IMUNOLOGIA RESUMO I

INTRODUÇÃO Reconhecer o próprio e não próprio. O sistema imune primariamente é o sistema de reconhecimento de agentes estranhos que se

apresentem no organismo.

BARREIRAS FÍSICAS A pele possui a queratina que é impermeabilizante e descama constantemente, retirando uma

provável carga de patógenos. As mucosas possuem uma flora específica que se desenvolve sem danos e mantem, por já estar

estabelecida e competir melhor, outros patógenos longe.

IMUNIDADE INATA Não é específica e não apresenta memória. É a imunidade que possuímos ao nascer. Ex: pele, enzima da saliva ou lágrimas a lisosina, o pH do estômago, o ato-reflexo do espirro, os

pelos e o muco da cavidade nasal. São chamados os fatores solúveis. Participam as três vias de ativação do complemento: via

clássica, MB-leticina e via alternativa. Todas finalizam na ativação dos fagócitos que vão opsonizar e/ou fagocitar o patógeno.

Inflamação É um elemento da imunidade inata. Trata-se da resposta a qualquer nível ou espécie de lesão

tecidual, seja interna externa, física, química, causada por patógeno ou lesão externa.

IMUNIDADE ADIQUIRIDA Só é encontrada nos VERTEBRADOS. É altamente específica, tem memória e precisa de uma

primeira sensibilização (contato com o agente) para ser ativada. Imunidade ativa: Houve um contato com o agente infeccioso. Imunidade passiva: É repassada de um organismo que a produziu, como o colostro ou o soro

anti-ofídico. Imunidade adotiva: transferência de células imunes de um indivíduo imunizado para um não

imunizado. Características da resposta imune adquirida

#especificidade: discernir entre moléculas diversas e responder apenas contra a requerida #adaptação: capacidade de reconhecer moléculas não vistas. #discernir o próprio do não próprio (doenças auto-imunes) #memória: capacidade de manter a resposta contra um patógeno conhecido.

Células envolvidas na resposta adquirida: São os linfócitos T, B e as células apresentadoras de antígenos.

#Ambos os sistemas funcionam integrados.#

PAMPS PADRÕES MOLECULARES ASSOCIADOS Á PATÓGENOS São moléculas de antígenos presentes nos patógenos e que as células do sistema imune vão

reconhecer.

Ex: os componentes da parede bacteriana, as moléculas características de vírus, proteínas de protozoários, fungos, etc...

Os Tl são as moléculas que fazem esse reconhecimento, cerca de 1 a 14 AA.

CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) Capazes de detectar células tumorais, cancerígenas, infectadas por vírus/bactérias.. As funções das células NK podem ser classificadas em três categorias:

#Citotoxicidade (destroem células próprias infectadas/doentes) #Secreção de Citosinas e quimiocinas (participam na inflamação e resposta imune) #Co-estimulação (amplificação da cascata imunológica)

TEORIA DA SELEÇÃO CLONAL

Postulados da teoria: 1. Linfócitos T e B possuem enorme variedade em suas especificidades antes de encontrarem o antígeno. 2. Os linfócitos possuem receptores em sua superfície que reconhecem o antígeno. 3. Cada linfócito possui receptores específicos para somente reconhecer o seu antígeno especifico. 4. Cada linfócito responde contra o antígeno com seus produtos específicos. 5. Os linfócitos reconhecem antígenos próprios e não montam uma resposta.

RESPOSTA IMUNE HUMORAL E CELULAR

São duas respostas distintas, a humoral e a celular. Os humores são os fluidos, a resposta no plasma e líquidos corpóreos é mediada principalmente

pelos linfócitos B, que produzem anticorpos. Os aticorpos são moléculas séricas com a capacidade de se ligarem individualmente a antígenos específicos.

A resposta celular ocorre principalmente a nível tecidual, mediada pelos linfócitos T. A ação dos linfócitos T é feita por diversos mecanismos: cooperação com os linfócitos B; efeitos citotóxicos (Tc); inflamação (TDTH); efeitos regulatórios (Ts); sinalização via citosinas.

DE ONDE VEM A DIVERSIDADE QUE A RESPOSTA IMUNE CONSEGUE ATINGIR?

O numero de antígenos os quais podem gerar uma resposta imune e de 106 a 107

ÓRGÃOS LINFÓIDES E ANTÍGENOS ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS OU CENTRAIS: onde ocorre a maturação das células (célula tronco -> célula progenitora de linfócitos). São eles: timo, burça de Fabrício e medula óssea. SECUNDÁRIOS: acontecem a proliferação e diferenciação funcional a partir das células progenitora. São eles: linfonodos, baço, agregados linfóides isolados (tonsilas e placas de peyer), tecido linfóide associado às mucosas (MALT), sistema imune cutâneo, outros. * os órgãos secundários se desenvolvem mais ou menos, através dos estímulos externos que recebem. *É o baço que realiza a filtragem sanguínea.

