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REVISION ACTAS COMISION REVISORA DEL INVIMA TEMAS:

BIOEQUIVALENCIA, BIODISPONIBILIDAD Y BIOEXENCION

INTEGRANTES:

LILIANA CAROLONA AREVALO GONZALEZ

CLAUDIA PATRICIA CARO HERRERA

SONIA ESPERANZA CLAVIJO PALACIOS

JEANNETHE DAZA CASTILLO

HERNAN DARIO HERRERA GARCIA

CARLOS FRANCISCO TOBÓN MALDONADO

Profesor:

OSCAR ARMANDO GARCIA

BOGOTÁ D.C.

Julio de 2013

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BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD

Definición: Dos productos se consideran bioequivalentes si las cantidades de absorción y velocidad no presentan diferencias estadística significativa cuando son administradas a la misma dosis del ingrediente activo bajo las mismas condiciones experimentales. Un estudio de bioequivalencia se refiere básicamente a la comparación de las principales medidas farmacocinéticas observadas en el experimento con los medicamentos a ser probados.

Política farmacéutica Nacional .

En Colombia no existe una definición de genérico y por lo tanto los medicamentos multifuente no garantizan ser equivalentes terapéuticos al innovador y de acuerdo con las estadísticas de la ANDI, se está aumentando el consumo de medicamentos multifuente por tener un precio más bajo, pero no se está garantizando la eficacia del medicamento o por lo menos no se sabe si es tan eficaz como el innovador en la dosis utilizada.

En el mercado de medicamentos en Colombia se muestra como un aumento en el consumo de medicamentos:

Optimizar la utilización de los medicamentos, reducir las inequidades en el acceso y asegurar la calidad de los mismos en el marco del Sistema de Seguridad Social en Salud.

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En el mercado colombiano cada vez hay más participación de los medicamentos multifuente sobre los medicamentos de marca como se muestra en el grafico de la Cámara de Comercio :

Participación en Valores del Mercado Marca y Genérico en Colombia a Junio 2010

Factores que pueden afectar la biodisponibilidad de un medicamentos

Participación en Unidades del Mercado Marca y Genérico en Colombia a Junio 2010

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Fuente: IMS-Cámara de la Industria Farmacéutica ANDI

Factores que pueden modificar la biodisponibilidad de un medicamentos

Criterios relacionados con la solicitud de estudios de Biodisponibilidad:

En Colombia el presentar estudios de biodisponibilidad o no se basa en las directrices dadas en el acta 19 de 2002, otros criterios a tener en cuenta son:

El criterio general para la presentación de estudios se basa en el sistema de clasificación Biofarmaceútica de medicamentos: los medicamentos de alta solubilidad y alta permeabilidad deberán demostrar equivalencia in vitro, el resto deberá realizar estudios in vitro e in vivo.

Teniendo en cuenta que uno de los objetivos es la determinación de la tasa de absorción de un principio activo, la realización de dichos estudios no es necesaria cuando se trata de productos destinados a ser administrados por vía parenteral (IV. IM, SC o Intratecal), Inhalatoria, Tópica, dérmica o mucosa, o en caso de soluciones para utilización por vía

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oral. Así se señala cuales medicamentos se encuentran exceptuadas de la exigencia de realización de estudios de equivalencia.

Un medicamento multifuente, no requiere demostrar eficacia y seguridad, teniendo en cuenta que las misma ya han sido demostradas para un innovador en la fase I a III y teniendo en cuenta su continuo empleo terapéutico; solo basta que se demuestre que la formulación demuestra producir similares concentraciones sanguíneas que la formulación innovadora, para los grupos terapéuticos y formas farmacéuticas indicados en el acta 19 de 2002 y de allí se interfiere que ambas formulaciones deberían producir similares perfiles de eficacia y seguridad. De esta manera puede asumirse que dos medicamentos que demuestren ser Bioequivalentes se comportaran como equivalentes terapéuticos, y por tanto pueden ser declarados intercambiables.

Los medicamentos que requieren presentar estudios in vitro, está basado en: La solubilidad acuosa, la permeabilidad intestinal del principio activo y la disolución del medicamento que determinan la velocidad y la cantidad de principio activo absorbido desde una forma farmacéutica oral de liberación inmediata. Si dos productos tienen el mismo perfil de disolución in vivo a lo largo del tránsito intestinal tendrán el mismo perfil de concentración/tiempo en la superficie de la membrana intestinal lo que implica que ambos productos tendrían una similar velocidad de absorción del principio activo y por lo tanto similar Biodisponibilidad.

No requieren estudios de equivalencia (equivalentes: medicamentos que son farmacéuticamente equivalentes y después de administrados en la misma concentración sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad, son esencialmente los mismos), porque no tienen fase de absorción o porque son soluciones verdaderas:

- Productos destinados a ser administrados parenteralmente (por ejemplo: vías intravenosa, intramuscular o intratecal) en soluciones acuosas que contengan el/los mismo/s principio/s activo/s en la/s misma/s concentración/es (OMS, 1996).

- Soluciones para utilización por vía oral que contengan el/los mismo/s principios/s activo/s en la /s misma/s concentraciones y no contengan un excipiente que se conozca o se sospeche que afecta el tránsito gastrointestinal o la absorción del principio activo (OMS, 1996).

- Gases o vapores (Res. 3784/91; OMS, 1996).

- Polvos y/o granulados para reconstitución como solución, cuando cumpla con los puntos anteriores.

- Productos otológicos u oftalmológicos que contengan el/los mismo/s principio/s activo/s en la/s misma/s concentración/es y esencialmente los mismos excipientes (OMS, 1996).

- Productos para empleo tópico, líquidos, que contengan el/los mismos/s principio/s activo/s y esencialmente el/los mismo/s excipiente/s (OMS,1996).

- Formas farmacéuticas de aplicación tópica (crema, pomada, gel, etc.), de uso externo, sólidas, que contengan el/los mismos/s principio/s activo/s y esencialmente el/los mismo/s excipiente/s.

- Productos destinados a ser utilizados por inhalación o aerosoles nasales que sean administrados con o sin esencialmente el mismo dispositivo, sean preparados como soluciones acuosas y que contengan el/los mismos/s principio/s activo/s y esencialmente el/los mismo/s excipiente/s en concentraciones comparables (OMS, 1996).

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- Productos conteniendo principios activos de administración oral que no deban absorberse.

Se considera "Esencialmente los mismos excipientes" a excipientes del mismo tipo en cuanto a que posean la misma función en la formulación (dispersante, agregante, espesante, etc.), aunque no se trate de la misma molécula.

NORMAS RELACIONADAS CON LA RESOLUCIÓN 1400 DE 2001.

A continuación se cita la normatividad relacionada con Biodisponibilidad y Bioequivalencia en Colombia junto con las actas de la sala especializada de medicamentos y productos Biológicos de la comisión revisora en las que se ha emitido conceptos al respecto.

Decreto 677 de 1995, artículo 22 literal (ñ): Por el cual se exige a los interesados dentro del trámite de registros sanitarios de medicamentos la presentación de los resultados de los estudios de Biodisponibilidad o de Bioequivalencia.

Acta 04 de 1996, numeral 2.4.3: Por la cual la sala especializada de la comisión revisora aclara que el termino “Producto Innovador” corresponde a aquel que ha desarrollado la molécula original en todas sus fases de diseño, investigación, estudios preclínicos, clínicos, etc. Se restringe la solicitud de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia a los productos incluidos en las siguientes categorías: - Anticonvulsivantes, - Inmunosupresores, - Cardiovasculares(En este último grupo se definirán que Principios Activos deberán incluirse).

Acta 51 de 1996 numeral 2.4.1 ACLARACION La Comisión Revisora se permite aclarar que el termino “Producto Innovador ”,referido en el Acta 4/96, corresponde al aquel que ha desarrollado la molécula original en todas sus fases de diseño, investigación, estudios preclínicos ,clínicos, etc. La Comisión Revisora acoge el concepto emitido por el Director del INVIMA en la circular emitida a la Industria en el sentido de restringir la solicitud de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia a los productos incluidos en las siguientes categorías:

- Anticonvulsivantes

- Inmunosupresores

- Cardiovasculares

En este último grupo se definirán que Principios Activos deberán incluirse.

