8
ORIGINAL PAPER Kees Aleman á Jeroen G. Noordzij á Ronald de Groot Jacques J. M. van Dongen á Nico G. Hartwig Reviewing Omenn syndrome Received: 6 March 2001 / Accepted: 28 June 2001 / Published online: 24 October 2001 Ó Springer-Verlag 2001 Abstract Omenn syndrome is a form of severe combined immunode®ciency associated with high mortality. Early recognition is required in order to initiate life-saving therapy. This review provides information on the clinical symptoms, laboratory parameters and pathology of the disease, supporting early diagnosis in suspected patients. A literature search was performed using Medline, encompassing the period 1965±1999. Sixty-seven cases were identi®ed and with the addition of a recently diagnosed patient at our hospital, 68 children were included. Median age at onset of symptoms was 4 weeks. Key symptoms were erythematous rash 98%), hepato- splenomegaly 88%), lymphadenopathy 80%), often accompanied by recurrent infections 72%) and alopecia 57%). An elevated WBC 55%) was frequently observed, due to eosinophilia and/or lymphocytosis. B-cell counts were signi®cantly decreased whereas T-cell counts were elevated. A high serum IgE was another frequent ®nding 91%). Therapeutic options include bone marrow transplantation or cord blood stem cell transplantation; however, the mortality still was 46%. Conclusion: Omenn syndrome is a fatal disease if un- treated. The mortality may be reduced when diagnosis is established early and treatment is initiated rapidly by using early compatible bone marrow transplantation or cord blood stem cell transplantation. Keywords Eosinophilia á Erythrodermia á Recombination activating genes á Severe combined immunode®ciency Abbreviations ATG anti thymocyte globulin á BMT bone marrow transplantation á CBT cord blood stem cell transplantation á CD cluster of dierentiation á D diversity á EC eosinophil count á GVHD graft versus host disease á Ig immunoglobulin á IL interleukin á J joining á LC lymphocyte count á OS Omenn syndrome á PB peripheral blood á RAG recombination activating genes á SCID severe combined immunode®ciency á SSCP single strand conformation polymorphism á TCR T-cell receptor á Th2 T-helper 2 cell á V variable á WBC white blood cell count Introduction Omenn syndrome OS) is an autosomal recessive form of severe combined immunode®ciency SCID) with auto- reactive manifestations [13,33]. Although most patients have normal or even elevated numbers of peripheral blood T-lymphocytes, they suer from a profound im- munode®ciency which usually leads to death due to re- current life-threatening infections before 6 months of age, unless treated by bone marrow transplantation BMT) or cord blood stem cell transplantation CBT). In 1965 the disease was ®rst described by Gilbert Omenn in a child of consanguineous parents [33]. Since then at least 67 cases of patients with this syndrome have been published [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 35, 36, 38, 40, 42, 43, 44, 45, 46]. Villa et al. [44] recently elucidated the genetic defect underlying OS. They reported mutations in the recombination activating genes RAG1 and RAG2) in seven children with a clinical picture of OS. These mutations lead to partial recombination activity in precursor B- and T-cells which was concluded to be the basic defect in OS [44]. This ®nding in principle enables a molecular approach to the diagnosis of this syndrome by screening for the presence of mutations in RAG1 or RAG2 [31]. Eur J Pediatr 2001) 160: 718±725 DOI 10.1007/s004310100816 K. Aleman á R. de Groot á N.G. Hartwig &) Department of Paediatrics, University Hospital Rotterdam, Sophia Children's Hospital, Dr. Molewaterplein 60, PO Box 2060, 3000 CB Rotterdam, The Netherlands E-mail: [email protected] Tel.: +31-10-4636104 Fax: +31-10-4636449 J. G. Noordzij á J. J. M. van Dongen Department of Immunology, University Hospital Rotterdam, Erasmus University Rotterdam, Dr. Molewaterplein 5, PO Box 1738, 3000 DR Rotterdam, The Netherlands

Reviewing Omenn syndrome

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Reviewing Omenn syndrome

�������� ����

���� ������ � ���� � ������� � ������ �� ���������� � ��� ������ � ���� � ������

��������� ���� ��� ��

��� �� � ����� ���� � ������� �� ��� ���� � ��� �!�� "� ��� �# ���"�� ����� $����%�&'� �% ����

������� �(�� !)���"( �! � *"�( "* ! � �"(�����((��"�+����) �!!"����� ,��� ��%� ("��� ��)- �� )��"%����"� �! �.���� �� "��� �" ������� �*&!� ��%�����)- /��! � �, ��" ��! ��*"�(���"� "� �� � ����� !)(��"(!0 ��"���"�) ����(��! ��� ����" "%) "* ����!�!0 !���"����% �� ) ���%�"!�! �� !�!���� ������!-� ������� !���� ,�! ��*"�(� �!��% �� ��0��"(��!!��% �� ���"� �1�23�111- $�4�)&! � ��!!,� �����+� ��� ,��� �� ������"� "* � ���� )���%�"!� ������ �� "�� �"!���� 0 �� ��� ��� ,���� ���- ����� �% �� "�!� "* !)(��"(! ,�! # ,5!-6) !)(��"(! ,� �)��(��"�! ��!� 71�890 ����"&!� �"(%� ) 7��890 )(�����"����) 7��890 "*�����"(����� �) ������� ��*���"�! 7:�89 ��� � "����72:89- �� ��� ;<= 72289 ,�! *�.��� )"�!� �0 �� �" "!��"��� �� ����"� )(��"�)�"!�!-<&� �"���! ,� !�%��+���� ) ����!� ,���! /&� �"���! ,� ���- � ��%� !��( �% ,�! ��"���*�.��� +����% 71�89- /�������� "���"�! ��� ���"� (���", ����!� ������"� "� �"�� � ""� !�( � ����!� ������"�> �", �0 �� ("��� ��) !�� ,�! #�8-���������� �(�� !)���"( �! � *��� ��!�! �* ��&�����- /� ("��� ��) (�) � ����� ,�� ���%�"!�! �!!��� �!�� �� ) ��� ����(�� �! �������� ����� ) �)�!��% �� ) �"(����� �"� (���", ����!� ������"� "��"�� � ""� !�( � ����!� ������"�-

������� "!��"��� �� � �)���"��(�� ���"(������"� ���� ����% %�! � $ � �"(�����((��"�+����)

