencia a sobreestimar

las presiones (Hoeper et al, 2009) (Sánchez, 2010).

En dos grandes estudios de investigación se ha calculado la fiabilidad de varios valores de

velocidad de regurgitación tricuspídea, utilizando el cateterismo cardiaco derecho como

referencia. Un ensayo que evaluaba la fiabilidad de posibles exploraciones de pacientes

con esclerodermia, basándose en la velocidad de regurgitación tricuspídea > 2,5 m/s en

pacientes sintomáticos o > 3 m/s sin tomar en consideración los síntomas, descubrió que

el 45% de los casos de diagnósticos ecocardiográficos de hipertensión pulmonar eran

falsos positivos (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).

Otro ensayo seleccionó un gradiente de presión de regurgitación tricuspídea > 40 mmHg

(velocidad de regurgitación tricuspídea > 3,2 m/s) con una supuesta presión auricular

15

derecha de 10 mmHg (equivalente así a una PAP sistólica > 50 mmHg) como valor de

corte para los diagnósticos de hipertensión pulmonar (Mukerjee et al, 2003). (ver Anexo

C). Siempre deberían considerarse otras variables ecocardiográficas que puedan levantar

o reforzar sospechas de hipertensión pulmonar independientemente de la velocidad de

regurgitación tricuspídea. Éstas incluyen un aumento de la velocidad de regurgitación de

la válvula pulmonar y una breve aceleración del tiempo de eyección del ventrículo derecho

hacia la arteria pulmonar. El mayor tamaño de las cámaras del corazón derecho, la forma

y función anómalas del tabique interventricular, un aumento en el grosor de la pared del

ventrículo derecho y una arteria pulmonar principal dilatada son también indicios de

hipertensión pulmonar, pero tienden a ocurrir más tarde dentro del curso de la

enfermedad. Su sensibilidad es cuestionable (ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009).

Valores de presión sistólica ventricular derecha mayores 60 mmHg sugieren fuertemente

hipertensión pulmonar sin dejar de enfatizar que para el diagnóstico de Hipertensión

Arterial Pulmonar se requiere el valor de la Presión Media de la Arteria Pulmonar junto con

los de presiones de llenado del ventrículo izquierdo y resistencias. (Saavedra et al, 2007)

Estudio hemodinámico: El cateterismo cardiaco derecho es necesario para confirmar el

diagnóstico de Hipertensión Arterial Pulmonar, valorar la gravedad del deterioro

hemodinámico y analizar la vasorreactividad de la circulación pulmonar. El cateterismo

tiene bajos índices de morbilidad (1,1%) y mortalidad (0,055%) cuando se los lleva a cabo

en centros especializados (Hoeper et al, 2006)

Tiene tres misiones fundamentales: 1. Determinar la hemodinámica del ventrículo derecho

y de la arteria pulmonar, midiendo directamente la presión de la arteria pulmonar, la

presión capilar enclavada y estimar la resistencia vascular. Medir el gasto cardíaco y

determinar las saturaciones de oxígeno de las distintas cavidades. 2. Medir la respuesta

vasodilatadora de los agentes terapéuticos (óxido nitroso, epoprostenol, adenosina). 3.

Excluir un cortocircuito izquierda-derecha, así como cualquier lesión izquierda significativa

y valorar el ostium de salida de las arterias coronarias (ESC Guidelines,2009)(Galiè et

al.,2009)(Saavedra et al, 2009)(Sánchez, 2010).

Al igual que en otras formas de Hipertensión Arterial Pulmonar, se recomienda el

cateterismo cardiaco derecho para confirmar el diagnóstico, determinar la gravedad y

16

descartar cardiopatía izquierda. Si se plantea la posibilidad de iniciar tratamientos

dirigidos, el cateterismo es obligatorio. La proporción de respondedores en la prueba

vasodilatadora aguda es más baja que en la Hipertensión Arterial Pulmonar Idiopática

(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Sánchez et al.,2012)

2.6 Pronóstico

El pronóstico de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar en la esclerosis sistémica

es notablemente peor que el de los pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar

Idiopática, a pesar del uso de modernas terapias (Naval,2011)(Mukerjee et al, 2003). La

sobrevida de la hipertensión “primaria” (idiopática) reportada por primera vez por el

National Institutes of Health en su seguimiento de 187 pacientes entre los años 1981-

1985, fue del 68%, 48% y 34% al año, 3 años y 5 años respectivamente, en una época en

que no había tratamiento efectivo (Saavedra et al, 2007).

Se consideran importantes indicadores pronósticos en la actualidad: Clase funcional,

tolerancia al ejercicio y parámetros hemodinámicas y ecocardiográficos, que establecen

en último término el estado funcional del ventrículo derecho ante la sobrecarga impuesta

por el aumento de la presión pulmonar (Saavedra et al, 2007).

A todos los pacientes con esclerosis sistémica se debe descartar hipertensión pulmonar

(Khanna et al, 2013). Los pacientes con una presión arterial pulmonar < 32 mm Hg tienen

30% más sobrevida a los 1 y 2 años que aquellos con presión arterial > 45 mm Hg.

(Mukerjee et al, 2003).

El advenimiento de agentes terapéuticos como los derivados de la prostaciclina, los

bloquedores de los receptores de la endotelina y los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa,

han permitido una mejoría de la calidad y de la esperanza de vida en estos pacientes

(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Humbert et al, 2005).

La mortalidad de pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar asociada a Esclerosis

Sistémica sigue siendo muy elevada a pesar de los avances realizados en el tratamiento;

especialmente cuando se asocia Enfermedad Pulmonar Intersticial (Launay et al.,2011).

Mathai y col. comprobaron una supervivencia en pacientes con Hipertensión Arterial

17

Pulmonar asociada a Esclerosis Sistémica, tratados con bosentan, de 87%, 79%, y 64%,

al cabo de uno, dos y tres años, respectivamente. En pacientes donde, además de

hipertensión pulmonar coexistía Enfermedad Pulmonar Intersticial, dichos valores fueron

82%, 46% y 39% (p<0,01). (Johnson y Granton, 2011)(Sánchez et al.,2012)

En un meta-análisis que incluyó 22 estudios que representan 2244 pacientes con

hipertensión arterial pulmonar asociada a esclerodermia, las tasas de supervivencia al

uno, dos y tres años fueron 81%, 64%, y 52% respectivamente (Lefévre et al, 2013).

Generalmente se realizan controles de los parámetros pronósticos a las cuatro, ocho, 12 y

16 semanas, encontrándose cambios significativos a las 12 semanas, por lo que se

recomienda una primera valoración a los tres meses (Saavedra et al, 2007).

Se considera una respuesta clínica suficiente la obtención de un estado clínico estable y

satisfactorio, que incluye la ausencia de signos clínicos de insuficiencia del ventrículo

derecho, clase funcional de la OMS I o II estable, sin síncopes, una distancia recorrida en

6 min > 500 m, según las características del paciente individual, un valor máximo de VO2

> 15 ml/min/kg, unas concentraciones plasmáticas normales o casi normales de BNP/NT-

proBNP, la ausencia de derrame pericárdico, un desplazamiento sistólico del plano anular

tricuspídeo > 2 cm, una presión auricular derecha < 8 mmHg y un índice cardiaco > 2,5

l/min/m2 (Launay et al.,2011) (Lefévre et al, 2013) (Saavedra et al, 2007)(Sánchez et

al.,2012)

2.7 Tratamiento

Actualmente se considera que la disfunción en la actividad de células endoteliales es uno

de los eventos desencadenantes de Hipertensión Arterial Pulmonar en la Esclerodermia.

La Endotelina cumple una función vital reguladora del tono vascular, mitogénesis y

activación neurohormonal. Sin embargo, en enfermedades del tejido conectivo se produce

un incremento en actividad profibrótica, vasoconstricción, y sustancias de la matriz

extracelular en la dermis y la mayoría de órganos internos (Quintana et al, 2005). La

elección del tratamiento más adecuado para pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar

asociada a Esclerosis Sistémica exige la exclusión de las otras causas de Hipertensión

18

Pulmonar mencionadas previamente y establecer con precisión la mayor o menor

gravedad del paciente: características hemodinámicas, clase funcional y capacidad de

esfuerzo mediante la prueba de la marcha en 6 minutos (Sánchez et al.,2012).

Los pacientes con esclerosis sistémica deben recibir terapia estándar para esta patología

y para la hipertensión pulmonar consistente en diuréticos, digoxina, oxígeno, warfarina

(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009) (Kowal et al, 2009) (Sánchez et al.,2012).

Adicionalmente está demostrado que los antagonistas de los receptores de la endotelina,

bosentan y ambrisentan, mejoran la capacidad de ejercicio, la clase funcional y algunos

parámetros hemodinámicos (Blanco y Barbera,2008)(ESC Guidelines,2009)(Galiè et

al.,2009)(Kowal et al, 2009)(Quintana et al, 2005)(Riemekasten y

Sunderko,2006)(Sánchez et al.,2012).

Los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa tipo 5, sildenafil, tadalafil actúan al

disminuir el metabolismo de la monofosfato cíclico de guanosina, GMP(c), un segundo

mensajero que promueve la vasodilatación (Carrión et al.,2007), tienen efectos

comparables e incluso mejores que los antagonistas del receptor de endotelina (Blanco y

Barbera,2008)(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Kowal et al, 2009)(Quintana et al,

2005) (Riemekasten y Sunderko,2006) (Sánchez et al.,2012).

