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Revisión
Actas Esp Psiquiatr 2012;40(4):198-220
Olatz Napal1
Natalia Ojeda2, 3
Pedro Sánchez4, 5
Edorta Elizagárate3-5
Javier Peña2
Jesús Ezcurra4
Miguel Gutiérrez1, 3, 5
1Hospital de Santiago Apóstol2Departamento de Métodos y Fundamentos de la PsicologíaUniversidad de Deusto
3CIBERSAM
4Hospital Psiquiátrico de Álava5Departamento de NeurocienciasFacultad de Medicina y OdontologíaUniversidad del País VascoEuskal Herriko Unibertsitatea
Curso evolutivo de la esquizofrenia y su impacto en la cognición: una revisión de la literatura
Durante los últimos años ha habido un creciente inte-rés sobre el problema de la cognición en la esquizofrenia. El mayor foco de interés de los investigadores ha descansado sobre la relación del deterioro cognitivo con los síntomas positivos y negativos de la enfermedad así como con la fun-cionalidad. Sin embargo muy pocos estudios se han centra-do, específicamente, en determinar el curso del deterioro cognitivo a lo largo de la evolución de la enfermedad. La mayoría de quienes lo han intentando han empleado una metodología consistente en comparar transversalmente el estatus cognitivo de pacientes en diversos estadios evolu-tivos de la enfermedad. Solo una minoría ha empleado una metodología longitudinal. Este artículo revisa un total de 31 estudios transversales y 43 longitudinales en pacientes con esquizofrenia. La gran variabilidad de criterios y métodos di-ficulta enormemente la obtención de conclusiones a partir de los diversos hallazgos. Tras una exhaustiva revisión de la literatura sobre este asunto, los autores aprecian que hay dos tendencias principales: 1) El deterioro cognitivo evo-luciona progresivamente a lo largo de la enfermedad (tesis predominante en los estudios de metodología transversal) y 2) El deterioro cognitivo permanece estable una vez que hace aparición (la tesis predominante de los estudios longi-tudinales). Los autores concluyen que la pregunta sobre la posible evolución del deterioro cognitivo no puede aún ser respondida por la carencia de suficientes estudios longitudi-nales con metodología rigurosa y suficientemente extensos.
Palabras clave: Cognición, Evolución, Esquizofrenia, Estudios longitudinales, Estudios transversales, Metodología
Actas Esp Psiquiatr 2012;40(4):198-220
Correspondencia:Olatz Napal FernándezServicio de Psiquiatría, Hospital Santiago ApóstolCalle Olaguíbel 29 01004 Vitoria-GasteizTeléfono: 945007600 Correo electrónico: [email protected]
The course of the schizophrenia and its impact on cognition: a review of literature
There has been increasing interest about cognition in schizophrenia during recent years. The greater focus of the investigators has been focused greater interest on the relation of cognitive deterioration with positive and negative symptoms, and functionality. However very few studies, if any, have specifically focused on the course of cognition in schizophrenic patients throughout the years. Those who have attempted to answer this question have done so by comparing cross-sectional studies of patients at different stages of their disease. Only a minority have used a longitudinal methodology in their studies. This article reviews a total of 31 cross-sectional and 43 longitudinal studies published in patients with a diagnosis of schizophrenia. The diversity of criteria and methods used significantly limits the conclusions that can be drawn. After a comprehensive review of the literature on this topic, the authors have come to the conclusion that there are two opposite trends: 1) Cognition in schizophrenia follows a progressive decline over the years of evolution of the disease (a conclusion predominant in studies with cross-sectional methodology) and 2) Cognition in schizophrenia remains stable once it appears during the first stages of the disease (a conclusion predominant in longitudinal studies). The authors conclude that the question about the likely decline of cognition in schizophrenia cannot be answered due to the lack of rigorous and thorough follow-up studies.
Keywords: Cognition, Progression, Schizophrenia, Longitudinal Studies, Cross-sectional Studies, Methodology
INTRODUCCIÓN
En una revisión realizada por nuestro grupo en 20071 presentamos los estudios existentes sobre deterioro cog-nitivo en la esquizofrenia y su evolución. Sin embargo, el creciente volumen de publicaciones en los últimos años ha dejado obsoleta dicha revisión y hace necesaria una nue-
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va actualización que presentamos. La pregunta sobre si el deterioro cognitivo en la esquizofrenia se agrava en severi-dad con la evolución de la enfermedad o, por el contrario, permanece estable continúa sin resolverse y es clave para avanzar en el conocimiento sobre la fisiopatología de esta enfermedad. Su respuesta en un sentido u otro reafirma-ría, o desafiaría, la presunción establecida desde hace más de un siglo sobre que la esquizofrenia es una enfermedad que avanza inexorablemente hacia del deterioro de todas las funciones mentales.
