Revista Cirurgia 01

Corpo Editorial Editor Chefe – José Manuel Schiappa, Editores – José Crespo Mendes de Almeida (Editor Científico), José Augusto

Gonçalves (Editor Técnico), Jorge Penedo (Editor de Supervisão), Amadeu Pimenta, Eduardo Xavier da Cunha (Editores

Associados) • Conselho Científico A. Silva Leal, António Marques da Costa, A. Araújo Teixeira, C. Alves Pereira, Eduardo

Barroso, F. Castro e Sousa, Fernando José Oliveira (Presidente), Francisco Oliveira Martins (Secretário Geral), Jaime Celestino da

Costa, João Gíria, João Patrício, Jorge Girão, Jorge Santos Bessa, José Guimarães dos Santos, José Luís Ramos Dias, José M.

Mendes de Almeida, Rodrigo Costa e Silva, Vítor Passos de Almeida • Edição e Propriedade Sociedade Portuguesa de Cirurgia

– Rua Xavier Cordeiro, 30 – 1000-296 Lisboa, Telefs.: 218 479 225/6, Fax: 218 479 227, E-mail [email protected] • Redacção

e Publicidade SPOT Depósito Legal 255701/07 • Composição, impressão e acabamento G.C. – Gráfica de Coimbra, Lda.

ÍNDICE

Editorial /Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Artigos Originais /Original Papers

Uma nova técnica de reservatório para as anastomoses rectais baixas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5A new technique of reservoir for low rectal anastomosis

1º Prémio de Comunicações livres do XXVII Congresso da SPC /1st Prize of Free Papers of the XXVII Congress of SPC

Transplantação hepática por hepatocarcinoma – Experiência nacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Artigos de Opinião /Opinion Papers

How to read and analyze the medical literature . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Grandes Temas: GIST /Grand Rounds: GIST

Tumores do estroma gastrointestinal (GIST): a lição surpreendente da técnica… . . . . . . . . . . . . . 33Gastrointestinal stromal tumours (GIST): The surprising lesson of the technique...

O papel da anatomia patológica no diagnóstico e prognóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35The role of pathology in diagnosis and prognosis

Revista Portuguesa de Cirurgia II Série • n.° 1 • Junho 2007

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Revista Portuguesa de Cirurgia


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Aspectos imagiológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39Imaging aspects

Quando e como operar os tumores estromais gastrintestinais primários . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49When and how to operate primary gastrointestinal stromal tumours

Management of advanced and/or metastatic GIST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

Casos Clínicos /Clinical Cases

Um caso de linfoma de Burkitt no adulto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59A case of Burkitt’s lymphoma in an adult patient

Agenda /Agenda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Instruções aos autores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63Instructions to Authors

II Série • Número 1 • Junho 2007 Revista Portuguesa de Cirurgia

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Ainda que necessitando de leitura cuidadosa e atenta, e mesmo repetida, o artigo publicado neste número

da Revista Portuguesa de Cirurgia que aborda os métodos e técnicas de leitura crítica e análise da literatura

médica, é uma “referência obrigatória” para todos os que se queiram dedicar a escrever correctamente alguns

artigos científicos, para os que queiram vir a colaborar como revisores da nossa Revista e para os que queiram tirar

conclusões credíveis dos textos cirúrgicos que lêem. Em suma, para todos os que encaram a literatura médica como

uma forma muito séria de adquirir e partilhar conhecimentos.

Chamamos a atenção para a sua importância, apesar da complexidade do tema, e da aparente impenetra-

bilidade, por duas razões principais: primeiro porque, depois de “absorvido” e “treinado” muito do que ali é

exposto torna-se simples e quase intuitivo, segundo porque é com base nestes princípios que se obtém a neces-

sária Qualidade científica.

Também outros temas deste número merecem referência, como o conjunto de textos referentes aos tumo-

res estromais que fazem um ponto da situação quanto a este assunto, cada vez mais importante e mais estudado;

dependendo da resposta dos leitores, poderemos fazer no futuro mais colectâneas do mesmo tipo.

Conforme prometido, publicamos o trabalho que mereceu o primeiro prémio das Comunicações livres no

nosso XXVII Congresso. Haverá que prestar atenção para as regras que a Sociedade enviará para a continuação

deste compromisso em futuros Congressos.

Publicamos o primeiro Artigo Original e o primeiro Caso Clínico.

Ficámos com limitações técnicas relativas ao número de trabalhos para publicação neste primeiro número,

o que nos obrigou a reprogramar o calendário que fizéramos no número zero. Por essa mesma razão, as Instru-

ções para Autores (que foram ajustadas) passam a ter apenas uma versão resumida na Revista e estão disponíveis

para consulta na sua totalidade no nosso site: www.revista.spcir.com

Relembramos a importância de consultar, e seguir, estas Instruções para facilitar todo o processo de envio

de trabalhos e sua publicação.

Esperamos os vossos trabalhos, contactos, impressões, sugestões e comentários.

EditorialJosé Manuel Schiappa

Sociedade Portuguesa de Cirurgia

21 de Junho de 2007“Peritonectomia e Quimioterapia Hipertemica intraperitoneal – no carcinoma localmente avançado”Dr. Nuno AbecasisComentadores: Dr. Manuel de Sousa, Dr.ª Tereza Timóteo

5 de Julho de 2007“Importância da Cirurgia Plástica para a Cirurgia Geral”Dr. João Anacleto e Dr. Diogo CazalComentador: Dr.ª Angélica Almeida

12 de Julho de 2007“Nos caminhos de Manuel Constâncio um Cirurgiãodo séc. XVIII”Dr. Damas MoraComentador: Prof. Dr. Mena Martins

27 de Setembro de 2007“Abordagem endo vascular da patologia da aorta torácica”Dr. Duarte MedeirosComentadores: Prof. José Fragata, Dr. Mota Capitão,Prof. Fernandes e Fernandes

15 de Novembro de 2007“Damage controle na isquemia intestinal – a propósitode um caso clínico”Dr. Pedro Amado e Dr. Oliveira MartinsComentadores: Prof. Dr. Pereira Alves e Dr. Ricardo Matos

13 de Dezembro de 2007“Hemorragia digestiva baixa maciça – a propósito de um caso clínico”Dr. Pedro Amado e Dr. Oliveira MartinsComentadores: Dr.ª Maria João Bettencourt, Dr.ª MileneMendes, Dr. Pedro Duarte, Dr. Jaime Ramos

REUNIÕES NA SEDE“VENHA TOMAR UM CAFÉ CONNOSCO”

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Uma nova técnica de reservatóriopara as anastomoses rectais baixas

J. C. Mendes de Almeida, F. Trincão, L. Amaral, S. Onofre

Faculdade de Medicina de Lisboa, Serviço de Cirurgia Geral/Departmento of Cirurgia,Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil Lisboa – EPE

RESUMO: Duas técnicas têm sido propostas para criação de um reservatório fecal a montante das anastomoses rectaisbaixas, a construção de uma Bolsa cólica em J e ou de uma Coloplastia. Estas colocam dificuldades anatómicas e / ouapresentam um número significativo de deiscências. Assim, há lugar ao desenvolvimento de novas técnicas que possi-bilitem a construção de um reservatório que não tenha estes problemas. O estudo aqui reportado foi realizado no ani-mal de experiência e comparou as técnicas de anastomose sem reservatório, com Coloplastia, com Bolsa em J e com anova técnica de Miotomia. Para determinar a eficácia destes procedimentos analisaram-se as funções Volume injectado/ Diâmetro cólico, Volume injectado / Pressão intra-luminal, “Compliance” e o Volume máximo de rebentamento. Afunção Volume injectado / diâmetro médio revelou que a Bolsa-J apresentou sempre diâmetros maiores que as outrastécnicas. A função Volume injectado / pressão intra-luminal média não revelou diferença estatística entre a Miotomiacom as restantes técnicas. Na Miotomia, a “Compliance” foi superior à dos grupos Controlo e Coloplastia e semelhanteà da Bolsa-J. A técnica de Miotomia é uma alternativa para a construção de reservatório cólicos potencialmente supe-rior às técnicas actualmente empregues, devendo ser estudada no humano.

Palavras chave: reservatório cólico; protectomia; anastomose colo-rectal

ABSTRACT: To create a colonic reservoir for low colo-rectal anastomosis two techniques have been introduced, the Colonic Jpouch and the Coloplasty. These techniques either show technical difficulties or a significant number of dehiscences. Therefore anovel reservoir technique whitout such problems would be an important improvement. The experimental study here reported com-pares the techniques of anastomosis whitout reservoir, with Coloplasty, with J pouch and with the novel technique of Miotomy.To determine the efficacy of these procedures the functions Volume / Diameter, Volume / intra-luminal Pressure, Compliance andmaximum bursting volume were studied. The function injected Volume / mean Diameter showed that the J pouch had alwayslarger diameters than the other techniques. No statistical difference was found for the function injected Volume / mean intra-lumi-nal Pressure between the Miotomy technique and the other procedures. The Miotomy and J pouch groups showed a similar Com-pliance that was greater than what was observed in the Control and Coloplasty groups. The Miotomy technique is a potentiallysuperior alternative for the construction of a colonic reservoir and should thus be evaluated in a human study.