La terapia con análogos de la prostaglandina, treprostinil, epoprostenol está indicada en

pacientes con hipertensión pulmonar severa (Blanco y Barbera,2008)(Carrión et

al.,2007)(ESC Guidelines,2009)(Galiè et al.,2009)(Kowal et al, 2009)(Quintana et al, 2005)

(Riemekasten y Sunderko,2006)(Sánchez et al.,2012). La activación del receptor tipo 1 de

las prostaglandinas, lleva a la activación de proteínas G de membrana y de la

adenilatociclasa, resultando en un aumento del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc)

y por medio de este inducen vasodilatación y evitan la agregación plaquetaria y la

inflamación (Grignola et al, 2012).

En los pacientes en clase funcional IV en el momento del diagnóstico, e incluso en los que

están en clase funcional III se puede indicar combinar fármacos de los tres grupos

fundamentales (prostanoides, inhibidores de fosfodiesterasa y antagonistas de ET-1)

19

desde el primer momento (Blanco y Barbera,2008)(Carrión et al.,2007)(Sánchez et

al.,2012)(Sitbon et al, 2011).

Los Inhibidores del factor de crecimiento de las plaquetas (PDGF) imatinib, están en fase

de investigación para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en pacientes con

esclerosis sistémica (Riemekasten y Sunderko,2006)(Sánchez et al.,2012)(García et

al.,2008)(Freyhaus et al.,2009)(Le Pavec et al.,2010)

Los pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar - Esclerosis Sistémica, que no

responden al tratamiento médico y con enfermedad de base estabilizada, pueden ser

candidatos a trasplante combinado (pulmón-corazón) o pulmonar. La supervivencia

postrasplante y la tasa de infecciones parecen ser semejantes a la de los pacientes sin

Esclerosis Sistémica asociada y no se han comunicado recidivas de Hipertensión Arterial

Pulmonar en el pulmón trasplantado de estos pacientes. (Le Pavec et al.,2010)(Ramírez et

al., 2004) (Sánchez et al.,2012)(Shitrit et al, 2009).

20

CAPÍTULO III

METODOLOGÍA

21

3. METODOLOGÍA

3.1 Diseño del estudio

Estudio analítico cuasiexperimental, transversal, con Diseño de Discontinuidad en la

Regresión, cuyo formato básico consta de una medida o variable antes (presión sistólica

de la arteria pulmonar mayor o igual a 45 mmHg) y una medida después que refleja el

efecto de tratamiento, que en este estudio de investigación fue la administración de

sildenafil 75 mg diarios, durante 12 semanas, como tratamiento de primera línea,

realizado en pacientes que asistieron a la Consulta Externa del Servicio de Reumatología

del Hospital Carlos Andrade Marín. El estudio contó con el apoyo del Departamento de

Electrografías y Ecocardiografía del Servicio de Cardiología del Hospital y se ejecutó entre

marzo 2014 y enero del 2015.

En los Diseños de Discontinuidad en la Regresión el criterio de formación de los grupos es

explícito y conocido, aunque no aleatorio. Los sujetos se asignaron a los grupos de

tratamiento y control en función de un punto de corte en la variable pre-tratamiento, de

manera que aquellos sujetos con valores por debajo o encima de X0 son asignados a uno

u otro grupo. Por motivos éticos, el tratamiento se aplica a aquellos sujetos que más lo

necesitan, motivo por el que se eligió este diseño

22

3.2 Definición de variables e indicadores

Operacionalización de las variables

VARIABLE DEFINICIÓN OPERATIVA TIPO INDICA DOR ESCALA

Edad Tiempo transcurrido desde el nacimiento hasta la fecha

de evaluación integral

CUANTITATIVA DISCONTINUA

AÑOS Mayor = 60 Menor 60

Sexo Características fenotípicas que diferencia hombres y

mujeres CUALITATIVA porcentaje

1. Hombre 2. Mujer .

Esclerosis sistémica

Enfermedad heterogénea, autoinmune, caracterizada por afectación difusa de la piel (induración) y órganos internos con predominio de

cambios en la microcirculación y tendencia

a la fibrosis colágena

CUALITATIVA

1 Criterio mayor o 2 o más criterios

menores Puntuación 9

o más definitoria de

esclerosis sistémica

1. SI 2. NO

Hipertensión arterial

pulmonar moderada y/o

severa por ecocardiograma

inicial y posterior al tratamiento

- Velocidad de regurgitación tricuspídea de 2,9- 3,4 m/s, presión sistólica en AP 37-50 mmHg, con/sin variables

ecocardiográficas adicionales que parecen

indicar un HP - Velocidad de regurgitación

tricuspídea > 3,4 m/s, presión sistólica en AP > 50

mmHg, con/sin variables ecocardiográficas

adicionales que parecen indicar un HP


1. Posible 2. Probable

1. 2.

Tolerancia al ejercicio por pre

y post

Medida del estado funcional del paciente,

a través de Test de caminata 6 minutos y como

respuesta al sildenafil


Ecuación de regresión de

Enright. (TC6M)

1. Grave ≤ 150m 2. Importante

150 a 380 3. Moderado

380 a 450 4. Discreta ≥ 450

Enfermedad pulmonar intersticial

Cambios característicos del edema intersticial

determinado por TAC con opacificación difusa central

en vidrio esmerilado y ensanchamiento del tabique

interlobular

CUALITATIVA 1. SI

2. NO 1. 2.

23

Matriz de variables

3.3 Población y muestra

El estudio se realizó, con la participación de la totalidad de pacientes con diagnóstico de

Esclerosis Sistémica atendidos en la Consulta Externa de la Unidad de Reumatología, del

Hospital Carlos Andrade Marín entre marzo 2014 y enero 2015, previa aprobación del

protocolo y posterior a la firma del consentimiento informado, voluntario, de las/os

pacientes que cumplieron los criterios de inclusión, a quienes se realizó un

ecocardiograma inicial de tamizaje.

Mediante la aplicación de fórmula para muestras finitas estimamos una muestra de 38

pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

14,99904 14,99 n = n = n = 38,43 0,147 + 0,249984 0,39 Por lo tanto, formaron parte del estudio todas/os las/os pacientes que aceptaron y firmaron

el consentimiento informado y cumplieron los criterios de inclusión. Los sujetos con

hipertensión pulmonar, se asignaron a los grupos en función de un punto de corte en la

variable pre-tratamiento, presión sistólica de la arteria pulmonar mayor o igual a 45 mmHg,

HIPERTENSIÓN

PULMONAR Y

ESCLEROSIS SISTEMICA

HIPERTENSIÓN

PULMONAR Y

ESCLEROSIS SISTEMICA

GRUPO DE ESTUDIO

ANTES INTERVENCION

COMPARACIÓN DE LA

RESPUESTA CLINICA Y

ECOCARDIAGRAFICA

PACIENTES CON HIPERTENSION PULMONAR

Y ESCLEROSIS SISTEMICA

GRUPO DE ESTUDIO

DESPUES

SILDENAFIL

24

X0, de manera que aquellos sujetos con valores por encima de X0 fueron asignados al

grupo tratamiento y los sujetos con cifras por debajo de 45 mmHg se asignaron al grupo

control, considerando igual número de pacientes. Adicionalmente en ambos grupos se

realizó un test de caminata de 6 minutos antes y después de la intervención, al igual que

el estudio ecocardiagráfico a las 12 semanas post tratamiento con sildenafil para medir los

cambios existentes mediante el Análisis lineal de la Regresión.

Criterios de inclusión

1. Todo paciente con diagnóstico de Esclerosis Sistémica atendido en la Consulta Externa

del Servicio de Reumatología del Hospital Carlos Andrade Marín.

2. Pacientes que aceptan participar en el estudio y firmen el consentimiento informado.

Criterios de exclusión

1. Negativa a participar en el estudio

2. Cardiopatía izquierda, enfermedades pulmonares (EPOC, fibrosis), tromboembolismo

crónico

3. Tratamiento actual con nitratos

4. Infarto agudo de miocardio o evento cerebrovascular dentro de las últimas 8 semanas

5. Insuficiencia hepática grave

6. Presión arterial < 90/50

Criterios de eliminación:

1. Deseo manifiesto de retirarse del estudio una vez que tuvo una participación inicial.

2. Hipersensibilidad al sildenafil

3. Ceguera por neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica

3.4 Técnicas de medición diagnósticas utilizadas

Ecocardiografía: las mediciones ecocardiográficas se obtendrán por un ecocardiografo-

doppler bidimensional dotado de imagen de segundo armónico (Philps 5500) que

manejara un único operador con experiencia y formación en ecocardiografía.

25

El cálculo de la presión arterial pulmonar se basa en la velocidad pico del flujo de

regurgitación tricuspídea. La ecuación simplificada de Bernoulli describe la relación de la

velocidad de regurgitación tricuspídea y el gradiente de presión pico de regurgitación

tricuspídea = 4 × (velocidad de regurgitación tricuspídea). Esta ecuación permite calcular

la presión sistólica de la AP teniendo en cuenta la presión auricular derecha: la presión

sistólica de la AP = gradiente de presión de regurgitación tricuspídea + presión auricular

derecha calculada. La presión auricular derecha puede calcularse con el diámetro y la

variación respiratoria de la vena cava inferior, aunque a menudo se asume un valor fijo de

5 o 10 mmHg. Son comunes las sobrestimaciones de la presión sistólica de la AP en > 10

mmHg.