La bibliografía sobre el deterioro neuro-cognitivo en la esquizofrenia ha mantenido un crecimiento exponencial desde 2007. La aproximación a este cuerpo de conocimiento resulta, sin embargo, difícil y hasta farragosa. La metodolo-gía de los estudios es demasiado heterogénea: muestras de tamaño discordante, aproximaciones longitudinales y trans-versales, pacientes en distinto estadio de evolución de su en-fermedad, dominios cognitivos y sus medidas también dife-rentes, etc. Esta discrepancia tan notable en la metodología y en las conclusiones precisa de un análisis más detallado.
El presente trabajo intenta sintetizar esta información de acuerdo con una estructura que facilite su comprensión siguiendo el modelo ya empleado por Testa et al.en 20092. Se ha atendido a dos criterios que ordenan la revisión: 1) Mé-todo de estudio: transversal frente a longitudinal; 2) Tipo de población estudiada: pacientes de corta evolución (primeros episodios psicóticos (PEP)), pacientes de larga evolución (es-quizofrenia crónica (EC)) y pacientes en situación de alto riesgo de sufrir esquizofrenia (HR).
METODOLOGÍA
Se realizó una búsqueda en Pub-Med y Medline durante el período Febrero de 2010 a Marzo de 2012 empleando en las bases de datos los términos: “esquizofrenia”, “cognición”, “longitudinal”, “transversal”, “neuropsicología”, “neurocog-nición”, “psicosis”. Las publicaciones fueron divididas en 2 grupos según el diseño: transversales y longitudinales.
La búsqueda resultó en los estudios transversales resu-midos en las Tablas de 1 a 5.
Los estudios longitudinales resultantes se resumen en las Tablas 6, 7 y 8, esta última para estudios con un segui-miento no inferior a 1 año.
RESULTADOS
A.- Estudios transversales
Los estudios transversales han dominado mayoritaria-mente la literatura neuropsicológica, aportando informa-
ción sobre el perfil cognitivo propio de cada uno de los dife-rentes estados de la enfermedad: alto riesgo (HR), primeros episodios psicóticos (PEP) y esquizofrenia crónica o de larga evolución (EC).
1.- Neurocognición en población de alto riesgo
Los estudios que comparan a pacientes en situación de-nominada como “alto riesgo” (HR) o “ultra alto riesgo” (UHR) se mueven en torno a dos hipótesis: a) la presencia de un ni-vel cognitivo normal o cuasi-normal en este tipo de pacien-tes3 y b) trabajos que refieren la presencia de deterioro en el estado prodrómico de la enfermedad, en varios dominios, como aprendizaje verbal, memoria de reconocimiento espa-cial, y memoria de trabajo4. Los estudios transversales que han estudiado la neurocognición en personas en situación de “UHR” vienen resumidos en la Tabla 3.
Los estudios con pacientes en situación de “alto riesgo” (HR) o “ultra alto riesgo” (UHR) coinciden en apuntar que los subgrupos de pacientes que acaban evolucionando hacia una esquizofrenia muestran un perfil de deterioro cogniti-vo más severo que aquéllos que permanecen estables en el diagnóstico5, 6. Además, en los estudios de Myles-Worsley et al.7, la mayor presentación de sintomatología esquizofrénica no fue asociada a mayor severidad cognitiva, ni tampoco se observó interacción significativa entre riesgo genético y estado clínico y cognición. Este estudio sugiere que la afec-tación cognitiva está más influida por el estatus genético que por la sintomatología clínica.
Los estudios que comparan el rendimiento cognitivo de muestras de controles, con HR (que muestran síntomas pre-dictivos básicos), UHR, PEP y EC, coinciden en señalar una gradación en la severidad del deterioro cognitivo que oscila desde la ausencia del mismo en los controles a la mayor se-veridad en los pacientes de larga evolución3. Estos resultados apoyarían la hipótesis del avance del deterioro cognitivo con los años de evolución de la enfermedad.
2.- Neurocognición en primeros episodios psicóticos (PEP)
Los estudios transversales que han abordado la neuro-cognición en pacientes con primeros episodios psicóticos (PEP) vienen resumidos en la Tabla 4.