As células deixam a medula e vão colonizar o timo onde são maturadas, em linfócitos T, para reconhecer as moléculas de MHC e não reconhecer moléculas próprias. TIMO

GÂNGLIOS LINFÁTICOS

Distribuídos ao longo do sitema circulatório, apresentam linfócitos T e B e células apresentadoras de antígenos, as células dendríticas.

ZONA CORTICAL: linfócitos B, originam-se nos folículos.

ZONA PARA CORTICAL: linfócitos T e T auxiliador ZONA MEDULAR: células dendríticas (as

apresentadoras de antígenos), é nessa área que as células são conduzidas para a linfa.

As células prontas são atrídas pelo epitélio dos vasos que adentram nos gânglios. Eles passam para dentro do linfonodo. Lá chegam os antígenos que são digeridos pelas células dendríticas, elas passam essas moléculas (os polopeptídeos restantes da digestão do agente invasor) para o reconhecimento dos linfócitos T e B ao mesmo tempo. Quando as duas células são estimuladas elas são liberadas para a linfa ou sangue e vão tacar seu alvo.

BAÇO

Ele filtra antígenos na corrente

sanguínea. Sua constituição é em mais de 50% linfócitos T.

Divide-se em duas partes, a parte vermelha é onde passam os eritrócitos, recebe o nome de polpa vermelha. A porção branca é onde fica o centro germinativo e a parte intermadiária é o encontro das células.

ANTÍGENO É um conjunto de epítopes (as partes do agente invasor digeridas e apresentadas aos linfócitos).

A ESTRUTURA DOS VÍRUS é composta por ácido nucleico (AN), DNA ou RNA, recoberto por uma

camada protéica denominada de capsídeo. Este é composto por capsômeros, constituídos de sub-unidades protéicas. O conjunto AN + capsídeo forma o núcleo-capsídeo. Em algumas famílias de vírus, esta estrutura está completa e em outras existe ainda um envelope, cuja composição é similar à membrana da célula que lhe deu origem. Uma estrutura completa de vírus recebe a denominação de virion.

Os componentes químicos dos antígenos virais são basicamente, proteínas, glicídeos, glicoproteínas e lipoproteínas, sendo esta última presente no envelope.

As estruturas envelopadas geralmente possuem projeções cuja composição predominante são sacarídeos, ácido neuramínico e hemaglutininas. Estes antígenos, assessíveis, são responsáveis pela aderência da partícula viral aos receptores das células hospedeiras e quando neutralizadas por anticorpos, perdem a capacidade de infecta-las. AS BACTÉRIAS, assim como outros agentes corpusculares e vírus grandes, possuem uma diversidade razoável de antígenos. Muitos deles estão na superfície do corpo bacteriano, como flagelos e pili. São os denominados antígenos acessíveis, pois as células do sistema imune através de seus receptores específicos assim como os anticorpos, tem acesso direto, reagindo com eles imediatamente. Outros antígenos são os denominados inacessíveis, ou seja, estão localizados no interior do corpo bacteriano. Para que se tornem acessíveis, é necessário a intervenção do macrófago que é uma das células apresentadoras de antígeno (CAA). Após o processamento, estes antígenos serão apresentados pela molécula do sistema de histocompatibilidade principal classe II (MHC II).

Geralmente os antígenos acessíveis são os de maior importância, pois estão geralmente

associados com os mecanismos de aderência às células para possibilitar posterior colonização. Nos vírus, são responsáveis pela aderência a receptores da superfície celular, para a penetração, infecção e multiplicação nas células. E por estarem acessíveis, são os que primeiro induzem a resposta imune. Serão também os primeiros a serem atacados pelos anticorpos.

CARACTERÍSTICAS DE UM ANTÍGENO

IMUNOGENICIDADE: capacidade de gerar uma resposta imune. A imunogenicidade é a característica por excelência dos antígenos. Sempre que um Antígeno for imunogênico, automaticamente também é antigênico, ou seja, sempre que houver resposta imune, esta resposta reage com o Antígeno que lhe deu origem. São os antígenos completos.

ANTIGENICIDADE: tem que ser reconhecido pelo sistema imune. HAPTENOS: são moléculas pequenas demais de pouco peso molecular para que gerem uma

resposta imune. Quando associados à moléculas maiores são reconhecidos por resposta imune pré-formada, no entanto se associarem-se à outra molécula, não serão reconhecidos e o processo recomeça. São os antígenos incompletos. O baixo peso molecular está relacionado com a falta de imunogenicidade destas substâncias. Em algumas situações elas podem se ligar a outras moléculas

maiores, geralmente proteínas. Nesta forma, adquirem capacidade imunogênica. Num segundo contato, os anticorpos gerados reagem com a substância, mesmo estando purificada.