Key words: colonic reservoir; protectomy; colo-rectal anastomosis

ARTIGO ORIGINAL

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INTRODUÇÃO

O carcinoma colo-rectal é actualmente a neoplasiade maior incidência em Portugal (1). Cerca de 20%destes tumores estão localizados no recto pélvico e,pela sua localização anatómica, põem alguns proble-mas complexos para o seu tratamento. Actualmente, aressecção cirúrgica é a única forma terapêutica que ofe-rece a possibilidade de cura aos doentes portadoresdeste tumor.O tratamento cirúrgico dito clássico da maioria des-

tas neoplasias foi, até há alguns anos, a realização deuma amputação abdomino-perineal. Esta operaçãooferecendo bons resultados, quer no controlo loco-regional da doença quer na sobrevivência a distância,condena os doentes à presença de uma colostomiadefinitiva.Desde a década de 1940 que tem sido posto ênfase

no desenvolvimento de técnicas de ressecção do rectoque permitissem conservar o esfíncter anal (2). Estaconservação implica a realização de uma anastomosecolo-rectal ou colo-anal muito próxima do pavimentopélvico, mas tem como inconveniente a perda do reser-vatório fecal funcional que o recto representa.Com os progressos da cirurgia e das terapêuticas

complementares a esta, verificou-se uma substancialmelhoria dos resultados do tratamento deste tumor.Este progresso, em termos de controlo loco-regionalda doença e de melhoria da sobrevivência, veio trazerpara primeiro plano a manutenção de um boa quali-dade de vida para estes doentes. Assim, e como conse-quência da possibilidade de conservação do esfíncteranal, assistiu-se ao desenvolvimento de técnicas diri-gidas à criação de um novo mecanismo de reservatóriofecal a ser colocado a montante das referidas anasto-moses. Este permitiria a melhoria da função intestinale da defecação destes doentes, nomeadamente a dimi-nuição dos problemas associados à frequência e urgên-cia (3). Nos últimos anos, duas técnicas têm sido pro-postas para a obtenção do referido efeito de reservató-rio. Uma a construção de uma bolsa cólica em J (4) eoutra a de coloplastia (5). Ambas as técnicas aparen-tam melhorar a qualidade de vida e função intestinal

destes doentes durante o primeiro ano de pós-opera-tório (6-8). No entanto estas técnicas apresentamalguns inconvenientes, nomeadamente, a dificuldadetécnica, a impossibilidade de realização devido a pro-blemas anatómicos (9) e o aumento do número desuturas realizadas quando se pretende construir umaBolsa em J e, no caso da coloplastia, é reportado umnúmero significativo de deiscências de sutura (10).Neste quadro há lugar ao desenvolvimento de téc-

nicas que possibilitem a construção de ummecanismode reservatório para associar às anastomoses colo-rec-tais distais ou colo-anais e que não coloquem os pro-blemas e dificuldades acima apresentados.Na década de 1960, Reilly, um cirurgião francês,

propôs uma intervenção cirúrgica destinada a reduzir apressão na sigmoideia dos doentes com diverticulose(11). Estes têm, como processo fisiopatológico deter-minante da formação dos divertículos, a existência deum segmento cólico com altas pressões. Pela realizaçãode simples miotomias longitudinais a nível das taeniaecoli, aquele autor postulava a redução da pressão intra-luminal e o aumento da “compliance” cólica. Estes doisaspectos funcionais são também considerados comodeterminantes dos resultados clínicos obtidos nosdoentes submetidos a protectomia com reconstruçãoe, se alterados favoravelmente, podem condicionar umamelhor função ano-rectal pós-tratamento.Assim, admite-se a hipótese da técnica de miotomia

longitudinal apresentar uma eficácia semelhante àbolsa cólica em J e à coloplastia no aumento da capa-cidade e distensibilidade do cólon supra-anastomótico.A confirmação desta hipótese traria importantes van-tagens técnicas na construção de reservatórios cólicosnos doentes submetidos a protectomia.Atendendo a que se trata de uma nova técnica cirúr-

gica, o estudo aqui reportado foi realizado no animalde experiência.

MATERIAL E MÉTODOS

Este estudo foi desenhado como prospectivo, lon-gitudinal, experimental, e comparativo.

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Utilizaram-se quatro grupos de 6 animais cada:Grupo I – Anastomose cólica termino-terminalmanual sem qualquer tipo de bolsa proximal (grupocontrolo); Grupo II – Anastomose cólica termino-ter-minal manual com uma dupla miotomia proximal de10 cm a nível das taeniae coli (grupo miotomia);Grupo III – Anastomose cólica termino-terminalmanual com uma coloplastia proximal de 6 cm (grupocoloplastia); Grupo IV – Anastomose cólica termino-terminal manual com uma bolsa proximal em J com 6cm de extensão (grupo bolsa-J).O animal de experiência seleccionado foi o porco com

aproximadamente 20 Kg. que foi operado sob anestesiageral, sem qualquer preparação cólica pré-operatória.A operação a que os animais foram submetidos con-

sistiu numa laparotomia mediana sob anestesia geral,seguida da identificação do colon espiral e da liberta-ção das suas aderênias. Seguidamente o cólon proxi-mal foi identificado de forma a determiner a direcçãodo trânsito cólico. Posteriormente preparou-se um seg-mento de colon espiral, que foi seccionado e removi-das as fezes presentes nessa área. De seguida marcou-se, com suturas não reabsorvíveis, um ponto proximalem 12 cm à zona de secção de forma a ser reconhecidoposteriormente. Seguidamente o cólon proximal àzona de secção foi preparado da seguinte forma:

Grupo I (grupo controlo) – O cólon não foi sub-metido a qualquer procedimento (Fig. 1).Grupo II (grupo miotomia) – O cólon foi subme-

tido a uma dupla miotomia, iniciada 2 cm proximal-mente ao bordo de secção, com a extensão longitudi-nal de 10 cm, colocadas sobre cada uma das taeniaecoli do bordo anti-mesentérico e tendo o cuidado denão lesar a mucosa cólica (Fig. 2).Grupo III (grupo coloplastia) – O cólon foi sub-

metido a uma secção longitudinal completa com 6 cmde extensão, iniciada 2 cm proximalmente ao bordode secção, e posteriormente suturada transversalmen-te num único plano tal como descrito por Buchler(Fig. 3).Grupo IV (grupo bolsa-J) – Os 12 cm de cólon pro-

ximal ao bordo de secção foram tranformados, comrecurso a uma máquina tipo GIA, numa bolsa em Jcom 6 cm de extensão (Fig. 4).Após a preparação do colon proximal, realizou-se

em todos os casos uma anastomose manual num planode sutura contínua com Biosyn® 3/0. O segmentocólico assim preparado, e com o intuito do seu poste-rior reconhecimento, foi novamente marcado comsuturas não reabsorvíveis no local da anastomose enum ponto 2 cm distal a esta. De seguida procedeu-se à hemostase e ao encerramento da laparotomia.

Fig. 1 – Grupo I (controlo)Anastomose termino-terminal num plano

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Uma nova técnica de reservatório para as anastomoses rectais baixas

Fig. 4 –Grupo IV (bolsa-J) –Os 12 cm de cólon proximalao bordo de secção foramtranformados, com recurso auma máquina tipo GIA, nu-ma bolsa em J com 6 cm deextensão. Notar que ao con-trário da imagem a anasto-mose foi manual num plano.

Fig. 3 – Grupo III (coloplas-tia) – O cólon foi submetidoa uma secção longitudinalcompleta com 6 cm de ex-tensão, iniciada 2 cm proxi-malmente ao bordo de sec-ção, e posteriormente sutu-rada transversalmente numúnico plano tal como des-crito por Buchler.

Fig. 2 –Grupo II (miotomia)– O cólon foi submetido auma dupla miotomia, inici-ada 2 cm proximalmente aobordo de secção, com aextensão longitudinal de 10cm, colocadas sobre cadauma das taeniae coli dobordo anti-mesentérico etendo o cuidado de não lesara mucosa cólica.

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Foi administrada analgesia pós-operatória aos ani-mais e estes foram alimentados por via oral no diaseguinte à operação. Os animais foram sacrificados,com injecção letal de barbitúricos, 4 semanas após aoperação e recuperou-se o segmento de cólon emestudo.Na laparotomia post-mortem, com recurso aos pon-

tos não reabsorvíveis de marcação, identificou-se osegmento em estudo e o colon foi seccionado no ponto2 cm distal à anastomose e no ponto marcado a níveldos 12 cm proximais à anastomose. De seguida o seg-mento de colon em estudo foi limpo de fezes e as suasextremidades encerradas. Posteriormente procedeu-sea uma pequena incisão da parede do colon e, atravésdesta, foi colocado um catéter fino no lumén cólicoque foi fixado com duas suturas em bolsa de tabaco.Seguidamente submeteu-se o segmento em estudo a

um processo de injecção luminal de soro fisiológicoem incrementos sucessivos de 25 ml até ao seu reben-tamento. Registou-se, antes de qualquer injecção desoro e após cada incremento de 25 ml, o diâmetroradial do segmento em estudo e a sua pressão intra-luminal.Mediu-se o diâmetro radial do cólon com uma linha

colocada num ponto equidistante das extremidades dosegmento em estudo que seguidamente foi juxtapostaa uma régua.

Determinou-se a pressão intra-luminal com um sis-tema de perfusão para medição de pressão conectado aocatéter préviamente colocado no segmento em estudo.Para efeitos de avaliação dos resultados utilizou-se a

média dos resultados obtidos em cada caso e para asdiferentes séries.Para determinar a eficácia, enquanto reservatório,

dos procedimentos em estudo analisaram-se as funçõesVolume injectado / Diâmetro do segmento cólico,Volume injectado / Pressão intra-luminal, “Com-pliance” (relação volume injectado / pressão intra-luminal média) e o Volume máximo que condiciona orebentamento do segmento cólico.Para a análise estatística utilizou-se o teste t de Stu-

dent em versão de 1 ou 2 caudas em função da possi-bilidade de variação ocorrer num ou em dois sentidos.