Moritz et al.9 demuestran cómo la afectación neuro-cognitiva de los PEP y los pacientes con EC difiere de la población control, pero no así entre grupos de pacientes. Sugieren, en consecuencia, que los déficits no empeoran a lo largo del tiempo. Sin embargo, la hipótesis dominante en este grupo de estudios es la opuesta: el curso de la en-fermedad es hacia el deterioro de las funciones cognitivas, sugiriendo que existe un deterioro en pacientes crónicos,
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Curso evolutivo de la esquizofrenia y su impacto en la cognición: una revisión de la literaturaOlatz Napal, et al.
202 Actas Esp Psiquiatr 2012;40(4):198-220
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203Actas Esp Psiquiatr 2012;40(4):198-220
Curso evolutivo de la esquizofrenia y su impacto en la cognición: una revisión de la literaturaOlatz Napal, et al.
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Curso evolutivo de la esquizofrenia y su impacto en la cognición: una revisión de la literaturaOlatz Napal, et al.
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Curso evolutivo de la esquizofrenia y su impacto en la cognición: una revisión de la literaturaOlatz Napal, et al.
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Curso evolutivo de la esquizofrenia y su impacto en la cognición: una revisión de la literaturaOlatz Napal, et al.
206 Actas Esp Psiquiatr 2012;40(4):198-220
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Curso evolutivo de la esquizofrenia y su impacto en la cognición: una revisión de la literaturaOlatz Napal, et al.
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Curso evolutivo de la esquizofrenia y su impacto en la cognición: una revisión de la literaturaOlatz Napal, et al.
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209Actas Esp Psiquiatr 2012;40(4):198-220
Curso evolutivo de la esquizofrenia y su impacto en la cognición: una revisión de la literaturaOlatz Napal, et al.
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como el descrito por Hutton et al.10 o Pantelis et al.11 en la capacidad de atención.
Existe una tendencia a la gradación de la severidad del deterioro cognitivo en función del grupo estudiado: en PEP los déficits cognitivos son más leves que en pacientes con EC y más acentuados que en cohortes de pacientes de HR8,
12-15. Este deterioro cognitivo en PEP no podría atribuirse a factores de tratamiento o institucionalización ya que está presente incluso en pacienes “naïve” a la medicación antip-sicótica16.
Los estudios de PEP no muestran un patrón de afecta-ción cognitiva diferente al del resto de grupos de pacientes con esquizofrenia. Esta afectación tiende a ser generalizada afectando a todos los dominios estudiados. Riley et al.17 en-contraron principalmente déficits en el aprendizaje verbal. Otros grupos han mostrado resultados específicos de afec-tación de las funciones ejecutivas10, 18. Pero en el conjunto de estudios se aluden a deterioro en planificación, inicia-ción, inhibición, atención inmediata y sostenida, flexibi-lidad cognitiva, memoria de trabajo y fluidez verbal15, 19-21. González-Blanch et al.22 en una muestra de 131 pacientes que comparan con 28 controles sanos, hallan que el dete-rioro es más marcado en otras funciones como velocidad de procesamiento, funcionamiento ejecutivo, destreza motora y atención sostenida.
Otra de las preguntas que estos estudios afrontan es cuándo aparece el deterioro cognitivo en la persona que presenta un PEP. Joyce et al.15, comparan 93 PEP con 50 con-troles sanos. En el momento del diagnóstico, los pacientes ya presentan el deterioro, un 40% de ellos con una afectación cognitiva generalizada.
Los estudios transversales que han evaluado la presencia de factores premórbidos, coinciden en señalar la relación en-tre variables premórbidas y la severidad y extensión del dete-rioro. Así, ciertos trastornos del desarrollo lenguaje y motor o características como la edad de inicio de la enfermedad, constituyen factores de riesgo para una mayor afectación en atención, fluidez verbal y razonamiento no verbal23. El C.I. premórbido parece ser otro de los factores más relevantes y repetido según el metanálisis de 18 estudios de Woodberry et al.24. No obstante un C.I. más bajo podría estar además asociado a subtipos de enfermedad de aparición más precoz tal y como sugieren los resultados de Joyce et al.15 pero que contradice los hallazgos previos de Tuulio-Henriksson et al.25. Otro de los factores que habitualmente se analiza es el “pe-ríodo de psicosis no tratada” (DUP). Por ejemplo, Lappin et al.26 observan que a mayor duración del DUP (definido como el periodo entre la aparición de fenómenos psicóticos y el primer contacto con servicios de salud mental), mayor afec-tación neurocognitiva existe en el PEP, fundamentalmente en las áreas de CI verbal, aprendizaje verbal y memoria de trabajo verbal.