A penicilina é um exemplo típico. O fungo que a produz, o faz na forma impura que pode existir no ambiente (ambientes e alimentos mofados). Qualquer organismo que entrar em contato, acabará reagindo imunologicamente com este produto. Caso haja necessidade de tratamento com penicilina, mesmo purificada, esta provocará reação com a resposta formada, geralmente IgE, e um processo alérgico poderá ser observado, desde reações leves ao choque anafilático. CONCEITOS DE ANTÍGENO

DETERMINANTE ANTIGÊNICO OU EPÍTOPE: é a menor molécula/porção capaz de gerar uma resposta imune contra ela.

MOSAICO ANTIGÊNICO : o número de determinantes antigênicos que formam antígeno contra o agente invasor (quanto mais melhor).

DETERMINANTE ANTIGÊNICO DOMINANTE: é o que se apresenta em maior quantidade.

FATORES DE IMUNOGENICIDADE RELAÇÃO FILOGENÉTICA: quanto mais afastada a espécie em questão mais facilmente é montada a

resposta imune. A estrutura dos antígenos se tornam mais variadas e diferenciadas na medida em que as espécies se distanciam geneticamente. Quanto mais distante estiver um indivíduo de um outro, mais estranho será considerado seus antígenos e, portanto, mais imunogênico será ao seu receptor.

PESO MOLECULAR: Antígenos de baixo peso molecular não possuem a capacidade de induzir uma resposta imune e para que isso aconteça deverão estarem associados a moléculas de PM maior (Haptenos). Em regra geral, os Ag. deverão ter pesos moleculares acima de 10 mil Daltons.

COMPLEXIDADE MOLECULAR: o número de componentes diferentes. ACESSIBILIDADE: o loca em que se encontram deve ser acessível (ex: não pode ser no citoplasma ou

no núcleo). Como regra geral, os Ag. acessíveis são mais imunogênicos e geralmente são também imunodominantes.

ESTRUTURA FÍSICO-QUÍMICA: a composição química (proteínas, polissacarídeos, lipídeos ou combinações) e a estrutura física (a rigidez e a configuraçãoespacial) alteram a resposta. Por exemplo, a rigidez e a estrutura da proteína (secundária, terciária e quaternária), fazem da proteína um antígeno mais reativo.

ANTÍGENO LIVRE E PROCESSADO

D.A. CONFORMACIONAL (ANTG. LIVRE): Formado por aminoácidos de porções separadas justapostos após dobramento da molécula.

*quando o anticorpo é formado direto do antígeno, assim são miores as chances de ser efetivo. D.A. LINEAR (ANTG. PROCESSADO): Formado por uma seqüência linear de aminoácidos adjacentes. *o anticorpo é formado após a digestão do antígeno, as chances da seqüência apresentadas serem

inacessíveis ao anticorpo são maiores.

REAÇÕES CRUZADAS Epitopos idênticos ou semelhantes podem as vezes serem encontrados em moléculas

aparentemente não relacionadas. Como resultado, anticorpos dirigidos contra um antígeno, podem reagir com um outro antígeno não relacionado, fenômeno conhecido como reação cruzada. Reações cruzadas ocorrem por exemplo entre Brucella abortus e Iersinia enterocolitica, um microorganismo relativamente sem importância. Desde que se detecte animais infectados por B. abortus através da presença de anticorpos no soro, animais infectados por I. enterocolitica podem ser falsamente considerados positivos para B. abortus .Também observa-se entre carboidratos de grupos sangüíneos. Neste caso, o Pneumococus 14, compartilha dos mesmos antígenos que as hemáceas. Os Ags. A, B e O destas bactérias sensibilizam os recém-nascidos, não havendo resposta para o Ag do qual o recém-nascido é portador. Porém monta uma resposta contra os outros Ags, e aos 6 meses de idade, já é capaz de aglutinar hemáceas dos outros grupos. Outros microorganismos não patogênicos promovem igualmente respostas semelhantes. Este fato pode ocasionar problemas de diagnóstico sorológico.

ANTICORPOS, IMUNOGLOBULINA, GAMAGLOBULINA *Soro é o que resta do processo de coagulação sanguínea, ou seja, o plasma sem os fatores de coagulação (soro tem

principalmente albulmina α, β e γ). * Plasma é o que resta do sangue com anticoagulante centrifugado.

IGG

As Igs. são clivadas pelas enzimas proteolíticas, papaína e pepsina. A papaína cliva na altura das pontes dissulfídicas, dando origem a três fragmentos: duas

moléculas de Fab não ligados e um Fc ligado pelas pontes dissulfídicas. Como as cadeias leves estão ligadas às pesadas, as duas moléculas do Fab permanecem ativas e são capazes de reagir com o Ag.