La Comisión Revisora recomienda que estos estudios sean exigidos a las solicitudes de Nuevos Registros y Renovaciones de Medicamentos con moléculas que corresponden a las categorias antes mencionadas, que ya han sido evaluados por la Comisión Revisora y se encuentran incluidas en Normas Farmacológicas.

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Acta 51 de 1997, numeral 2.15: Por la cual la sala especializada de la comisión revisora presenta la guía de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de medicamentos para la realización de dichos estudios. Y ratifica la necesidad del estudio de Biodisponibilidad para Anticonvulsivantes y de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para inmunosupresores.

Acta 57 de 1997, numeral 2.9: Por la cual comisión revisora considera las formas farmacéuticas y grupos de fármacos a los que se les exigirá la presentación de los estudios de Biodisponibilidad.

Resolución No. 1400 de 2001: Por la cual se establece la guía de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia de medicamentos que trata el decreto 677 de 1995.

Resolución No. 1890 de 2001: Por la cual se modifica parcialmente la resolución 1400 de 2001. Y se deroga los artículos tercero, cuarto y quinto de la resolución 1400.

Acta No. 19 de 2002, numeral 2.3.13: Por la cual la sala especializada de la comisión revisora en uso de sus facultades establece las formas farmacéuticas y los grupos de medicamentos a los que se solicitan estudios de Biodisponibilidad.

Acta 08/ 2007, numeral 2.7.3: Por la cual la sala especializada de la comisión revisora aplicando los más exigentes criterios técnico-científicos que permitan garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos que se encuentran en el mercado colombiano. Define los criterios para los que seria necesaria la presentación de estudios de Biodisponibilidad, o de Bioequivalencia cuando se trate de medicamentos de liberación convencional (liberación no modificada del fármaco).

Resolución 2378 de 2008: Por el cual se adoptan las Buenas prácticas clínicas para las instituciones que conducen investigación con medicamentos en seres humanos. Y los requisitos para el diseño de los protocolos de investigación de Estudios clínicos, sobre los que pueden vincularse las exigencias de estudios de bioequivalencia “in vivo”.

Acta 29 de 2013 numeral 3.1 por la cual la sala especializada de la comisión revisora se ha revisado la Guía de presentación de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalenacia (BE) para Colombia y se envía al Ministerio de Salud y Protección Social , para lo de su competencia

Criterios relacionados con la solicitud de estudios de Biodisponibilidad definidos en Actas de comisión revisora:

No. ACTA Y NUMERAL

CONCEPTO

Acta 19 de 2002, numeral 2.3.13

Las siguientes formas farmacéuticas y grupos de fármacos se les exigirá la presentación de los estudios de Biodisponibilidad :

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2.3.13

FORMAS FARMACEUTICAS: - Tabletas o cápsulas de liberación programada. - Nuevas formas farmacéuticas orales diferentes a las ya aceptadas. - Líquidos orales de liberación programada. - Formas farmacéuticas para otras vías de administración (piel, mucosa, etc) que busquen efectos sistémicos (Ejemplo: Parches, tabletas sublinguales, tabletas con dispensador para inhalación). - Parenterales de liberación prolongada (implantes).

GRUPOS DE FÁRMACOS: Antiepilépticos y litio, inmunosupresores, digitalicos y otros inotrópicos, teofilina y sus sales, antiarritmicos, anticoagulantes, antineoplásicos, antiparkinsonianos y los demás que la Comisión Revisora considere pertinentes por sus características de alto riesgo, tales como toxicidad, margen terapéutico estrecho y perfil farmacocinético.

Acta 14 de 2003

Acta 04 del 2004, numeral 2.3.35

- Un estudio de Biodisponibilidad Absoluta está dirigido fundamentalmente a evaluar la capacidad de una vía de administración para entrega de un fármaco al organismo, es decir la eficacia de la absorción por dicha vía.

- En el caso de cambio de forma farmacéutica de tabletas o cápsulas, en el que se encuentre aprobado en una de las dos formas farmacéuticas, no se requiere estudio de Biodisponibilidad para la nueva forma farmacéutica, porque ambos son para administración por vía oral y ya se ha demostrado su absorción por esta vía, en consecuencia bastaría con un análisis comparativo de los perfiles de disolución.

- En caso que la forma farmacéutica es ya la autorizada pero no la vía de administración ni la manera de administrarla, en este caso lo indicado sería un estudio de Biodisponibilidad absoluta.

- Requiere de estudios de Biodisponibilidad una forma farmacéutica nueva, entendiéndose como un nuevo tipo de diseño de producto, por ejemplo una tableta de liberación controlada bien sea por matriz hidrofilica, por microgránulos recubiertos, por un sistema tipo orus o push pull- orus, un gel para administración intramuscular o subdérmico.

- Cuando se conoce el comportamiento del fármaco por una vía de administración basta con evaluar el perfil de liberación o Biodisponibilidad, para no exigir estudios de Biodisponibilidad en humanos. Se deben evaluar entre otros criterios la amplitud del margen de seguridad, alta variabilidad reconocida en la respuesta, efecto de primer paso importante.

Acta 28 de 2006

En cuanto a los estudios de biodisponibilidad exigidos para este grupo farmacológico, el interesado presentó un estudio de biodisponibilidad con la concentración de 200mg con lo cual cumple con el requisito exigido según numeral 2.3.13 del Acta 19 de 2002 citada. Este estudio se adjunta para todas las concentraciones lo cual es pertinente de acuerdo a las Guías de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia de Medicamentos acogidas por la Resolución 1400 y 1890 del 2001 del Ministerio de la Protección Social y según las normas internacionales, en el sentido de aceptar como válido un estudio de biodisponibilidad de la preparación de mayor concentración para las otras del mismo producto, a condición de que los excipientes sean los mismos y guarden la misma proporcionalidad con la de mayor concentración, hecho que se cumple en las actuales circunstancias.

Los estudios de biodisponibilidad (farmacocinéticos) según los documentos presentados fueron hechos con el producto que se pretende comercializar

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en Colombia

Acta 38 de 2006, numeral 2.10.25

Es posible que un estudio de Biodisponibilidad para un producto A sirvan para un producto B, siendo manufacturados por el mismo fabricante?

Rta//: No es posible presentar estos estudios de bioequivalencia bajo la figura de la homologación, hay que evaluar si tienen la misma fórmula cualicuantitativa, se manufacturan con el mismo procedimiento, las materias primas, principios activos y auxiliares provienen del mismo fabricante y cumplen con las mismas especificaciones y si los dos productos A y B tienen las mismas especificaciones de calidad de producto terminado.

Acta 05 de 2007, numeral 2.7.1

Registro por primera vez o renovación: Un producto que pertenezca a los estipulados en el acta 19 de 2002, que presente registro por primera vez requiere presentar estudios de Biodisponibilidad. Los que ya estaban en el mercado y solicitan renovación del Registro Sanitario son necesarios solamente perfiles de disolución.

Acta 08 de 2007, numeral 2.7.3

Cuando se trate de medicamentos de liberación convencional (liberación no modificada del fármaco) las pautas para los estudios de Biodisponibilidad son:

1. Solo se exigirán y recibirán ensayos específicos de Biodisponibilidad; la que podrá ser evaluada en forma absoluta (relacionada con la vía intravenosa) ó en forma relativa (relacionada con un estándar suministrado por la misma vía de administración del producto objeto del ensayo).

2. No se solicitarán estudios de bioequivalencia, hasta tanto no se defina la política que seguirá Colombia al respecto y su proceso de implementación.

3. No se exigirán estudios de Biodisponibilidad para aquellos productos que cumplan con los criterios establecidos para tal fin en el numeral 4 del anexo 7 del informe 40 de la OMS.

4. De acuerdo con el criterio de la Sala Especializada de la Comisión Revisora, se podrá suplir el ensayo de Biodisponibilidad con una evaluación de perfiles sanguíneos que demuestren la absorción del fármaco y la evolución de sus niveles sanguíneos en función del tiempo.

5. Si el fármaco de acuerdo con el sistema de clasificación Biofarmaceútica, presentado en el anexo 7 del informe 40 de la OMS, se encuentra considerado dentro de un grupo objeto de bioexención (ver numeral 9.2), este tipo de estudio de Biodisponibilidad se suplirá con los ensayos de disolución correspondientes.