3.- Neurocognición en esquizofrenia crónica o de larga evolución
Los resultados de los estudios realizados en poblaciones de personas con EC coinciden de manera casi unánime en observar un deterioro generalizado de todos los dominios cognitivos (Tabla 5). Esto es refrendado por los metanáli-sis que analizan conjuntamente este tipo de estudios. Así, Irani et al.27, en un meta-análisis reciente que evalúa la neurocognición en pacientes de edad avanzada concluyen que los resultados de estudios transversales demuestran un déficit tanto en la cognición global como en parámetros neurocognitivos individuales (lenguaje, memoria inmediata, función ejecutiva y CI global) en relación al grupo control. Adicionalmente señalan un conjunto de variables que pu-dieran acentuar el deterioro cognitivo en estos subgrupos: edad avanzada, sexo masculino, mayor institucionalización, presencia de mayor sintomatología, bajo nivel educativo, la raza, una edad de inicio más temprana y mayor duración de la enfermedad. No obtienen resultados concluyentes sobre la influencia de la medicación antipsicótica.
¿Existe un perfil de deterioro cognitivo específico para la EC? La respuesta parece ser negativa. Fioravanti et al.28, publican un meta-análisis en el que identifican un signi-ficativo y consistente deterioro en inteligencia, memoria, lenguaje, atención y funciones ejecutivas en una muestra de 4.365 pacientes con esquizofrenia avanzada. A pesar de ello, también se encuentra una variabilidad significativa entre estudios lo que, en opinión de los autores, apunta a una naturaleza multifacética de la afectación cognitiva en la esquizofrenia. En un estudio más reciente de Sponheim et al.29 los autores concluyen que en la esquizofrenia crónica el deterioro cognitivo es generalizado y más acusado que en las muestras de PEP especialmente en tareas de resolución de problemas y de psicomotricidad.
Numerosos grupos se han centrado específicamente en el estudio de la memoria de trabajo proponiendo que se tra-te de una característica central de la esquizofrenia, y sugie-ren alteraciones en pruebas de memoria de trabajo visuoes-pacial, “Delayed response (DR) task”, y otros paradigmas de memoria de trabajo10, 30-47. Twamley et al.42, 48 examinaron la memoria verbal a corto plazo, la memoria de trabajo y la secuencia de números y letras en una muestra amplia de pacientes. Describieron déficits en todas las tareas, con una relación directa entre mayor afectación de sintomatología negativa y peores resultados en estas tareas. Silver et al.49 investigaron los déficits en la memoria de trabajo verbal y espacial y su efecto en medidas ejecutivas. Concluyeron que la memoria de trabajo es la principal afectación deficitaria cognitiva en la EC, limitando a su vez a otras áreas cognitivas para una funcionalidad adecuada.
Otra de las preguntas es si las distintas funciones cog-nitivas se deterioran con la misma velocidad. Es difícil res-
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Curso evolutivo de la esquizofrenia y su impacto en la cognición: una revisión de la literaturaOlatz Napal, et al.
ponder a esta cuestión mediante la metodología de los es-tudios transversales. Rajji y Mulsant50 encontraron en una muestra de 3.560 pacientes con EC un marcado deterioro en funciones ejecutivas, habilidad visuoespacial y fluidez ver-bal, con menor afectación en memoria, atención y memoria de trabajo. Curiosamente, éstos han sido los dominios que han mostrado una disfuncionalidad más marcada en las fa-ses iniciales de la enfermedad, lo cual ha sido interpretado por los autores como que los dominios más afectados en el inicio no presentan un registro de progresión, mientras que aquellos que aparecen más tarde son más progresivos y con-tinúan deteriorándose a lo largo del tiempo.
El momento del inicio de la enfermedad también pue-de influir en la severidad del deterioro cognitivo después de años de evolución de la enfermedad. Los mismos autores un año más tarde52 compararon en un metanálisis los déficits cognitivos en individuos con inicio temprano, con inicio tardío y adultos con PEP. Los individuos con esquizofrenia de inicio temprano presentan déficits cognitivos generales severos, mientras que aquellos con inicio tardío presentan funciones cognitivas relativamente conservadas, sufriendo de manera más restringida una afectación en la atención, fluidez verbal, cognición global, CI y habilidades visuoespa-ciales. Además, el patrón cognitivo encontrado sugiere que estos déficits son específicos y no sólo resultado de la edad avanzada.