Prueba de marcha de los 6 minutos: Para realizar esta prueba se utilizó un cicloergómetro

supino, Trackmaster TMX425C, FullVision Inc, Newton, KS. El Test de Marcha en 6

minutos es una prueba simple que no requiere de conocimientos especiales ni de una

tecnología sofisticada para ser realizada. Se define como una prueba submáxima, ya que

provoca un estrés fisiológico que no demanda el máximo de la capacidad aeróbica de un

sujeto. Es considerada un buen indicador de la tolerancia al ejercicio y de la capacidad

aeróbica, proporciona una medida funcional global de la severidad de la enfermedad, la

respuesta a la terapia, y su pronóstico. Por esto, el 6MWT es valorado como un estimador

de la calidad de vida de los pacientes. Para la aplicación del Test no se requiere

entrenamiento especial del paciente, a diferencia de otras pruebas de esfuerzo, siendo de

fácil ejecución, bien tolerada, y más representativa de la capacidad funcional que otras

pruebas de ejercicio, ya que requiere un bajo costo energético en la ventilación. En este

Test se han determinado diversas variables que deben ser medidas en la realización de

esta prueba, tales como: DR (distancia recorrida) en el tiempo de aplicación del test, FC

(frecuencia cardiaca), SpO2 (saturación de oxigeno), PA (presión arterial) y SSF

(sensación subjetiva de fatiga). Algunos de estos deben ser medidos antes y después de

la aplicación del Test, para objetivar el efecto de la realización de un ejercicio submaximo

y determinar como responde el sujeto a ello.

Sildenafil: Se han descrito 7 isoenzimas para la fosfodiesterasa, el sildenafil tiene una

afinidad casi 4000 veces más que para la fosfodiesterasa 3, involucrada en el control de la

actividad cardiaca y casi 10 veces más que para la 6, la especificidad de un inhibidor

26

selectivo esta en relación con los límites de su concentración tisular, tornándose en

inespecífico en dosis mayores. Las fosfodiesterasas son una familia de enzimas que

inactivan adenosin monofosfato cíclico y guanosin monofosfato cíclico, los segundos

mensajeros de la prostaciclina y NO. Tienen diferente distribución en el organismo, y

diferente afinidad de sustratos; la fosfodiesterasa 5 (PDE5) está distribuida en el tejido

pulmonar, por lo tanto su inhibición incrementará el efecto de prostaciclina y NO sobre los

efectos vasculares pulmonares. La inhibición de PDE5 incrementa los efectos

vasodilatadores del NO en la PAH y previene la degradación de monofosfato de cGMP,

esto promueve la relajación vascular del músculo liso e incrementa el flujo sanguíneo.

El sildenafil se absorbe por vía oral, se libera fácil y rápidamente en ayunas, alcanza

concentraciones plasmáticas máximas en 30 a 120 minutos, su ingesta con alimentos con

alto contenido graso reduce su absorción en 29%. Su metabolito activo, sildenafil, circula

ligado a las proteínas plasmáticas en el 96%. No se acumula en dosis únicas diarias, su

vida media es de 4-5 horas. Es biotransformado por el citocromo P450, en especial por las

isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9. El principal lugar de biotransformacion es el hígado. El

80% de la dosis se excreta en las deposiciones como metabolitos y el 13 % en la orina. En

insuficiencia renal moderada 50 mg no se altera, en cirrosis hepática la depuración se

redujo a un valor en plasma 47% mayor.

Poblaciones especiales: Paciente geriátrico. Este grupo de pacientes observan menor

velocidad de eliminación, con concentraciones plasmáticas aproximadamente 40%

mayores que voluntarios sanos jóvenes.

Insuficiencia renal. Cuando existe disminución de la depuración de creatinina < 30 mL/min

se reduce la eliminación renal de la droga, con incremento en la concentración máxima de

la misma.

Insuficiencia hepática. Existe reducción del metabolismo de la droga en pacientes con

insuficiencia hepática con escala de Child-Pug estadio A y B

En paciente con aclaramiento de creatinina <30 y cirrosis Child Pugh A y B se utilizaran

27

dosis de 25 mg de sildenafil, y se podrá incrementar la dosis en base a la eficacia y

tolerabilidad, ya que los niveles plasmáticos de sildenafil son de 3-8 veces mayores en

comparación con voluntarios sanos.

Perfil de seguridad, Contraindicaciones: Al igual que con otros inhibidores de la PDE5, el

citrato de sildenafil es seguro y efectivo en personas con trastornos cardiovasculares que

no reciben nitritos, como en los que se emplean regímenes con múltiples drogas para el

manejo de la hipertensión, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, otros

agentes empleados para los trastornos cardiovasculares y en los diabéticos. La efectividad

del sildenafil en pacientes que lo reciben por hasta cinco años ha sido demostrada, con

eficacia y seguridad continua, sin indicios de pérdida de efectividad o de taquifilaxia.

Sildenafil incrementa la probabilidad de hipotensión arterial durante el uso concomitante

con nitratos, esto debido al efecto sobre su acción sobre la vía NO/cGMP, y su utilización

en pacientes con estos medicamentos está contraindicado. El uso de sildenafil en

pacientes con administración crónica de amlodipino disminuye adicionalmente 8 mmHg la

tensión arterial.

3.5 Normas éticas

El estudio se llevó a cabo previo a la aprobación del protocolo por parte del Comité de

Ética del Hospital Carlos Andrade Marín.

En esta investigación se tomarón los principios de la Declaración de Helsinki de la

Asociación Médica Mundial. Principios éticos para las investigaciones médicas en seres

humanos. 59ª Asamblea General, Seúl, Corea, octubre 2008. Los principios de la

Introducción 6, 7, 10, además de los Principios para toda investigación médica 14, 15, 21,

24, así como los Principios aplicables cuando la investigación médica se combina con la

atención médica 31 y 33.

Introducción

6. En investigación médica en seres humanos, el bienestar de la persona que participa en

la investigación debe tener siempre primacía sobre todos los otros intereses.

7. El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es comprender las

causas, evolución y efectos de las enfermedades y mejorar las intervenciones preventivas,

28

diagnósticas y terapéuticas (métodos, procedimientos y tratamientos). Incluso, las mejores

intervenciones actuales deben ser evaluadas continuamente a través de la investigación

para que sean seguras, eficaces, efectivas, accesibles y de calidad.

10. Los médicos deben considerar las normas y estándares éticos, legales y jurídicos para

la investigación en seres humanos en sus propios países, al igual que las normas y

estándares internacionales vigentes.

Principios para toda investigación médica

14. El proyecto y el método de todo estudio en seres humanos debe describirse

claramente en un protocolo de investigación. Este debe hacer referencia siempre a las

consideraciones éticas que fueran del caso y debe indicar cómo se han considerado los

principios enunciados en esta Declaración.

15. El protocolo de la investigación debe enviarse, para consideración, comentario,

consejo y aprobación, a un comité de ética de investigación antes de comenzar el estudio.

Este comité debe ser independiente del investigador, del patrocinador o de cualquier otro

tipo de influencia indebida.

21. La investigación médica en seres humanos sólo debe realizarse cuando la importancia

de su objetivo es mayor que el riesgo inherente y los costos para la persona que participa

en la investigación

24. En la investigación médica en seres humanos competentes, cada individuo potencial

debe recibir información adecuada acerca de los objetivos, métodos, fuentes de

financiamiento, posibles conflictos de intereses, afiliaciones institucionales del

investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e incomodidades derivadas del

experimento y todo otro aspecto pertinente de la investigación. Después de asegurarse de

que el individuo ha comprendido la información, el médico u otra persona calificada

apropiadamente debe pedir entonces, preferiblemente por escrito, el consentimiento

informado y voluntario de la persona.

Principios aplicables cuando la investigación médica se combina con la atención

médica

31. El médico puede combinar la investigación médica con la atención médica, sólo en la

medida en que tal investigación acredite un justificado valor potencial preventivo,

diagnóstico o terapéutico y si el médico tiene buenas razones para creer que la

29

participación en el estudio no afectará de manera adversa la salud de los pacientes que

toman parte en la investigación.

33. Al final de la investigación, todos los pacientes que participan en el estudio tienen

derecho a ser informados sobre sus resultados y compartir cualquier beneficio, por

ejemplo, acceso a intervenciones identificadas como beneficiosas en el estudio o a otra

atención apropiada o beneficios.

3.6 Análisis de datos

Para el análisis de datos se utilizó el ARM, Modelo de Análisis lineal de la Regresión. Este

análisis estadístico ajusta, en primer lugar, la recta de regresión de cada grupo (control y

tratamiento). La diferencia de las intercepciones de ambas líneas de regresión en el punto

de corte es la medida del efecto de tratamiento. Así, asumiendo el modelo de la ecuación

y que el tratamiento es efectivo, cabe esperar que las dos rectas de regresión tengan igual

pendiente, (1) y que el parámetro 2 asociado a la variable dummy sea distinto de cero.

En caso contrario (2=0), una sola línea de regresión une el grupo control y el de

tratamiento y, en consecuencia, se concluye que la intervención no es eficaz.

Para que el modelo de la ecuación sea válido, debe asumirse que las pendientes de las

rectas de regresión son paralelas. Por el contrario, se tendría que introducir un factor que

recoja la interacción XT. Esta nueva variable permite verificar el supuesto de

homogeneidad de las pendientes. Cuando existe interacción, el efecto del tratamiento

varía para los distintos valores de la variable antes. Un ejemplo de interacción XT sería el

caso de una pendiente más pronunciada en el grupo de tratamiento. Ello significa que los

sujetos con puntuaciones altas en la covariable se benefician en mayor medida del

tratamiento que los que puntúan bajo.

Adicionalmente se determinó la significación estadística de los cambios encontrados entre

las medidas de los dos grupos, calculando el nivel de probabilidad, nivel de significación p,

mediante la prueba estadística t de Student.