RESULTADOS

Não se observou morbilidade major ou mortalidadepós-operatória. Todos os animais retomaram o trân-sito intestinal sem problemas.A função Volume injectado / diâmetro médio obser-

vado (Fig. 5), no segmento cólico em estudo, revelouuma curva evolutiva quase linear do diâmetro médiodo segmento cólico, desde o valor basal e para cada

Fig. 5 – Curva da função volume injectado//diâmetro médio observado no segmentocólico em estudo, desde a situação basal atéao volume máximo de rebentamento,quando submetido a incrementos de 25 cc.Os grupos Controlo, Miotomia e Colo-plastia tiveram resultados sobreponíveis eo grupo Bolsa-J apresentou sempre diâmet-ros maiores quer em situação basal querpara cada incremento de 25 cc.

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incremento de 25 ml até ao volume máximo atingido.Tanto para o valor basal, como para cada incrementode volume, verificou-se um diâmetro semelhante entreos grupos Controlo, Miotomia e Coloplastia queapresentaram assim resultados sobreponíveis. Pelo con-trário o grupo Bolsa-J apresentou sempre diâmetrosmaiores quer em situação basal quer para cada incre-

mento de 25 ml. Não se observou diferença estatísticanas comparações desta função no grupo Miotomiacom os restantes grupos em estudo.A função Volume injectado / pressão intra-luminal

média observada (Fig. 6), no segmento cólico emestudo, revelou que todos os grupos em estudo tiveramresultados uma função de crescimento linear da pressãointra-luminal média até ao volume de 100 cc., sendoque o grupoMiotomia apresentou sempre valores maisbaixos do que aqueles observados nos outros grupos.Entre o volume de 125 ml e os 175 ml c, os gruposControlo e Coloplastia mantiveram um crescimentolinear da pressão intra-luminal, mantendo a partir desteúltimo volume a mesma pressão intra-luminal até aorebentamento. Entre os volumes de 150 ml e 225 ml osgrupos Miotomia e Bolsa-J apresentaram uma inflexãodos valores de pressão intra-luminal apesar dos aumen-tos de volume. Posteriormente e a partir dos volumesde 250 ml, passaram a manter uma pressão de 30 cm/H2O, apesar dos incrementos de volume, até aorebentamento do segmento cólico. Não se observoudiferença estatística nas comparações desta função nogrupo Miotomia com os restantes grupos em estudo.

Tabela 1 –Tabela apresentando as médias dos volumes máximos atin-gidos até rebentamento e da “Compliance” em cada um dos gruposem estudo. Verifica-se que o grupo da Miotomia apresenta umamédia de volume máximo atingido superior às observadas nas outrastécnicas. De igual forma o grupo Miotomia revela a melhor “com-pliance” média de todos os grupos em estudo. Os grupos controlo,Coloplastia e Bolsa em J apresentam médias muito semelhantes devolume máximo atingido, verificando-se no entanto uma melhor“compliance” média no grupo Bolsa em J quando comparado comos grupos Controlo e Coloplastia.

Fig. 6 – Curva da função volume injectado / pressãointra-luminal média observada no segmento cólicoem estudo, desde a situação basal até ao volumemáximo de rebentamento, quando submetido aincrementos de 25 cc. Os grupos Controlo, Colo-plastia e Bolsa-J tiveram resultados sobreponíveis decrescimento linear da pressão intra-luminal médiaaté ao volume de 125 cc. Até este volume, o grupoMiotomia apresentou também um crescimentolinear da pressão intra-luminal média, tendo noentanto esta sempre valores mais baixos do queaqueles observados nos outros grupos. A partir dovolume de 125 cc, os grupos Controlo e Coloplastiamantiveram um crescimento linear da pressão intra-luminal até aos 150cc, mantendo a partir destevolume a mesma pressão intra-luminal até ao reben-tamento. Entre os volumes de 125 cc e 200 cc osgrupos Miotomia e Bolsa-J apresentaram uma infle-xão dos valores de pressão intra-luminal apesar dosaumentos de volume. Posteriormente e a partir dosvolumes de 225 cc, passaram a manter uma pressãode 30 cm /H2O, apesar dos incrementos de volume,até ao rebentamento do segmento cólico.

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A curva de Volume máximo atingido até ao reben-tamento do segmento cólico em função dos volumesinjectados em cada caso estudado é apresentada nafigura 7. Os Volumes máximos observados para osdiferentes grupos são sempre iguais ou superiores a125 ml e no grupo da miotomia sempre igual ou supe-rior a 175 ml. Salienta-se que os casos de miotomiaatingiram na generalidade volumes máximos superio-res aqueles verificados nos restantes grupos. A Tabela1 apresenta as médias da mesma função para cada umdos grupos em estudo. O Volume máximo atingido nogrupo Miotomia foi estatísticamente superior ao veri-ficado no grupo Controlo (p=0,05) e Coloplastia(p=0,05). Quando comparado com o grupo Bolsa-Jnão se verificou diferença estatística.Na figura 8 observa-se a curva de “Compliance”

(relação volume injectado / pressão intra-luminalmédia) do segmento cólico em cada caso estudado. OsVolumes máximos observados para os diferentes gru-pos são sempre iguais ou superiores a 125 ml e nogrupo da miotomia sempre igual ou superior a 175ml. Salienta-se que os casos de miotomia atingiram nageneralidade um “Compliance” superior aquela verifi-cada nos restantes grupos. A Tabela 1 apresenta asmédias da “Compliance” para cada um dos grupos em

estudo. A “Compliance” verificada no grupo Mioto-mia foi estatísticamente superior à observada no grupoControlo (p=0,05) e Coloplastia (p=0,03). Quandocomparada com o grupo Bolsa-J não se verificou dife-rença estatística.

DISCUSSÃO

A miotomia cólica tal como proposta neste estudo éuma técnica segura e que não condicionoumorbilidadee mortalidade no animal de experiência. De igual forma,a utilização no humano da técnica de miotomia de queé derivada, e que foi introduzida por Reilly (12), foisegura e sem acarretar problemas técnicos significativa-mente mais graves do que aqueles verificados com acirurgia convencional. Acresce a esta observação o factoda sua eventual utilização no humano estar potencial-mente limitada às anastomoses colo-rectais baixas oucolo-anais que, na vasta maioria dos casos, terão a pro-tecção de um mecanismo derivativo do trânsito fecal,limitando assim fortemente a possibilidade de ocorrên-cia de complicações graves devidas a uma eventual fugade conteúdo entérico causada pela miotomia. Deve-serealçar que, no presente trabalho, a miotomia foi reali-

Figura 7 – Curva de volume máximo atingido/ rebentamento para cada grupo em estudo.Os volumes máximos observados para os dife-rentes grupos são sempre superiores a 100 mle no grupo da miotomia sempre igual ousuperior a 175 ml. Salienta-se que os casos demiotomia atingiram na generalidade volumesmáximos superiores aqueles verificados nosrestantes grupos.

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zada no animal de experiência sem recurso a qualquermecanismo de protecção ou derivação.Um dos aspectos importantes para valorizar a Mio-

tomia cólica em relação com as técnicas alternativas,nomeadamente com a Bolsa em J, prende-se com odiâmetro atingido em função do volume intra-lumi-nal. Sabe-se que um dos problemas da utilização daBolsa em J está relacionado com o importante volumeque esta ocupa, o que impossibilita por vezes a suamontagem em casos de doentes com meso espesso oupélvis estreita (13). Este é dos inconvenientes que éapontado a esta técnica pelos proponentes das suasalternativas (14) e que, no caso da miotomia, poderiaser evitado devido à forma como esta é construída. Oproblema da presença de um importante volume napélvis pode também ter consequências funcionais, poisse o mecanismo de reservatório atingir um grandevolume numa pélvis estreita, pode condicionar ummaior aumento de pressão intra-luminal com a conse-quente diminuição da capacidade de reservatório eimpondo a necessidade do seu esvaziamento. Assim,teremos vantagens potenciais com a utilização de ummecanismo de reservatório que ocupe um menor diâ-metro em função do volume intra-luminal. No pre-sente estudo verificou-se que o diâmetro das peças em

que foi utilizada a técnica sem a utilização de meca-nismo de reservatório (grupo controlo), de coloplastiaou de miotomia apresentavam funções volume injec-tado / diâmetro atingido essencialmente sobreponí-veis. Estas curvas de função contrastaram com a curvaobservada para a técnica de Bolsa em J que apresen-tou sempre diâmetros superiores para iguais volumesintra-luminais. Assim, a técnica de Miotomia nãoapresenta os problemas potenciais referidos para aBolsa em J e é neste aspecto semelhante às restantestécnicas estudadas.A pressão intra-luminal é um dos determinantes do

potencial resultado funcional dos mecanismos dereservatório. A pressão intra-luminal condiciona anecessidade de esvaziamento intestinal e, se esta atin-gir valores elevados ou tiver aumentos bruscos, podeimpor uma defecação urgente com as consequentesimplicações para a qualidade de vida dos doentes por-tadores de uma reconstrução. Assim, é desejável que,para qualquer volume, a pressão intra-luminal seja amenor possível. Neste estudo verificou-se que o grupoda miotomia apresentou uma pressão intra-luminalgeralmente inferior à que foi observada nas restantestécnicas até ao volume de 250 cc, no entanto, e talvezdevido à pequenez da amostra, esta diferença não atin-

Fig. 8 – Curva da função “compliance” (relaçãovolume injectado/pressão intra-luminal média)observada no segmento cólico dos diferentesgrupos em estudo. Salienta-se que os casos demiotomia atingiram na generalidade uma“compliance” superior aquela verificada nosrestantes grupos.