A pepsina cliva abaixo das ligações dissulfídicas, dando origem a um Fab ligado pelas pontes. Entretanto o fragmento Fc. fica totalmente danificado, perdendo sua funcionalidade.

Este tratamento, principalmente com o uso da pepsina, visa diminuir o tamanho da molécula da Ig. reduzindo assim as respostas imunes contra elas, nos casos de uso de Anticorpos para tratamento (soroterapia). Estes tratamentos são muito comuns por mordidas de serpentes venenosas, tétano e raiva.

O desenho mostra uma representação gráfica da estrutura molecular de uma Ig. É composta de duas cadeias pesadas e por duas cadeias leves ligadas entre si por pontes dissulfídicas.

Um fragmento possui quatro domínios, dois nas porções variáveis e dois nas constantes, tanto das cadeias pesadas como das cadeias leves, localizadas após às ligações dissulfidicas. Este fragmento da Ig, é conhecido por Fab (Fragment antigen-binding: Fragmento de ligação com o Antígeno).

Um outro fragmento, abaixo das ligações dissulfídicas, é conhecido por Fc. (Fragment crystalline: Fragmento cristalizável). O domínio 2 tem por função receber a primeira molécula do complemento, enquanto o domínio 3 é responsável pela ligação com receptores em células.

Tanto as cadeias pesadas como as cadeias leves, formam pequenas alças ligadas por pontes dissulfídicas, conhecidas por Domínios.

Existem dois domínios nas porções variáveis em todas Igs., um em cada cadeia. A IgG e IgA possuem três domínios nas porções constantes de cada cadeia pesada, enquanto que a IgM e IgE possuem quatro domínios. PROPRIEDADES DA IMUNOGLOBULINAG:

FAB (FRAÇÃO QUE ADERE AO ANTÍGENO): porção que reconhece o antígeno, é a parte específica que se liga ao antígeno.

FC(FRAÇÃO CRISTALIZÁVEL): a propriedade biológica , é o que define a característica transplacentária. Essa imunoglobulina é capaz de passar pela membrana da placenta e varia nos diferentes grupos (mamíferos, primatas, aves). Além da propriedade de opsonização (amplifica o sinal para a fagocitose) e característica das alergias.

COMPOSIÇÃO:

A imunoglobulina tem 4 cadeias, 2L (leves) e 2H (pesadas). As cadeias unidas por uma ponte de hidrogênio e as unidas por ligação covalente de enxofre (S:S).

Os domínios são formações globulares e projetadas na molécula que protegem contra enzimas. O primeiro domínio da molécula varia conforme a especificidade, são 10Aas. A ligação das cadeias leves com as pesadas formada por ponte de hidrogênio, confere flexibilidade

nas “dobradiças” da molécula, que permite um ajuste ao antígeno. A molécula de IgG tem sido a Ig. mais estudada, por ter sido muito abundante, em função dos

estudos com linfoma múltiplo, um tumor do tecido linfóide (LB), onde as células produzem enormes quantidades de IgG. As Igs. de uma forma geral, pousem os mesmos componentes: *Duas cadeias pesadas ligadas por duas pontes dissulfídicas; *Duas cadeias leves ligadas às cadeias pesadas, também por pontes dissulfídicas. Nesta região estão situadas duas moléculas de cisteína, que fornecem o enxofre (S) para essas ligações. *Um fragmento cristalizável (Fc), constituído somente por cadeias pesadas, na região do terminal corboxílica (COOH); *Dois fragmentos de ligação com o Antígeno (Fab),compostos de dois domínios constantes das cadeias pesadas e leves e dois domínios da cadeia pesada e leve variáveis. Nesta região situam-se os sítios combinatórios compostos por um domínio terminal aminado (NH2) da cadeia pesada e cadeia leve (porção variável HV e LV) . *As IgG e IgM, possuem uma região, denominada de região da dobradiça, com prevalência de prolina, que como o nome indica confere flexibilidade para estas duas classes de Igs. Igualmente estas Igs.

possuem carbohidratos nos domínios CH2 , local de reação da primeira molécula do complemento (C1q).

O Fab é constituído por duas porções das cadeias pesadas e de toda cadeia leve, ligadas por pontes dissulfídicas. Tanto a cadeia leve como a pesada contribuem com um domínio constante e um variável.

Os domínios variáveis constituem o local de reconhecimento e de reação com o antígeno. Ou seja, sua síntese depende de genes selecionados na idade fetal, e com especificidade para cada antígeno. Isto quer dizer que cada linfócito produz uma Ig. específica para um único antígeno. As porções constantes, como o nome diz, para a mesma Ig. a estrutura é a mesma para cada indivíduo.

A PORÇÃO VARIÁVEL:

Existem áreas na porção variável, em 3 locais específicamente, onde ocorre um variação de Aas. O encaixe antígeno-anticorpo tem que ser adequado pois a ligação é de baixa energia e não é

covalente.