B.- Estudios longitudinales
La hipótesis del deterioro neuropsicológico progresivo en la esquizofrenia que sugieren los resultados de los es-tudios transversales encuentra escaso o nulo apoyo en los resultados de los estudios longitudinales. Inicialmente pre-dominó la hipótesis del deterioro progresivo, compatible con el postulado tradicional de la evolución de la esquizofrenia hacia el defecto52, 53. Sin embargo, veinte años después, las evidencias procedentes de los estudios longitudinales han ido apuntando reiteradamente en la dirección opuesta: la estabilidad de los déficits cognitivos en la esquizofrenia. En ello coinciden los dos metanálisis (ver Tabla 6) y las cuatro revisiones realizadas en relación con ello (ver Tabla 7). El res-to de estudios propios de equipos individuales se detallan en la Tabla 8.
El meta-análisis de Szöke54 analiza un total de 53 es-tudios longitudinales de cognición en esquizofrenia. Con un total de 2.476 pacientes, los autores incluyen estudios longitudinales en pacientes adultos con esquizofrenia con un período de seguimiento mínimo de un mes. El tiempo medio de seguimiento fue de 4 meses y la edad media de los pacientes de 37 años. Solamente 12 de los 53 estudios analizados incluyen grupo control (n total=324). Los pa-cientes con esquizofrenia presentan a lo largo del tiempo mejoría significativa en la mayor parte de los parámetros
cognitivos medidos, así como los controles, que muestran niveles similares de mejoría excepto en un test de atención (Stroop). Este fenómeno podría explicarse por el aprendizaje test-retest presente en todos los grupos.
Otro meta-análisis posterior55, reúne un total de 47 es-tudios longitudinales y transversales publicados entre 1994 y 2008, de cognición en PEP (excluyen psicosis afectivas, trastornos de personalidad susceptibles de psicosis y sín-dromes de alto riesgo clínico). Analizan los resultados de 10 áreas cognitivas. Los hallazgos sugieren una afectación sig-nificativa ya presente en el primer episodio, similar al grado presente en la enfermedad ya instaurada, y con afectación máxima en áreas de memoria verbal inmediata y velocidad de procesamiento. Encuentran también una afectación más extensa del C.I. en los PEP respecto al periodo premórbido. Sin embargo, cuando comparan dicha situación con fases más tardías de la enfermedad, observan que la diferencia no es significativa, concluyendo así que el deterioro se produce entre la fase pre-mórbida y la fase de PEP seguido por una estabilidad en el déficit global.
Sin embargo, otras revisiones realizadas apuntan a una mayor complejidad en los hallazgos. Es probable que la evo-lución del deterioro cognitivo varíe en función del grupo de pacientes estudiado y que su ritmo sea también distinto en función del estadio de la enfermedad (PEP frente a es-quizofrenia en edades medias de la vida). En la Tabla 7 se detallan todos los estudios longitudinales analizados para esta revisión.
Kurtz et al.56, en una revisión de 10 estudios longitudi-nales sobre la trayectoria neurocognitiva a lo largo del tiem-po en esquizofrenia (n=834), encuentran dos trayectorias diferentes de los déficits cognitivos en función del estado funcional (lo definen como institucionalizado o en comuni-dad) y de la edad del paciente (joven, mediana edad o ancia-no). Los resultados en pacientes en comunidad (edades entre 20 y 65 años) sugieren una afectación cognitiva generaliza-da evidente en comparación con controles, y estable en la mayoría de dominios cognitivos a lo largo de los 5 años de seguimiento. Los estudios realizados en pacientes mayores a 65 años ofrecen otros resultados. Como se trata de pacientes más deteriorados, la evaluación cognitiva en esta población se suele restringir a medidas del estatus mental general (ej.: Mini mental state), de screening (ej.: CERAD) o valoraciones cognitivas de demencia breves. Los resultados sugieren que en pacientes en la 5ª década de la vida, el empeoramiento cognitivo general es más marcado tras un seguimiento lon-gitudinal de 10 años, mientras que en aquellos pacientes que se encuentran en la 6ª década, este empeoramiento cogniti-vo general es evidente ya a los 2,5 años.
Teniendo en cuenta esta heterogeneidad de la evolución del deterioro cognitivo, atendiendo a los estudios longitudi-nales, podemos concluir:
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El deterioro cognitivo ya está presente antes del inicio -de la enfermedad.
Esta aseveración depende del momento al que consi-deremos “inicio” o “debut” de la enfermedad, habitual-mente la aparición del primer episodio con síntomas psi-cóticos. En este sentido, son los estudios longitudinales en poblaciones HR o UHR concluyen que las alteraciones cognitivas están ya presentes antes del PEP.