30

3,7 Recursos

Humanos

1. Médicos tratantes de la Unidad de Reumatología (2)

2. Médico Cardiólogo Ecocardiografista (1)

3. Licenciadas de Terapia Respiratoria (2) (Neumología)

4. Médico Postgradista de Medicina Interna (1)

Presupuesto y financiamiento

PRESUPUESTO DEL PROYECTO DE TESIS

ITEMS VALOR UNITARIO CANTIDAD VALOR TOTAL

Copias 0,02 2000 40

Horas Internet 0,5 300 150

Transporte 2,00 40 80

Artículos y equipos de oficina 1000

Impresión a colores 0,25 200 50

Impresión a B/N 0,12 1000 120

Anillados del proyecto de tesis 1,00 8 8

Empastado del proyecto de tesis 20,00 3 60

CD 3,00 3 9

Ecocardiograma 45,00 95 4275

TC6M 60,00 95 5700

Sildenafil 1,16 2000 2320

Llamadas telefónicas para citas de pacientes 1,00 100 100

Imprevistos 1000

TOTAL

14712

31

CAPÍTULO IV

RESULTADOS

32

4. RESULTADOS

4.1 Hipertensión pulmonar y Esclerosis sistémica

El tamizaje ecocardiográfico en la totalidad de pacientes que participaron (68 pacientes) el

63% (43 pacientes) presentaron una presión sistólica de la arteria pulmonar mayor a 34

mmHg, a diferencia del 37% (25 pacientes) que tuvieron cifras menores (normales) (ver

Gráfico 1). 22% (15 pacientes) mostraron una presión sistólica de la arteria pulmonar

mayor a 44 mmHg con diagnóstico probable de hipertensión pulmonar, mientras que 78%

(53 pacientes) tuvieron cifras menores a 45 mmHg (ver Gráfico 2). De los pacientes con

presión sistólica arterial pulmonar mayor a 34mmHg (43 pacientes), un 35% (15 pacientes)

tienen diagnostico probable de hipertensión pulmonar, presión sistólica arterial pulmonar

mayor de 44 mmHg (ver Gráfico 3).

63%

37%

Gráfico 1. Hipertensión sistólica arterial pulmonar mayor 34 mmHg y Esclerosis sistémica

HTP 43

N 25

Fuente: Sistema informático AS400. Hospital Carlos Andrade Marín. Elaborado por: González D. 2015

33

22%

78%

Gráfico 2. Hipertensión sistólica arterial pulmonar mayor 44 mmHg - Esclerosis sistémica

HTP 15

HTP 53

35%

65%

Grafico 3. Esclerosis sistémica y probable hipertensión pulmonar, presión sistólica arterial pulmonar mayor 44 mmHg

HTP 15

HTP 28



34

4.2 Respuesta clínica al tratamiento con sildenafil

Respuesta Clínica, Clase Funcional OMS, (CF), en pacientes con Hipertensión arterial

pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil. valores pre tratamiento CF

1 y post tratamiento CF 2, tanto en el grupo tratamiento (4 pacientes en clase funcional III

con mejoría subjetiva a clase funcional I, 8 pacientes en clase funcional II con mejoría a

clase funcional I. p ≤ 0,01) como en el grupo control, sin modificaciones, p = 0,16. (ver

Cuadro 1)

Cuadro 1. Respuesta Clínica, Clase Funcional OMS, (CF), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.

GR

UP

O T

RA

TAM

IEN

TO

Ac HC EDAD CF 1 CF 2

GR

UP

O C

ON

TRO

L

Ac HC EDAD CF 1 CF2

ANA 383682 46 A III I SCL70 809742 33 A I I

ACA 609111 73 A III I SCL70 783772 59 A II II

ACA 653037 64 A II I ACA 60893 64 A II II

ACA 968437 74 A II I ANA 917259 65 A II I

ANA 25643 73 A II I ANA 930072 48 A I I

ACA 140576 57 A II I ACA 1168172 46 A II I

ANA 326431 49 A III I ACA 52802 58 A I I

SCL70 875735 56 A II I ANA 578494 66 A II II

ANA 124772 58 A II I SCL70 983130 60 A II II

ACA 585296 73 A II I ACA 468654 43 A I I

ACA 382469 62 A II I ACA 1021892 69 A II II

SCL70 580992 41 A III I ACA 479069 53 A I I


35

Según el análisis lineal de regresión, previa a la confección de la correspondiente nube de

puntos se expresó lo siguiente: un efecto de tratamiento con mejoría de 0,3 Clase

Funcional (llave roja), diferencia de las intercepciones de ambas líneas de regresión (línea

negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto de corte (línea morada),

con pendientes de regresión paralelas. (ver Gráfico 4).

0,8

1,3

1,8

2,3

2,8

3,3

0,8 1,3 1,8 2,3 2,8

CF

PO

ST-T

RA

TAM

IEN

TO

CF PRE-TRATAMIENTO

X0

X

Y0

Y

C0

C

Lineal (X0)

Lineal (X)

Lineal (Y0)

Lineal (Y)

Lineal (C0)

Lineal (C)

PUNTO DE CORTE

GRUPO CONTROL GRUPO TRATAMIENTO

EFEC

TOTR

ATA

MIE

NTO

0

,3 C

F


Gráfico 4. Respuesta CF-sildenafil

36

Respuesta Clínica, Test Caminata 6 minutos, (TC6M), en pacientes con Hipertensión

arterial pulmonar y esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil. Valores pre

tratamiento TC6M 1 y post tratamiento TC6M 2, tanto en el grupo tratamiento (9 pacientes

con mejoría de la distancia recorrida en metros durante 6 minutos y 3 pacientes con

disminución de su funcionalidad. p = 0,06) como en el grupo control, sin modificaciones, p

= 0,75. (ver Cuadro 2)

Cuadro 2. Respuesta Clínica, Test Caminata 6 minutos, (TC6M), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.

GR

UP

O T

RA

TAM

IEN

TO

Ac HC EDAD TC6M 1 TC6M 2

GR

UP

O C

ON

TRO

L

Ac HC EDAD TC6M 1 TC6M 2

ANA 383682 46 A 351 88 SCL70 809742 33 A 427 428

ACA 609111 73 A 363 482 SCL70 783772 59 A 384 387

ACA 653037 64 A 326 480 ACA 60893 64 A 391 390

ACA 968437 74 A 185 225,5 ANA 917259 65 A 372 374

ANA 25643 73 A 329 331 ANA 930072 48 A 469 469

ACA 140576 57 A 335 352 ACA 1168172 46 A 505 506

ANA 326431 49 A 186 285 ACA 52802 58 A 440 438

SCL70 875735 56 A 425 440,5 ANA 578494 66 A 192 198

ANA 124772 58 A 356 393 SCL70 983130 60 A 347 345

ACA 585296 73 A 382,5 372 ACA 468654 43 A 605 603

ACA 382469 62 A 408,5 332 ACA 1021892 69 A 369 365

SCL70 580992 41 A 310,5 358 ACA 479069 53 A 375 376


37


puntos se expresó lo siguiente: un efecto de tratamiento con mejoría de 40 metros en el

Test de caminata de 6 minutos (llave roja), diferencia de las intercepciones de ambas

líneas de regresión (línea negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto

de corte (línea morada), con pendientes de regresión paralelas. (ver Gráfico 5).

180,00

230,00

280,00

330,00

380,00

430,00

480,00

530,00

580,00

150,00 250,00 350,00 450,00 550,00

TC6

M P

OST

-TR

ATA

MIE

NTO

TC6M PRE - TRATAMIENTO

X0

Y0

C0

X1

Y1

C1

Lineal (X0)

Lineal (Y0)

Lineal (C0)

Lineal (X1)

Lineal (Y1)

Lineal (C1)

EFEC

TOTR

ATA

MIE

NTO

4

0 M

TS


PUNTO DE CORTE


Gráfico 5. Respuesta TC6M-sildenafil

38

4.3 Respuesta ecocardiográfica al tratamiento con sildenafil

Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica arterial pulmonar, (PSAP), en pacientes

con Hipertensión pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil. Valores

pre tratamiento PSAP 1 y post tratamiento PSAP 2, tanto en el grupo tratamiento (En

todos los pacientes, 12, descenso de las cifras de PSAP en mmHg, p = 0,0001) como en

el grupo control, sin modificaciones, p = 0,67. (ver Cuadro 3)

Cuadro 3. Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica arterial pulmonar, (PSAP), en pacientes con Hipertensión pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con

sildenafil.

GR

UP

O T

RA

TAM

IEN

TO

Ac HC EDAD PSAP 1 PSAP 2

GR

UP

O C

ON

TRO

L

Ac HC EDAD PSAP 1 PSAP 2

ANA 383682 46 A 96 77 SCL70 809742 33 A 43 43

ACA 609111 73 A 96 78 SCL70 783772 59 A 43 43

ACA 653037 64 A 68 40 ACA 60893 64 A 43 43

ACA 968437 74 A 59 43 ANA 917259 65 A 42 43

ANA 25643 73 A 54 43 ANA 930072 48 A 41 40

ACA 140576 57 A 53 43 ACA 1168172 46 A 39 40

ANA 326431 49 A 50 43 ACA 52802 58 A 39 38

SCL70 875735 56 A 47 43 ANA 578494 66 A 39 39

ANA 124772 58 A 47 32 SCL70 983130 60 A 38 39

ACA 585296 73 A 46 33 ACA 468654 43 A 38 38

ACA 382469 62 A 46 45 ACA 1021892 69 A 38 38

SCL70 580992 41 A 45 37 ACA 479069 53 A 38 38


39


puntos se expresó lo siguiente: un efecto neto del tratamiento de 9 mmHg (llave roja),

sobre la presión sistólica arterial pulmonar, diferencia de las intercepciones de ambas



30

40

50

60

70

80

30 40 50 60 70 80 90 100

PSA

P P

OST

-TR

ATA

MIE

NTO

PSAP PRE-TRATAMIENTO

X0

X

C

C0

Y0

Y

Lineal(X0)Lineal (X)

Lineal (C)

Lineal(C0)Lineal(Y0)Lineal (Y)

GRUPO TRATAMIENTOGRUPO CONTROL

PUNTO DE CORTE

EFEC

TOTR

ATA

MIE

NTO

9m

mH

g


Gráfico 6. Respuesta PSAP-sildenafil

40

Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica ventrículo derecho, (PSVD), en

pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con

sildenafil. Valores pre tratamiento PSVD 1 y post tratamiento PSVD 2, tanto en el grupo

tratamiento (En todos los pacientes, 12, descenso de las cifras de PSVD en 9 mmHg, p =

0,001) como en el grupo control, sin modificaciones, p = 0,58. (ver Cuadro 4)

Cuadro 4. Respuesta Ecocardiográfica, Presión sistólica ventrículo derecho, (PSVD), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento

con sildenafil.