������������ �� ���� ��)("�)� % "�� �� � �� �"� (���", ����!� ������"� � � � �"��� ""� !�( � ����!� ������"� � �� � �!�� "*��?�������"� � � �� �!��) � �� "!��"��� �"��� ����� %��*� �!�! �"!� ��!�! � �� �((��"% "�� �� ��� ���� �5�� � � @"����% � �� )(��"�)� �"��� ��� �(�� !)���"( � � ������� � ""� ��� ��"(������"� ���� ����% %�! � ���� ! ��"(���� �((��"�+����) � ���� !��% !������"�*"�(���"� �" )("����!( � ��� /&� ����"� ���� /&� �� � � � � ����� � � � ,��� � ""�� �"���

��� ��������

�(�� !)���"( 7�$9 �! �� ���"!"(� ��!!� *"�( "*! � �"(���� �((��"�+����) 7$=�A9 ,��� ���"&����� (���*!����"�! B�C0CCD- � ��"�%� ("!� ������!�� �"�(� "� � ��� ��(��! "* ������� � ""� /& )(��"�)�!0 ��) !�?� *�"( � ��"*"��� �(&(��"�+����) ,���� �!�� ) ��! �" ���� �� �" �&������ �*&��������% ��*���"�! �*"� � ("���! "*�%0 �� !! ����� �) �"� (���", ����!� ������"�7<�/9 "� �"�� � ""� !�( � ����!� ������"� 7=</9-�� �1�2 �� ��!�! ,�! +�!� �!����� �) �� ��� �(���� � ��� � "* �"�!��%���"�! �����! BCCD- $��� ��� �� �!� �: ��!! "* ������! ,��� ���! !)���"( �� ����� �!�� B�0 C0 #0 20 �0 :0 �0 10 ��0 ��0 �C0 �#0 �20 �10 ��0��0 ��0 �C0 �#0 �20 ��0 �:0 ��0 �10 C�0 CC0 C20 C�0 C�0 #�0 #�0#C0 ##0 #20 #�D-

'� � � � - B##D ���� ) ������� �� %���� �*������ )��% �$- /�) ��"��� (�����"�! �� ����"(������"� ���� ����% %�! 7��� ��� ���9 ��! � ��� ��� ,��� � � ����� ������ "* �$- /�!(�����"�! �� �" ������ ��"(������"� ���� ��) �������!"� <& ��� /&� ! ,���� ,�! �"�� ��� �" � ����!�� �*�� �� �$ B##D- /��! +����% �� ������� ��� !� (" �� �� ����"��� �" �� ���%�"!�! "* ���! !)���"(�) !�����% *"� �� ��!�� "* (�����"�! �� ��� "���� BC�D�

�� � ������ 7����9 ���� :��3:�2A�� ��-���:�!��#C��������

6- � (�� � �- � ��""� � �-�- E���,�% 7�9A����(�� "* ���������!0 F�� �!��) E"!���� �"�����(0$"���� =�� ���G! E"!���� 0 A�- �" ,���� �� ��0�� <"4 ����0 C��� =< �"�����(0 /� ���� ���!&(�� � ����,�%H� 5%-�I�-� / -� JC�&��&#�C���#K�4� JC�&��&#�C�##1

�- �- �""��I�@ � �- �- �- �� A"�%�A����(�� "* �((��" "%)0 F�� �!��) E"!���� �"�����(0��!(�! F�� �!��) �"�����(0 A�- �" ,���� �� 20

�� <"4 �:C�0 C��� A� �"�����(0 /� ���� ���!

Page 2: Reviewing Omenn syndrome

; ���� ) ���%�"!� � �, ������ ,��� �$ ���� ��!�� ��� �!�� !,�� BC�D- $��!.��� )0 , !������� �� �"�! ��� �����"�! "� ���! !)���"(> �", �0�� �!������"�! "* �� � ����� *����! "� �� ��"���"�)+����%! ,� �"� � ,�)! �"�!�!���- <���! ("!� ��&����! �� �*"� <�/ ��� � ������5�0 ����� ��"%&����"� "* �$ �! �(�"����� �� "��� �" ������� ����(�� ���� �� ) !��% B�2D- /� ��( "* ���! ���� �! �" ��" �� ��" � �, "* �� ��� �!�� ��!! "* �$ ��� �" � ������ � ����� ������0 �� ("!� �(�"����� ��"���"�) �&!� �! ��� �� ����" "%��� +����%!0 ���! !���"����% �� )��"%����"� "* �$ ������!-

������

�� "��� �" � �, ��� �!�� ��!! "* �$0 � !���� �� �� ��7�1��3�1119 ,�! ��*"�(� �!��% �� 5),"��! LL�(�� !)�&��"(GG0 LL����� "��"�� �"!�!GG0 LL"!��"��� ��GG0 ��� LL! ��"(���� �((��"�+����)GG- � !" � !���� ,�! ��*"�(� �!��%�� ��(! "* � ��(�� "* ����"�! ,�" �� �� �� " � �� �$�!����- ; ������"�� ) !����� �� �*���! *�"( �� ����� !

"������ �� ���! ,�)- /� *" ",��% ������� *"� ��� �!�"� �� ���!� �, ,� �!��

�- ����� ! ���� ,� ,����� ��� ��� �!�� �� �% �!� "� K�����- ����� ! ��� �!�� ��,� �1�2 ��� �111C- !����! �"�������% ��! ��"��7!9 �� ,���� �� ���%�"!�! �$ ,�!

(��#- "� ) � ��� �, ��*"�(���"� ,�! �!� *�"( ��!! ���� ,�

��"��� �,��

�� !"( ��!! ("� ���� "� ��"���"�) �!� � ,�! ��� �!��-�� !��� �����(!����! , �!� �� �� �!� "������ � �- ;�(" � � ��!! *�"( �� !���) �� ,���� (����� ���(��!(,�! *"���- /��!0 �: ��!! ,� �����+� ��� �!�� �� K�%-�-;��� �� ������"� "* "�� ",� ��!0 �� ��!! �"� � � � �&���-

�� ! $�((��) "* ���������!���! "* ������! ��"��� �� �� �������- A��� �� �� +�!� �" �(� �M�� +�!� ��� ���! "* ������"� *" ",� �) �� ������ ��(�� �� ���� "��%��� ��"��- /���(��! ��,� ����5�! �*�! �" �� �*��� �!�- 7� (� 0� *(� 0 ��!��0 3 ��!��0 � �"�(� 0 N ��!" �� ��(���� �� ��� *�"( ������%0 !"#$% &�' ��*"�(���"� �"� (���"���� "��%��� ��"��9