IMUNOGLOBULINA DE MEMBRANA A imunoglobulina é o receptor que está na membrana dos

linfócitos B. É uma imunoglobulina monomérica, M ou D. Existem imunoglobulinas , as α e β que estão ancoradas na membrana, ligadas à imunoglobulinas formam o complexo de ativação do linfócito.

A CLASSE DAS IMUNOGLOBULINAS É a porção Fc da cadeia pesada. As imunoglobulinas (Ig) são classificadas

segundo a estrutura dos polipeptídeos de sua cadeia pesada. São conhecidas cinco classes: Alfa (IgA), Delta (IgD), Épsilon (IgE), Gama (IgG) e Mü (IgM).

Todas elas são constituídas de duas cadeias pesadas (CH) e de duas cadeias leves (CL), ligadas entre si por pontes dissulfídicas. As cadeias leves podem ainda ter a estrutura kapa ou lambda. Somente uma delas pode participar da estrutura completa da Ig.

A IgM e a IgA, são as únicas Igs. capazes de polimerizar. A IgM, geralmente um pentâmero ligado por uma cadeia J. A IgA secretora (IgAs.) é a mais importante IgA. Secretada como um dímero ligado por uma cadeia J e após recebe uma peça secretora.

*A presença de Igδ diz-se que o linfócito é maduro.

TRADUÇÃO DA PORÇÃO VARIÁVEL Os pseudogenes, são aleatóriamente seqüenciados e combinados, formando uma gama quase

infinita de combinações polipeptídicas, o que dá a capacidade de reconhecer um número incrível de antígenos.

IMUNOGLOBULINAS IGM

Baixa especificidade e interação fraca com antígeno. É a primeira a ser produzida em fetos e é por excelência a imunoglobulina da resposta primária. Apresenta-se na forma de pentâmero por causa da proteína J (junction), que liga os monômeros.

Devido a essa estrutura é a mais pesada. Sua forma é de disco, plana. Por possuir um alto peso molecular, forma com o Ag. macromoléculas, que tendem a precipitar, facilitando ainda mais a fixação do complemento e fagocitose. Portanto, como a IgG., promove a opsonização dos antígenos, principalmente bactérias.

Por ser um pentâmero, tem 10 sítios de ligação com o antígeno, mas por ser rígida faz apenas 2 ou 3 ligações. Embora tenha especificidade para o antígeno, não possui, entretanto muita avidez por ele, pois seus pontos de ligação com o antígeno não são muito eficientes. Assim sendo, esta Ig. quando reage com o Ag., tem baixa capacidade de neutralização. Entretanto promove o estímulo de outros mecanismos de defesa, que irão potencializar sua ação. A aglutinação favorece a fagocitose assim como a fixação de complemento é mais eficiente, considerando os dez domínios (CH2) das cadeias pesadas, responsáveis pela fixação de C1q.

Em diagnósticos, altas doses de IgM, indicam a fase inicial da infecção. Encontrada principalmente circulante no sangue e em mucosas (difícil cirulação por sua forma e

peso molecular).

IGG A IgG é a imunoglobulina de maior concentração no soro, em todas espécies animais ( em média

75% sobre todas Igs.). Está classificada em 4 sub classes: a IgG1; IgG2; IgG3 e IgG4. Destas a IgG1 é a mais abundante na corrente circulatória e nos líquidos intersticiais e é a que fixa complemento, pela via clássica com mais eficiência, sendo necessário para isso, a proximidade de no mínimo duas moléculas próximas uma da outra. Nos bovinos e ovinos também atua nas superfícies das mucosas, conferindo proteção local, juntamente com a IgAs.

É a imunoglobulina da resposta secundária (em relação à liberação da IgM) e sua presença é fundamental para neutralização de toxinas e para precipitação de antígenos alérgenos, evitando que estes cheguem às IgEs. fixadas em mastócitos. Na medida em que a maturidade da resposta imune evolui, maior será a avidez da IgG pelo antígeno. Isto ocorre após a resposta secundária.

Apresenta uma vida útil de 23 dias. Tem alta especificidade. É necessária uma dupla para ativação do complemento.

Ela é responsável pela imunidade passiva. Tem mobilidade e apresenta importante papel na opsonização (ativação do sinal pra fagocitose).

Na defesa contra as toxicoses e viroses é de grande eficiência na neutralização das toxinas e partículas virais, não necessitando do auxílio de outros mecanismos de auxílio de defesa.

IGA

Dentre as IgA, a IgA secretora (IgAs.) é a de maior importância. Sua estrutura molecular se assemelha à IgG, pois também é composta de duas cadeias pesadas e duas leves, ligadas por pontes dissulfídicas. Possui também três domínios na porção constante da cadeia pesada.

A IgAs. é a principal imunoglobulina das mucosas. Porém sua atuação maior ocorre a nível intestinal e respiratório. Também atua nas mucosas do trato genital, ocular e naso-faríngeo.