GR

UP

O T

RA

TAM

IEN

TO

Ac HC EDAD PSVD 1 PSVD 2

GR

UP

O C

ON

TRO

L

Ac HC EDAD PSVD 1 PSVD 2

ANA 383682 46 A 86 67 SCL70 809742 33 A 25 25

ACA 609111 73 A 81 63 SCL70 783772 59 A 38 38

ACA 653037 64 A 58 35 ACA 60893 64 A 38 38

ACA 968437 74 A 45 38 ANA 917259 65 A 37 37

ANA 25643 73 A 39 33 ANA 930072 48 A 36 35

ACA 140576 57 A 48 38 ACA 1168172 46 A 34 34

ANA 326431 49 A 35 33 ACA 52802 58 A 34 33

SCL70 875735 56 A 42 38 ANA 578494 66 A 34 34

ANA 124772 58 A 37 27 SCL70 983130 60 A 33 33

ACA 585296 73 A 31 28 ACA 468654 43 A 33 33

ACA 382469 62 A 41 40 ACA 1021892 69 A 33 33

SCL70 580992 41 A 39 32 ACA 479069 53 A 28 29


41


puntos se expresó lo siguiente: un efecto neto del tratamiento de 9 mmHg (llave roja)

sobre la presión sistólica ventricular derecha, diferencia de las intercepciones de ambas



20

30

40

50

60

70

80

90

20 40 60 80

PSV

D P

OST

-TR

ATA

MIE

NTO

PSVD PRE-TRATAMIENTO

X0

X

Y0

Y

C0

C

Lineal (X0)

Lineal (X)

Lineal (Y0)

Lineal (Y)

Lineal (C0)

Lineal (C)

EFEC

TOTR

ATA

MIE

NTO

9 m

mH

g


PUNTO DE CORTE


Gráfico 7. Respuesta PSVD-sildenafil

42

Respuesta Ecocardiográfica, Diámetro diastólico ventrículo derecho, (DDVD), en

pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con

sildenafil. Valores pre tratamiento DDVD 1 y post tratamiento DDVD 2, tanto en el grupo

tratamiento sin cambios significativos en mm, p = 0,67) como en el grupo control, sin

modificaciones, p = 0,67. (ver Cuadro 5)

Cuadro 5. Respuesta Ecocardiográfica, Diámetro diastólico ventrículo derecho, (DDVD), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento

con sildenafil.

GR

UP

O T

RA

TAM

IEN

TO

Ac HC EDAD DDVD 1 DDVD 2

GR

UP

O C

ON

TRO

L

Ac HC EDAD DDVD 1 DDVD 2

ANA 383682 46 A 49 50 SCL70 809742 33 A 28 28

ACA 609111 73 A 42 39 SCL70 783772 59 A 29 29

ACA 653037 64 A 42 39 ACA 60893 64 A 25 25

ACA 968437 74 A 38 35 ANA 917259 65 A 28 28

ANA 25643 73 A 31 30 ANA 930072 48 A 28 27

ACA 140576 57 A 31 38 ACA 1168172 46 A 27 27

ANA 326431 49 A 30 30 ACA 52802 58 A 27 27

SCL70 875735 56 A 32 31 ANA 578494 66 A 26 28

ANA 124772 58 A 32 31 SCL70 983130 60 A 28 28

ACA 585296 73 A 26 26 ACA 468654 43 A 28 28

ACA 382469 62 A 29 29 ACA 1021892 69 A 28 28

SCL70 580992 41 A 27 27 ACA 479069 53 A 27 27


43


puntos se expresó lo siguiente: sin efecto del tratamiento (flecha roja) sobre el diámetro

diastólico ventricular derecho, diferencia de las intercepciones de ambas líneas de

regresión (línea negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto de corte

(línea morada), con pendientes de regresión sobrepuestas. (ver Gráfico 8).

20

25

30

35

40

45

50

55

20 25 30 35 40 45 50 55

DD

VD

PO

ST-T

RA

TAM

IEN

TO

DDVD PRE-TRATAMIENTO

X0

X

Y0

Y

C0

C

Lineal (X0)

Lineal (X)

Lineal (Y0)

Lineal (Y)

Lineal (C0)

Lineal (C)

EFEC

TOTR

ATA

MIE

NTO

SIN

CA

MB

IOS

PUNTO DE CORTE



Gráfico 8. Respuesta DDVD-sildenafil

44

Respuesta Ecocardiográfica, Excursión sistólica del plano anular tricúspide, (TAPSE),

en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento

con sildenafil. Valores pre tratamiento TAPSE 1 y post tratamiento TAPSE 2, tanto en el

grupo tratamiento sin cambios significativos en mm, p = 0,15) como en el grupo control,

sin modificaciones, p = 0,33. (ver Cuadro 6)

Cuadro 6. Respuesta Ecocardiográfica, Excursión sistólica del plano anular tricúspide, (TAPSE), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post

tratamiento con sildenafil.

GR

UP

O T

RA

TAM

IEN

TO

Ac HC EDAD TAPSE 1 TAPSE 2

GR

UP

O C

ON

TRO

L

Ac HC EDAD TAPSE 1 TAPSE 2

ANA 383682 46 A 13 14 SCL70 809742 33 A 17 17

ACA 609111 73 A 20 21 SCL70 783772 59 A 19 19

ACA 653037 64 A 22 23 ACA 60893 64 A 18 18

ACA 968437 74 A 19 19 ANA 917259 65 A 19 18

ANA 25643 73 A 18 19 ANA 930072 48 A 20 20

ACA 140576 57 A 16 16 ACA 1168172 46 A 20 20

ANA 326431 49 A 14 16 ACA 52802 58 A 18 18

SCL70 875735 56 A 20 21 ANA 578494 66 A 16 16

ANA 124772 58 A 12 11 SCL70 983130 60 A 18 18

ACA 585296 73 A 20 18 ACA 468654 43 A 21 21

ACA 382469 62 A 18 22 ACA 1021892 69 A 23 23

SCL70 580992 41 A 18 18 ACA 479069 53 A 20 20


45


puntos se expresó lo siguiente: efecto del tratamiento, 0,3 mm (llave roja) sobre la

excursión sistólica en el plano anular tricúspide, diferencia de las intercepciones de ambas


de corte (línea morada), con pendientes de regresión discretamente separadas. (ver

Gráfico 9).

10

12

14

16

18

20

22

24

10 15 20 25

TAP

SE P

OST

-TR

ATA

MIE

NTO

TAPSE PRE-TRATAMIENTO

X0

X

Y0

Y

C0

C

Lineal (X0)

Lineal (X)

Lineal (Y0)

Lineal (Y)

Lineal (C0)

Lineal (C)

EFEC

TOTR

ATA

MIE

NTO

0,3

mm

GRUPO CONTROLGRUPO TRATAMIENTO

PUNTO DE CORTE


Gráfico 9. Respuesta TAPSE-sildenafil

46

Respuesta Ecocardiografica, Área aurícula derecha, (AAD), en pacientes con

Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.

Valores pre tratamiento AAD 1 y post tratamiento AAD 2, tanto en el grupo tratamiento sin

cambios significativos en cm2, p = 0,33) como en el grupo control, sin modificaciones, p =

0,33. (ver Cuadro 7).

Cuadro 7. Respuesta Ecocardiográfica, Área aurícula derecha, (AAD), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y Esclerosis sistémica post tratamiento con sildenafil.

GR

UP

O T

RA

TAM

IEN

TO

Ac HC EDAD AAD 1 AAD 2

GR

UP

O C

ON

TRO

L

Ac HC EDAD AAD 1 AAD 2

ANA 383682 46 A 41 41 SCL70 809742 33 A 15 15

ACA 609111 73 A 28 28 SCL70 783772 59 A 16 16

ACA 653037 64 A 24 24 ACA 60893 64 A 16 16

ACA 968437 74 A 21 21 ANA 917259 65 A 18 18

ANA 25643 73 A 31 31 ANA 930072 48 A 15 15

ACA 140576 57 A 19 19 ACA 1168172 46 A 16 16

ANA 326431 49 A 18 18 ACA 52802 58 A 16 16

SCL70 875735 56 A 18 18 ANA 578494 66 A 16 16

ANA 124772 58 A 25 25 SCL70 983130 60 A 15 15

ACA 585296 73 A 18 18 ACA 468654 43 A 16 16

ACA 382469 62 A 17 17 ACA 1021892 69 A 16 16

SCL70 580992 41 A 17 16 ACA 479069 53 A 16 16


47


puntos se expresó lo siguiente: sin efecto del tratamiento (flecha roja) sobre el área

auricular derecha, diferencia de las intercepciones de ambas líneas de regresión (línea

negra pre-tratamiento – línea verde post-tratamiento) en el punto de corte (línea morada),

con pendientes de regresión sobrepuestas. (ver Gráfico 10).