:�1

Page 3: Reviewing Omenn syndrome

�����

= ����� ����

$4 ,�! (���"�� �� �� "* �� 7��89 ��!!- /� (� &�"&*(� ����" ,�! �-1- <���� ,�%�� ,�! �"�� �� ����!! ,��� �� � ��% "* C-� 5% 7���%� �-:3#-� 5%9-��!� "* �� ��!�! �� ����� "� �� �� +�!� � ,5! "* �*"������ �� �1 7##89 "* �� ��!!- �� �� "* �� ��!!71�890 �� ��!�! ��!��� �����% �� +�!� � ("���! "* �*- /� (���� �% �� � ����� ��!�����"� ,�! �-2,5!- K"� � ��!! �� "�!� "* ��!�! "������ �*"��� �% "* �� ,5!- ="�!��%�����) ,�! ��!�� �� ����!! ��� ��"��� �" � ��!�� �� �� ��!! 7/�� �9-

� �"�� "* 2� ��! ��"��! 7�289 �!����� �� �)&��(��"�! !5�� ��!"��� ��!�� �� �� "�!� "* ��!�!-� ��� ��� � "�� �����"�! !)(��"(! �����% ���"��! "* �� ��!�!- �� ������"�0 � "���� ,�! � !" �

*�.��� +����% 7C1 ��!!0 2:89- ��!�� "* � "����,�! �"� ��"���- �"!� ����"�! �� ��"��� ����!�� "* ����"!� �"(%� ) 7�� ��!!0 ��89 ��� )(�����"����) 72# ��!!0 :189- ���� *�.��� !�%�!��� !)(��"(! ��� ��� ������"� 7## ��!!0 �2890*�� �� �" ���� 7#� ��!!0 ��89 ��� ���("��� 7����!!0 C�89-

������! ,��� �$ %��� ) !�?�� *�"( ���������*���"�! 7#1 ��!!0 :�89- /�! ��*���"�! ,� "*�����!� �) "��"�����!��� ����"%�! �5 �(�)�)( 7����!!0 C�89 ��� ��!�"��%�$�� �(*���� 7�C ��!!0 �189-

���"���"�) �!� �!

/� ;<= ,�! � �� �� �� C� ��!!- /� (���� ;<="* ��! ��!! ,�! ��-����1� ,��� � ���% "* #-�3������1� - �� �� 72289 ��!!0 �� ;<= ,�! ��%�� ������ ���� �(�� "* �"�(� �*��� � �! 7�����1� 9-

�� ! 7�"������9

:��

Page 4: Reviewing Omenn syndrome

/� )(��"�)� �"��� ,�! � �� �� �� #� ��!!0 �����! � ������% "* �� ,��� � ""� � ��?�������"�0 "��! �� ��!" �� ��(��- /� (���� )(��"�)� �"���,�! �-����1� ,��� � ���% "* �-�3���-����1� - /�������!! 7��89 ��� )(��"�)�"!�! ��" �� ���� �(��"* �"�(� �%&(����� �*��� � �! 7�C-����1� 9B��D- /� (���� "!��"��� �"��� 7=90 ��!� "� 2���!!0 ,�! 2-C���1� ,��� � ���% "* �-#3#�-����1� - � ��! ��!!0 4��� "�0 ��� "!��"��� �� ,��� �� =��%�� ���� �-2���1� - �� �� ������"�� ��!! "!��"&��� �� ,�! (���"�� ,���"�� �"��(����% �� =- ��!�4 ��!!0 "!��"��� �� "� = ,�! �"� (���"��7/�� �9-

�� �: ��!! 7C�89 �� �% ! ,� �"��(���-/� (���� �% ,�! 2�� �F�( ,��� � ���% "*�-��3��0��� �F�( - �� ��"��� �%�� ��!!0 �% !,� ��"��� �" � ���0 ,�� �� �," ��!! � �"�(� �% ,�! *"���- /��! �� C# "* C: ��!! 71�890 & ��� �% ! ,� *"���- �� C� ��!!0 ������� � ""� )(��"�)�! ,� !����� ,��� <&� (��5�!- ���# "* ��! ��!! 7��890 <&� ! ,� ��!�� "� !��"�% )����!�- �� !�4 ��!! 7�1890 �"�(� ��(��! "*

<& )(��"�)�! ,� *"���- �� 2� ��!!0 ��*"�(���"� "�!��( �% ! ,�! ��!���- E)�"%�((�% "�� ���&(�� ,�! *�.��� ) ��"����� 7#� ��!!0 ��890!���� ) �� " �� ��� ���- �� �� ��!! ��� ,�! �"��)(�! !���", !� "� ��!� O&��) + (!- �� ��� ��!!0� �"!��� ��)(�� !���", ,�! "�!� �-

�� C# ��!! � !5�� ��"�!) ,�! ��*"�(�- � !���&(�!0 4��� "� 7=A&�90 !�",� � ������ �"�!�!���,��� ��!��"�)��� ��+ �����"�!- �� C� ��� ���0 � )(���"� ��"�!) ,�! ��*"�(�- /� ��!�" "%��� +����%!,� � ,�)! �"(����� ,��� ��!��"�)��� ��+ �����"�-

����"(

�� �� "* �� �� ��� �!�� ��!!0 � <�/ ,�! ��*"�(���� �2 "* ��! ������! ��" �� �"(� � )- /," ��&����! ��" �� ,���"�� <�/- �� ������ 7���&�9"� ) ��� � !���"��� ���- /� "��� ������ 7<�&�9 ��� � =</ ��� !�� � �- <�/ "� =</ ,�!���(��� �� � (���� �% "* :-2 ("���!- ��� "* �#������!0 #: ��� 7:C89- /� ("!� *�.��� ���!! "*

"���� # $�((��) "* ��"���"�) ���� �� �� ������! ,��� �$- ��(�� �� ����5�! "* ����� �" �(� ���!��! ��(�� "* ������! *�"(,�"( "� ) !(� .��������� �!� �! ,� � �� ��

� ��� 7�9

����� ���% �*������%

���7�9

������% "* � ��� 7+9

������%"* �"�� 7+9

;<= 7���1� 9 C� 7J�9 ��-� #-�3��� 2-�3��-� �� 22-C C�-1�)(��"�)�! 7���1� 9 #� 7J�9 �-� �-�3��� C-23�C-� �C ��-� �1-�"!��"��� ! 7���1� 9 2� 7J��9 2-C �-#3#� �-�3�-2 �� 1�-# 1�-��% 7�F�( 9 �: 7J��9 2��-� �-��3��0��� �-�3�-� C# 1�-1 2�-�

� ��� 7�9 �"!��� 7�9 �%��� 7�9 ������% �"!��� 7+9

E)�"%�((�% "�� ���(�� 2� #� �� ��-�/�)(�! ��!�� "� ��!� O&��) �C �� C :�-1����� "��"�� �"!�! C# CC � 1:-�E�!��"�)�"!�! C� C� � ���-�

"���� ! $�((��) "* � ����� ���� "* �� ������! ,��� �$- ��(�� ��,� ����5�! �� �� !�"�� �" �(� �*�! �" ��(�� "* ������!*�"( ,�"( "� ) �� ��������"� "* �% "* "�!� �! ��" ���

= ����� ���� � ��� 7�9 ����� � ��% ���%

<���� ,�%�� 75%9 �� C-� C-� �-:3#-��% �� "�!� 7,5!9 2� 7J�9 �-2 C-� �3��

� ��� 7�9

�"!��� 7�9

�%��� 7�9

������% "* � ��� �"!��� 789

������% "* �"�� �"!��� 789

="�!��%�����) #� �� �� #2-� C�-#�)���"��(�� �� "�!� �� 2� C 12-� �2-C�)���"��(�� �� �"��! �: �: � ���-� 1�-2� "���� C1 C1 � ���-� 2:-#E���"!� �"(%� ) �� �� � 1�-� ��-��)(�����"����) 2: 2# C 1#-: :1-#A�����"� #2 ## � 1:-� �#-:K�� �� �" ���� #� #� � ���-� ��-����("��� �� �� � ���-� C�-�������� ��*���"�! #1 #1 � ���-� :�-��� �(*���� ��*���"� �# �C � 1�-1 �1-��(�)�)( ��*���"� �# �� � 1�-: C�-#

:��

Page 5: Reviewing Omenn syndrome

���� ,� �!�����"�) ��!��!! 7�� ��!!0 �C89 ���!�����(�� 7�� ��!!0 �C89- /� (���� �% �� ����,�! 2 ("���! 7/�� C9-

�������

= ����� !)(��"(!

���"(� � �!������"� ��� (���!�! "� �� ��!����� �"� �� ��!�� "* !)(��"(! �"(� ���� �� ����&������"� "* ���� ��� !)(��"(! *�"( �� �"�! ) �&!����� ��! ��"��!- E", �0 �� ��.��� �!������"�"* *�.��� ) � �� �� !)(��"(! �! "* %��� � � �"� � �� � ������� �� �� ������� ���%�"!�!- ; �+��� �!!��� "� �)���� !)(��"(! �! ��"! !)(��"(! �����"� � � � ���� �� ("� ���� ��8 "* �� ��!! ���,� �"!��� �� P��8 "* �� � ��� ��!!- F!��%��! �������0 �$ �! �!� �!����� �! � � ����� ����)��!����% �����% �� +�!� � ,5! "* �* ,��� � �"(&������"� "* �� *" ",��% ��� (�@"� !)(��"(!� �)��&�"��(��0 ����"!� �"(%� ) ��� )(�����"����)-$��� �� ��?����� ���%�"!�! "* �)���"��(�� �� � �) )"��% �% �! �(���0 ���! !)(��"( �! � 5) !�%� ���� ���%�"!�! "* �$- �� ������"�0 � "����0 ���"���������"�0 *�� �� �" ���� 0 ��� ������� ��*���"�!�� *�.��� ) ��"�����- /� ����� "* �)���"��(��0����"!� �"(%� ) ��� )(�����"����) �.���!*����� �((��" "%��� !����! �"(���!��% ��� )!�! "*"!��"��� !0 )(��"�)� !��!�! ��� !��( �% !0��� ����% �%- �� �! �", �"!!�� �" ��*"�( %������� )!�! "* �� ��� ��� ��� %�! �� ������! !�!&���� "* �$0 ���! �"�+�(��% �� � ����� ���%�"!�!BC�0##D- K�����("�0 %���� ��� )!�! (�) � � �*� �������� ���%�"!�!-

/� ��?����� ���%�"!�! "* �$ ��� ��! ! � ��"�����(�����!0 %��*� �!�! �"!� ��!�! 7�'EA90 ��� ��!�&�"�)�"!�! O- ����!�"�� )0 �� � ����� ������ "* �$ �!!� �� "��� �((��"�+����) !)���"(! B�0�:D- /�� ����� *����! "* �$ �� !�(� �� �" ��"! "� ,"� �4��� �" +�� �� �'EA- �� *���0 �%��*�(�� "* (�&���� /&� ! �� � ��� � ,��� � /3$=�A ��� � !" �(�&��!��� "* �$ ���� �� ��! "*�� �� �� � �(��& �5!)���"( B1D0 "� ���� �'EA ��! �� ��"�"!� �" ��� ����"%���� (�����!( �� �$ B��D- �� "�� "����"�0��!! ,��� (����� �%��*�(�� "* /&� ! �" �"� +�,��� �$ ��� ,� 4� ��� *�"( ���! � �,-

��"��� ��?����� ���%�"!��� ����) �! ��!��"�)�"!�!O0 � !" 5�",� �! �����&$�, !)���"( B��D- /��!

!)���"( �! � !" ���������!� �) � !5�� �����"�0 �&���"!� �"(%� ) ��� )(�����"����)- E", �0 �������"� �! ("!� ) "* � �����) �)�0 ��*����� ) "&���� ��"��� "��+�!0 -%- ("���0 �"! ��� ���!- ;������� !5�� !�"�! ������� �� *�.��� ) �"��- /��! ��&�%�"!�! ��� � �"�+�(� �) �� �("�!�����"� "* =A��(" �� ! "� �� !��*�� "* �� " � ��!��"�)�!- =�&����( � � - B�D ��"��� *"�� ��!! ,���� ,� ���%&�"!� �! �����&$�, !)���"(0 ��� ,� � ����� )����!����� *�"( �$- F�*"������ )0 �((��" "%��� !����! �"� � �"� �"�+�( �� 4��� ���%�"!�!- <�!� "��� %��� �!� �)��(��"�! ��!� ��� � "����0 �"%���,��� "!��"��� �� ��� ���������!��� ����" "%)0 � *"��������! ,� ��� ��� �� ���! � �,-

�((��" "%)