A IgAs., no entanto é composta de duas unidades monoméricas (dímero) ligadas por uma cadeia J e pontes sulfídicas. Como esta imunoglobulina está em maiores concentrações a nível intestinal, ela precisa estar estabilizada e resistir à ação das enzimas proteolíticas intestinais. Para tanto possui uma Peça Secretora ou proteína S, que lhe confere tal estabilidade, ela é secretada pelas células epiteliais das mucosas. Os sítios combinatórios permanecem livres para interagir com seu antígeno específico.

Baixa ativação do complemento, mas atua em conjunto com a enzima lizosima (proteolítica de parede bacteriana). Linfócitos B que geralmente circulam nas regiões da submucosa pulmonar ou intestinal, ou outra mucosa, são ativados por seus antígenos específicos. Quando nos gânglios da rede mesentérica, proliferam e formam os clones sintetizadores da IgAs. Esta é liberada pelo plasmócito já com as duas unidades monoméricas ligadas por uma cadeia J e pontes dissulfídicas. Esta estrutura ultrapassa então as células epiteliais glandulares que lhe conferem uma glico-proteína conhecida como Peça Secretora. Quando estiver na luz intestinal, resistirá ao ataque das enzimas proteolíticas. IGE

Encontrada normalmente em baixa concentração. A IgE possui um domínio a mais na cadeia pesada (CH4)

que tem por função ligar-se à células (mastócitos, basócitos e eosinófilos) sobrevivendo por dias e ativando-o. É estimulada por antígenos específicos e nesse caso são os denominados alérgenos. A IgE, assim como a IgAs não possui capacidade de fixar complemento.No mais, mantém a mesma estrutura geral das imunoglobulinas.

Participa do processo de degranulação dos mastócitos; Ativa nas parasitoses e antígenos alergenos em geral; Principal anticorpo envolvido na reação de

hipersensibilidade tipo I , a alergia (reposta anafilática).

ÓRGÃOS LINFÓIDES

TIMO É o local de seleção das células: a célula passa pelo processo estimulativo para tornar-se

funcional (educação celular).

Quando a célula entra no timo, é pouco ativa, tem poucas proteínas específicas na membrana. Ela expressa CD4 (cluster diferenciador), CD8, TCR e CD3.

A educação da célula se inicia com o reconhecimento do seu MHC (cada ser tem seu próprio). Um reconhecimento mediano que não pode ser extremo nem fraco. O linfócito T só reconhece o antígeno ligado ao seu MHC, é MHC restrito.

Se elas não reconhecem antígeno, ou a ligação é fraca/forte demais, são descartadas ou sofrem apoptose. Da mesma forma se elas reconhecerem moléculas próprias como antígenos.

Durante esse processo elas recebem o estímulo e serão formadas CD4+ ou CD8+, ocorre um bloqueio na produção de um dos fatores e o gene não traduz uma das duas proteínas.

As CD4+ serão os linfócitos T-auxiliadores. Existem aquelas que se diferenciam em γδ (gama delta) globulinas, elas reconhecem poucos

estímulos. Não são muito conhecidas. São as primeiras a serem formadas e colonizam as mucosas. Reconhecem de forma diferente certos antígenos.

As que serão αβ globulinas, terão uma molécula semelhantes às imunoglobulinas, sendo um dímero co m4 domínios, uma parte constante e uma variável que reconhece o antígeno. Ela está ancorada de forma fraca na bicamada lipídicae possui associação ao complexo CD3(γδε) e a ζ(zeta) e η(eta).

As células αβ globulinas, podem ter também a molécula CD8 ao invez de CD4. A CD8+ liga-se ao MHC-I, são ditas citotóxicas. As CD4+ ligam-se ao MHC-II.

MHC O MHC-I, todas as células nucleadas expressam esta molécula. Ela é uma cadeia com 3 domínios

α 1,2 e 3 sendo o α3 constante, onde é ligado o CD8. E é composto também por uma molécula de β2 microglobulina.

O tipo MH-II está presente na membrana de forma constitutiva (ta sempre lá) em algumas células como epiteliais ou por estímulo externo, das moléculas chamadas interferon γ.

As duas moléculas de MHC formam fendas, que é onde vai se encaixar o antígeno. São 6 genes diferentes, 6 moléculas de MHC-I e 10 a 20 moléculas diferentes tipos de MHC-II.

Elas são únicas em cada indivíduo, como uma impressão digital. A parte variável inserida na fenda do MHC é

formda no interior da célula: Em caso de parasitas intracelelares, ou proteínas

estranhas, eles são clivados por enzimas específicas, restando pedaços polipetptídicos de cerca de 8 a 9 AA. São os anticorpos endógenos, pois se formam no citoplasma e vão ser externados na membrana pelo MHC-I, conforme sua afinidade pelos Aas.