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um comportamento mais favorável para o grupo daMiotomia quando comparado com os grupos Con-trolo e Coloplastia. De igual forma, e em consonânciacomo os dados anteriormente apresentados, a “Com-pliance” verificada no grupo Miotomia é semelhanteaquela observada no grupo Bolsa em J. Estes achadossugerem também que, em termos de valores médios epara volumes idênticos, as técnicas de anastomosedirecta (grupo controlo) e de Coloplastia apresentampressões intra-luminais superiores às verificadas nosgrupos Miotomia e Bolsa em J. Em função destesdados e assumindo a sua potencial utilização parareconstrução após protectomia no humano, a Mioto-mia e a Bolsa em J apresentarão potencialmentemelhores resultados que as outras duas técnicas emtodos os aspectos funcionais que dependam da pres-são intra-luminal, como seja a urgência em defecar.Face aos dados obtidos podemos concluir que, a téc-

nica de Miotomia apresenta resultados funcionaissemelhantes aos observados com a técnica de Bolsa emJ e superiores aos verificados nas outras duas técnicasestudadas. No entanto, não apresenta os principaisinconvenientes da técnica de Bolsa em J, nomeada-mente o seu maior volume.Em conclusão, a técnica de Miotomia é segura e

apresenta neste estudo experimental resultados que acolocam como uma alternativa para a construção dereservatório cólicos potencialmente superior às técni-cas actualmente empregues. Assim, pensamos que estatécnica deve ser estudada no ser humano enquantoforma de construção de um reservatório cólico parautilização após protectomia.

giu valores estatisticamente significativos. Estes acha-dos permitem no entanto supor que, um reservatórioconstruído com a técnica da Miotomia, condicionaráeventualmente uma menor frequência de problemasde urgência em defecar quando comparado coma asoutras técnicas estudadas.O Volume máximo atingido até ao rebentamento

do segmento cólico é também uma medida da suacapacidade de reservatório, traduzindo o limite supe-rior de volume comportável. Neste parâmetro o grupoda Miotomia apresentou um volume máximo sempresuperior a 175cc, valor mais elevado do que aquelesobservados com as restantes técnicas. De igual forma,as médias do Volume máximo atingido no grupo daMiotomia foram estatisticamente superiores às verifi-cadas nos grupos de Controlo e Coloplastia tradu-zindo uma maior capacidade de acumulação de con-teúdo no segmento de reservatório. Quando compa-rada com a Bolsa em J, a Miotomia apresentou resul-tados semelhantes indicando nesta vertente uma capa-cidade máxima de reservatório provavelmente idên-tica. Esta observação permite admitir que, na suapotencial aplicação no humano para reconstrução apósressecção do recto, um reservatório construído com atécnica da Miotomia ou da Bolsa em J terá provavel-mente uma maior capacidade de acumulação de con-teúdo fecal do que as reconstruções com anastomosedirecta (grupo controlo) ou com a Coloplastia.Confirmando os resultados observados no estudo

da função volume / pressão, a análise da “Compliance”(relação volume injectado / pressão intra-luminalmédia) verificada para cada um dos grupos identifica

Correspondência:

J. C. MENDES DE ALMEIDAServiço de Cirurgia GeralInstituto Português de Oncologia de Francisco Gentil Lisboa – EPEAv. Prof. Lima Basto – 1053 [email protected]

1. Miranda A. Incidência, Sobrevivência e Mortalidade do Cancro na Região Sul de Portugal. 2007. ROR - Sul. Ref Type: Gene-ric

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9. Furst A, Suttner S, Agha A, Beham A, Jauch KW. Colonic J-pouch vs. coloplasty following resection of distal rectal cancer:early results of a prospective, randomized, pilot study. Dis Colon Rectum 2003; 46(9):1161-1166.

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early results of a prospective, randomized, pilot study. Dis Colon Rectum 2003; 46(9):1161-1166.14. Z'graggen K, Maurer CA, Birrer S, Giachino D, Kern B, Buchler MW. A new surgical concept for rectal replacement after

low anterior resection: the transverse coloplasty pouch. Ann Surg 2001; 234(6):780-785.

REFERENCE LIST

14



15

1.° PRÉMIO DE COMUNICAÇÕES LIVRES DO XXVII CONGRESSO NACIONAL DA SPC

RESUMO

Introdução:Os resultados da transplantação hepática por hepatocarcinoma são comparáveis aos resultados do trans-

plante por outras indicações. Apesar de ser uma indicação já frequente nos vários Centros de Transplantação Portugueses,

nenhum estudo reuniu e avaliou até agora os resultados globais desta terapêutica no nosso País.

Objectivos: Avaliar os resultados globais da transplantação hepática por hepatocarcinoma em Portugal.

Doentes e Métodos: Entre 1993 e 2006 foram transplantados por carcinoma hepatocelular 137 doentes, dos quais

122 homens e 15 mulheres. As etiologias mais frequentes foram a cirrose alcoólica, por VHC e por VHB. Quarenta e sete

doentes foram submetidos a vários tipos de terapêutica pré-operatória, sendo a mais frequente a quimioembolização. O

tamanho médio do maior nódulo foi de 4,3 cm e 16 doentes tinham mais de 3 nódulos. Os critérios de Milão foram cum-

pridos em 80 doentes e os da Universidade da Califórnia-São Francisco (UCSF) foram cumpridos em 95. A análise esta-

tística foi realizada com os testes de Kaplan-Meier e Log Rank.

Resultados: Amortalidade peri-operatória, considerada até aos 3 meses, foi de 13,1% (18 doentes). Vinte e sete doen-

tes (19,7%) recidivaram sendo os locais mais frequentes de recidiva o pulmão e o fígado. A sobrevivência foi de 56% aos

5 anos e 32% aos 10 anos. A sobrevivência nos doentes que foram transplantados respeitando os critérios de Milão foi de

73% aos 5 anos. Respeitando os critérios da UCSF a sobrevivência foi de 72% aos 5 anos. Os factores que mais influen-

ciaram a sobrevivência foram o tamanho dos nódulos, o seu número e a invasão vascular.

Conclusão: Em Portugal o transplante por carcinoma hepatocelular respeitando os critérios universalmente aceites tem

resultados sobreponíveis às grandes séries internacionais. A expansão destes critérios obteve nos nossos Centros resultados

satisfatórios.

Transplantação hepáticapor hepatocarcinoma

Experiência nacional

Hugo Pinto Marques 1, Vítor Ribeiro 2, Fernando José Oliveira 3,J. Costa Maia 4, Eduardo Barroso 1

1 Centro Hepato-Bilio-Pancreático e de Transplantação do Hospital de Curry Cabral – Lisboa (Director: Dr. EduardoBarroso); 2 Departamentos de Cirurgia e Transplantação do Hospital Geral de Sto. António – Porto (Director:Dr. Vitor Ribeiro); 3 Centro de Responsabilidade de Transplantação Hepática dos Hospitais da Universidade deCoimbra (Responsável: Prof. Dr. Fernando José Oliveira); 4 Hospital de S. João – Porto (Responsável: Dr. Costa Maia)

INTRODUÇÃO

O carcinoma hepatocelular (CHC) é um problemade saúde pública em todo o mundo, commais de meiomilhão de novos casos por ano. A incidência ajustadaà idade é de 5.5 a 14.9 por 105 indivíduos (1). Apesarda maior incidência se verificar na Ásia e MédioOriente, a incidência na Europa e nos Estados Unidostem aumentado e é neste momento a principal causa demorte em doentes cirróticos (2). Em Portugal, apesarde não haver dados concretos quanto à incidência veri-fica-se que a mortalidade por CHC tem aumentado –a taxa de mortalidade padronizada subiu de 1.4 em1990 para 2.9 por 100 000 habitantes em 1997 (3).A ressecção hepática é aceite em muitos Centros

como o tratamento de escolha para o CHC, com taxasde sobrevivência aos 5 anos que chegam aos 50%(4-6). No entanto, a deficiente reserva hepática, bem

como o número e a localização dos tumores, impedemmuitas vezes uma ressecção hepática nestes doentes.Uma vez que a recidiva nos doentes ressecados é alta(7), o transplante hepático (TH) é aparentemente umaopção melhor, oferecendo por um lado a vantagem deuma exerese radical do tumor (mesmo em doentescom doença multifocal) , eliminando a possibilidadede lesões metácronas e restaurando uma normal fun-ção hepática.. Os resultados inicias do TH por CHCforam desanimadores, sobretudo pela ausência de cri-térios de selecção, com sobrevivências inferiores a 40%aos 5 anos durante os anos oitenta (8, 9), o que ques-tionou a validade doTH para esta indicação em algunsprogramas.Trabalhos pioneiros de Bismuth (10, 11) obtiveram

excelentes resultados com a selecção dos “melhores”candidatos; esta abordagem foi mais tarde populari-zada com a introdução dos Critérios de Milão (CM)

ABSTRACT

Background: Results of liver transplantation for hepatocellular carcinoma are comparable to those of liver transplantation forother diseases. Although it is commonly done in the various liver transplant Centres in Portugal , until now no study analyzed theglobal results of this therapeutic strategy in our Country.

Objectives: To evaluate the global results of liver transplantation for hepatocellular carcinoma in Portugal .Patients and Methods: Between 1993 and 2006, 137 patients were submitted to liver transplantation for hepatocellular car-

cinoma. There were 122 men and 15 women. Most frequent aetiologies were cirrhosis due to alcohol, HCV and HBV. Forty-sevenpatients were submitted to preoperative therapy, most frequently transarterial chemoembolization. The median size of the largestnodule was 4,3 cm and 16 patients had more than three nodules. Eighty patients fulfilled Milan Criteria and 95 patients fulfilledUniversity of California – San Francisco (UCSF) Criteria. Kaplan-Meier and Log Rank tests were used for statistical analysis.