/� ��(�� "* ����� ����% /& )(��"�)�! �� ������� � ""� (�) ��) %��� ) �� �$ 7K�%- �90 ��� �� %��� ��! /&� ! �� "* " �%"� "�� "��%�� ,��� ��%� )�!������ /&� ����"� 7/=�9 ���"%���) B��0C#D-K�����("�0 �� /&� ! �� �) �""� ��" �*���� �!�"�!! �� ���" B#0 20 :0 �:D- K�.��� )0 ��) 4��!!�� =A#2�� �!"*"�( ,���� �! ���������!��� "* ���(��(("�) � !0 ��� !�", �� ���� ��� ���"�)�7=A�2J�E��&A�J9 B�0 C:D- �� ���" ���� ���"� ��! �"�� �����!� ��"�����"� "* ���� �5��! # ��� 20 ,�� ���� �5�� � ��� ����*�"�&� �� ���� ) !)���!�!�0����) !�",��% � /&� �� � ���"�)� B10C:D- /��!��*����� /&� �� � ���"�)� �! ��"�%�� �" � �&!�"�!�� *"� ��%� ! "* �% ��� "!����� �� BC:D0 �,"���������!��� ��"���"�) *����! �� �$- /� 4���!�"�"* /&� ! �! ��"�%�� �" � �� �"�!.��� "* �"�����"�!����%��� !��(� ���"� �� �"(������"� ,��� � ��"*"����*�� �� �� � "�(�� "* /&� !0 ����% �" ���"�&���� /& )(��"�)�! BC#0 #2D-

���� ) �� ��!�! *"� " �%"� "�� 4���!�"� ,�! ������� �) '� � � � - B##D- /�) !�",� � %�����*�� �� ���� ��) "* ���� ��� ���� �I)(!- <"���I)(! �� � ������ �" �� ���������% ������%(��"* /=� �! , �! �% %�!- ="(� � ��!�� "* �&�"(������"� ���� ��) "* ���� ��� ���� ��"���! ,� �!� � �� � <3�/ 3 $=�A BC�0#�D- E", �0 ������ ���� ��)"* (����� ���� ��� ���� ��"���! ��! �" ��%�����"� "* "� ) � !(� ��(�� "* /&� � "�!0 �!"�!� � �� �$- �������)(�� �!������"� ��� ������� 4���!�"� ,� !��!.��� ) �� �" �� " �%"� "�� /=�����"�� �� �� ������� � ""� B#�D- '� � � � - B##D

"���� $ $�((��) "* "���"(�� �� ������! ,��� �$ � ���

7�9A���!7�9

$�� � � 7�9

�"� � �� �� 7�9

������% ����!"* � ���

;���"�� �����) �� �� � 1�<�/ �� �C �2 #�=</ � � � ��" ��*"�(���"� "�

�����)�: �C # �2

/"�� #� �# �: 21

:��

Page 6: Reviewing Omenn syndrome

�!����� ! � ��!! ,��� (�����"�! �� ��� "� ���%�!- /��! ������ ) *�����"���% "* �� ���� ������� �I)(! �", !(! �" 4� ��� �� " �%"� "�� /=� ����"��- E", �0 �� �(���! �" � �������,�) ������ 'A� ��"(������"� ���� ��) �� �$ ��! �"!��"�% ) ����� ��(��! "* <& )(��"�)�!0 !���<& )(��"�)�! �� *�.��� ) .��������� ) ��� *���&��"�� ) �+���� ,��� (���(� !���+� �����"�)�!�"�! �" �((���!���"�! ��� ����� ��"�����"� "*� "��(�%% ������!-

$��( �% ! (�) � �"�(� ��� �� �!�� ) ",0,���! �% ! �� �) ��%� B:0�#D- E)�"%�((�&% "�� ���(�� �! %��� ) *"��� �� " �� ��*���! !�*&*���% *�"( �$0 ����) !�%%!���% ���� �"�(� ! "*�%� �� �� )"��%� "�! �� ��.���� ����!� ����� )*�"( ���� ("���!- ���� ��� ���� �� � !" !!���� �� �% %� ������%(��! BC�0#�D- A�����% "� ���%� "* �(�����% �I)( ���� ��) �" ������% �%%�!0 !"( LL �5)GG � "�! "* <&� ! (�%�� � 4����-/�! *, <&� ! (�%�� !��!.��� ) � *"��� �) ��/&� �� � � ! �" ��"��� �% ��*����� )- �� "����! �� ��! �� !�",� ���� �� �C�� / (�����"� ��!�" �&��(��� �������� ���� ��"���! ���� ,� �"��� �" ������% �% %�! BC�D0 ����) � "�5��% (���&����"� "* <&� ! �"(� � )- /��! �(� �! ���� ����!��� �����(!����! <&� ! �� �"� *"��� �� �� �����&�� � ""� ��� ��"�����"� "* �% �!"�)�! �! ��" �!��- ��"�� ������0 ������� � ""� <&� ! ,� ���� ��!����� ! "* �%� ��� �%� ,� �"� �����- F�*"���&��� )0 �% ! ,� �"� (�!���-

����" "%)

/� ����" "%��� "�!� ���"�! �� ������! ,��� �$ �� �) !�(� �� �" ��"! *"��� �� �'EA B��0#2D- /�)(�!0 )(�� �"�! ��� !� �0 �! , �! �� �(��� ��"���� "*�� ���!���� (��"!�0 ,���� � !" ��!� �)! ��!�� "*!" ����) )(��"�� *" �� ! ��� �)� �����!0 �� ��"&*"��� ) �� �� "* /&� !- �"!� ("��( ��� )!�! "* ����)(�! !�",! ! � ���"��) ��� ��!�� "* E�!!� G!�"���!� !- K�����("�0 �� ������ ���������� �"�&!�!�! � ("!� ���� ) "* ���� "��&�������% � ! B�0 �0 :0�0 �#0 ��0 ��0 �10 CC0 C20 #�D-

$5�� ��"�!�! !�", �!"�����*"�( �)��� �!�� "* ������(�! ,��� ����5���"!�! ��� � � �� �)!5���"!�!��� ���"!�!- /� ��!(�� ((���� �! �!��")�� ",��% �� �������"� "* !"( ��M�((��"�) � !���" �� ����(�!- A�(� ��+ �����"� �! �������� ����"�!�!�! "* ��!��"�)�!0 "!��"��� ! ��� /& )(��"�)�!B�0 10 ��0 ��0 �10 #�D- �)(�� �"� ��"�!) � � ! � �"�� ?��(�� "* �� �"�(� (���"!�"��� ����������-�)(�� �"�! �� �����!� �� !�I ��� !�", � �������"�!�!��� ,��� ��(��"������ )(�����"����) ,����� �����! "* � ! ,��� ��!��"�)��� �������� ��� ���! ��+ ���� "* "!��"��� ! B10 ��0 ��D-

�� ������"� �" ���"�(� ���! "* �� !5�� ��� !���+&��� )(�� �"�!0 ��!��"�)��� ��+ �����"�! "* "��� "�%��!��! *�.��� ) �� "�!� �- �"!� "*�� �� �"����!