6. Si por consideraciones de riesgo sanitario se requieren estudios especiales como los de bioequivalencia o los clínicos, la sala de la comisión revisora establecerá que producto del mercado colombiano se debe tomar como referencia y será quien apruebe el protocolo de

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investigación del ensayo. 7. Cuando se trate de medicamentos de liberación modificada se exigirá

los ensayos pertinentes que demuestren la capacidad del producto para sostener los niveles sanguíneos dentro de un rango terapéutico por el tiempo estipulado en la solicitud de registro sanitario.

Acta 20 de 2007 numeral 2.9.31

Si se tiene dos proveedores alternos para el desarrollo de un producto; lote A con el proveedor A y lote B con el proveedor B. Se puede realizar el estudio con un solo proveedor y el otro proveedor avalarlo con perfiles de disolución?.

Rta//: NO es posible por cuanto implicaría estudios farmacocinéticos adicionales.

Acta 01 de 2008, numeral 2.1.3.29

1. Para los imunosupresores multifuente se solicita la presentación de estudios de Biodisponibilidad.

2. En Colombia no se ha establecido en forma oficial los productos de referencia de Biodisponibilidad.

3. Las guías actuales establecen los criterios a tener en cuenta para determinar la intercambiabilidad. El Ministerio de la Protección Social hasta el momento no ha establecido el mecanismo operativo para la presentación de tales estudios incluyendo la opción de los estándares de referencia.

Acta 2 de 2008 numeral 2.9.54

Para los productos Biotecnológicos:

Dada la complejidad de los métodos de producción y de las características de estas sustancias medicinales:

1. Se debe realizar con la molécula en particular los estudios clínicos, con el fin de hacer la correspondiente evaluación de seguridad y eficacia.

2. No se reconocerá intercambiabilidad mientras no se definan los parámetros y aspectos pertinentes para el caso. Ver acta 14 de 2003 numeral 2.4.2.

3. No hay genéricos para biológicos. No se establecerá bioequivalencia.

ACTA 02 DE 2008 2.9.65

Para productos antiepilepticos

Todos los antiepilépticos para ser aprobados requieren estudios de biodisponibilidad. Con respecto a los comparadores, no existe una reglamentación en Colombia que establezca cuáles serían los que deben emplearse.

Acta No. 27 del 2008, numeral 2.2.14 y 2.2.16

1. El término modificada (liberación extendida, liberación sostenida) y programada son similares y expresan que una forma farmacéutica convencional o de liberación inmediata, puede ser reformulada con propósitos preestablecidos y para ello debe modificarse o programarse para tal fin. Por ejemplo, si se desea que el principio activo no se libere en el medio gástrico para proteger la molécula activa del medio ácido de la mucosa gástrica de una posible acción irritante, se aplica una cubierta entérica que impide la liberación del principio activo en el medio gástrico. Igualmente se puede programar la forma farmacéutica para que libere el principio activo en forma gradual, en función del tiempo, a lo largo del tracto intestinal.

2. Para la forma farmacéutica retard los estudios de Biodisponibilidad pueden suplirse por la prueba de disolución que demuestre que el principio activo se disolverá en el medio básico y NO en el medio ácido.

Acta 08 de 2011, numeral

1. Se pueden presentar estudios de Bioequivalencia y Biodisponibilidad realizados en países diferentes a Colombia. siempre y cuando los estudios se realicen con los medicamentos que serán comercializados en el País o que tengan el mismo proceso de manufactura.

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3.10.1 en el País o que tengan el mismo proceso de manufactura. 2. Los parámetros de evaluación específicos que deban tenerse en cuenta

para la presentación de los estudios, son los establecidos en guías nacionales e internacionales (Cmx, tmx, AUC, CL, Ka, ITE, entre otros)

3. No se requiere aval por parte del INVIMA o alguna entidad sanitaria del lugar en el que se efectúa el estudio.

VARIAS Para cambio en la fórmula cualicuantitativa: Acta 09 de 1998 numeral 2.10.9 (Carbamazepina 400mg):No se exige estudios de Biodisponibilidad por el cambio de fabricante, mientras que otras modificaciones relacionadas con la forma farmacéutica, la concentración, los excipientes, requieren la realización de los estudios de Biodisponibilidad.

Acta 32 de 2009, numeral 2.2.7 (carbamazepina 200mg): Se debe presentar estudios de Biodisponibilidad.

Acta 28 de 2007 numeral 2.7.33 (Carbamazepina 400mg tab): Para una renovación de registro sanitario con cambio de fórmula cuali-cuantitativa se requieren perfiles de disolución comparativos con la fórmula anterior, estudios de Biodisponibilidad y/o bioequivalencia, o es suficiente con que el producto cumpla con una de las pruebas de disolución de la USP vigente?

Rta//: Debe mostrar con perfiles de disolución comparativos del producto actual y la formulación original que no se presentan cambios que sugieran alteraciones en el proceso de absorción.

Acta 27 de 2009 , numeral 2.11.12: ¿Para la renovación del registro sanitario es necesario presentar estudios de Biodisponibilidad considerando que se propone un cambio de la fórmula en el cual se modifican únicamente los saborizantes manteniéndose los demás excipientes en las mismas cantidades registradas inicialmente?

Rta//.: No requiere estudios de Biodisponibilidad por ser un cambio de saborizante el cual es un cambio mínimo que no afecta significativamente la formulación

CASOS REFERENCIADOS EN ACTAS DE COMISIÓN REVISORA:

GRUPOS FARMACOLÓGICOS

OBSERVACIONES

Acta 2 de 2008 ( 2.9.65):Todos los antiepilépticos para ser aprobados requieren estudios de Biodisponibilidad

Antiepilépticos (anticonvulsivantes) y litio

Carbamazepina :

Acta 39 / 2003 (2.6.15) y Acta 17/2005 (2.6.1) : Para renovación no estudios de Bio-Bio solamente Perfiles de disolución .

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Pregabalina: Acta 36/2008 (2.2.4) y Acta 13/2009 (2.1.1): Requiere estudios de Bio-Bio. Las bioexenciones sustentado con perfiles de disolución por características de permeabilidad y alta solubilidad con una Biodisponibilidad mayor al 90 % no es concedible.

Acido valpròico:

Acta 05/2006 (2.7.1): Para un registro nuevo requiere estudios de Bio-Bio

Acta 5/ 2008 (2.14): Requiere estudios de Bio-Bio o en su defecto perfiles plasmáticos.

Diazepam:

Acta 5/ 2005 (2.8.1): Para renovación no estudios de Bio-Bio solamente Perfiles de disolución.

Clonazepam:

Acta 03/ 2009(2.4.4): Pese a que se de indicaciones de pánico y fobia social, sigue siendo Anticonvulsivantes y requiere estudios de Bio-Bio.

Clobazam:

Acta 60 /2010 (3.2.2): Requiere estudios de Bio-Bio ó perfiles plasmáticos.

Bicalutamida:

Acta 23/2006 (2.1.1.25) y Acta 3/ 2010 (2.10.11):: Requiere estudios de Bio-Bio.

Tamoxifeno:

Acta 04/2005(2.3.14) y Acta 17/2001 (2.3.12) y Acta 13/2006 (2.10.2): Siendo un Antineoplásico, no es un Citostático, sino un regulador hormonal estrogénico. No necesita ser fabricado en áreas especiales de manufactura. Puede ser fabricado por campañas a condición de realizar la correspondiente validación de limpieza.

Antineoplásicos

Flutamida:

Acta 38/2007(2.9.26): No requieren estudios de Biodisponibilidad a pesar de estar dentro del grupo de “Antineoplasicos”, ya que es un regulador hormonal y su efecto no corresponde propiamente al de un antineoplásico.

Metoprolol: Acta 43/ 2003 (2.3.10): A pesar de ser un betabloqueador para el caso y por características del producto no requiere estudios de Bio-Bio pero debe presentar pruebas de disolución según USP actualizadas.

Antiarrítmicos

Amidorona:

Acta 28/2006 (2.10.31): Debe presentar estudios de Bio-Bio o perfiles plasmáticos. No es suficiente perfiles de disolución.

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Verapamilo Clorhidrato: Acta 42/ 2003 y Acta 24/2005 (2.9.1): Perfiles de disolución. Acta 24/2005 (2.9.1): Se debe exigir perfiles de disolución para solicitud del Registro Sanitario.

Acta 29 /2008 (2.5.2): Si se trata de tabletas cubiertas “pero no de liberación prolongada” la disolución es mayor de 90% en una hora. Se considera que a pesar de tener entre sus indicaciones la de antiarrítmico, por sus características individuales y de grupo no se hace necesario los estudios de Biodisponibilidad.