Results: Operative mortality was 13,1% (18 patients). Twenty-seven patients (19,7%) relapsed, most frequently in thelung or liver. Overall 5-year survival was 56%, and 10-year survival was 32%. Patients fulfilling Milan Criteria had a 73%5-year survival. Patients fulfilling UCSF Criteria had a 72% 5-year survival. The most important factors influencing survivalwere number and size of nodules, as well as the presence of vascular invasion.

Conclusion: In Portugal, liver transplantation for hepatocellular carcinoma respecting standard selection criteria achievesresults that are equivalent to most international series. Expansion of those criteria obtained satisfactory results in our Centres.

ABREVIATURAS

CHC – Carcinoma Hepatocelular; TH –Transplante Hepático; CM – Critérios de Milão; UCSF – Universidade daCalifórnia – San Franscisco

16

Hugo Pinto Marques, Vítor Ribeiro, Fernando José Oliveira, J. Costa Maia, Eduardo Barroso

(12) em 1996, considerando como elegíveis para TH ostumores únicos com menos de 5 cm ou até 3 tumorescom uma dimensão máxima de 3 cm, desde que nãoexista invasão vascular ou doença extra-hepática. Estestrabalhos demonstraram que os resultados doTH parao CHC “inicial” são comparáveis aos resultados poroutras indicações, legitimando assim o recurso ao THpara o tratamento desta doença. O registo internacio-nal de tumores confirma o prognóstico favorável paratumores inferiores a 5 cm, unilobares e sem invasãovascular histológica, com uma sobrevivência aos 5 anosde 65% e uma taxa de recidiva de 6-8% (13). Actual-mente, a UNOS dá prioridade a tumores únicos infe-riores a 5 cm ou até 3 nódulos, nenhum com mais de3 cm.Os CM separam apenas, no entanto, os doentes de

alto risco daqueles que têm um risco “menos alto”. Háprovavelmente doentes que beneficiariam de um THmesmo com tumores fora destes critérios, pelo quevários autores suportam a expansão destes limites (14-16). Yao e colaboradores (17) sugeriram a expansão dodiâmetro máximo para 6,5 cm num nódulo único epara 4,5 cm em doentes com 2 ou 3 nódulos, com odiâmetro total não excedendo 8 cm (critérios da Uni-versidade da Califórnia – San Francisco(UCSF)),obtendo uma sobrevivência aos 5 anos de 75%, seme-lhante aos CM.Importa ainda referir o problema do tempo de espera

excessivo em lista. Dados da UNOS demonstram queum tempo de espera curto (média 62 dias) resultounuma sobrevivência aos 2 anos de 82% e que, por outrolado, doentes com uma média de 162 dias de tempo deespera tiveram uma taxa de “drop-out” de 23% e umataxa de sobrevivência inferior a 60% aos 2 anos (18). Aexpansão dos critérios para transplante no CHC agravaeste problema e pode obrigar a recorrer a estratégias paraaumentar a “pool” de dadores.Em Portugal a experiência dos vários Centros exis-

tentes é relativamente reduzida, pelo que se impõeuma análise conjunta de forma a aferir resultados eretirar conclusões sobre oTH por CHC no nosso país,nomeadamente em relação ao impacto dos critérios deselecção nestes doentes.

• Hospital Geral de Sto António-Porto 23

• Hospital de S. João – Porto 4

• Hospitais da Universidade de Coimbra 39

• Hospital de Curry Cabral – Lisboa 71

Tabela 1 – Contribuição dos vários Centros

Figura 1 – Distribuição por idades

Figura 2 – Distribuição por doença de base

64%

4029%

4533%

2317%

75%

86%

43%

43%

Fígado normal

Cirrose alcoólica

Cirrose VHC

Cirrose VHB

VHC+ VHB+outros

VHC + outros

VHB+outros

Outras etiologias

Figura 3 – Evolução global do número de transplantes por ano / con-tribuição do transplante sequencial ( 133 doentes)

17

Transplantação hepática por hepatocarcinoma – Experiência nacional

população, globalmente e nos 3 principais Centros,encontram-se representadas nas tabelas 2 e 3 respecti-vamente. Verificamos que a única diferença entre aspopulações é a maior percentagem de doentes trans-plantados com CHILD-PUGH B e C nos Hospitaisda Universidade de Coimbra. De referir que 80 dosdoentes transplantados respeitavam os CM e 95 res-peitavam os critérios UCSF. Quarenta e sete doentesforam submetidos a terapêutica pré-operatória: qui-mioembolização em 28, radiofrequência percutâneaem 9, alcoolização percutânea em 7 e ressecção em 6.Foram submetidos a hepatectomia tipo “piggy-back”104 doentes (76%) e a hepatectomia clássica 33 doen-tes (24%). Um doente recebeu um fígado provenientede uma bipartição e 56 (41%) receberam um fígado deum transplante sequencial. A evolução do número detransplantes por ano e a contribuição do transplantesequencial está ilustrada na figura 3.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

A análise estatística foi realizada utilizando o SPSS(SPSS para Windows 10.0.1, versão standard, copy-right © SPSS inc 1989-1999). A sobrevivência foiconsiderada do dia da cirurgia até à última visita deseguimento. A sobrevivência actuarial foi calculada

Total % total(n = 137)

CHILD (126 doentes) A

BC

Tamanho do maior nódulo (n = 135)

> 3 nódulos (n = 135)

Invasão vascular s (n = 122)

Critérios de Milão s (n = 129)

Critérios UCSF s (n = 127)

Terapêutica pré-operatória s (n = 137)

65

4318

4,3 + 3,3

16

29

80

95

47

47 %

31 %13 %

12 %

21 %

58 %

69 %

34 %

Tabela 2 – Características da população em estudo

Porto - HGSA(n=23)

Coimbra(n=39)

Lisboa

(n=71)

p

Sexo masculino

Idade (mediana)

CHILD (126 doentes) A

B

C

Tamanho do maior nódulo (n = 133)

> 3 nódulos (n = 133)

Invasão vascular (n = 122)

Critérios de Milão s (n = 125)

Critérios UCSF s (n = 123)

19 (82,5%)

54 + 8

17 (73,9%)

4 (17,4%)

2 (8,7%)

3,9 + 2,4

4 (17,4%)

1 (4,8%)

16 (69,6%)

16 (76,2%)

34 (87,2%)

48 + 11

8 (22,9%)

16 (45,7%)

11 (31,4%)

4,5 + 4.9

4 (10,3%)

11 (32,3%)

21 (61,8%)

26 (76,5%)

65 (91,5%)

52 + 10

40 (58,8%)

23 (33,8%)

5 (7,4%)

4,5 + 3,3

9 (12,7%)

11 (16,4 %)

40 (58,8%)

50 (73,5%)

NS

NS

0,0001

NS

NS

NS

NS

NS

Tabela 3 –Diferenças nas característi-cas das populações nos 3 principaisCentros

DOENTES E MÉTODOS

Em Portugal, entre 1993 e 2006 foram transplan-tados por CHC 137 doentes, dos quais 122 do sexomasculino e 15 do sexo feminino. A contribuição dosvários centros encontra-se representada na tabela 1. Adistribuição por idades revela uma maior incidênciana 5ª, 6ª e 7ª décadas de vida (figura 1) e as doençasde base foram mais frequentemente a cirrose a VHC(45 doentes), a cirrose alcoólica (40 doentes) e a cirrosea VHB (23 doentes) – (figura 2). As características da

18


com o método de Kaplan-Meier e as diferenças entreas curvas foram obtidas com o Log Rank test. P< 0.5foi considerado estatisticamente significativo.

RESULTADOS

Morbilidade e Mortalidade operatórias:Sete doentes (5,1%) tiveram complicações arteriais:

Quatro tromboses da artéria hepática, duas estenosese um aneurisma micótico. A taxa de complicações arte-riais por Centro variou entre 1,4 e 8,6%. Em 16(11,6%) doentes foram registadas complicações bilia-res. A taxa de complicações biliares por Centro variou

Figura 4 – Sobrevivência global e livre de doença Figura 7 – Sobrevivência por dador cadáver ou sequencial (N.S.)

Figura 5 –Diferenças na sobrevivência nos 3 principais Centros (N.S.)

Figura 6 – Sobrevivência por técnica do transplante (N.S.)

Figura 8 – Influência da quimioembolização pré-transplante na sobre-vivência global. (N.S.)

19


entre 7 e 30,4%. Cinco doentes foram submetidos aretransplante precoce, um deles por duas vezes, numtotal de seis retransplantes precoces (4,3%). A taxa deretransplante precoce variou entre1,4 e 8,6%.A mortalidade peri-operatória, considerada até aos

3 meses, foi de 13,1% (18 doentes), variando por Cen-tro entre os 7,6 e os 21,7%.

Recidiva e sobrevivência a longo prazoFoi documentada recidiva em 27 dos 137 doentes

(19,7%). A taxa de recidiva por Centro variou entre os8,6 e os 23%. A recidiva foi mais frequentemente nopulmão (9 doentes), no fígado (5 doentes) e no osso (4doentes). Três doentes tiveram recidiva em várias loca-lizações. O tempomédio até à recidiva foi de 20,6 meses

e 89% recidivaram nos primeiros 3 anos após o trans-

plante. Até à data desta análise 5 doentes estavam aindavivos (18,5% dos doentes com recidiva). Faleceram nototal 54 doentes, dos quais 22 por recidiva (41%), 18por complicações precoces (33%) e 14 por outras cau-sas (26%). A sobrevivência global foi de 56% aos 5 anose 32% aos 10 anos. A sobrevivência livre de doença foiligeiramente inferior mas não se registaram recorrênciasa partir dos 5 anos (figura 4). No que respeita aos doen-tes com carcinoma fibrolamelar (4 doentes), a sobrevi-

Figura 9 – Sobrevivência por Critérios deMilão e por Critérios daUCSF.