�!���� "�%�����!0 �"�������% ��+ �����"� "* /&� !0 ��!&��"�)�! ��� "!��"��� !- /� "�%�����! �"�������! �" �*&��������% �"(� �����"�! B�0 20 ��0 ��0 C20#�D- /��!�"�����"� �! ��Q�� � �" ��!��� *�"( "��"�����!�����*���"�! ��� (�) ���� "� �((��"!����!!� (��&����"� B��0�2D- �� ! �� ��!! �� �!���� "�%�����! �&�" �! �"(� � ) �*�� <�/ B��D-

/���(��

�$ �! *��� ,�� ������� B��D- A!��� ����!� !��&�"��� ���0 �18 "* �� ������! ��� ,����� �� �!� )��"* �*- ="����"!��"��!0 �)� "!�"���0 ��� ����*�"�&��� !�",� ����!��� !)(��"(���� Q���) B�C0 CC0 C:0 #2D-

E��&������� ��� ��� "&������� <�/ ��� ����$0 � ��"�%� *,� ������! �� !�� � � ���� �� "����)�! "* $=�A- �� ������! ,�" ��5 � ��!�"�"(����� !�� ��%0 �� �! "* ��� ��� �"�"�! ��� �"� �� .�� !���!! �"(���� �" "��� *"�(! "* $=�A0 �� �" ("�! � ��� ("� *�.��� �"(� �����"�!0 �"���������%!�%��+���� ) �" ����!� ������"�&� ��� ("��� ��) B�2D-/� ("� �%%�!!� �"�����"���% �.���� �" �(������ ���"����� � ! *"��� �� �$ (�) 4� ��� �� ��%�*�.���) "* %��*� *�� �� B�0 20 ��0 ��0 �C0 �2D- �������"�� !���"�� ��� �"���" "* /&� ���� ���"� ��� ��" �*��&��"� 7����&��)("�)� % "�� �� ��� �)� "!�"���9 �*"�<�/ ������� ) ����! �� ��!5 "* *��� �"(� �����"�!"* �%%�!!� �"�����"���% �� ��! *��%� ������! B��D-����*�"�&� �! �� ����!���% "���"� �" �������/&� �� �& �5 �((�� �!�"�!! B��0 C:D-

�(��5�� �� �� ��� ��� ��� �� ,�"( "���������! ,� �!�- �� ��� � �!����� �) �"��� � � -7���&�9 B��D ,�! ���� �) !���"��� ��� "� )- /�� ����� ������ ,�! ���� �� �"�*"�(��) ,��� �$ ����'EA ,�! 4� ���- <�!� "� �� ��"�"!� %�����*��0 "� �"� � ������ ���� ��!! "* �$ ����"� ����� �) !���"��� ��� � "�- /� ����"�! �"���� ������ � ����� �"��! "* ���� ������ ,�! ��� ��� ��� ��)��"�"!� � ���%�"!�! "* �(��& �5 !)���"(- /�"��� ��� �0 �!����� �) <���" � � - 7<�&�9 BCD0 ,�!!���!!*� ) ����� ,��� !�( � ! *�"( �(�� ��� �"��� ""� "* �� ��� ��� �"�"�- /��! �)� "* ����(�� (�)!� �! �� � ������ "���"� *"� <�/ BCD- � A�!� � � -B�CD �!����� ��"��� ��! "* �$- /��! ��� � ,�! ����,��� �"����"!��"��! ��� ���"�"��) "�"4��- E", �0(����� ���(��!( ,�! �"� 4� ���- K�����("�0 �������� ��� �� ���!���� ��!�! !�%%!�� "* ! ��",&(� 5 ��"��� � �%)- �� ������"� �" �� �*"�(�&��"�� (������"�0 � �",&(� 5 ��"��� *� ��� ,�!��!�����- �� ,"� � � ����!���% �" 5�", ,�����((��&��"�!������"� ��! �� "�!� � �����% "�%&��( *" ",&��-

���������

�� ) ��"%����"� "* �$ �! "* %��� �(�"����� �� "����" ������� ����"����� ����(��0 !��� �$ �! ��� ,��

:�C

Page 7: Reviewing Omenn syndrome

<�/ "� =</ �! � �)�- �� ���! ���� , ��" �� ��&*"�(���"� "� � ����� �!���!0 �((��" "%) ��� ����" &"%) ���� (�) � � �� � ������� �" !��� �!� �� ���%�"!�!�� �� �� ) !��%0 ����) �(��" ��% �� ��"%�"!�! *"� ���� � ,��� �$- = ����� �� (��5! �� �)���"��(��0����"!� �"(%� ) ��� )(�����"����)- =�������&�!��� ��"���"�) +����%! ��� �� "!��"��� �� ��� ��%��% !� �" �� �� ���%�"!��� ��"����! �� �",� �� �� �" ���(�� �� 4��� ���%�"!�! "� �" !� �!� �"" �� ������ � ����"� ��� ������ ���%�"!�!-

���� ����

�- ����!� �� 7�1129 ����� �((��"�+�����!� �����"�!(���*!����"�! ��� ���� ��"%�!!- � �( ���� A�(��" CC���3�1

�- <���� �0 '�%��� �0 6������ $0 �",(�� �0 <�5,��� �7�1:�9 ����� ) *��� *�(� �� ��!��"�)�"!�! �!!"����� ,���"!��"��� �� ��� ���(��) �((��" "%��� �+����)- ����� ��2�C32��

C- <���" �0 A��I ��0 � "�!" K0 K"���� �0 ����" � 7�1119$���!!*� ��� ��� �(�� ��� �"�� � ""� ����!� ������"� �� ���� � ,��� �(��G! !)���"(- ������ E(��" ���" ��� C��3C��

#- <�""5! �0 K� ��" ��� �E0 ���%�� �;0 ��( "�5 �0�" �� �( �� 7�1119 /&� ����"� ��� )!�! �� �(��G!!)���"(� ���� *"� �*��! �� %� ������%(�� ����!!(� )- < ""� 1C� �#�3�2�

2- <���5(��� =0 ������ ;0 �""! �0 ��(����� ;0 E��! ��0E�,"��� $�0 < "����!5) <E 7�11�9 $ � �� ("���) �!&�� �� "�� �!� ��!�! *" ",��% �"� (���", ����!� ������"��� �(�� !)���"(- �� � ������ �2�� �#�3�#2

�- <��%�"�� A0 ���" �0 K������� K0 < ��I�" � �0 F%�I�" ��0=�����" �0 �"�����% " �A 7�11:9 �� ���" � ���� "*���� ��� )(��"�)�! �� �(��G! !)���"(- �� � �((��" �:� �:�23�::C

:- <�!���" �0 A� K�I�" �0 R���" " ��0 <"�� ��0 '� ��� �0���" ��0 '��" " A0 �!" � <0 ��%�� � � 7�1�:9 = ����� ����((��" "%��� +����%! �� *"�� ��*���! ,��� �(��G! !)���"(�� *"�( "* ! � �"(���� �((��"�+����) ,��� ���"�)��&�� ) �"�(� / � !0 ��� �%0 ��� "!��"��� ��- = ���((��" �((��"����" ##� ��C3�CC

�- =�����( $A0 ��,�)�(� �0 $���( �0 ���"�� �=0�((��� ��0 <�(�� ; �� 7�1:#9 ="(���� �((��"�+&����) ��!����% �! �� �����&$�, !)���"(- � ������ �2�#��3#:�

1- =�� "!� �0 K������� K0 �"�����% " �A0 �"(�%���� $0 A ��� �0 � (��%"%�� K0 A =�� � �0 ��II" " � 7�11�9 =AC�� 4��!!�"� ��� ���"�(� !" �� =AC� !��( ����(� �&��"� �� �(��G! !)���"(� ���� *"� � / � �� �&(������"�����"�- �� � �((��" ��� C�13CC#

��- ="�� �0 ���!"�� �0 A"!�� E�0 � *��� ; 7�1��9 �!!"&�����"� "* � )(��"�)� ����� �I)( �+����) 72G&��� "��&��!9 ,��� �"(���� �((��"�+����)- = �� �((��" �((��"����" �2� �#23�2�

��- ="(��!&<���� ;�0 � ��""� �0 �� �� <(� �0 ��@�!E�0 E"� ;=0 ��"� � 60 E""�@5��! E0 �� A"�%� ��7�11:9 �((��"���"�)���% "* � ""� )(��"�)�! �� ��� �&�""�- �*��� � �! *"� )(��"�)� !���"�� ���"�!-� ������ �C�� C��3C1C

��- A $����&<�!� �0 � A�!� K0 � '� ����) ��0 =�*&<�!�!!���0 �"���� �0 <�"�!! �0 ���!� � =0 K�!��� � 7�11�9�!������ ���"%���) "* / )(��"�)�! �� �"(���� �((�&�"�+����) ,��� �)��"!��"��� �� 7�(��G! !)���"(9- �= �� �� !� �:� �C2�3�C21

�C- A�!� K 0 K�!��� �0 A�����) �0 ���"��&<�������� K0 �I "*=0 E�(� �0 ��"!� SA0 ���!� � = 7�1�29 A+��� �((�������(�4� � %�� �� �)��"!��"��� �- ���� K�� ������ #�� ��3��

�#- A)5 ��0 ��� ", �0 <��) �� 7�11�9 �(��G! ��!�!- ����A�! =�� � ��� ��#:3��#�

�2- � *��� ;0 ��=���) A0 ��" =�0 ="�� � 7�1�#9 ��!�� "* )(��"�)� ��"&2�&��� "����! �� ��*���! ,��� ����� "��&"�� �"!�! ��� "!��"��� �� 7�(��G! !)���"(9- < ""� �C��#:23�#��

��- � �!�� =0 ��%� A 7�11�9 �(�� !)���"(- ������� #2� C��3C�2

�:- � " � �/0 �����"� A�0 � ��!5) �� 7�1��9 $)���"( "*�)���"��(�0 *�� �� �" ���� 0 ��� ������� �� ��*���)� �(���*!����"� "* �((��"�+����)- ��������! ��� ��3:�

��- �"(I �0 � A�!� K0 < ���� $0 =� �II���&=� " �0 ���!� �=0 K�!��� � 7�1129 /���(�� "* �(�� !)���"( �) �"�(���", ����!� ������"�- � ������ ��:� :�3��

�1- E�� � /�0 ���(! A�0 E",��� /�0 ;�� � 7�11:9 � �&%"� "�� 4���!�"� "* =A#2��J / )(��"�)�! �� �(��!)���"(- � = �� �((��" �:� C��3CC�

��- E)��(�� �$0 �"�%�� �0 � ��!5) ��0 $��"� $ 7�11�9$���!!*� �"� (���", ����!� ������"� ��� ����(�� "* <=���*���"� �� �," ������! ,��� ! � �"(���� �((��"�+&����)- �� � ������ �2�� #::3#��

��- E"�% �0 �� ��� K0 ����I �� 7�1�29 �(�� ��!�!� ��(�&����"� �� )(��"(�- ������ ����" C� �#C3�2#

��- �"��� E0 � A�!� K0 �I "* = 7�1�:9 �(��G! !)���"(3����" "%�� ��%�(��! �� *� "� "* � %��*� �!�! �"!� ����"&%�!�!� � ��"�� "* ��� ��!!- E�( ����" ��� ����3����

�C- ���5� �60 =��� 6;0 ��!!��% <� 7�1�19 = ����� ����((�� ��" �) *�"( �(�� !)���"( �*�� �"� (���",����!� ������"�- � ������ ��#� 21�3���

�#- 6��" ��0 �% �0 =""�� �<0 A���!"� A60 $�,)� �60��,��� =0 �����! A�0 $���� ;/ 7�1�C9 �(�� ���! ��!��!�! "* / )(��"�)�! �� �� ����� ���%� ,��� �(��G!!)���"(- = �� �((��" �((��"����" �:� #��3#�:

�2- �"�� � <�0 $�����" �$0 �)"�"���� E0 K� ��" ��� �E 7�1129��!(����� �"� (���", ����!� ������"� *"� �(�� !)�&��"(� � ������ "* ! � �"(���� �((��"�+����)- <"�����", /���!� ��� ��� C��3C�2