No caso de antígenos exógenos, ocorre a fagocitose e a digestão pelos ácidos dos lisossomos. Os polipeptídeos gerados tem afinidade com o MHC-II.

CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE

LINFÓCITO T - MATURAÇÃO As células provenientes do fígado fetal, ilhotas sangüíneas e medula óssea são dotadas da

pluripotencialidade. Ao migrarem para o timo, o processo de mitose será intenso (10 5,0 por dia). Neste período, estas células precisam de mutações e recombinações genéticas suficientes para atender a diversidade necessária (10 8,0) de RCT para os respectivos antígenos existentes na natureza. Paralelamente, deverá haver a expressão de CD4 e CD8 para LT aux. e LT cit.. Inicialmente essas

moléculas não são expressadas. Quando as células atingem a região cortical tímica, se inicia a expressão simultânea dos CDs. e RCTs. na membrana. Ao atingirem a camada mais profunda da região cortical as CAA - interdigitantes - passam a apresentar Ag. próprios às células através de MHC I e II. Da diversidade dos RCTs. produzidos, mais que 96%, reconhecem e reagem com estes Ag. próprios. A morte das células que assim reagirem ocorre por programação genética (degeneração do DNA), fenômeno este chamado de apoptose. As células que não reconhecerem os Ags próprios serão selecionadas e sobreviverão. É a seleção negativa. (Reatividade negativa dos RCTs com Ags próprios).

Ao expressarem as moléculas CD4 e CD8 na membrana, uma delas irá reconhecer o MHC I ou MHC II. Quando houver mediana afinidade entre estas moléculas e os respectivos CDs. e não tendo o RCT reagido contra os Ags. próprios, estas células serão selecionadas. A partir deste momento o CD não selecionado será deletado e só haverá células portadoras de CD4 ou CD8 com o seu RCT para Ags. não próprios. É a seleção positiva. (Reatividade positiva entre os CDs e os MHCs respectivos)

RECEPTOR DE CÉLULAS T (RCT) : Molécula constituída por cadeias alfa e beta. Possui uma porção intra-membrana, uma

citoplasmática e duas extra celulares. Estas são constituídas pelos domínios constante e variável, com ligações dissulfídicas intra-cadeias. O domínio variável é responsável pelo reconhecimento de um único antígeno. A especificidade é determinada geneticamente e selecionada negativamente em relação aos Ags próprios, no timo. Os sinais de reconhecimento, são transmitidos pelas cadeias às porções intramembrana e citoplasmática. Ocorrem então as transformações necessárias, visando a resposta ao Ag. reconhecido. Está presente nos linfócitos T auxiliares e T citotóxicos.

CD 4 : Molécula dos linfócitos T auxiliares, de uma só cadeia, com dois domínios variáveis e dois

outros, provavelmente constantes. Possui uma porção intramembrana e outra citoplasmática, responsáveis pela recepção dos sinais de reconhecimento do MHC II das células apresentadoras de antígeno. Ocorrem pela seleção positiva a nível de timo, ainda na idade fetal.

CD 8 : Molécula dos linfócitos T citotóxicos. Possui duas cadeias, alfa e beta com porções

intramembrana, citoplasmática e extra celular. Esta é dotada de dois domínios variáveis para reconhecimento do MHC I, presente em todas as células nucleadas do organismo, selecionadas da mesma forma que CD4.

CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO As mais importantes são as células dendríticas, pois são especializadas nessa função.

Apresentam muitas moléculas estimuladoras.

LINFÓCITO O linfócito B reconhece o antígeno e já endocita a molécula, apresentando o MHC pronto. Ele

atua como amplificador da resposta imune, sendo útil na resposta secundária. As células de langerhans fagocitam uma única vez e são “fechadas”, sendo levadas pelos ductos

eferentes até o órgão linfático. São essas células que vão produzir MHC II. Os linfócitos T possuem cerca de 30.000 moléculas de MHC, pelo menos 1.000 tem de ser ligados

ao antígeno para ativar a célula. As células T e efetoras vão produzir interleucina quando estimuladas pelo B7 (da célula

apresentadora de antígeno) e o CD28. As citocinas (a principal é a interleucina) ativam as outras células do sistema imune. * As células Lt efetoras quando são ativadas passam a ser chamadas de Lt efetoras, pois começam a secretar as

citocinas.

Dentro do complexo de proteínas da membrana, da célula apresentadora de antígeno e do linfócito, que vão interagir: o primeiro a ser ligado é o TCR e ao redor dessa proteína, as outras que são co-sinalizadoras. Quando a ligação entre todos os co-sinalizadores das duas células é realizada, então ativa no linfócito a produção das citocinas.

Logo após essa ativação, a célula se divide, criando clones que vão produzir a mesma citocina, essas células filhas são chamadas células de memória.

