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Tratamiento de las infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa multirresistente y
enterobacterias productoras de carbapenemasas
Juan Pablo HorcajadaServicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital del Mar. Barcelona
Reunión anual GEIPC 2016
Antibióticos con actividad antipseudomónica
• Penicilinas antipseudomónicas: piperacilina-tazobactam
• Cefalosporinas de 3ª generación: ceftazidima
• Cefalosporinas de 4ª generación: cefepime
• Nuevas Cefalosporinas: ceftalozano-tazobactam
• Monobactam: aztreonam
• Carbapenems: imipenem, meropenem, doripenem
• Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, levofloxacino
• Aminoglucósidos: amikacina, tobramicina
• Polimixinas: colistina
• Fosfomicina
Resistencia a aminoglicósidos
•Alteración permeabilidad
•Inactivación de enzimas (ANT 2”Ia - ANT 4”-IIb)
•Bombas de expulsión Mex XY OprM
Resistencia a los betalactámicos
•Hiperproducción de AmpC cromosómicas
•Bombas de expulsión Mex XY OprM
•Enzimas tipo OXA 1 y 2
Resistencia a quinolonas
•Por mutaciones en la Girasa(gyrA) Y Topoisomerasa (parC)
•Reducción de la permeabilidad (perdida de las porinas o bomba de expulsión)
Resistencia a carbapenemicos
•Perdida de porina Opr D (imipenem)
•Bombas de expulsión (afectando aztreonam y meropenem y cefepime)
Segura C et al Journal Microbiology Research 2012
Pseudomonas aeruginosaMultiresistenteen el Hospital del Mar
Mecanismos de resistencia
Combinación de mecanismos cromosómicos…
Montero M. Tesis Doctoral 2012
Antibióticos con actividad antipseudomónica
• Penicilinas antipseudomónicas: piperacilina-tazobactam
• Cefalosporinas de 3ª generación: ceftazidima
• Cefalosporinas de 4ª generación: cefepime
• Nuevas Cefalosporinas: ceftolozano-tazobactam
• Monobactam: aztreonam
• Carbapenems: imipenem, meropenem, doripenem
• Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, levofloxacino
• Aminoglucósidos: amikacina, tobramicina
• Polimixinas: colistina
• Fosfomicina
Colistina
• Polimixina E
• Bactericida: unión al LPS y fosfolípidos de la membrana externa de los Gram negativos
• No activa frente a Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp
Tratamiento con COLISTINA de infecciones por P. aeruginosa multirresistente
Total n = 121 Favourable
Clinical
response
N (%)
Crude
Mortality
N (%)
Microbiological outcome
N (%)
Eradication Indeterminate
Bacteremia (n=16) 10 (62.5) 6 (37.5) 7 (43.8) 3 (18.8)
Pneumonia (n=20) 13 (65) 7 (35) 6 (30) 7 (35)
Bronchial infection (n=59) 43 (72.9) 6 (10.2) 9 (15.3) 14 (23.7)
Urinary (n=13) 11 (84.6) 1 (7.7) 3 (23.1) 4 (30.8)
Skin and soft tissues (n=11) 8 (72.7) 0 5 (45.5) 3 (27.3)
Otitis, (n=1) 1 (100) 0 1 (100) 0
Arthritis, (n=1) 1 (100) 0 0 1 (100)
Montero M, et al Infection 2009 Oct;37(5):461-5.
10 (8,3%) casos desarrollaron nefrotoxicidad
Yavah et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 18–29
COLISTINA en infecciones por P. aeruginosa multirresistente: estudios comparativos
Favours colistin Favours comparator
Metabolismo de la Colistina
Couet W, et al. Clin Microbiol Infec 2012;18:30-9.