10

15

20

25

30

35

40

45

10 15 20 25 30 35 40 45

AA

D P

OST

-TR

ATA

MIE

NTO

AAD PRE-TRATAMIENTO

X0

X

Y0

Y

C

C0

Lineal (X0)

Lineal (X)

Lineal (Y0)

Lineal (Y)

Lineal (C)

Lineal (C0)

EFEC

TOTR

ATA

MIE

NTO

, SI

NC

AM

BIO

S


PUNTO DE CORTE


Gráfico 10. Respuesta AAD-sildenafil

48

CAPÍTULO V

DISCUSIÓN

49

Discusión

La prevalencia de hipertensión pulmonar medida por ecocardiografía se encuentra dentro

de rangos descritos en la literatura internacional, sin embargo tomando en cuenta

diferentes puntos de corte, existe una variación importante, desde un 63%, considerando a

todos aquellos pacientes con presión sistólica arterial pulmonar mayor de 34 mmHg,

discretamente por encima de las publicaciones a nivel mundial, hasta un 22%, tomando

en cuenta a aquellos con cifras mayores de 44 mmHg de presión sistólica arterial

pulmonar, con una mayor probabilidad diagnóstica de hipertensión pulmonar.

La respuesta subjetiva y objetiva de la capacidad de ejercicio en los pacientes con

hipertensión pulmonar y esclerosis sistémica, demostró una mejoría significativa, mayor en

el plano subjetivo, que traduce la eficacia del tratamiento con sildenafil, influenciada por

las comorbilidades osteoarticulares del paciente.

Los cambios ecocardiográficos fueron contundentes en cuanto a la variación de presión

sistólica arterial pulmonar y del ventrículo derecho, que nos permiten identificar la

adecuada respuesta inicial a los inhibidores de la 5 fosfodiesterasa, esto podría predecir

una mejor sobrevida a mediano y largo plazo, sin embargo las variables funcionales,

pronósticas, diámetro diastólico del ventrículo derecho, área auricular derecha y tiempo de

excursión sistólica del plano anular, no presentaron cambios a corto plazo, estos

parámetros funcionales podrían tener modificaciones con el mantenimiento de la terapia,

conociendo que el origen de la hipertensión arterial pulmonar está relacionada a su

enfermedad de base, la esclerosis sistémica, por lo tanto, parte del grupo 1 del Dana

Point, con indicación absoluta de tratamiento farmacológico a base de análogos de las

prostaglandinas, antagonistas de la endotelina e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5.

La ecocardiografía nos brinda una herramienta útil y no invasiva en el diagnóstico y

seguimiento de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar, sin embargo el

diagnóstico definitivo es proporcionado por estudio hemodinámico, cateterismo cardiaco

derecho.

50

La principal limitación del presente estudio consistió en la pequeña muestra de pacientes

que participaron, en relación al tamaño poblacional de la enfermedad de base, Esclerosis

Sistémica, sin embargo muy relevante.

Se debe realizar estudios nacionales, que aumenten el número de pacientes beneficiarios

de tratamiento para establecer diferencias en nuestra población según diferentes dosis,

fármacos, combinaciones de estos y vigilancia a largo plazo, etc.

Adicionalmente debemos facilitar el manejo multidisciplinario (Reumatología, Cardiología,

Neumología, Medicina Interna, entre otras) para el seguimiento de esta enfermedad

autoinmune por su afectación sistémica que garantice un adecuado tratamiento.

51

CAPÍTULO VI

CONCLUSIONES – RECOMENDACIONES Y

LIMITACIONES

52

6.1 Conclusiones

La respuesta clínica al tratamiento de pacientes con Esclerosis sistémica e hipertensión

pulmonar tratados con sildenafil, tuvo una respuesta subjetiva estadísticamente

significativa, medida mediante la escala de clase funcional de la OMS. La respuesta

clínica objetiva, medida por el test de caminata de 6 minutos, nos expresó una respuesta

con significación estadística próxima, sujeta a las condiciones físicas osteoarticulares de

cada uno de los pacientes.

La respuesta ecocardiográfica, mostró cambios importantes con gran significación

estadística en las variables, presión sistólica arterial pulmonar y presión sistólica del

ventrículo derecho a las 12 semanas de tratamiento con sildenafil. En las restantes

variables obtenidas por ecocardiografía de naturaleza funcional, pronóstica, diámetro

diastólico ventricular derecho, excursión sistólica en el plano anular tricúspide y área

auricular derecha, no existió cambios estadísticamente significativos.

El tamizaje de hipertensión arterial pulmonar en pacientes con Esclerosis Sistémica, grupo

de alto riesgo en presentar hipertensión pulmonar del Grupo 1, proporcionó resultados

similares a las descripciones internacionales considerando diferentes puntos de corte de

presión sistólica arterial pulmonar.

53

6.2 Recomendaciones

1. Realizar prueba de tamizaje de hipertensión pulmonar a todo paciente con diagnóstico

reciente de Esclerosis Sistémica y seguimiento periódico según cifras obtenidas.

2. Agilizar el trámite administrativo para la realización de las pruebas de tamizaje.

3. Iniciar tratamiento de hipertensión arterial pulmonar y realizar pruebas de seguimiento

periódico para determinar cambios no únicamente hemodinámicos sino también

pronósticos, a mediano y largo plazo.

4. Realizar estudios hemodinámicos definitorios de hipertensión arterial pulmonar y

considerar las diferentes opciones terapéuticas disponibles mundialmente, para mejorar la

sobrevida de los pacientes que lo necesiten.

5. Facilitar el manejo multidisciplinario (Reumatología, Cardiología, Neumología, Medicina

Interna, entre otras) para el seguimiento de esta enfermedad autoinmune por su

afectación sistémica.

6. Disponer y proveer en las instituciones hospitalarias de los fármacos indicados para el

tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar del Grupo 1 (Inhibidores selectivos de la

fosfodiesterasa tipo 5, antagonistas de los receptores de la endotelina, y análogos de las

prostaglandinas)

7. Realizar estudios nacionales, que aumenten el número de pacientes beneficiarios de

tratamiento para establecer diferencias en nuestra población según diferentes dosis,

fármacos, combinaciones de estos, y vigilancia a largo plazo.

54

6.3 Limitaciones

La principal limitación del presente estudio consistió en la pequeña muestra de pacientes

que participaron, en relación al tamaño poblacional de la enfermedad de base, Esclerosis

Sistémica, sin embargo muy relevante.

Existió la salida del estudio de tres pacientes, una de ellas falleció antes de iniciar el

tratamiento, dos pacientes no terminaron el estudio, uno por voluntad propia, no tomó la

medicación y la otra paciente, tiene 9 años, en la que sus representantes legales

decidieron no continuar, la merma de estos 3 pacientes disminuyó aún más la muestra del

grupo tratamiento, en total 12 de 15 pacientes.

El pequeño tamaño muestral, 24 pacientes, 12 en el grupo tratamiento y 12 en el grupo

control, nos impidió utilizar otros tipos de análisis estadísticos compatibles con el presente

estudio.

55

REFERENCIAS

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58

Villalba W.O., Sampaio-Barros P.D., Pereira M.C., et al. Six-minute walk test for the evaluation of pulmonary disease severity in scleroderma patients. Chest 2007; 131:217-222.

59

ANEXOS

ANEXO A Clasificación actualizada de la hipertensión pulmonar

Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Respiratory Society (ERS) para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar, en colaboración con la International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar

60

ANEXO B Definiciones hemodinámicas de hipertensión pulmonar

Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Respiratory Society (ERS) para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar, en colaboración con la International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar

61

ANEXO C Criterios ecocardiográficos arbitrarios para calcular la presencia de HP

Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Respiratory Society (ERS) para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar, en colaboración con la International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar.

62

ANEXO D

Formulario pacientes esclerosis sistémica e hipertensión pulmonar

NOMBRE:…...…………………………………………… HC:………………...

EDAD:…………………………………………………… SEXO:……………..

RESIDENCIA:…………………………………………... CEL:…………….....

PROCEDENCIA………………………………………… TEL:..........................

NIVEL DE INSTRUCCIÓN…...……..…………………………………………….

EMPLEOS:..………………………………………………………………………..

DIAGNOSTICO:…………...…………………………………EDAD:……………

INMUNOLOGICOS:…………..…………………………………………………...

APP:………………………………………………..……………………………….

APF:…………………………………………...……………………………………

APQX:……………………………..……………………………………………….

ALERGIAS:………………..…………………..…………………………………..

HABITOS:………………………………..………………………………………...

MEDICAMENTOS:………..………………………………………………………

MOLESTIAS:……………..………………………………………………………..

EXAMEN FISICO: ..…………………………………………................................

…………………………………………………………...………………………….

EX GENERALES:…………………………..……………………………………..

ECOCARDIOGRAMA 1:…...…………………………..…………………………

TC6M 1:………………………..…………………………………………………..

SILDENAFIL…………..…………………………………………………………..

ECOCARDIOGRAMA 2:………………………………………………………….

TC6M 2...…………..……………………………………………………………….