Figura 10 – Factores de prognóstico com influência na sobrevivência

20


vência foi de 50 e 25% aos 3 e 5 anos respectivamente,tendo nesta série ter uma menor sobrevivência que oTH em CHC com cirrose. Os doentes com CHC emfígado normal (6 doentes) submetidos a TH obtiveramtambém uma sobrevida actuarial de 50 e 25% aos 3 e 5anos, significativamente pior que os doentes comCHCem cirrose (p = 0,04). Obviamente, o reduzido númerode doentes com CHC fibrolamelar e/ou com CHC emfígado não cirrótico não nos permite tirar conclusõessobre estes dados.Não se registaram diferenças na sobrevivência global

nos 3 principais Centros (figura 5). A análise da sobre-vivência nos doentes que foram submetidos a umahepatectomia “clássica” (com ressecção da veia cavainferior) ou a uma hepatectomia tipo “piggy back” nãodemonstrou diferenças significativas (figura 6). Acomparação dos doentes que receberam um fígado dedador cadáver e dos que receberam um fígado dedoente com Polineuropatia Amiloidótica Familiar(PAF) no contexto de um transplante sequencial nãomostrou diferenças em termos de sobrevivência (figura7). Finalmente, foi avaliado o efeito da quimioembo-lização pré-transplante na sobrevivência, que nestasérie também não revelou diferenças (figura 8).

Factores de prognóstico para a sobrevivência alongo prazoA sobrevivência dos doentes transplantados respei-

tando os CM foi de 78 e 73% aos 3 e 5 anos respecti-vamente. A expansão dos critérios de selecção utili-zando os critérios da UCSF obteve 76 e 72% de sobre-vivência aos 3 e 5 anos (figura 9). Em relação aos fac-

tores de prognóstico, verificou-se nesta série que fac-tores tradicionalmente importantes, como o grau dediferenciação ou o tempo de espera não tiveraminfluência na sobrevivência (tabela 4) . Verificamos noentanto que a presença de invasão vascular microscó-pica, o tamanho do maior nódulo superior a 6,5 cm ea presença de mais de 3 nódulos influenciaram demodo significativo a sobrevivência (figura 10).

DISCUSSÃO

Os resultados do TH por CHC em Portugal sãocomparáveis às grandes séries internacionais. Osresultados globais da série nacional revelam umasobrevivência aos 5 anos de 56%, ligeiramente infe-rior aos dados mais recentes da UNOS (19) com umasobrevivência aos 5 anos de 61%. Uma vez que estasséries englobam todos os doentes transplantados,incluindo aqueles com tumores mais avançados, nãoé possível comparar os resultados globais; no entantoa diferença poderia ser explicada por uma maior per-centagem de doentes com tumores avançados na sériePortuguesa.Os critérios de Milão estão neste momento bem

validados com critérios preditivos. Nos doentes emque foram respeitados os critérios de Milão, verificá-mos uma sobrevivência aos 5 anos de 73%, semelhanteà que se verifica nas grandes séries internacionais emque a sobrevivência varia entre os 61 e os 75% aos 5anos (10, 11, 20, 21).Muitos autores postulam que os CM são demasiado

restritivos (22, 23), pelo que foram analisados os crité-rios da UCSF neste estudo, já validados noutras publi-cações (14 17). A sobrevivência dos doentes transplan-tados de acordo com os critérios da UCSF em Portu-gal foi de 72% aos 5 anos, comparável com a série daprópria UCSF que obteve 75% aos 5 anos. Estes resul-tados suportam o alargamento dos critérios para THpor CHC, que pode obter ainda assim resultados com-paráveis à doença benigna.O tempo de espera por um fígado de dador cadáver

é um factor que reconhecidamente afecta os candida-

n P

Tempo de espera

CHC incidental

Grau de diferenciação

VHC

MELD > 25

98

11 / 102

105

58 / 129

55

NS

NS

NS

NS

NS

Tabela 4 – Factores de prognóstico sem influência na sobrevivêncianesta série

21


tos a transplante por CHC, uma vez que há um riscode metastização e de progressão do tumor nesseperíodo, com taxas de “drop-out” que chegam aos50% quando se excedem os 12 meses (24). Borroughs(18) demonstrou que um tempo de espera de 162 diasou superior está associado a uma sobrevivência dimi-nuída. Na experiência Nacional, não foram encontra-das diferenças na sobrevivência por tempo de esperanos 98 doentes em que foi possível analisar este parâ-metro, provavelmente pelo reduzido tempo de esperamédio em lista (2,8 meses); Não foram tambémencontradas diferenças na sobrevivência a longo prazoquando comparamos os doentes submetidos a qui-mioembolização pré-operatória com os restantes. Ape-sar deste facto ser suportado na literatura por outrasséries (25), os resultados podem ser devidos ao pequenonúmero de doentes submetidos a esta intervenção, aotempo de follow-up ainda curto, e ao reduzido tempode espera em lista. Uma vez que o intuito da qui-mioembolização pré-transplante é impedir a progres-são do tumor antes do transplante, é provável que talefeito só se faça sentir em doentes com um tempo deespera mais longo.Nesta série não houve também influência da técnica

do transplante na sobrevivência. Da mesma forma,não houve influência do transplante sequencial nasobrevivência. Os dados disponíveis na literatura sobreeste tópico são escassos (26), e a influência desta abor-dagem necessita de ser analisada no futuro; os resulta-dos apresentados nesta série legitimam, por enquanto,esta estratégia.Os factores que afectam a sobrevivência a longo

prazo no TH por CHC foram já extensamente anali-sados na literatura. Nesta série, o CHC incidental, ainfecção por VHC, um MELD > 25 e o grau de dife-renciação não tiveram qualquer influência na sobrevi-vência. Estes resultados contradizem a literatura (27) epodem reflectir um número ainda reduzido de doen-tes na nossa série.Por outro lado, o número de nódulos influenciou

de forma significativa a sobrevivência na série Portu-guesa, baixando dos 65 para os 31% aos 5 anos emdoentes com 3 ou mais nódulos. Um limite de três

nódulos parece ser consensual na maioria das series (10,12, 14, 28).O tamanho dos nódulos é um importante factor de

prognóstico, não só pelo tamanho mas também pelamaior probabilidade de invasão vascular nos grandestumores (29), facto que parece ser mais provável nosdoentes com tumores acima de 5 cm (13, 27, 30). Noentanto, outros autores utilizam limites mais alarga-dos, tais como 6,5cm (17), 7 (31), ou até 8 cm (32). Naexperiência Nacional o tamanho do tumor afectou deforma significativa a sobrevivência. No entanto é dereferir que, se os doentes com tumores até 5 cm tive-ram uma sobrevivência aos 5 anos de 72%, o grupode doentes com tumores entre os 5 e os 6,5 cm obteve63% de sobrevivência aos 5 anos. Estes valores pare-cem legitimar o recurso aoTH em tumores até 6,5 cm.A invasão vascular é um conhecido factor de prog-

nóstico em várias séries (27, 33). Os nossos resultadosestão de acordo com a literatura, com a sobrevivênciaaos 5 anos a baixar de 68 para 38% nos doentes cominvasão vascular microscópica.

CONCLUSÃO

O número de casos por CHC está a aumentar nonosso País, assim como o número de doentes trans-plantados por esta patologia. O transplante sequencialdeu um importante contributo para a possibilidade detransplantar estes doentes. Nesta série, verificamos quea quimioembolização pré-operatória não teve influênciana sobrevivência. A invasão vascular, o número denódulos e o tamanho do maior nódulo foram factoresimportantes na sobrevivência a longo prazo. Em parti-cular, a expansão do tamanho do maior nódulo de 5para 6,5 cm , apesar de diminuir a sobreviência, man-tém-na ainda em valores aceitáveis. Os resultados doTH por CHC em Portugal respeitando os critériosUNOS tem resultados sobreponíveis às grandes sériesinternacionais, e a expansão para os critérios da UCSFmanteve a sobrevivência aos 5 anos acima dos 70%, oque pode legitimar um alargamento dos critérios deselecção. O aumento de candidatos a TH por CHC

22


obriga à utilização cada vez mais frequente do trans-plante sequencial, mas também ao recurso a outrasestratégias, como o “split”, o dador marginal, o dador de

coração parado, e sobretudo o dador vivo23, 34, que paraos doentes que ultrapassam os critérios correntes paraTH pode ser a única esperança real de sobrevivência.

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Nota dos Editores

O artigo “Transplantação hepática por hepatocarcinoma – Experiência nacional” apresenta por escrito otrabalho do mesmo nome que durante o XXVII Congresso Nacional de Cirurgia ganhou o prémio para amelhor comunicação oral. Assim, foi assumido pelo Conselho Editorial que este trabalho já foi submetidoa escrutínio por um júri idóneo e, como tal, não foi sujeito a revisão.