PK poblacional pacientes críticos
Dosis de CMS de 3 MUI / 8hGran variabilidad interindividual de nivelesCmax media: 2,3mcg/ml (subóptimas)t1/2: 14h de colistina
PROPUESTADosis de Carga CMS: 9 millones UIMantenimiento: 4,5 millones/12 h
Plachouras, et al. AAC 2009
Dosis de carga (MU CMS): = 1/15 x Css diana x peso (kg), con un tope de 9 MU
Ejemplo: Paciente de 60 años: 0.06 x 2 x 60 = 8 MU CMS
Dosis de mantenimiento: Css diana x (0.05 x CrCL + 1), con un tope de 9 MU/dia
Ejemplo: Paciente con CrCl de 40: 2 x (0.05 x 40 + 1) = 6 MU CMS/dia
Propuesta de dosificación de Colistina en pacientes críticos
Garonzik et al AAC 2011
No nefrotox (día 7)(n=76)
Nefrotox (día 7)(n=26)
Age, years** 62.64 (24-91) 70.85 (41-84) 0.036Male sex 61 (80.3) 18 (69.2) 0.281Charlson Index** 4.12 (0-9) 5.5 (1-10) 0.031APACHE II** 12.36 (2-28) 12.62 (5-24) 0.88Clinical status:-Severe sepsis-Shock
39 (51.3)7 (9.2)
9 (34.6)1 (3.8)
0.1750.457
BMI (Kg/m2)** 25.66 (14.69-54.6) 24.37 (15.24-39) 0.26
CMS total dose (MU)** 102.95 (5-465) 93.5 (20-442) 0.77Cmin, mg/L* 1.01 (0.11-3.2) 3.13 (0.45-5.99) 0.000
Aminoglycoside use 24 (31.6) 8 (30.8) 1
Vancomycin use 8 (10.5) 1 (3.8) 0.442
NSAID use 11 (14.5) 22 (84.6) 0.005Loop diuretic use 31 (40.8) 15 (57.7) 0.172
Other nephrotoxic drugs 17 (22.4) 4 (14.4) 0.579
Concentración valle de colistina asociada a Nefrotoxicidad
Sorlí L, et al. BMC Infect Dis 2013;13:380
Los niveles valle de colistina son predictivos de insuficiencia renal
The breakpoints that better predict nephrotoxicity at day 7 and EOT
were 3.33 mg/L (p 0.001) and 2.42 mg/L (p 0.001) respectively.
Sorlí L, et al. BMC Infect Dis 2013;13:380
Cminss ≤ 2.42 mg/L
N = 57
Cminss >2.42 mg/L
N= 7
p
Nephrotoxicity at day 7 of treatment, n (%) 11 (19.3%) 5 (71.4%) 0.001
Nephrotoxicity at the end of treatment, n (%) 18 (31,6%) 6 (85.7%) 0.009
Days until nephrotoxicity onset*, mean (SD) 9.2 (1,1) 6.2 (0.8)
0.091*
Cumulative CMS dose until nephrotoxicity onset
(millions IU), mean (SD)
47.8 (24.8) 43.2 (12.8) 0.880
Validación del punto de corte de 2,42 mg/L
* Mantel-Cox test
A Cminss> 2.42 mg/L was the only predictive factor of nephrotoxicity
in the multivariate analysis
(n = 64)
Luque S, Sorlí L, et al. 2nd International Polymixin Conference
San Diego, September 22-24, 2015. Oral comunication
Combinaciones para el tratamiento de
P. aeruginosa multirresistente: colistina + rifampicina
Tymurkanyak et al. International Journal of Antimicrobial Agents 27 (2006) 224
Combinaciones para el tratamiento de
P. aeruginosa multirresistente: colistina + ceftazidima
Ceftazidima
Colistina 6 mg/L
Colistina 18 mg/L
Colistina 6 mg/L
+ Ceftazidima 50 mg/L
Colistina 18 mg/L
+ Ceftazidima 50 mg/L
Gunderson et al. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2003;47:905
Combinaciones para el tratamiento de
P. aeruginosa multirresistente: colistina + doripemen
Bergen et al. AAC 2011;55:5685
Metaanálisis:
Combinaciones de polimixinas frente a BGN MDR
• 38 artículos y 15 abstracts de congresos
• 244 tests con 1050 aislados
• Estudios de letalidad
• Sinergias: A baumanii: meropenem 86%, imipenem 56%
• P. aeruginosa: meropenem 65%, imipenem 24%
• Doripemem sinergias: 88% A baumanii, 58% PAER, 59% KPn
• Muy bajas tasas de antagonismo
• Menor desarrollo de resistencias con combinaciones
Zusman O, et al. 1st International Conference on Polymyxins 2013
Abstract P-17
Niveles de colistina y de colistimetato sódico en orina
Luque S et al. 2nd Polymixin Conference, San Diego 2015
CMS and colistin concentrations were measured on two separate occasions
within the plasma and epithelial lining fluid (ELF) of critically ill patients (n = 12)
who had received 2 million international units (MIU) of CMS by aerosol delivery
and then intravenous administration.
The ELF colistin concentrations varied considerably (9.53 to 1.137 mg/liter),
but they were much higher than those in plasma (0.15 to 0.73 mg/liter)
after aerosol delivery but not after intravenous administration of CMS.