Propanolol Clorhidrato: Acta 19/2003 (2.3.5): No estudios bio-bio, requiere perfiles de disolución por su amplio margen terapéutico y las características fisicoquímicas de la molécula.

Enoxaparina: Acta 46/ 2009 (2.1.3.2): A pesar de no corresponder a un producto biológico, Acta No. 07 de 2005, numeral 2.4.19., debe enviar estudios hechos con su preparación que demuestren la eficacia y seguridad.

Anticoagulantes

Clopidogrel: Acta 39/2011 (3.11.11) y Acta 27/ 2010 (3.11.4): No requiere estudios farmacocinéticos por no estar dentro del listado, se considera un antiagregante plaquetario.

Antiparkinsonianos Pramipexol: Acta 32/2009 (2.2.1): Requiere estudios de Bio-Bio.

Digitalicos y otros inotropicos

Betametildigoxina: Acta 09/2006 (2.10.8): Requiere estudios de Bio-Bio.

Teofilina y sus sales Acta 15/ 2006 (2.7.2): Requiere estudios de Bio-Bio o en su defecto niveles plasmáticos realizados con el producto.

Acta 28 /2007( 2.7.4): Requiere estudios de Bio-Bio

Hipoglicemiantes orales:

Acta 20/1998(2.5.1): Para registro nuevo se requiere estudios de Bi-Bio con sus correspondientes formulaciones.

Actas 41/2003 (2.5.5): Para renovaciones de registro sanitario, solamente se requiere pruebas de disolución. No se exigirán para estos productos estudios Bio-Bio.

Acta 01/2004 (2.3.26): Para renovaciones de registro sanitario solamente pruebas de disolución. Para nuevos producto Comisión Revisora determinará si requieren o no de estudios de Bio-Bio.

Pioglitazona: Acta 36 de 2009 ( 2.1.5.3) : Requiere estudios de Bio-Bio

Hipoglicemiantes

Glibenclamida y Glibenclamida + Metformina : Acta 57 de 2009 numeral 2.11.14: Para registro de nuevo requieren estudios de Bio-Bio

Inmunosupresores Sirolimus: Acta 01 de 2008 numeral 2.1.3.29: Requiere estudios de Bio-Bio

Antiretrovirales Acta 62/ 2010 (3.12.6): Se aclara que en el acta 19 de 2002 numeral 2.3.13 se excluyeron los antirretrovirales para la presentación de los estudios de Bio-Bio.

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Efavirenz:

Acta 28/2003 (2.3.12): No requiere estudios de Bio-Bio , pero si requiere de estudios alternativos como farmacocinéticos o de disolución.

Acta 38/ 2006(2.10.27): Para este producto y similares antivirales no se requieren estudios de Bio-Bio y son suficientes, cuando sea del caso, perfiles de disolución.

CASOS ESPECIALES

Dinitrato de Isosorbide

( vasodilatador del grupo nitratos orgánicos)

Acta 37/2003 (2.3.17) Debe presentar estudios de biodisponibilidad comparativa con un referente que esté en el mercado colombiano, preferiblemente el innovador correspondiente.

Olanzapina

(Antipsicotico para esquizofrenia)

Acta 11 /2009 (2.3.4): Deben presentar pruebas de disolución.

Hormonas de tipo sexual inyectables (iny de deposito-suspensiones oleosas)

Acta 23/2009 (2.5.15) (Acetato de medroxiprogesterona y Cipionato de estradiol): Los inyectables de depósito (suspensiones oleosas) deben presentar evidencia de la eficacia del sistema para la liberación del principio activo en el intervalo de dosificación.

Acta 57/2009 (2.11.17) (Enantato de noretisterona y Valerato de estradiol ) :Por tratarse de una solución de depósito sí requiere de estudios de Biodisponibilidad .

Tamsulosina capsulas retard

(indicado para Hiperplasia prostática)

Acta 26/ 2006 (2.1.1.10): Requiere estudios de biodisponibilidad o perfiles plasmáticos

Acta 17/ 2007 (2.4.15): Teniendo en cuenta la forma farmacéutica, debe presentar como mínimo perfiles plasmáticos.

Aciclovir (Antiviral para tratamiento de infecciones causadas por virus herpes simples)

Acta 06/2006 (2.11.9): Se debe presentar perfiles de disolución comparativos con el medicamento innovador.

Aines tópicos Acta 79 de 1996 Para los productos que contienen AINES de uso tópico que busquen un efecto localizado deben allegar información farmacéutica experimental y clínica (eficacia) que demuestre que el vehículo permite una adecuada, penetración del principio activo.

Bioexención

Es el proceso regulador de aprobación de la intercambiabilidad de un producto farmacéutico genérico (forma sólida de administración oral) por su producto innovador o líder en el mercado,

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cuando las evidencias de equivalencia terapéutica se fundamentan en una prueba in vitro (perfil de disolución). Las situaciones en las que el ensayo de disolución puede utilizarse como prueba de Bioequivalencia in vitro son las siguientes: 1. Comparación de formulaciones que contengan un principio activo de alta solubilidad, alta permeabilidad y de rápida disolución (Clase I del SCB). 2. Cuando ya se ha demostrado Bioequivalencia a una dosis (generalmente la mayor) y en las otras potencias la formulación es proporcional (presentan la misma forma de dosificación y formulación cualitativa). 3. Cuando existe una correlación in vitro – in vivo validada. 4. Productos con cambios en la formulación posteriores a su aprobación de intercambiabilidad

JUSTIFICACIÓN

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) es una herramienta de referencia para clasificar los principios activos. Este sistema está basado en la solubilidad acuosa y la permeabilidad intestinal de los fármacos, que al ser combinada con la disolución de los productos farmacéuticos, toma en consideración los tres factores principales que gobiernan la velocidad y el grado de absorción de fármacos desde formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata. Con base en la solubilidad y la permeabilidad de los principios activos, y las características de disolución de las formas farmacéuticas, el enfoque del SCB ofrece una oportunidad para la exención de los estudios de bioequivalencia in vivo para ciertas categorías de formas farmacéuticas de liberación inmediata. Así, para una exención de un estudio de Bioequivalencia in vivo, un producto genérico de liberación inmediata deberá mostrar muy rápida o rápidas características de disolución in vitro. Los datos in vitro también deberán demostrar la similaridad de los perfiles de disolución entre los productos genérico e innovador La solicitud de bioexención tenga en cuenta estos criterios: el principio activo en estudio no tenga rango terapéutico estrecho, no tenga farmacocinética no lineal, efecto de primer paso no sea mayor al 70%, no tenga problemas documentados de bioinequivalencia y que su indicación terapéutica no es para una condición de salud delicada; la solicitud de bioexención, debe ir acompañada con datos que respalden su alta solubilidad, alta permeabilidad y su disolución rápida y similar. Reglamentación internacional

1. Reglamentación EMA

De acuerdo con la Guía del CPMP (Committee for proprietary medicinal products) de la EMEA, los estudios de bioequivalencia deberían ser realizados para todos los productos genéricos de liberación inmediata, de acción sistémica. Sin embargo, existen algunas excepciones si se Cumplen los siguientes criterios: • El principio activo tiene ciertas propiedades, por ejemplo, no es un fármaco con índice terapéutico estrecho,exhibe una farmacocinética lineal y un efecto de primer paso menor del 70%, es altamente soluble en agua sobre todo el rango de pH fisiológico (1 – 8) a 37ºC, es altamente permeable en el intestino (ejm, la extensión de la absorción es mayor al 80%). • La forma farmacéutica exhibe unas cualidades particulares, por ejemplo, los excipientes no tienen un impacto significativo en la farmacocinética del principio activo, la liberación del principio activo es rápida en buffers sobre todo el rango de pH fisiológico (pH 1 – 8) a 37ºC. Si todos estos requerimientos son cumplidos por un producto genérico, los datos de disolución in vitro son considerados suficientes para asegurar la bioequivalencia. Para éste propósito, los

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perfiles de disolución deben ser “similares” a los del producto de referencia. Esta similaridad debe ser asegurada sobre todo el rango de pH fisiológico (ejm, a pH 1.3, 4.6 y 6.8) por comparación de las curvas de disolución por medio de la ecuación f2 (FDA, 1997).