��- ������ �'0 ;� "�%��) �<0 ���!�� '0 ���� �0 =�I" � 7�1129/� )(�� �"� ����" "%) "* �(��G! !)���"( B! �"(&(��!D- �( � $��% ����" �1� ����3���:

�:- � �(� �0 ="�� �0 �"�*(�� =� 7�11#9 4���!�"� "*=ACJ=A#&=A�& / � �"�� ���"� 4��!!��% ��%� ! "*��&2 �� �(��G! !)���"(- = �� 4� �((��" 12� �#3��

��- �"��� �0 '�� ���� $0 ���.�� K0 =����! ��0 A ��� �0A," *&���! =0 A%�* E 7�11�9 � ��! "* �(��& �5�((��"�+����) !)���"(- A�(��" "%) ��2� C��3C�#

�1- ��II��� �0 A��%" K0 =�" ��" K 7�11:9 �(��G! !)���"(- ���� A�(��" C�� �#�3�##

C�- �""��I�@ ��0 '�5��5 �$0 E���,�% ��0 A ��""� �0 '�� ���A=0 '�� A"�%� ��� 7����9 �&��(��� �������� ��(������ ��"���! ��� ����� /=� ��� �"� �% %� ������%(��!-< ""� 1�� ��C3��1

C�- �"����% " �A0 '� � �0 $��,��I 6 7�1119 ��� ��� ����*��!- =��� ���� �((��" ��� #C23##�

C�- ���! EA0 A� �! $A0 ���5 !"� 0 ���� 6�0 ;�%,""� ��7�1:#9 ="(���� �((��"�+����) ��� ����� "��"�� �"!�!,��� "!��"��� ��- � ������ �2� #�C3#�2

CC- �(�� � 7�1�29 K�(� �� ����� "��"�� �"!�! ,��� "!��"&��� ��- � �% � �� �:C� #�:3#C�

C#- ���4&������ K0 <����"��� �0 <�"�!! �0 $ I K0 K�!��� �0� A�!� K0 A '� ����) �� 7�11�9 E�%� ) �!������ ��(�� /� ����"�� �� ������� � ""� ��� ��!!�&��+ ������% )(&��"�)�! �� �(��G! !)���"(- � = �� �� !� ���� C��3C��

C2- ���" ��0 $�"��������" �0 �II � K0 ���" " �0 F����� $0<��!"��� �0 =�!!��" ��0 <"�� ��0 <�!���" �0 A� K�I�" � � � 7�1�29 /� �(��G! !)���"(� ��!�" "%��� 0 �((��"��!�"&��(��� ��� � ���!�������� ���� *"� � ������ / � �+&����) " ��% �� �� ���"�(� ��" �*����"� "* / )(��"�)�!��� $&��� J�/&� J ���%����!& �5 � !- '����",! ���� �0����" ���� E�!�"����" #�:� �13��

C�- �)�"@�� �0 =�(���%�� $0 �"��� "� �0 '�%�"�&����(� �0�"� �0 <���"�� '0 �"���� = 7�11�9 �(��G! ����� "!�!

:�#

Page 8: Reviewing Omenn syndrome

�!!"����� ,��� �� ����"��� !)���"(- <� � A�(��" �C2���#3��:

C:- $������ �0 K�!�� �0 ��!����&�("� K0 =��!���4 �0����� =0 �������� �0 �)��� �0 ' � /0 $������ 0 �" �(��� 7�11C9 / � �� �)� �& �5 � ! ��� ��������� ?��! "*����*�"�&%�((� �� �"(���� �((��"�+����) ,��� �)��&"!��"��� �� 7�(��G! !)���"(9- �� � �((��" �C� 2�3��

C�- $������ �0 ��!����&�("� K0 K�!�� �0 ����� =0 �)����0 $������ 0 ' � /0 �" �(�� � 7�11C9 E �� / � �)!&*�����"�! �� � ������ ,��� �(��G! !)���"(� ("�� ���"� �)�K�&%�((� �����)- �((��"�+����) #� �131�

C1- $����I A�0 �����%� ��0 <� ��("� A 7�1�19 /� '7A9���"(������"� ���� ����% %�0 ���&�- = 21� ��C23��#�

#�- $��"*� �0 < ��� �0 ��������� ;0 R�� K0 $�� (��� /0$����%� � 7�11�9 �(�� ���"�)� ,��� !�"��& �(�� �,��*&�!(- � ������ ���� ��3�1

#�- $��,��I 60 ���!! �E0 ���,�% �0 ������5 F0 �� R0 ������A0 K������� ;0 $%� ��0 E��!�&E�%% /0 A!����" $0���� ��0 <�����( =� 7�11�9 ��� (�����"�! �� ��(�� <� &�%��� $=�A- $���� �:#� 1:311

#�- $�%�"���� $0 �(���� �0 ���" ��" $0 '� � �0 K������� K0 F�%����0 <"II� K0 � ������ �0 F%�I�" ��0 'II"�� �0 �"�����% " �A

7�1119 �������)(�� �!������"� ��� ������� 4���!�"� "* ��/&� ����"�� �� �(�� !)���"(- < ""� 1#� C#��3C#:�

#C- ' ��! �0 6 ��! ;0 A�@5 E'0 �"��(� $0 (� �0 6 "55 �0'��� � ' 7�1�C9 �(�� !)���"(� *�(� �� ����" "��"&�� �"!�! ,��� "!��"��� �� ��� �"(���� �((��"�+����)- <�� A�(��" ���� ���3���

##- '� � �0 $����%��� $0 <"II� K0 �� ���� $0 K������� �0 �(���� �0����� �<0 ���! EA0 $��,��I 60 �"�����% " �A0 'II"�� �0$���"�"� "� 7�11�9 ������ '7A9� ��"(������"� ���� ��) ��! �" �(�� !)���"(- = 1C� ��23�1�

#2- ;��� A�0 <�""5! �0 '���)� $0 6 �(� ��0 ;� �(��� /�0�" �� �( �� 7�1�19 �" /& )(��"�)� �"�� ���"� ���"(���� �((��"�+����) ,��� *����! "* %��*�& �!�!&�"!���!�! B! �"((��!D- � �% � �� C��� C:�3C:#

#�- ;)!! �0 "� K ���� '0 ���"�&A!&="(�! 0 ����� �0A!�"�� ��0 6������ S0 ="4 �� 7�1��9 � )(��"��" �*���� !)���"(0 LL�����"�! �)!��"��)GG ��� �"(���� �((���+����) ,��� ��5 "* � �� /&� *���"�- = �� �((��" �((��"����" �C� C#3#1

:�2