Estudios prospectivos han encontrado que individuos con HR presentan mayor afectación de la atención en la infancia que la población general57, 58. Keefe et al.59 realizaron un seguimiento de un año a pacientes que reunían los criterios de “estado prodrómico” con riesgo elevado de psicosis y los compararon con dos grupos: uno de PEP y otro de controles sanos. Los individuos con riesgo presentaron peores resultados que los con-troles, pero mejores que los individuos de PEP en las evaluaciones a los seis y 12 meses. En el estado pro-drómico presentaban mayor afectación la atención y la velocidad de procesamiento y es mayor en aquellos que posteriormente desarrollaron psicosis. Por el contrario, aquéllos que no la desarrollaban no presentaban dife-rencias significativas en relación con los controles.
Un estudio reciente60 reúne un grupo de 41 personas con UHR y 17 controles, con evaluación basal y longitu-dinal a los 18 meses. Los autores señalan que 17 de los 41 individuos UHR desarrollaron una psicosis entre la primera y segunda valoración. Obtienen resultados gra-duados en función de la severidad de los pacientes: a) el subgrupo que desarrolla la psicosis no sufre un empeo-ramiento significativo entre evaluaciones; b) el subgru-po UHR presenta una mejoría entre las dos evaluacio-nes; c) el subgrupo control presenta mejores resultados que el grupo UHR y que aquel que desarrolla la psicosis en aprendizaje verbal, memoria y fluencia verbal desde la primera evaluación.
Pero el estudio que mayor tiempo de seguimiento ha realizado a muestras de población general es el del gru-po de Reichenber et al.61. Su investigación incluye 1.037 casos seguidos durante un total de 30 años con una tasa de retención altísima (93%) situándole como un estudio de referencia en este campo. Las conclusiones de la in-vestigación revelan que los casos que terminan evolu-cionando a una psicosis presentaron desde estadios muy tempranos en la vida, déficits en habilidades verbales y visuales, y en tareas de conceptualización, que no se acentuaban una vez que debutaban con la enfermedad. Sin embargo, otros déficits como la velocidad de proce-samiento, la atención, la memoria de trabajo y la capa-cidad de resolución de problemas espaciales disminuía significativamente tras la enfermedad independiente-mente del nivel premórbido alcanzado.
Durante los primeros meses/años de evolución del PEP, el -deterioro cognitivo se mantiene estable aunque es probable que haya grupos con distintos patrones evolutivos.
Algunos grupos señalan un deterioro cognitivo presente ya desde el inicio de la enfermedad pero que evolucio-na hasta normalizarse durante el primer y segundo año tras iniciar tratamiento. En este modelo coinciden los estudios de dos grupos62, 63 en los que, los pacientes con PEP presentaron peores resultados que controles en to-das las áreas cognitivas estudiadas. Sin embargo, a los cinco años se encontraron mejorías en la mayoría de los dominios cognitivos, sin diferencias significativas entre pacientes y controles. Solamente la fluidez verbal y la memoria mejoraban menos en las personas con esqui-zofrenia que en los controles.
Sin embargo otros estudios llegan a conclusiones algo más complejas en relación a una estabilidad homogénea del deterioro cognitivo. Por ejemplo, Hill et al.64 creen que algunos dominios cognitivos, como la memoria y la percepción visual mejoran precozmente (a las seis sema-nas de tratamiento). Otras como la memoria verbal re-quieren seis meses para normalizarse y el resto se man-tiene estable durante los dos primeros años. Frangou et al.65 en un estudio en individuos con inicio temprano (antes de los 17 años) comparándolos con controles, no observan diferencias significativas con las personas sa-nas en el C.I. y en planificación. Sin embargo, describen un mayor deterioro a los cuatro años de inicio de la en-fermedad en memoria verbal y atención y una mejoría en la velocidad de procesamiento.
Otros grupos66-72 observan también una estabilidad del deterioro cognitivo durante los primeros primeros años de seguimiento, incluido el rendimiento intelectual ge-neral73 y parámetros de cognición social74. Sin embargo, el curso no es homogéneo en todas las personas que sufren esquizofrenia: los pacientes con un buen nivel de funcionamiento académico premórbido presentan mejores puntuaciones en la memoria de trabajo en todo el período y la presencia de déficits más severos en la memoria de trabajo y aprendizaje verbal está relaciona-da con un mayor número de recaídas durante el primer año, pero no así durante el segundo. Esta afirmación se ve ratificada en estudios más recientes con tiempos de seguimiento de hasta 20 años75.