OBSERVACIONES…..……………………………………………………………

63

ANEXO E1

Información para el paciente y consentimiento informado

¨Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con Hipertensión Pulmonar y

Esclerosis Sistémica tratados con sildenafil, atendidos en consulta externa de

Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre marzo 2014 y enero

2015¨

Tipo de documento: Información para el paciente y consentimiento informado

Basado en: Protocolo de Tesis febrero 2014

Fecha de emisión: Marzo 2014

No puede ser utilizado, divulgado, publicado o de otra forma revelado sin el

consentimiento previo y por escrito de su autor

Consentimiento informado e información para el paciente

Hospital Carlos Andrade Marín

Dr. Daniel González/ Marzo 2014

Página 1/12

Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con Hipertensión Pulmonar y

Esclerosis Sistémica tratados con sildenafil

Información para el paciente y consentimiento informado

64

ANEXO E2

NATURALEZA Y PROPOSITO DEL ESTUDIO DE INVESTIGACION

Este formato de consentimiento informado puede tener palabras que usted no

comprenda. Por favor pregunte a su doctor o personal del estudio para que le

expliquen cualquier palabra, término o información que usted no entienda.

Se lo invita a usted a participar por propia decisión en un estudio de investigación

de una propuesta de tamizaje diagnóstico e intervención terapéutica oportuna de

ser necesario con inhibidores selectivos de la 5 fosfosdiesterasa.

El propósito de esta investigación es Evaluar la respuesta clínica y

ecocardiográfica de la hipertensión pulmonar al tratamiento con sildenafil en

pacientes con Esclerosis Sistémica, con la finalidad determinar su

comportamiento y elaborar una serie de recomendaciones que contribuyan a

mejorar el diagnóstico y tratamiento precoz de las/los pacientes.

Este formato de consentimiento informado le explica a usted acerca de este

estudio, por favor lea la información cuidadosamente y discútalo con cualquier

persona que usted desee, estas pueden incluir un amigo, familiar o su médico de

cabecera. Si usted tiene preguntas o necesita que se le explique algo más

claramente, por favor pregúntele a su doctor del estudio o al personal del mismo

para que le respondan y usted quede satisfecho con tales respuestas.

Su participación en este estudio de investigación es voluntaria, usted puede

negarse a participar o puede dejar este estudio de investigación en cualquier

momento sin sufrir ninguna sanción y sin perder los beneficios que de todas

formas le corresponden.




Página 2/12

65

ANEXO E3

ANTECEDENTES

En Ecuador, al igual que en el resto del mundo se realiza el diagnóstico de varias

enfermedades del colágeno, entre ellas, la Esclerosis Sistémica mediante la

aplicación de los criterios del Colegio Americano de Reumatología y su

compromiso vascular y hemodinámico, la hipertensión pulmonar, a través de

ecocardiografía y cateterismo cardiaco. Esta asociación deteriora el estado de

salud y sobrevida de pacientes que la padecen.

La hipertensión arterial pulmonar es un estado hemodinámico y patofisiológico

definido como un aumento de la presión arterial pulmonar media ≥ 25 mmHg en

reposo, evaluada por el cateterismo cardiaco derecho, descrito en el 7 a 12% de

pacientes con esclerosis sistémica, es el segundo tipo más frecuente, después de la

hipertensión arterial pulmonar, originada por el remodelado vascular pulmonar.

Las características clínicas que expresan las/los pacientes con hipertensión

pulmonar son muy inespecíficas, su síntoma más frecuente es la disnea, también

pueden aparecer dolor torácico, y falla cardiaca derecha.

En pacientes con esclerosis sistémica, por ser una población de alto riesgo para

desarrollar hipertensión pulmonar, se deben realizar estudios periódicos,

tomándose como examen base el ecocardiograma para clasificar a las/los

pacientes que podrían beneficiarse de tratamiento farmacológico. Existen distintos

métodos de estimación de la cifra de presión en la arteria pulmonar con

ecocardiografía y, en general, existe una buena correlación, sin embargo no hay

una relación exacta con las cifras obtenidas mediante cateterismo cardiaco

derecho, ya que la ecocardiografía tiene tendencia a sobreestimar las presiones.




Página 3/12

66

ANEXO E4

La ecocardiografía permite el estudio etiológico de la hipertensión pulmonar en

los casos de enfermedad congénita y enfermedad de corazón izquierdo, aporta una

valiosa información sobre la gravedad y pronóstico de la hipertensión pulmonar y

puede controlar el resultado terapéutico.

Actualmente existen algunas alternativas terapéuticas como los antagonistas de

los receptores de endotelina, análogos de la prostaglandina e inhibidores

selectivos de la 5 fosfodiesterasa como el sildenafil.

Las fosfodiesterasas son una familia de enzimas que tienen diferente distribución

en el organismo, y diferente afinidad de sustratos; la fosfodiesterasa 5 está

distribuida en el tejido pulmonar y su inhibición, incrementa los efectos

vasodilatadores del óxido nítrico y previene la degradación de monofosfato de

cGMP, lo que promueve la relajación vascular del músculo liso e incrementa el

flujo sanguíneo.

La presencia de hipertensión pulmonar empeora el pronóstico de las/los pacientes

con esclerosis sistémica, aumentando la morbi-mortalidad, por lo cual la detección

precoz y el tratamiento con antagonistas de los receptores de endotelina, análogos

de las prostaglandinas e inhibidores selectivos de la 5 fosfodiesterasa, mejoran la

calidad de vida y supervivencia de las/los pacientes, desde 68% al año, 48% a los

3 años y 34% a los 5 años, en estudios descritos entre 1981-1985, a la actualidad

con tasas de supervivencia del 81% al año y del 64% a los 3 años.




Página 4/12

67

ANEXO E5

PROPÓSITO DEL ESTUDIO Y CONDUCTA

Al usted decidir participar de forma voluntaria en este estudio, usted se

compromete a concurrir a la Consulta Externa de Reumatología para la valoración

del estado de su enfermedad y además permitir realizar estudios de diagnósticos e

intervención terapéutica oportuna de ser necesaria, objetivo de este estudio.

Este es un estudio local que permitirá conocer la respuesta clínica y

ecocardiográfica en pacientes con Hipertensión Pulmonar y Esclerosis Sistémica

tratados con sildenafil, que incluirá a todos los pacientes con este último

diagnostico que acepten su participación voluntaria, atendidos en consulta externa

de Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre marzo y septiembre

del 2014

PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO

Antes de su inclusión al estudio, si usted desea participar de forma voluntaria en

este estudio, su médico le explicara el contenido de la investigación y le

proporcionará un ¨formulario de consentimiento informado e información para el

paciente¨. Usted tendrá la oportunidad y tiempo para leerlo con detenimiento y

consultarlo con algún familiar o su médico de cabecera.

Luego de su aceptación a participar voluntariamente en este estudio y de la firma

del documento de consentimiento, usted será sometido a una valoración clínica

global y de especialidades, como parte de la evaluación planificada del control de

la Esclerosis sistémica y su afectación orgánica, adicionalmente se le hará

preguntas sobre su historia médica.

Para el tamizaje de hipertensión pulmonar se realizará un ecocardiograma y para

valorar su capacidad funcional se realizará el test de caminata de los 6 minutos, de




Página 5/12

68

ANEXO E6

existir hipertensión pulmonar, solo en este caso, se indicara la administración de

sildenafil, medicamento de primera línea en su manejo y 12 semanas posteriores a

la instauración del tratamiento se realizarán, un nuevo ecocardiograma y test de

caminata de los 6 minutos para valorar la respuesta a la administración del

sildenafil.

El objetivo de este estudio es evaluar la respuesta clínica y ecocardiográfica de la

hipertensión pulmonar al tratamiento con sildenafil en pacientes con Esclerosis

Sistémica, con la finalidad determinar su comportamiento y elaborar una serie de

recomendaciones que contribuyan a mejorar el diagnóstico y tratamiento precoz

de las/los pacientes que la padecen.

RIESGOS Y MOLESTIAS

Durante la realización del ecocardiograma en general no se reportan

complicaciones, más que las molestias propias de la manipulación a nivel torácica

durante la ejecución del procedimiento.

Durante el test de caminata de los 6 minutos podría sentir cansancio siendo

asistido por personal entrenado en la realización de esta prueba.

En caso de recibir sildenafil usted podría presentar efectos adversos leves y

transitorios tales como cefalea, mareos, rubor facial, trastornos visuales, dispepsia.

Los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa tipo 5, sildenafil, tadalafil actúan

al disminuir el metabolismo de la monofosfato cíclico de guanosina, GMP(c), un

segundo mensajero que promueve la vasodilatación. Al igual que con otros

inhibidores de la PDE5, el sildenafil es seguro y efectivo en personas con

trastornos cardiovasculares que no reciben nitritos, como en los que se emplean

regímenes con múltiples drogas para el manejo de la hipertensión, inhibidores

selectivos de la recaptación de serotonina, otros agentes empleados para los

trastornos cardiovasculares y en los diabéticos.




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69

ANEXO E7

La efectividad del sildenafil en pacientes que lo reciben por hasta cinco años ha

sido demostrada, con eficacia y seguridad continua, sin indicios de pérdida de

efectividad o de taquifilaxia.

Sildenafil incrementa la probabilidad de hipotensión arterial durante el uso

concomitante con nitratos, esto debido al efecto sobre su acción sobre la vía

NO/cGMP, y su utilización en pacientes con estos medicamentos está

contraindicado. En pacientes con edad > 65 años, insuficiencia hepática, falla

renal (depuración de creatinina < 30 mL/min) o la utilización de medicamentos

inductores del citocromo P450 3A4, los niveles plasmáticos de sildenafil son de 3-

8 veces mayores en comparación con voluntarios sanos. A pesar de que los

niveles a las 24 h de su administración son menores a la concentración máxima

del mismo, este comportamiento se desconoce cuando se utilizan de forma

concomitante con nitratos. Similar a cualquier medicamento, debe observarse la

posibilidad de hipersensibilidad de los componentes del mismo.