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ARTIGO DE OPINIÃO

When caring for their patients, surgeons want to beable to make accurate diagnoses and chose the besttreatment option for each particular patient. Suchdecisions should take into consideration the benefitsexpected as well as the possible adverse effects associ-ated with the treatment scheme as well as, wheneverappropriate, adapting the strategy to the prognostic(risk) factors relative to the patient.According to Guyatt and Sackett, evidence based

medicine (EBM) is about solving such clinical prob-lems, combining the conscientious, explicit, and judi-cious use or integration of the best, currently availableexternal clinical evidence (from systematic research)with clinical expertise, pathophysiological knowledge,and patient values in making and carrying out deci-sions about the care of individual patients”.Intuition, unsystematic clinical experience, and

pathophysiological rationale are insufficient tools touse for clinical decision making: EBM leads us toexamine the evidence from clinical research to find thebest possible solution. With the intention of incorpo-rating the best evidence into their daily practice, sur-geons must constantly strive to find the necessaryinformation in the ever-increasing realm of literaturethat is published today. Sifting the literature for arti-cles that have a high level of evidence is the goal for thephysician looking for the answer as to how to make

the best therapeutic decision for his or her particularpatient. Learning to read and analyze the medical lit-erature with this quest as an objective is the subject ofthis review: we will concentrate on therapeutic deci-sions, leaving diagnostic and prognostic considerations(with their specific methodology) for further publica-tions.When consulting the medical literature to try to

answer a clinical question of which therapy is bestadapted to the disease of one particular patient, threedistinct steps must be addressed: 1) Are the results ofthe study valid? 2) What exactly are the results? and3) How can I apply these results to my patients?Answering the question of whether the results of the

study are valid lays the foundation for credibility: dothe results of the study truly correspond to the direc-tion (better or worse) and the magnitude of the under-lying true effect found in the study? In other words, dothe results found in the study represent an unbiasedestimate of the true treatment effect, not influencedby confounding factors that might lead to false con-clusions?What are the resultsmeans determining the size and

the precision of the treatment effect. Are all the nec-essary indices included to make the results valid? Last,how can I apply these results to patients under my careis equivalent to determining, first, whether the results

How to read and analyzethe medical literature

Abe Fingerhut, MD, FACS, FRCS (g) 1, Chadli Dziri MD, FACS 2,Ata Toufik MD 1, Emanuel Leandros MD, Ph D, FACS 3

1 Department of Surgery, Centre Hospitalier Intercommunal, Poissy, France 783002 Emergency department, Hôpital Charles Nicolle, Tunis, Tunisia,

3 Department of Surgery, Hippokration University Hospital, Athens, Greece

Abe Fingerhut, Chadli Dziri, Ata Toufik, Emanuel Leandros

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of the study are generalizable, second, whether theycan be “particularized” to the patient you are treating.Last, the reader must also be sure that all the outcomemeasures have been studied: thus both potential ben-efits as well as harm, along with the consequences ofwithholding the patient from treatment, have beenanalyzed.The reader must be able to find the type of study

easily and without having to dig this information outfrom the text: usually this should be found in the titleor in the key words. The three most often types of stud-ies found in the literature are the controlled random-ized trial, the cohort study, and the case control study.Controlled randomized trials are used when investiga-tors want to assess treatment effects, usually consideredto be beneficial. When the investigators want to assessharm, on the other hand, non randomized observa-tional studies can be used, according to whether thepatients have been exposed or not to a harmful stimu-lus, whether as a result of preference, or sometimes asa result of circumstantial chance. Among the non ran-domized observational studies, when patients are fol-lowed forward, and assessed from the time of exposureuntil the time of the consequences of the exposure (tar-get outcome), this is called a cohort study; whenpatients are selected once they have the target outcomeor not, and researchers look backwards to try to deter-mine the factors of exposure, this is called a case controlstudy. The qualities and drawbacks of these three typesof observational studies are summarized inTable 1.Wewill endeavor to guide the reader through the analysisof these three types of studies.

How to read and critically appraise a randomizedcontrolled trial (RCT), a cohort, and then a case con-trol study.In a RCT, the initial step is to determine whether

the results are valid. This means studying the patientpopulation to make sure that in the two arms of thestudy, the “experimental” (the therapeutic arm to betested) and “control” (the reference or standard)groups, all included patients had similar base-linecharacteristics, similar prognostic indexes (risk fac-tors), and that the only difference in the two popula-tions concerned whether the treatment (to be tested)was given or not, so that the treatment effect, if found,could be attributed to the treatment and not to someother (confounding) factor. If the number of patientswas large enough, most, if not all, the confoundingfactors should have been more or less evenly distrib-uted between the two treatment arms (control andexperimental) and therefore not influence the out-come. The reader should be aware that if this is notthe case, the authors could have stratified their ran-domization to account for the possible effects on theoutcome. This pretherapeutic information, describingthe patient population, also called demographic data,are most often published in the form of a table, usu-ally the first, listing the characteristics of the two pop-ulations under scrutiny.Were the patients truly randomized? This is occa-

sionally not always as obvious as would seem fromsimply reading the word “randomized” somewhere inthe title or the text. True randomization requires thatthe allotment sequence (e.g. the choice of administer-

DESIGN STARTING POINT ASSESSMENT STRENGTHS WEAKNESSES

Cohort Exposure status Outcome event status Feasible when randomizationof exposure not possible

Susceptible to bias,limited validity

Case-control Outcome event status Exposure status Overcomes temporal delays, mayonly require small sample size

Susceptible to bias,limited validity

RCT Exposure status Adverse event status Low susceptibility to bias Feasibility, generalizability

Table 1

How to read and analyze the medical literature

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ing one or the other treatments to be compared) bedone without any bias. The reader should scrutinizethe methods section to make sure that the authorsannounced that the sequence was: a) consecutive (noeligible patients were left out of the randomizationprocess), b) generated by a method in which it wouldbe impossible to know the next element of thesequence (this means all methods of allotment thatrely on date of birth, date of entry to the hospital ororder of entry to the study are not valid) and that theactual allotment for a particular patient remainsunknown to the patient and to the person adminis-tering the care, called “blinding” or “masking” (we willsee later on that this is often difficult, if not impossi-ble, in surgical trials). Next, the reader should deter-mine whether the patients were analyzed with thegroup to which they were allotted, even if for somereason, they did not actually receive the treatment.This is the so-called “intention to treat” principle. Thereasons behind the importance of such an analysis aretwo fold. First, when changing from one arm to otheris the result of an unexpected difficulty or pathologi-cal finding, analysis of the outcome would then favorthe non-difficult or “normal” pathological findinggroup. Second, unexpected difficulties or pathologicalfindings are part of everyday practice and should beconsidered to be part of the game.

What was the degree of blinding in the study?As stated above, the term blinding (or masking)

refers to keeping trial participants, investigators (usu-ally health-care providers), and/or assessors (those eval-uating and/or collecting outcome data) unaware of theassigned intervention, so that they will not be influ-enced by that knowledge. Blinding usually reduces dif-ferential assessment of outcomes (information bias),but can also improve compliance and retention of trialparticipants while reducing biased supplemental careor treatment (sometimes called co-intervention).Blinding also ensures that the prognostic factorsremained equally distributed in both groups duringthe conduct of the trial, and the reader should be ableto discern whether the patients remained unaware of

their allotment all throughout the study, as well aswhether the outcome was assessed by some one whowas not aware of which arm the patients was allottedto.Ideally, if the patient, the assessor, as well as the care

provider (surgeon) were unaware of the allotted treat-ment, this would be called a “triple blind” study.Although triple blinding indicates a strong design, tri-als that are not so should not be rejected automaticallyor thought to be inferior. Greater credence should beplaced in results when at the least, outcome assessmentwas blinded. In order to assert that blinding was per-formed correctly, the reader should be able to find inthe methods section explicit information as to whowas blinded, and how this was done, rather than solelyrelying on terminology “blinded”. If an article claimsblinding without any accompanying clarification,however, readers should remain skeptical about itseffect on bias reduction. The reader should not naivelyconsider a randomized trial to be of high quality sim-ply because it is “double blind”: double blinding is notthe sine qua non of a randomized controlled trial. Last,one should not confuse blinding with allocation con-cealment. Such confusion indicates misunderstand-ings of both.In surgical trials of surgical technique, however,

blinding of the care provider (surgeon) is obviouslyimpossible.Last, but not the least, the reader should be able to

determine if the follow up was complete, and if not, towhat degree this (incompleteness) might influence theoutcome. A frequently cited example is the follow-up in inguinal hernia studies where the main outcomecriterion is recurrence. Patients lost to follow up can ofcourse have died, or moved away, and/or not respondto the recall invitation. But if this were not the case orif this information was not given in the report, itmight be that the patient was dissatisfied with the out-come and sought medical advice from another sur-geon, or that the patient did not seek medical advicebecause he or she did not realize that a recurrence hasindeed occurred. In order for the results of the studyto be considered valid, no more than 10% of patients


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should be unaccounted for at the time of assessment.If this is not the case, then the maximal bias or worsecase scenario methodologies can be applied. Thismeans considering the outcome of all the patients lostto follow up as a poor result or a failure. If analysis inthis manner does not change the results of the study,then it can be assumed that patients lost to follow-up did not to influence (bias) the results. If however,the outcome does change, no valid conclusions can bedrawn. Obviously the greater the number of lost tofollow up, the less the validity of the study. Such analy-sis is unfortunately rarely done; the reader should how-ever be aware that in the absence of such analysis, thevalidity of the conclusions should be mitigated.