2. Reglamentación FDA Similar a la Regulación Europea, aunque la Guía para la Industria de la FDA de requerimientos más específicos. Este documento es sólo relevante para las formas de dosificación de liberación inmediata de acción sistémica. De acuerdo a esta Guía “los fármacos que son pobremente permeables, pobremente solubles y/o formulados en formas de dosificación de disolución lenta pueden ser consideradas a ser medicamentos con problemas actuales o potenciales de bioequivalencia. Como consecuencia, los estudios in vivo son requeridos para tales productos. En términos más específicos, la exención de un estudio in vivo puede ser pedida por el fabricante si: • El principio activo es altamente soluble y altamente permeable • El medicamento se disuelve rápidamente, así: > 85% /30 min sobre todo el rango de pH fisiológico ( ejm, pH 1.3, 4.6 y 6.8 ) • El medicamento no es de índice terapéutico estrecho. Además, la estabilidad del principio activo en el tracto gastrointestinal ha sido asegurado ( >95% / 3 h ).Debe prestarse especial atención en los excipientes, los cuales deben estar “bien establecidos” ( como los usados en formas de liberación inmediata ya aprobadas ) y “no problemáticos”. Los excipientes son considerados críticos si ellos afectan significativamente: • La disolución del principio activo de la forma de dosificación (ejemplo: surfactantes) • La permeabilidad a través de la membrana intestinal (ejemplo: transportadores) • El tiempo de tránsito gastrointestinal • El metabolismo del fármaco en la mucosa. Principalmente, ambas guías consideran una exención de estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia para medicamentos que se disuelven rápidamente pues contienen compuestos de alta solubilidad y alta permeabilidad (Clase I). Recientemente, la OMS extendió la bioexención a los productos formulados con principios activos de la Clase 3 que tengan una muy rápida disolución ( ≥ 85 % disuelto en 15 min)1, 11 Esto tiene su base científica en el hecho de que tales productos pueden comportarse in vivo como una solución oral para la cual la biodisponibilidad es considerada evidente. Como se ha venido argumentando, una bioexención basada en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica tiene en cuenta la alta solubilidad y la alta permeabilidad del principio activo, es decir, aquellos principios activos incluidos en la Clase I. Sin embargo, estas dos características no son suficientes por lo que se deben tener en cuenta algunas consideraciones adicionales a la hora de solicitar una bioexención: 1. La similaridad de los perfiles de disolución del genérico y el producto innovador en medios pH 1.2, 4.5 y 6.8. 2. Los excipientes usados en la formulación ya que estos pueden afectar la velocidad y el alcance de la absorción del fármaco. 3. Los riesgos de una decisión incorrecta de bioexención en términos de índice terapéutico, así como indicaciones clínicas para el fármaco. Así mismo se deben tener en cuenta algunas excepciones a las bioexenciones con base en el SCB, como que no aplica para los fármacos de índice terapéutico estrecho y para los productos diseñados para ser absorbidos en la cavidad oral (tabletas sublinguales o bucales).

3- En Colombia

El criterio general para la presentación de estudios se basa en el sistema de clasificación Biofarmaceútica de medicamentos: los medicamentos de alta solubilidad y alta permeabilidad deberán demostrar equivalencia in vitro, el resto deberá realizar estudios in vitro e in vivo.

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La Sala Especializada de Medicamentos y productos Biológicos ha conceptuado sobre biodisponibilidad y bioexenciones:

En el 08 de 2007 numeral 2.7.3 “La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, ratifica su propósito de seguir aplicando los más exigentes criterios técnico-científicos que permitan, más allá de toda duda razonable, garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos que se encuentran en el mercado colombiano. Con ello se espera contribuir a la ejecución de las políticas sanitarias del estado, en lo referente a la disponibilidad permanente de medicamentos de calidad, seguros y eficaces y en lo posible favoreciendo el acceso a los mismos.

En el Acta No. 2 de 2008 numeral 2.7.2 la Comisión Revisora conceptuó: “La Comisión Revisora, sala especializada de medicamentos y productos biológicos recomienda no aceptar los estudios presentados, por cuanto entre otras fallas del informe se encuentra que los perfiles de disolución no están hechos a los pH recomendados para tal fin, los tiempos de muestreo no son apropiados y mucho menos la forma como afectan los cálculos de los factores F1 y F2, no se indican las unidades de concentración del principio activo, folio 27, igualmente se encuentra una discrepancia en las concentraciones expresadas en el folio 26, 4 mcg/ml (1 g/ 250 ml) lo cual da una diferencia de 1000 veces la concentración expresada y por lo tanto el informe no es adecuado. Se aclara que el informe 40 de la OMS, aún no ha sido adoptado oficialmente por el Ministerio de la Protección Social”.

En Acta 56 de 2011 el Minsalud solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora emitir concepto sobre las siguientes inquietudes:

1. ¿Desde el año 1995 hasta la fecha ¿cuántos registros sanitarios de medicamentos se han otorgado por parte del Invima?

2. ¿Se han fijado por el Invima los requisitos y el procedimiento para la acreditación de instituciones para que realicen estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia o estudios clínicos de acuerdo con lo preconceptuado en el Art. 3º de la Resolución 1890 del 119 de noviembre de 2001?

3. ¿Ha acreditado el Invima, a la fecha, alguna institución para que se realice estudios de Biodisponibilidad In Vitro e In Vivo y Bioequivalencia de acuerdo con lo determinado en la Resolución atrás descrita?

4. Si se ha realizado alguna acreditación por parte del Invima solicito se informe a través de que acto administrativo y a que instituciones se realizó dicha acreditación.

5. Ha cumplido la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora con la obligación legal de emitir concepto con recomendación al Invima sobre la actualización del listado de medicamentos que requieren estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia, según lo establecido por el Art. 9º de la Resolución 1400 de 2001?

6. En caso de que el Invima y la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora no hayan adelantado ninguna de las labores planteadas en los anteriores numerales ¿para cuándo estima el Invima que cumplirá con las obligaciones impuestas en el Art. 3º de la Resolución 1890 del 19 de noviembre de 2001?

7. ¿Qué parámetros está utilizando el Invima para evaluar los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia que están presentando los laboratorios farmacéuticos para la obtención de registros sanitarios de medicamentos?

CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora en conjunto con la Subdirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo de Buenas Prácticas Clínicas, dan respuesta al interesado en los

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siguientes términos: 1. Desde el año 1995 hasta la fecha ¿Cuántos registros sanitarios de medicamentos se han otorgado por parte del Invima? Esta pregunta se remite a la Subdirección de Registros Sanitarios por ser de su competencia. 2. ¿Se han fijado por el Invima los requisitos y el procedimiento para la acreditación de instituciones para que realicen estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia o estudios clínicos de acuerdo con lo preconceptuado en el Art. 3º de la Resolución 1890 del 19 de noviembre de 2001? Para el desarrollo de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia y con el ánimo de dar cumplimiento a lo establecido en la norma, se suscribió el contrato interadministrativo No. 858 de 2011 con la Universidad Nacional de Colombia, el cual se encuentra en ejecución y que tiene por objeto: “Diseñar la estrategia de actualización y aplicación de la regulación de biodisponibilidad y bioequivalencia para Colombia, que incluya los documentos técnicos de soporte: Guía de biodisponibilidad y bioequivalencia, recomendaciones técnicas y regulatorias para su adopción y estrategia de aplicación de la regulación, incluyendo un listado de medicamentos comercializados en Colombia, clasificados por nivel de riesgo, todo esto dentro del marco establecido por la OPS/OMS”. En cuanto a los estudios clínicos, el INVIMA de acuerdo a lo establecido en el artículo 3 de la Resolución No. 2378 de 2008 “Por la cual se adoptan las Buenas Prácticas Clínicas para las Instituciones que conducen investigación con medicamentos en seres humanos”, emite certificado en Buenas Prácticas Clínicas una vez verificado el cumplimiento de los requisitos contemplados en la misma resolución y los publicados en la página web www.invima.gov.co link inspección, vigilancia y control, Buenas Prácticas Clínicas, requisitos para programación de visitas de certificación en Buenas Prácticas Clínicas.