Trabajos más recientes tienden a valorar la relación en-tre la afectación del deterioro neurocognitivo al inicio de la enfermedad y la capacidad funcional (social, laboral, etc.). En esta línea, destaca el estudio realizado por Milev et al.76 que demuestra que la atención y sintomatología negativa predicen el funcionamiento psicosocial global a los 7 años. Esta asociación entre la evolución del deterio-ro cognitivo y su repercusión funcional ha sido apreciada también en pacientes UHR. Niendam et al.77 sugieren dos tipos de evolución: pacientes que mejoran en la veloci-dad de procesamiento y memoria visual (el 50% de la muestra) e igualmente en su funcionalidad 8 meses des-pués. Por el contrario, el otro 50%, que no mejora desde el punto de vista funcional, presenta una estabilidad del deterioro cognitivo a lo largo del tiempo.
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Faltan datos aún para determinar si el deterioro -cognitivo avanza o se mantiene estable en la esquizofrenia de larga evolución (EC).Al igual que los estudios transversales, los estudios lon-gitudinales en EC cuentan con la limitación de emplear escalas cognitivas simples. Los estudios en su conjunto tienden a coincidir, nuevamente, en la relativa estabi-lidad del deterioro cognitivo. A esta conclusión llegan Chemerinski et al.78 en un seguimiento de seis años, Rund66 durante un seguimiento de 1 y 2 años y Wöl-berg79 en otro de un año de duración. Otros grupos, no asumen la estabilidad del deterioro cognitivo. Por ejemplo, Friedman et al.80 en un estudio con 124 pacientes institucionalizados observan que al cabo de cuatro años existe un deterioro objetivable es-table en memoria verbal, velocidad de procesamiento y velocidad psicomotriz, en especial cuando las muestras son comparadas con otros trastornos psiquiátricos como el trastorno bipolar81.La hipótesis del deterioro cognitivo progresivo viene apoyada por los resultados de Meagher et al.82 que seña-lan un deterioro cognitivo del 25% de la muestra siendo mayor en hombres que en mujeres. Kremen et al.83, en el estudio con el seguimiento más largo (33 años) a una muestra de 25 personas a los que se les administra un test de vocabulario a la edad de 5 o 9 años y posterior-mente hacia los 40 años. De estos 25 pacientes 10 desa-rrollan una esquizofrenia. Los pacientes que desarrollan la enfermedad presentaban deterioro del vocabulario receptivo durante la infancia y un deterioro (aunque más lento) entre la infancia y edad media de vida. Seidman et al.84 en uno de los estudios longitudinales más largos realizados hasta el momento, reúne una muestra de 85 individuos evaluados con dos subtests del WAIS-R (Vocabulario y Cubos) a la edad de siete años y posteriormente a los 35 (seguimiento de 28 años). Concluyen que aquellas personas que posteriormen-te desarrollaron una esquizofrenia, a la edad de siete años ya presentaban ciertas alteraciones significativas especialmente en atención, habilidad verbal y memoria de trabajo. Cuando cumplen los 35 años, observan un deterioro cognitivo significativo en los que sufren es-quizofrenia en las dos tareas evaluadas, y también en la escala global de C.I.El ritmo de avance del deterioro cognitivo podría variar en función de la edad del paciente. En este sentido Rajji et al.50, en una revisión de 42 estudios, siendo 19 de éstos longitudinales, muestran que en los pacientes con esquizofrenia de inicio tardío, el declive cognitivo más pronunciado se inicia alrededor de los 65 años, afec-tando en primer lugar a las habilidades visuoespaciales. Esta conclusión se ve limitada por los cortos períodos de seguimiento de estos estudios en muestras princi-palmente institucionalizadas. Sin embargo, una revisión más reciente de Irani et al.27 que incluye tanto estudios transversales como longitudinales, concluye que el de-
terioro cognitivo observado en pacientes mayores de 65 años seguidos en el tiempo durante periodos varios de entre 1 y 6 años, no evidencia progresión en el deterioro cuando se llevan a cabo los ajustes adecuados en va-riables sociodemográficas tales como el nivel educativo premórbido. A pesar de ello, las revisiones realizadas por Rajji et al.50 y por Shah et al.85, en el 2011 establecen que son mayoría los estudios que muestran que la población de pacientes mayores con esquizofrenia crónica presen-tan un deterioro significativo respecto a otros periodos de la enfermedad independientemente de la presencia o no de otros factores de riesgo.
La mayoría de los estudios coinciden en relacionar el deterioro cognitivo con su impacto funcional. Friedman et al.80 hallan que los cambios cognitivos evolutivos predicen también cambios en el estatus funcional, conclusión ratifi-cada posteriormente por Eberhard et al.86.