Following CMS aerosol delivery, 9% of the CMS dose reached the ELF,
and only 1.4% was presystemically converted into colistin.
PK-PD analysis concluded that there was much higher antimicrobial efficacy
after CMS aerosol delivery than after intravenous administration.
- Actividad potente frente a P. aeruginosa con CMI 4-16 menor
que CAZ
- No se ve afectada por bombas de eflujo ni pérdida de porinas
- Estable frente a betalactamasas Amp-C
- + Tazobactam: actividad frente a BLEE y anaerobios
- Eliminación urinaria 92%, ajustar dosis con CrCL < 50 ml/min.
- Buena penetración pulmonar
Ceftolozano
Zhanel GG, et al. Drugs 2014;74:31-51
P. aeruginosa MDR-XDR
Mecanismos de resistencia
Segura C et al Journal Microbiology Research 2012 Montero M. Tesis Doctoral 2012
Carbapenemasas
Y también a oxi-imino-cefalosporinas
(cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima)
Pero coexisten con BLEE con frecuencia
Ceftazidima:
activa in vitro e in vivo frente a OXA-48
Mimoz et al. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:2759-60.
Aztreonam es activo in vitro frente a
OXA-48, VIM y NDM
Souli M, J Antimicrob Chemother 2011; 66: 611
¿Usar carbapenems?
OXA: buenas tasas de sensibilidad a carbapenems
VIM: Serie de Grecia: 67 cepas de K pneumoniae VIM 53 (79%) cepas
con CMI <4mg/L para al menos un carbapenem
IMP: Serie de Taiwan: 15 de 17 K. pneumoniae IMP CMI < 1mg/L merop
KPC: más variabilidad geográfica.
En Grecia hasta 32% CMI < 2mg/L a meropenem
NDM: metallo-b-lactamasas: CMIs muy altas a carbapenems
3% con CMI de meropenem <2 mg/L
Psichogiou et al JAC 2008;61:59
Yan JJ, et al. J Clin Microbiol 2001; 39: 4433
Kurnarasamy KK, et al. Lancet Infect Dis 2010;10: 597
Daikos et al. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1135
VIM
Daikos et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 202
CMI=0,125 CMI=2
CMI=4 CMI=32
Carbapenems en monoterapia
Análisis retrospectivo de publicaciones: 44 casos CRKP
carbapenem en monoterapia , comparado con 22 sensibles
Éxito terapéutico
- 22 sensibles 73%
- 32 con CMI ≤4 mg/L, 69%
- 5 CMI = 8 mg/L, and 60%
- 7 con CMI >8 mg/L. 29%
These data indicate that carbapenems provide some therapeutic benefit
against CPKP isolates when the MICs is <4 mg/L.
Therefore, for clinical purposes, the carbapenem MICs should be reported
as tested
Daikos GL, Clin Microbiol Infect 2011
Revisión tratamiento de infecciones por K.
pneumoniae productoras de carbapenemasas
• 9 estudios 2004–2011, Grecia
• 234 pacientes: 132 con VIM-type MBL y 102 KPC
– 215 bacteriemias
– 14 neumonías
– 5 otras infecciones
• 111 (47.5%) monoterapia, 82 (35%) combinación
• 41 (17.5%) tratamiento inapropiado
Akova et al CMI 2012 18: 439–448
Akova et al CMI 2012 18: 439–448
Revisión tratamiento de infecciones por K.
pneumoniae productoras de carbapenemasas
Rodriguez-Baño J. et al. EIMC 2015
Terapia combinada CRE: menor mortalidad
Daikos. AAC 2014;58:2322
Revisión estudios tratamiento enterobacterias
productoras de carbapenemasas
N= 907 ; 683 (75.3%) KPC, 188 (20.7%) VIM, 36 (4.0%) OXA-48.
339 bacteraemia primaria, 135 CIV bacteriemia, 198 neumonia, 96 UTI, 83
IAI, 56 otras
inappropriate
therapy
monotherapy
combination
therapy Including
carbapenem
excluding
carbapenem
p <0.05,
Tzouvelekis LS,. Clin Microbiol Infect. 2014 May 29.
JAC 2015 Jul;70(7):2133-43.
661 pacientes: 447 con bacteriemia
JAC 2015 Jul;70(7):2133-43.