3. ¿Ha acreditado el Invima, a la fecha, alguna institución para que se realice estudios de Biodisponibilidad In Vitro e In Vivo y Bioequivalencia de acuerdo con lo determinado en la Resolución atrás descrita? 4. Si se ha realizado alguna acreditación por parte del Invima solicito se informe a través de qué acto administrativo y a que instituciones se realizó dicha acreditación. Rta 3 y 4: El INVIMA no ha acreditado a la fecha, ninguna institución para la realización de estudios de Biodisponibilidad In vitro e In vivo y Bioequivalencia. En la actualidad se encuentran Instituciones certificadas en Buenas Prácticas Clínicas para el desarrollo de investigación con medicamentos en seres humanos, listado que puede encontrar en la página del INVIMA www.invima.gov.co link inspección, vigilancia y control, Buenas Prácticas Clínicas, Instituciones certificadas en Buenas Prácticas Clínicas, las cuales se encuentran enlistadas con el respectivo acto administrativo.

5. Ha cumplido la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora con la obligación legal de emitir concepto con recomendación al INVIMA sobre la actualización del listado de medicamentos que requieren estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia, según lo establecido por el Art. 9º de la Resolución 1400 de 2001? La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, si ha cumplido con la obligación de actualizar el listado de aquellos medicamentos que requieran presentar estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia tal y como se demuestra a continuación:

En Acta No. 51 de 1997, numeral 2.15 la Sala Especializada de la Comisión Revisora presenta la guía de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de medicamentos para la realización de dichos estudios. Y ratifica la necesidad del estudio de Biodisponibilidad para anticonvulsivantes y de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para inmunosupresores. En Acta No. 19 de 2002, numeral 2.3.13 la Sala conceptuó que las siguientes formas farmacéuticas y grupos de fármacos se les exigirán la presentación de los estudios de biodisponibilidad: Formas farmacéuticas: Tabletas o cápsulas de liberación programada, nuevas formas farmacéuticas orales diferentes a las ya aceptadas, líquidos orales de liberación programada, formas farmacéuticas para otras vías de administración (piel, mucosa, etc) que busquen efectos sistémicos, parenterales de liberación prolongada (implantes). Grupos de fármacos: Antiepilépticos y litio, inmunosupresores, digitálicos y otros inotrópicos, teofilina y sus sales, anti arrítmicos, anticoagulantes, antineoplásicos, antiparkinsonianos y los demás que la Comisión Revisora considere pertinentes por sus características de alto riesgo, tales como toxicidad, margen terapéutico estrecho y perfil farmacocinético.

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En Acta No. 04 del 2004, numeral 2.3.35 la Sala conceptuó:- Un estudio de Biodisponibilidad absoluta está dirigido fundamentalmente a evaluar la capacidad de una vía de administración para entrega de un fármaco al organismo, es decir la eficacia de la absorción por dicha vía.

- En el caso de cambio de forma farmacéutica de tabletas o cápsulas, en el que se encuentre aprobado en una de las dos formas farmacéuticas, no se requiere estudio de biodisponibilidad para la nueva forma farmacéutica, porque ambos son para administración por vía oral y ya se ha demostrado su absorción por esta vía, en consecuencia bastaría con un análisis comparativo de los perfiles de disolución.

- En caso que la forma farmacéutica es la ya autorizada pero no la vía de administración ni la manera de administrarla, en este caso lo indicado sería un estudio de biodisponibilidad absoluta.

- Requiere de estudios de biodisponibilidad una forma farmacéutica nueva, entendiéndose como un nuevo tipo de diseño de producto, por ejemplo una tableta de liberación controlada bien sea por matriz hidrofilica, por microgránulos recubiertos, por un sistema tipo orus o push pull-orus, un gel para administración intramuscular o sudérmico.

- Cuando se conoce el comportamiento del fármaco por una vía de administración basta con evaluar el perfil de liberación o Biodisponibilidad, para no exigir estudios de Biodisponibilidad en humanos. Se deben evaluar entre otros criterios: la amplitud del margen de seguridad, alta variabilidad reconocida en la respuesta, efecto de primer paso importante. En Acta 05 de 2007, numeral 2.7.1 la Sala conceptuó que para los solicitantes de registro por primera vez o renovación lo siguiente: Un producto que pertenezca a los estipulados en el acta 19 de 2002, que presente registro por primera vez requiere presentar estudios de biodisponibilidad. Los que ya estaban en el mercado y solicitan renovación del Registro Sanitario son necesarios solamente perfiles de disolución. En Acta 08 de 2007, numeral 2.7.3: Cuando se trate de medicamentos de liberación convencional (liberación no modificada del fármaco) las pautas para los estudios de Biodisponibilidad son:

1. Solo se exigirán y recibirán ensayos específicos de biodisponibilidad; la que podrá ser evaluada en forma absoluta (relacionada con la vía intravenosa) ó en forma relativa (relacionada con un estándar suministrado por la misma vía de administración del producto objeto del ensayo).

2. No se solicitarán estudios de bioequivalencia, hasta tanto no se defina la política que seguirá Colombia al respecto y su proceso de implementación.

3. No se exigirán estudios de biodisponibilidad para aquellos productos que cumplan con los criterios establecidos para tal fin en el numeral 4 del anexo 7 del informe 40 de la OMS.

4. De acuerdo con el criterio de la Sala Especializada de la Comisión Revisora, se podrá suplir el ensayo de biodisponibilidad con una evaluación de perfiles sanguíneos que demuestren la absorción del fármaco y la evolución de sus niveles sanguíneos en función del tiempo.

5. Si el fármaco de acuerdo con el sistema de clasificación biofarmaceútica, presentado en el anexo 7 del informe 40 de la OMS, se encuentra considerado dentro de un grupo objeto de bioexención (ver numeral 9.2), este tipo de estudio de biodisponibilidad se suplirá con los ensayos de disolución correspondientes.

6. Si por consideraciones de riesgo sanitario se requieren estudios especiales como los de bioequivalencia o los clínicos, la sala de la comisión revisora establecerá que producto del mercado colombiano se debe tomar como referencia y será quien apruebe el protocolo de investigación del ensayo.

Cuando se trate de medicamentos de liberación modificada se exigirá los ensayos pertinentes que demuestren la capacidad del producto para sostener los niveles sanguíneos dentro de un rango terapéutico por el tiempo estipulado en la solicitud de registro sanitario. En Acta No. 27

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del 2008, numeral 2.2.14 y 2.2.16 la Sala especificó: a) El término modificada (liberación extendida, liberación sostenida) y programada son similares y expresan que una forma farmacéutica convencional o de liberación inmediata, puede ser reformulada con propósitos preestablecidos y para ello debe modificarse o programarse para tal fin. Por ejemplo, si se desea que el principio activo no se libere en el medio gástrico para proteger la molécula activa del medio ácido de la mucosa gástrica de una posible acción irritante, se aplica una cubierta entérica que impide la liberación del principio activo en el medio gástrico. Igualmente se puede programar la forma farmacéutica para que libere el principio activo en forma gradual, en función del tiempo, a lo largo del tracto intestinal. b) Para la forma farmacéutica retard los estudios de Biodisponibilidad pueden suplirse por la prueba de disolución que demuestre que el principio activo se disolverá en el medio básico y NO en el medio ácido.

6. En caso de que el Invima y la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora no hayan adelantado ninguna de las labores planteadas en los anteriores numerales ¿para cuándo estima el Invima que cumplirá con las obligaciones impuestas en el Art. 3º de la Resolución 1890 del 19 de noviembre de 2001? Ver respuesta de los numerales 2 y 5.

7. ¿Qué parámetros está utilizando el INVIMA para evaluar los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia que están presentando los laboratorios farmacéuticos para la obtención de registros sanitarios de medicamentos?

Los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia se están evaluando de acuerdo con las guías adoptadas por la resolución 1400 de 2001 y 1890 de 2001, y mediante las actas citadas en el numeral 5.

CONCLUSIONES

1- A la fecha la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos del INVIMA dentro de su referencia para la evaluación de los productos que requieren bioexención ha tenido en cuenta las directrices dadas por la OMS en el Anexo 7 del informe 40.

2- Dada la importancia de los estudios de bioequivalencia para demostrar seguridad y eficacia para los medicamentos multifuente ,se han dado lineamientos tanto a nivel internacional como nacional y en la actualidad se está trabajando en una Guía a nivel nacional como se indica en el acta 29 de 2013.

3- La Sala mediante conceptos ha establecido que cambios en el proceso de producción requiere de estudios de biodisponibilidad así como de proveedores y de materias primas.