DISCUSIÓN
La respuesta a la cuestión sobre si el deterioro cogni-tivo de la esquizofrenia es progresivo o permanece estable depende de la metodología de los estudios que consulte-mos. De acuerdo con los resultados transversales el dete-rioro cognitivo de la esquizofrenia avanza progresivamente a medida que lo hace la enfermedad. Según los resultados longitudinales el deterioro tiende a permanecer estable una vez que aparece.
La mayoría de los estudios transversales confirma que el deterioro cognitivo progresa a medida que lo va haciendo la enfermedad. Las cohortes de pacientes con EC presentan una severidad claramente mayor a la que presentan PEP, y éstos, a su vez, mayor que personas sanas. Según estos datos no hay un perfil de deterioro cognitivo específico para cada grupo: afecta de manera generalizada a todas las funciones y podría estar presente antes de que la enfermedad debuta. En las muestras de HR, las personas que progresan hacia la enfermedad presentan mayor deterioro que aquéllos que no lo hacen, confirmando así a la neurocognición como uno de los posibles endofenotipos de la esquizofrenia, y facilitando la detección de factores genéticos implicados en la vulnera-bilidad a la esquizofrenia.
Estos resultados son compatibles con la concepción tradicional de la esquizofrenia como una enfermedad que avanza hacia del deterioro de todas las funciones mentales: la kraepeliniana “dementia praecox”. El método transversal facilita la exploración de una posible relación entre variables pero no permite la determinación de una relación causa-efecto entre las mismas. La comparación de muestras pro-cedentes de cohortes históricas distintas es problemática: se trata de poblaciones que han sido sometidas a diferentes va-riables (modelos educativos, familiares, alimenticios, estimu-lación ambiental, tratamientos farmacológicos y rehabilita-
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dores, modelos de atención sanitaria y modas diagnósticas) que influyen claramente en el nivel cognitivo premórbido y la evolución del deterioro neuropsicológico una vez que la enfermedad se hace presente.
Por eso no debe extrañar la llamativa divergencia en-tre los resultados de estudios transversales y longitudinales. Teniendo en cuenta estos últimos, el deterioro cognitivo ya está presente antes de que la enfermedad debute. En segun-do lugar, una vez que la esquizofrenia debuta, el deterioro tiende a permanecer estable, cuando no mejora, con el inicio del tratamiento antipsicótico durante los primeros meses (in-cluso dos años). Es probable que algunas funciones cognitivas mejoren más que otras: la velocidad de procesamiento y la ca-pacidad y memoria visual parecen mejorar64, 65, mientras que la memoria verbal y la atención no muestran una evolución tan favorable. Finalmente, tenemos una gran laguna de co-nocimientos sobre lo que sucede con la evolución del dete-rioro cognitivo en EC. Los estudios tienen tamaños muestra-les reducidos (Tabla 7), seguimientos cortos, o medidas del deterioro poco finas. Por todo ello, las evidencias empíricas son de calidad más baja. Los datos sugieren, no obstante, que el deterioro permanece estable durante las edades medias de la vida y que al final de la madurez (65 años) pudiera darse un incremento en la velocidad de la progresión.
Sin embargo los estudios longitudinales publicados también presentan limitaciones. La principal: los períodos de seguimiento son demasiado cortos. Sólo existen 35 estudios que superan el año de seguimiento y dos estudios que ex-cepcionalmente superan los 28 años83.
Por ello, creemos que la respuesta sobre la progresión del deterioro cognitivo en la esquizofrenia sigue en 2012 sin una respuesta definitiva. Hay datos a favor y en contra de la hipótesis de la estabilidad. Quizás, y de mayor relevancia, hay sospechas de que la progresión no tenga un ritmo cons-tante sino que alterne períodos de progresión con otros de estabilidad desde los años premórbidos silentes hasta la épo-ca de senectud. Sin embargo, es necesario que se inicien y mantengan estudios prospectivos muy prolongados. Somos conscientes de la dificultad ya que implicarán a dos o tres generaciones de investigadores distintas, pero el desconoci-miento sobre el curso evolutivo de la esquizofrenia es dema-siado amplio y contrasta con la amplitud de información de la que disponemos para otras áreas de la fisiopatología de la esquizofrenia.
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![REVISIÓN [REVIEW] REVISIÓN DE MODELOS PREDICTIVOS DE](https://img.pdfslide.net/doc/110x75/616a183011a7b741a34ebdf9/revisin-review-revisin-de-modelos-predictivos-de-.jpg)