661 pacientes: 214 sin bacteriemia
Enterobacterias productoras de
Carbapenemasas Hospital del Mar 2007-2012
0,340,42
0,19 0,172
0
0,26
0
0,09
0,29
0,68
1,22
0,59
0,39
0,5
0,98
0,3
0,6
0,44
0 0
0,29
0,1
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
Inci
de
nci
a a
cum
ula
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po
r 1
00
0 p
aci
en
tes
• Tipo de carbapenemasa: metalobetalactamas tipo VIM
• Enterobacter cloacae, K. pneumoniae, K. oxytoca
• 74 episodios en 71 pacientes
• 39 infecciones y 33 colonizaciones
ITU,14,35%
Pielypblandas,9,
22%
Bacteriemiaprimaria,3,
7%
CatéterIV,5,13%
Heridaquirúrgica,5,
13%
Respiratorio,4,10%
Nuñez JM, Montero M, et al SEIMC 2012
Enterobacterias - Carbapenemasas
Hospital del Mar 2007-2011
• Monoterapia en 24 casos (61.5%)
– Carbapenem 5 (20.8%) - Aminoglucósidos 3 (12.5%)
– Tigeciclina 4 (6.6%) - Fosfomicina 3 (12.5%)
– Ciprofloxacino 4 (16.6%) - Colistina 2 (8.3%)
- Cotrimoxazol 2 (8.3%)
• Tasa de mortalidad: 7/23 (30.4%)
Enterobacterias - Carbapenemasas
Hospital del Mar 2007-2011
Nuñez JM, Montero M, et al SEIMC 2012
• Actúa a nivel de la biosíntesis de la pared celular bacteriana
por Inhibición de la formación del peptidoglicano
• Formulación para administración IV: fosfomicina disódica
• Aprobada para infecciones complicadas o graves
urinarias y septicemias (combinado)
• Dosis recomendada 4 gramos cada 6-8 horas
• Excreción urinaria inalterada
Fosfomicina
Fosfomicina frente a productores de KPC
Endimiani A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 526–529
Aminoglucósidos en monoterapia
• Revisión de 37 estudios comparativos (vs. betalactámicos o quinolonas)
(26 de ITU).
Eficacia similar que los comparadores en
- mortalidad global (RR 1.11, 95%CI 0.68–1.81,
9 estudios, 503 pacientes)
- fracaso terapéutico (RR 1.10, 95%CI 0.96–1.27,
32 estudios, 1890 pacientes)
Mayor tasa de fracaso bacteriológico al final del tratamiento
(RR 1.44, 95% CI 1.21–1.72, 27 estudios, 1668 pacientes).
• 1,878 bacteriemias: 816 beta-lactamicos, 442 tto combinado, 193
aminoglicósido . Tasas de moratlidad: 13, 15, y 23% P = 0.0001).
Vidal L. JAC 2007 Leibovici AAC 1997
JAC 2015; 70: 905–913N = 50
Petrosillo et al. Expert Rev Anti Infec Ther 2013; 11: 159–177
Posible algoritmo tratamiento enterobacterias CR
Petrosillo et al. Expert Rev Anti Infec Ther 2013; 11: 159–177
45
Carbapenemasas: Tratamiento dirigido
1. Siempre mirar antibograma y consultar con MICRO
2. Si existe una MBL tipo VIM y es sensible a aztreonam:
USAR (ojo co-existencia BLEE)
3. Meropenem: USAR DOSIS ALTAS, perfusión extendida
Usar si CMI ≤ 8 mcg/ml
4. CMI Tige < 4 mcg/ml y colistina < 2 mcg/ml
5. Si ciprofloxacino, cotrimoxazol o aminoglucósidos SENSIBLES con
buena CMI: USAR según foco y PK
6. Tener en cuenta el foco de infección y actuar en foco primario
Nuevas moléculas frente a CRE
Morrll HJ, et al. Open Forum Infectious Diseases 2015;2(2):ofv050
Avibactam
Inhibidor de betalactamasas incluyendo BLEE, amp-C y
carbapenemasas serina-dependientes (KPC, OXA)
CAZ-AVI frente a aislados resistentes a ceftazidima
Carmeli Y et al. ECCMID 2015 AbstractLBEV0061b
CONCLUSIONES
• Escasas alternativas para el manejo de
infecciones por P. aeruginosa MDR
• Papel de la colistina.
• Nefrotoxicidad como factor limitante
• Terapias combinadas con colistina
• Papel del ceftolozano-tazobactam
CONCLUSIONES
• Diferentes carbapenemasas con diferente abordaje terapéutico. Microbiología!
• Diferencias geográficas
• Escasas series clínicas
• Terapia combinada. Carbapenem = backbone
• Valorar alternativas
• Papel de ceftazidima-avibactam