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Acta Principio Activo Forma farmaceutica

concentración solicitud concepto Criterio de bioexención

08 de 2008 Oxicodona tableta

10, 20 y 40 mg

aprobación de:

-

Del estudio de Biodisponibilidad realizado al producto oxicodona 40 mg tabletas de liberación prolongada.

-

La Bioexención para el producto oxicodona 20 mg

-

La Bioexención para el producto oxicodona 10 mg

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar el producto de la referencia en sus tres concentraciones

Acta 02 de 2008

levetiracetam Tableta 250 mg, 500 mg ó 1.000 mg

aprobación del informe de bioextención (biowaiver) para el producto Deumin, teniendo en cuenta el informe 40 de la OMS, anexo 7, numeral 9.2 y acogiéndonos al concepto de la Comisión Revisora del Acta 08 de 2007. Forma Farmacéutica: Comprimido. Composición: Cada Comprimido contiene 250 mg, 500 mg ó 1.000 mg de levetiracetam. Indicaciones: Alternativa o coadyuvante en epilepsias con o sin generalización secundaria, refractarias a otros tratamientos en pacientes epilépticos adultos. Contraindicaciones:

La Comisión Revisora, sala especializada de medicamentos y productos biológicos recomienda no aceptar los estudios presentados, por cuanto entre otras fallas del informe se encuentra que los perfiles de disolución no están hechos a los pH recomendados para tal fin, los tiempos de muestreo no son apropiados y mucho menos la forma como afectan los cálculos de los factores F1 y F2, no se indican las unidades de concentración del principio activo, folio 27, igualmente se encuentra una

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Hipersensibilidad al levetiracetam y otros derivados de la pirrolidona o alguno de los excipientes. Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con función renal comprometida. No se dispone de información para recomendar el uso en niños y adolescentes menores de 16 años. Embarazo y lactancia

discrepancia en las concentraciones expresadas en el folio 26, 4 mcg/ml (1 g/ 250 ml) lo cuál da una diferencia de 1000 veces la concentración expresada y por lo tanto el informe no es adecuado. Se aclara que el informe 40 de la OMS, aún no ha sido adoptado oficialmente por el Ministerio de la Protección Social.

Acta 30 de 2008

TEMOZOLOMIDA

Cápsula 5 a 250 mg El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la bioexención de los estudios Farmacocinéticos para los productos de la referencia en las concentraciones de 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg y 250 mg.

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los estudios farmacocinéticos presentados por el interesado con fines de obtención del registro sanitario.

01 de 2009 lamotrigina Tableta dispersable/masticable

50/100 mg La aplicabilidad del principio de Bioexención para el producto LAMOTRIGINA 50 mg tabletas dispersables/masticables, fundamentado en los resultados obtenidos de su perfil de disolución frente al medicamento innovador y los resultados del estudio de Biodisponibilidad realizados sobre el mismo producto en concentración por 100 mg, teniendo en cuenta que las formulaciones son proporcionales.

Revisada la información allegada sobre los estudios de biodisponibilidad, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda continuar con el trámite de registro sanitario

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07 de 2009 oxicodona Tabletas de liberación controlada

20mg. El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, evaluación perfiles de disolución para los productos de la referencia, adicionalmente solicita sea concedida la bioexención para los productos ENDOL SR 10mg y ENDOL SR 40mg, ya que se espera un comportamiento similar a ENDOL SR 20mg dado que tiene la misma fórmula cualitativa siendo la única diferencia la concentración del activo.

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar perfiles plasmáticos para el producto de la referencia

13 de 2009 2.1.1.

PREGABALINA El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, conceptuar sobre la necesidad de realizar estudios in vivo a la PREGABALINA, o si por el contrario, con un estudio de bioexención sustentado con perfiles de disolución es suficiente, ya que este es un medicamento de alta solubilidad y alta permeabilidad, con una Biodisponibilidad mayor al 90%. Por otro lado, informa que se han revisado las actas de las últimas sesiones sin encontrar respuesta a la solicitud realizada desde el pasado 9 de Octubre con radicado No. 8061375.

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar estudios de biodisponibilidad teniendo en cuenta su indicación como antiepiléptico

Acta 42 de 2009 2.2.

CLONAZEPAM Tabletas 0.5 mg El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada

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2009 2.2. Productos Biológicos de la Comisión Revisora, emitir concepto sobre la aplicabilidad del principio de BIOEXENCIÓN de estudio de biodisponibilidad para el producto en referencia

de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los estudios de disolución comparativos teniendo en cuenta los estudios previos de biodisponibilidad comparativa con la concentración mas alta presentados por el interesado.

Acta 38 de 2010

PREGABALINA cápsula 75mg/150 mg El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora solicitud de aplicabilidad del principio de Bioexención para el producto Preludyo- pregabalina MK® 75 mg. Esto por cuanto los resultados del estudio de bioequivalencia realizado con el mismo producto a concentraciones de 150 mg y cuyas fórmulas cualitativas son proporcionales, tanto en su principio activo como en sus excipientes, además, son elaborados de la mezcla del mismo granulado, conservando la misma galénica, proveedor, forma farmacéutica -en cápsulas de liberación inmediata- y BPM. Teniendo en cuenta que el producto presenta una cinética que permite la extrapolación de los resultados

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe remitir los estudios de disolución comparativos con la concentración de 150 mg.

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03 de 2011 Pregabalina tableta 75 mg y 150 mg

solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora complementar el concepto emitido en Acta Nº 60 de 2010, numeral 3.2.5, en el sentido se pronuncien también con respecto a la bioexención solicitada para las concentraciones de 75 mg y 150 mg de pregabalina del producto Prebictal la cual forma parte de la solicitud original con radicado 2010101776 y por error involuntario del interesado no se indicó.

• Informe perfiles de disolución comparativa Prebictal® 75 mg (Pregabalina 75 mg) vs. Prebictal® 300 mg (Pregabalina 300 mg) en medios biorelevantes Ph (1,2- 4,5 – 6,8)

• Informe perfiles de disolución comparativa Prebictal® 150 mg (Pregabalina 75 mg) vs. Prebictal® 300 mg (pregabalina 300 mg) en medios biorelevantes Ph (1,2 – 4,5 – 6,8)

: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica el concepto emitido en el Acta No. 60 de 2010 numeral 3.2.5., con lo que es claro que al aceptar la información se acepta tal como la presentó el interesado incluida lo referente a las concentraciones de 75 y 150 mg

07 de 2011 3.2.5.

PREGABALINA Tableta 150 mg/75mg El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos

Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al concepto emitido en Acta Nº

38 de 2010, numeral 3.2.1, en el

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada

de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora

recomienda aceptar los perfiles de disolución

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sentido de presentar los perfiles de disolución

para estudio y aprobación de la bioexención de la presentación de 75 mg, de

acuerdo al estudio de bioequivalencia in vivo presentado para la presentación

de 150 mg.

presentados como

evidencia de la eficacia del sistema de entrega en el proceso de absorción.

Acta 12 de 2011

METFORMINA + GLIBENCLAMIDA

tabletas 500 mg+ 2,5 mg

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora conceptuar sobre: • Perfiles de disolución. • Bioexención del estudio de Bioequivalencia para la presentación de la referencia allegado por el interesado

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los perfiles de disolución teniendo en cuenta los estudios in-vivo realizados con la concentración 500 / 5 mg de la asociación en referencia

Acta 17 de 2011 3.2.1.

pregabalina Cápsulas 3000 mg El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la bioexención de los estudios farmacocinéticos para el producto Preludyo 300 mg cápsulas

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los estudios farmacocinéticos presentados por el interesado como evidencia de la eficacia del sistema de entrega en el proceso de absorción.

Acta 17 de 2011 3.2.6

CICLOSPORINA Cápsulas blanda 50 mg/100mg El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos

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Comisión Revisora conceptuar sobre:

• La aptitud de los estudios farmacocinéticos realizados sobre los productos Ciclosporina 100 mg cápsula blanda fabricado por CIPLA (norma farmacológica 18.4.0.0.N10 Inmunosupresores) y el producto Neoral® 100 mg Cápsula de Novartis Australia.