En el caso de hipertensión arterial pulmonar, debe evaluarse la función miocárdica

(ventricular izquierda, valvular aórtica y mitral), ante la posibilidad de

desencadenar deterioro en la función cardiaca asociado a la reducción del CO y

resistencias vasculares sistémicas. En pacientes con limitada reserva funcional

cardiovascular, deben tomarse precauciones, como la actividad física, sexual y

aquellos eventos asociados con vasodilatación sistémica (exposición laboral y

recreativa a cambios de temperatura).

Deben monitorearse los niveles séricos de fármacos inductores de citocromo

P450, ya que pueden disminuir sus niveles séricos cuando se utilizan de forma

concomitante con sildenafil, así como el incremento de los niveles de este último.

La utilización de antirretrovirales (ritonavir), concomitante con sildenafil,

incrementa 11 veces los niveles de este último.




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70

ANEXO E8

La utilización concomitante de sildenafil y bloqueadores alfa incrementa el efecto

vasodilatador de los bloqueadores adrenérgicos en forma aditiva, esto a pesar de

mantenerse en control de la tensión arterial de forma crónica. Efecto similar debe

observarse cuando se utiliza con otro grupo de antihipertensivos, y en tal caso,

deberá emplearse la dosis mínima recomendada. El uso de sildenafil en pacientes

con administración crónica de amlodipino disminuye adicionalmente 8 mmHg la

tensión arterial.

Los efectos sobre la función plaquetaria de los inhibidores de fosfodiesterasa

aparentemente no incrementó el riesgo de sangrado en pacientes con úlcera

péptica activa. Tampoco incrementó el tiempo de sangrado cuando se empleó en

combinación con ácido acetilsalicílico. Sin embargo, estudios in vitro han

demostrado incrementar el efecto antiagregante plaquetario del nitroprusiato de

sodio durante su empleo concomitante. Su combinación con heparina tiene un

efecto aditivo en el incremento del tiempo de sangrado en modelos animales.

BENEFICIOS

Realizar los procedimientos diagnósticos permitirán detectar precozmente la

asociación de su enfermedad, esclerosis sistémica, a la hipertensión pulmonar y a

la vez indicar un tratamiento oportuno de primera elección como el sildenafil, que

mejorará su pronóstico, consiguiendo una mejoría importante de su capacidad

funcional en caso de estar mermada. El beneficio para la sociedad consiste en

elaborar una serie de recomendaciones que contribuyan a mejorar el diagnóstico y

tratamiento precoz de las/los pacientes que la padecen.

Por participar en este estudio usted no recibirá ningún pago ni compensaciones

por la visita a la consulta externa de Reumatología que usted realice como parte

del estudio.




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ANEXO E9

INFORMACION ADICIONAL

Se le comunicará a usted que de surgir nueva información relevante y usted

decidiera continuar en el estudio, se le solicitará que firme un nuevo

consentimiento informado.

Si por otro lado, usted decidiera retirarse del estudio o su médico considerará que

es de su mejor interés retirarlo del estudio, su médico le explicará las razones de

esta decisión y hará los arreglos necesarios para que su atención médica continúe

fuera del contexto de la investigación.

CONFIDENCIALIDAD

A menos que sea requerido por ley, el doctor del estudio, el equipo de

investigación, así como el Comité de Bioética tendrán acceso a los datos

confidenciales, los cuales no lo identificaran con su nombre, debido a la necesidad

de otorgar a esta partes acceso a esta información bajo su requerimiento, la

absoluta confidencialidad de sus datos no puede ser garantizada.

Los datos y resultados pueden ser revisados por las agencias arriba mencionadas,

sin embargo usted será identificado por sus iniciales y solamente por el número de

paciente. Su nombre no será identificado en ningún reporte o publicaciones

resultantes en este estudio.

PARTICIPACION VOLUNTARIA/ EXCLUSION

Su participación en este estudio es estrictamente voluntaria, usted puede decidir

no tomar parte o usted puede retirarse del estudio en cualquier momento sin

ninguna sanción o pérdida de los beneficios a los cuales usted está en sus derechos

en este centro de investigación.




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ANEXO E10

OBTENCION DE INFORMACION ADICIONAL

Usted tiene todo el derecho de realizar en cualquier momento, cualquier pregunta

concerniente a los riesgos potenciales y/o conocidos de su permanencia en este

estudio.

Si en cualquier momento usted tiene una pregunta concerniente a este estudio o si

usted experimenta alguna lesión relacionada con la realización del estudio

ecocardiográfico y test de caminata de 6 minutos en la investigación su médico

del estudio (por favor véase más adelante la dirección y teléfonos de contacto de

su médico) están disponibles para contestar cualquier pregunta.

Si usted tiene alguna pregunta en relación con sus derechos como paciente de

investigación, sobre sus procedimientos, riesgos y beneficios, por favor

comuníquese con:

Dr. Daniel David González Castillo. Celular: 0981474266.

Correo electrónico: [email protected]

No firme este formato a menos que usted haya tenido la oportunidad de realizar

preguntas y haya recibido respuestas satisfactorias a todos sus cuestionamientos.




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ANEXO E11

PAGINA DE FIRMAS

Título de protocolo: ¨Respuesta clínica y ecocardiográfica en pacientes con

Hipertensión Pulmonar y Esclerosis Sistémica tratados con sildenafil, atendidos

en consulta externa de Reumatología, del Hospital Carlos Andrade Marín, entre

marzo y septiembre del 2014¨

Yo________________________________ (nombre del paciente) reconozco que:

He leído atentamente la información contenida en este documento y se me

ha explicado la naturaleza, propósito, duración y posibles efectos del

estudio.

Se me ha explicado los potenciales riesgos y beneficios del estudio así

como los otros métodos de control y tratamientos disponibles.

Se me ha brindado el tiempo y la oportunidad de realizar preguntas acerca

del estudio. Todas mis preguntas han sido respondidas de manera

satisfactoria y con lenguaje comprensible para mí.

Se me entrega una copia firmada del documento ¨Información para el

paciente y consentimiento informado¨.

Yo doy mi consentimiento libremente para participar en esta investigación

como me ha sido descrito en este documento.

Confirmo que me han informado acerca de la compensación y/o

tratamiento disponible para mí, en caso de una lesión que se comprobara

esté relacionada con este estudio.

Declaro que comprendo que yo puedo dejar este estudio de investigación

en cualquier momento sin sufrir ninguna sanción y sin perder los

beneficios que de todas formas me corresponden.

Yo autorizo al libre acceso a la información sobre mi caso y se me ha

entregado un original completo debidamente firmado de este documento

como constancia de mi participación voluntaria en este estudio.




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________________________________ ______________ _______________

Nombre de paciente Firma Fecha

_________________________________ ______________ _______________

Representante legal (si corresponde) Firma Fecha

_________________________________ ______________ _______________

Investigador o su representante autorizado Firma Fecha

_________________________________ ______________ _______________

Testigo imparcial (Relación con el paciente) Firma Fecha




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CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES

ESCLEROSIS SISTEMICA E HIPERTENSION PULMONAR

CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES PARA LA OBTENCION Y PROCESAMIENTO DE INFORMACION

ACTIVIDADES Mar-May

Jun Jul Ago Sep Oct. Nov. Dic. Ene Responsable 2015

Aprobación de Protocolo de Tesis

HCAM x

HCAM

Reuniones con Asesor Metodológico y Director

de Tesis x x x x x x x x

Dr. Páez

x Dr. Villacis Dr. González

Trámite de aprobación de Protocolo de Tesis

ISP x x x x x x

UCE ISP

Selección de pacientes x Dr. González

Revisión de historias clínicas

x

Dr. González

Ecocardiograma

x x x x Dr. González

Dr. Peralta

Test de caminata de 6 minutos

x x x x

Dr. González

Sildenafil

x x x x x x Dr. González

Control de ecocardiograma

x x x Dr. González Dr. Peralta

Control de TC6M

x x x Dr. González

Obtención de resultados

x x

x x Dr. González

Análisis de la información

x Dr. González

Presentación de resultados

x Dr. González

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CURRICULO VITAE

Nombres y Apellidos: Daniel David González Castillo Cédula de identidad: 0924270846 Fecha de nacimiento: La Libertad, 14 marzo de 1985 Estudios y Títulos de Educación Superior: Instrucción Primaria: Escuela Mixta Particular N 3 “Comienzos”. La Libertad - Ecuador 1991-1996 Instrucción Secundaria: Colegio Fiscal “Guillermo Ordóñez Gómez”. Santa Elena - Ecuador 1997 - 2002 Instrucción Superior: Universidad de Guayaquil. Facultad de Ciencias Médicas. Escuela de Medicina. Guayaquil - Ecuador 2003 - 2010 Título: Médico General Principales cargos académicos: Premio Contenta 2010 Instructor ATLS 2012-2014 Principales cargos profesionales ejercidos: Interno Rotativo de Medicina, 2009-2010. Hospitales Junta de Beneficencia de Guayaquil. Médico Rural, 2010-2011. Hospital Básico El Triunfo Médico Postgradista Medicina Interna, Universidad Central del Ecuador 2012-2014. Hospital Carlos Andrade Marín, Hospital Eugenio Espejo, Hospital Enrique Garcés, Hospital Quito N1, Hospital Fuerzas Armadas, Hospital Pablo Arturo Suárez, Hospital Un Canto a la Vida, Hospital de Clínicas Pichincha Médico Internista, 2015, Hospital Federico Bolaños, IESS Milagro. Publicaciones: Castillo A, González D, et al. Mieloma Múltiple no secretor en testigo de Jehová. Reflexiones HEE; 2013: 14 (2): 52-54

Documents

RESPUESTA CLÍNICA Y ECOCARDIOGRÁFICA EN … · Respuesta Clínica, Test Caminata 6 minutos, (TC6M), en pacientes con Hipertensión arterial pulmonar y esclerosis sistémica post