Conforme as citocinas produzidas, pode alterar a produção das imunoglobulinas, aumentando

ou trocando. * Todas as imunoglobulinas são compostas pelo mesmo monômero (2 cadeias leves variáveis e duas cadeias pesas que

são sempre iguais), o que varia é sua forma de apresentação: monômero, dímero ou pentâmero (IgM), esse ajuste é feito para aumentar sua efetividade.

SISTEMA COMPLEMENTO O sistema complemento é formado por uma cascata enzimática formada por grande quantidade

de proteínas plasmáticas. Essas enzimas que compõem o Sistema Complemento são proteases chamadas de zimógenos que se autoativam por clivagem proteolítica. Ao todo são ter vias de ativação que vão induzir a proteção do organismo: a via clássica, a via da leticina e a via alternativa.

ZIMÓGENOS: proteínas que se auto-ativam por proteólise (quebra). OPSONIZAÇÃO: envolver o patógeno para facilitar a fagocitose. C3: uma proteína inativa encontrada circulando no plasma. Para ser ativada, é clivada em C3a

(molécula pequena) e C3b (molécula grande). As moléculas pequenas, C3a são sinalizadores para o início do processo de inflamação. Esses fragmentos se ligam de maneira covalente aos antígenos, ativando outras proteínas.

VIA CLÁSSICA

Desencadeada depois que os anticorpos se

ligam a microorganismos ou outros antígenos. Ela inicia com a ativação do complexo protéico C1

C1q: as “cabeças” da proteína são ligadas à superfície do patógeno ou aos anticorpos e sofrem mudança conformacional, ativando (quebrando) C1r.

C1r: ativa (quebra) C1s. C1s: consegue ligar as proteínas C4 e C2,

que juntas e aderidas ao patógeno, formam a convertase e vão formar os fragmentos de C4.

C4b e C2b: formam a primeira convertase do complemento. Elas vão clivar C3 em C3be C3a.

* Todo a via de ativação do complemento é altamente destrutiva e por isso, as enzimas atuam aderidas à superfície do patógeno, para que não prejudiquem o prórpio organismo.

VIA LETICINA LIGADORA DE MANOSE

Lectina ligadora de Manose (MBL) se liga à

manose terminal das glicoproteínas dos microorganismos. Ativa proteínas presentes na via clássica

MLB: proteína se liga ao patógeno e ativa

MASP2. MASP: cliva C4.

VIA ALTERNATIVA Desencadeada pela hidrólise espontânea do C3 (no

plasma sanguíneo), não dependendo da ligação de proteínas à superfície do patógeno (as otras duas vias só ocorrem na superfície do patógeno).

Essa via pode acabar atingindo células do organismo. Regulação da via alternativa -No patógeno: o fator positivo chamado de fator P,

estabiliza o complexo de C3b, que é instável, ativando ela. -No organismo: os reguladores negativos impedem

que o C3b seja estabilizado nas nossas células, e a molécula instável se desliga.

EVENTOS TARDIOS

Desencadeados pela formação de C5 pela ligação de C3b às

Convertases. C3b + C4b2 ou C3b+C3bBb : clivam a C5 em C5a e C5b. C5a: atrai células fagocitárias. C5b: inicia ataque à membrana, ela se liga ao C6. C5b+C6: ligam-se ao C7, que vais interagir com a

membrana. C5bC6+C7: ligam-se ao C8, que possui uma cadeia

hidrofóbica e introduz ela na membrana inserindo a proteína. C5bC6C7C8: após a inserção na membrana inicia a

polimerização de C9, um monômero que se insere e atravessa a membrana da célula formando um poro, por onde pode escapar o citoplasma.

OPSONIZAÇÃO

As três vias de ativação do complemento vão produzir C3a e atrair macrófagos. É necessário mais que a presença apenas da C3b ligado ao patógeno para que o macrófago

fagocite. É a C5 que sinaliza ligando-se ao receptor do macrófago.

INFLAMAÇÃO Desencadeada pelos fragmentos pequenos do complemento: C3a, C5a e C4a.

LISE CELULAR Desencadeada através da formação do Complexo de ataque à membrana. *Deficiências aumentam suscetibilidade a espécies de Neisseria.

CONTROLE DAS VIAS

Devido aos efeitos destrutivos e pela facilidade de amplificação de ação do Complemento, existem vários mecanismos de controle, evitando danos ao hospedeiro. Ocorre controle: de C1 quando ativam-se C1s e C1r; Quando C4bC2b clivam C3, uma proteína pode remover C2b e desfazer a convertase, além de clivar os fragmentos de C4 inativando-os; No momento em que as convertases ativam C5; Durante a formação do poro um complexo presente nas nossas células, o CD59 impede a polimerização dos monômeros que formam o poro. *É muito raro ocorrer a formação do poro célula ocorre em escala pequena.