• La aplicabilidad del principio de Bioexención para el producto Ciclosporina 50 mg cápsula blanda, fundamento en los resultados obtenidos del los estudio de biodisponibilidad efectuado sobre el producto Ciclosporina 100 mg cápsula Blanda, teniendo en cuenta que las formulaciones cumplen con el principio de proporcionalidad

Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar certificación que demuestre que

no ha habido cambios desde el año de realización del estudio de biodisponibilidad (2001), en los procesos de formulación y producción del preparado y un estudio que valide el estudio de biodisponibilidad realizado con su producto en el año 2001

26 de 2011 3.2.13

gabapentina Cápsulas 100mg/300mg/400 mg

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al auto No. 2011001044 generado por el concepto del Acta No. 60 de 2010 numeral 3.2.8, con el fin de allegar la información solicitada

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los estudios farmacocinéticos presentados por el interesado como evidencia de la eficacia del sistema de entrega en el proceso de absorción para la concentración de 400 mg. Para las demás concentraciones, el interesado debe allegar perfiles de disolución comparativos con la de 400 mg solicitando la bioexención.

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Acta 42 de 2011 3.1.2.8.

TOPIRAMATO tableta 100mg Solicitud de Bioexención para producto Topiramato 100 mg tableta recubierta, con referencia al estudio de biodisponibilidad de Topiramato 200 mg tableta recubierta.

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar evidencia de las pruebas de disolución que sustentan la exención para la concentración de 100 mg., (solubilidad 15 – 30 segundos)

05 de 2012 gabapentina Cápsulas 300 /400 mg Cada cápsula contiene gabapentina 300 mg Forma farmacéutica: Cápsulas Indicaciones: Anticonvulsivante útil como alternativo y coadyuvante en el tratamiento de crisis parciales complejas y generalizadas refractarias a otros anticonvulsivantes convencionales. Coadyuvante en el manejo de dolor neuropático. Para uso en niños mayores de 12 años. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento, su uso durante el embarazo y lactancia queda a criterio del médico tratante cuando la relación riesgo/beneficio lo justifique. Niños menores de 12 años. La suspensión abrupta de la gabapentina puede generar crisis convulsivas en el paciente; si se requiere descontinuar el medicamento o reducir la dosis

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora

encuentra aceptables los perfiles de disolución comparativos para concentración de 300 mg y recomienda continuar con el proceso de registro sanitari

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esto debe hacerse de manera paulatina. Precauciones y advertencias: La gabapentina debe ser administrada cuidadosamente en pacientes con deterioro de la función renal debido a su posible acumulación y toxicidad. Dosificación y grupo etario: Gabapentina se administra en dosis entre 900 mg y 3.200 mg al día, divididas en tres veces al día y con incrementos a juicio facultativo hasta llegar a las dosis máximas. La ingestión de alimentos no altera la absorción. Los pacientes con función renal alterada deben recibir dosis menores. Grupo etario: Niños y adultos. Condición de venta: Con fórmula médica. El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la bioexención para la concentración de 300 mg y adjunta perfiles de disolución del producto Gabex 300 mg comparativos con la concentración de 400 mg.

08 de 2012 3.2.2

Pregabalina Capsula 150 /75 mg El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora evaluación farmacológica de los estudios farmacocinéticos y la bioexención para el producto Neurixa 75 mg.

Revisada la documentación allegada y analizados los estudios, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora los encuentra adecuados para sustentar el proceso de absorción del principio activo pregabalina

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para la concentración de 150 mg. Igualmente encuentra válidos los estudios para sustentar la bioexención para la concentración de 75 mg por lo que recomienda continuar con el proceso de registro

Acta 35 de 2012 3.2.1

pregabalina cápsula 75 mg/100 mg El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios Farmacocinéticos para los productos de la referencia en la concentración de 150 mg y 75 mg.

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe aclarar:

Si se cumplen los criterios estadísticos necesarios (supuestos paramétricos) Por qué no aparece aprobación del protocolo por parte del Comité de Ética Adicionalmente por qué no se envían los perfiles de disolución para la bioexención de la concentración de 75 mg Los investigadores deben aclarar la amplia dispersión de los datos (ej: grafica 1 folio 32 y valores de p< 0.5 folio 152, 155) El periodo de lavado comprendido entre las dos fases.

Acta 36 de 2008 2.2.4. Mediante el radicado 08061375 del 10 de Octubre del 2008, CECIF (Centro de la Ciencia y la Investigación Farmacéutica), solicita a la

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Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora conceptuar sobre, si es necesario realizar estudios in vivo al producto de la referencia (pregabalina); o si por el contrario, con un estudio de bioexención sustentando con perfiles de disolución es suficiente, ya que este es un medicamento de alta solubilidad y alta permeabilidad, con una biodisponibilidad mayor al 90 %.

CONCEPTO: En respuesta al radicado de la referencia, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que en cumplimiento con las guías sobre biodisponibilidad establecidas por el Ministerio de la Protección Social, el producto de la referencia requiere estudios de biodisponibilidad. Las bioexenciones por características de permeabilidad y solubilidad aún no se encuentran reglamentadas en el país.

Acta 49 de 2012 3.10.2

TEMOZOLOMIDA

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora informar en el

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión

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mayor detalle posible, el tipo características y metodología de los estudios aportados por las sociedades Fressenius Kabi Colombia S.A.S. y AztraZeneca Colombia S.A. y aceptados por la Honorable Comisión Revisora de Medicamentos como fundamento para la obtención de registro sanitario, sin haber requerido la realización de estudios “in vivo”. En tanto la entrega de las informaciones solicitadas no supone infracción alguna de la reserva legal que pueda amparar el expediente respectivo, pues la petición no se eleva respecto de los estudios como tales, sino de las características esenciales de los mismos, ruego se proceda a responder íntegramente y de fondo la presente petición, dentro de los términos aplicables.

Revisora informa al interesado que los estudios presentados por la sociedad Fressenius Kabi Colombia S.A.S corresponden a estudios de bioexención para las diferentes concentraciones solicitadas, los cuales la Sala recomendó aceptar mediante Acta No. 30 de 2012, numeral 3.2.1., por cuanto el principio activo temozolamida tiene clasificación biofaramcéutica I, lo que implica que es un principio activo de alta solubilidad y permeabilidad.

En cuanto a los estudios presentados por Astrazeneca Colombia S.A. corresponden a estudios completos de Biodisponiblidad para la presentación de 250 mg, y perfiles de disolución para las otras concentraciones, los cuales la Sala recomendó aceptar mediante Acta No. 30 de 2012, numeral 3.2.2

Acta 54 de 2012 3.2.12.

desvenlafaxina Tabletas de liberación prolongada

50 mg El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la Evaluación de los Perfiles de Disolución y Bioexención del Estudio de Bioequivalencia para el producto de la referencia.

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar perfiles plasmáticos que evidencien la eficiencia del sistema de entrega

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10 de 2013 temozolamida cápsula 20/100/250 mg

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de la Bioexención de los estudios Farmacocinéticos para el producto de la referencia en las concentraciones de 20 mg, 100 mg y 250 mg, según el concepto del acta 49 de 2012 numeral 3.10.2.

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los perfiles de disolución comparativos como soporte a la bioexención de estudios farmacocinéticos para el producto de la referencia en las concentraciones de 20 mg, 100 mg y 250 mg.

Acta 13 de 2013 3.2.1.

metoprolol succinato equivalente a metoprolol tartrato

Tableta 25 mg./

50 mg./ 100 mg

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios Farmacocinéticos para el producto en la concentración de 100 mg y bioextención para las concentraciones de 50 mg y 25 mg.

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aceptar los estudios farmacocinéticos como evidencia del proceso de absorción del medicamento en su concentración de 100 mg. Así mismo se autoriza la bioexención para las concentraciones de 50 mg y 25 mg con base en los perfiles de disolución comparativos allegado

Acta 14 de 2013 3.11.7.

Metformina El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora conceptuar sobre el siguiente punto:

Si para la solcitud de registro sanitario del producto Metformina tabletas recubiertas de 850 mg, se deben hacer o no los estudios de Biodisponibilidad

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión considera que, si bien es cierto, los hipoglicemiantes orales deben presentar estudios de biodisponibilidad, el interesado deberá demostrar mediante la

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los estudios de Biodisponibilidad o Bioequivalencia, porque según el Acta No. 1 de 2004, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, para los nuevos productos de la categoría de los hipoglicemiantes orales, determinara si requieren o no la realización de dichos estudios.

información técnica adecuada la pertenencia a un grupo biofarmacéutico específico para obtener bioexención.