What are the results?This means determining how large the treatment

effect was and how precise the results were.One way of determining how large the treatment

effect was is to calculate the absolute risk reduction(ARR) or risk difference. For example if we consider a10% recurrence rate (x) with one technique of herniarepair (treatment A or control group) compared witha 5% recurrence rate (y) with another technique (treat-ment B or “treatment” group), the ARR would be x –y = 0.10 – 0.05 = 0.05.We could also express the mag-nitude of the treatment effect as the RR (the risk ofevents (recurrence) among patients receiving treatmentA relative to that risk (of recurrence) in patients receiv-ing treatment B, or y/x = 0.5/0.10 = 0.5. Whenexpressing results, simple percentages may be mis-leading (Guyatt JAMA p 97). The most commonlyused measure of dichotomous outcomes (e.g. treat-ment effect yes or no, survival effect dead or alive) isthe complement of the RR, called the relative riskreduction (RRR). This is expressed as a percentage (1-y/x) X 100, or in this case, (1- 0.5) X 100 = 50%.The precise nature (true risk reduction) of the treat-

ment effect is in fact difficult to determine. The bestestimate is the observed treatment effect, called thepoint estimate. As the word “estimate” reminds us,however, we express this (imprecise) fact by calculatingconfidence intervals (CI), that is a range of values

within which one can be reasonable confident that theparticular population parameter truly lies. Usually thereader finds the 95% CI, a range of values thatincludes the true risk reduction 95% of the time. Thetrue meaning of CI would be that 95% of such inter-vals would contain the true value in the population.Conversely, this means that the true RRR will befound outside the CI only 5% of the time, a propertywhich somewhat relates CIs to the conventional levelof “statistical significance”.CIs are said to be of quantitative value, as opposed

to “p” values, which is a qualitative value, a measure ofthe strength of evidence against the null hypothesis of‘‘no effect.’’ The p value by itself tells us nothing aboutthe size of a difference or even the direction of thatdifference. By contrast, CIs indicate the strength ofevidence about quantities of direct interest, such astreatment benefit. As such they should be given in themain text and in the abstract of published articlesreporting RCTs (Moher Lancet 2001, revised Con-sort…) and other studies.CIs are often considered to reflect the clinical sig-

nificance of results. For instance a CI with a minusvalue for its lower limit would mean that the treat-ment effect might even be harmful in some cases, andthat the trial under consideration here is of little helpto decide whether or not to use the new treatment.The larger the sample size of a trial, the larger thenumber of outcome events, the narrower the CI andthe greater our confidence that the true RRR (or anyother measure of efficacy) is close to what has beenobserved in the study. The adequate sample size thenis important: this leads us to consider the number ofpatients to be included in the study and the risks“alpha”, “beta”.The number of patients necessary to include in a

RCT can be calculated simply be applying one of sev-eral formula which can be obtained in almost anybook or computer program. Without going into toomany details, let us remind the reader simply that theway the number was calculated should be included inthe paper (methods section). The calculation shouldtake into account four parameters: the alpha and beta


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risks, the delta (difference expected) and the standarddeviation (if means). The four parameters are the alphaand beta risks, plus the percentages of the experimen-tal and control groups for qualitative variables.When we look at the clinical significance again, in

a positive study, if the lower limit of the CI is still con-sistent with the RRR considered sufficiently effectiveto recommend this treatment to your patient, then thenumber of patients enrolled was adequate. If on theother hand, this lower limit no longer clinically rele-vant, then the trial result can not be recommendedeven though the results might be statistically signifi-cant. In a negative study, on the other hand, a look atthe upper limit determines whether this limit is clini-cally relevant. If so, the reader can say that not onlyhas the study failed to show that the experimentaltreatment is better than the control modality, but alsothat the trial failed to prove that it is not. Absence ofevidence is not proof (evidence) of absence (of treat-ment effect).The usual means of comparing the differences (sta-

tistical tests to be used), between the two groups,whether comparing the demographic data or theresults, depends on whether the results are continuous(numerical values on a scale) or categorical (yes/no,dead/alive,…). Another consideration to analyze is ifthe data given are “normally” distributed or not. Moststatistical tests are either parametric (relying on a spec-ified data distribution) or nonparametric (not relyingon a specified data distribution). Many parametrictests rely on the “normal distribution”, that is a distri-bution that can be represented by the symmetric, bell-shaped Gaussian distribution curve. On the otherhand, a nonparametric test is generally preferred if thedistribution of data is clearly non-Gaussian. One com-monly observed error is to see durations (operation,length of stay, period of recuperation…) expressed asmeans with standard deviations. While age, when thenumber of patients is less than 30, may or may not bedistributed according the Gaussian, or “normal” curve,durations are never “normal”. The reader should real-ize that whenever it is unclear whether or not the dataare normally distributed (and therefore allow analysis

by a parametric test), it is usually better to see a non-parametric test being used because the latter yieldsslightly more conservative “p” values.When looking at normally distributed “continuous”

parameters, the most often used statistical test is theStudent t test. If the distribution is not normal, how-ever, the Mann-Whitney-U Test should be used.As an example, if one wants to compare the corre-

sponding values of blood sugar between two inde-pendent (unpaired) samples of patients with and with-out diabetes, the t test is appropriate if the distribu-tion is normal (mean values can be used), and theMann-Whitney test should be used when the distri-bution is not normal (median values (not means)should be used for the comparison).As another example, if one wants to measure the

diameter of a rectal tumor in patients with rectal can-cer before and after neoadjuvant radiotherapy, forinstance, the t test can be used when the sample isunique (paired data), when there are at least 20 meas-ures, and when the distribution is normal. Otherwise,the Wilcoxon matched paired test should be used(once again medians are more appropriate than meanswhen the data is not Gaussian).For “categorical” outcomes, the most often used sta-

tistical test is Pearson’s Chi squared test, or when thenumber of measurements are less than 20, Fischer’sexact test should be used. When data are paired,McNemar’s test should be used.To compare the average number of sampled lymph

nodes in three groups of patients undergoing differentresection methods of pancreatoduodenectomy for pan-creatic cancer (whether paired (one sample) or unpaired(two different samples)), the one way analysis of vari-ance (ANOVA) should be used for parametric data, andthe Kruskal-Wallis test for non parametric data.Last, the reader should be able to discern whether

the outcome of the study can apply to the patients heor she sees and has to treat. Often the patient in ques-tion differs more or less from the patient(s) enrolled inthe trial you want to use for your decision: forinstance, your patient might be older, sicker, or mayhave co-morbidity or another condition which was


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not included (excluded) in the trial under scrutiny.Even if your particular patient would have qualified

for entry into the study, the reader should rememberthat treatments are not uniformly effective in each andevery individual. The “overall” treatment effect is infact an “average treatment effect” and as such, apply-ing the results of the trial might expose a particularpatient to harm or extra costs without any benefit.One often-criticized characteristic of clinical studies

is when they are multicenter studies. Multicenter stud-ies are performed mainly because large numbers ofpatients can be included in a short period of time.Moreover, their multicenter attribute, allows theresults to be generalized. However, these same multi-center studies are often rebutted because the lever ofexpertise or, and often, by consequent, the level ofcare, is not equal, leading to results that are often lessfavorable than in monocenter studies of the sametreatment. Arguments in this direction are usuallyaddressed in the discussion section of the article.When the characteristics of the patient considered for

therapy are not exactly the same as those (inclusion) cri-teria used for the trial, the treatment may still beapplied, if there is no compelling reason not to do so.In observational studies, the reader has to ask the

same questions: “ are the results valid”, “what are the(exact) results”, and “how can I apply them to mypatient(s)”?To ascertain whether the results are valid, the same

reasoning leads to reader to assess whether the patientssimilar from the start, and were their basic demo-graphics and prognostic factors similar.

Cohort studies: as stated above, consist of identify-ing exposed and nonexposed patients, following themforward in time, and then monitoring their outcome.They are particularly useful when assessing rare events,such as possible harm, because, a RCT under theseconditions usually requires many subjects, and whenthey study harm, ethically questionable or even unre-alizable (subjects would have to be informed of thepossible harm). The danger here is that the two groups(exposed and non exposed) may begin the study with

different risks for the outcome criterion. Furthermore,there are usually other associated reasons (potentialconfounding factors) that may influence the decisionto prescribe one treatment or the other. In this case,these differences must be recorded and analyzed, andthen the reader has to be able to determine whethereither the two groups were similar as concerns all thefactors excepting the exposure or else, find that theauthors used appropriate statistical techniques toadjust for these differences. The most widely used testfor this is the kappa correlation test, a measure ofchance-corrected agreement. The closer the kappavalue is to 1.0, the better the agreement. Kappa valuesover 0.75 are generally accepted to be of high degreeof agreement. However, to the contrary of random-ized trials, where unknown confounding factorsshould be evenly distributed by chance after random-ization, in cohort studies, this type of bias may stillexist, but go unrecognized. Here the strength of infer-ence deriving from a cohort study will always be lessthan that of a RCT.

Case-control studiesWhen the event is rare or especially when they take

a long time to appear, an alternative technique ofinvestigation is the case-control study. In this type ofinvestigation, patients who have already developed thetarget outcome are compared to a group of persons,who, as a group, are similar in demographics such asage, sex, and prognostic factors, but who have notdeveloped the target outcome. The reader should beable to find an evaluation of the relative frequency ofexposure to the putative agent present in either group,and discern whether the authors adjusted for differ-ences in the known and measured prognostic factors.In this respect, all possible confounding factors shouldhave been counted and analyzed.In both these types of observational studies, the

reader now has to be able to discern whether theexposed patients were equally likely to be identified inthe two groups. In order to avoid inherent biaseswhich would appear if the subjects were asked aboutthe possibility of exposure (recall bias) or because of


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the insistence or motivation of the person who inter-rogated the patient (interviewer bias), blinding of theparticipants and interviewers should be employed.Another bias inherent to gathering of informationwhen the interviewer is not blinded is his or hergreater perspicacity of detecting risk factors and asso-ciated disease in the experimental or exposed group,and therefore creating what is called a surveillance bias.As with RCT, the reader must assure himself or her-

self that follow-up was as complete as possible. Oth-erwise, of course, in the same manner, the missingpatients should be accounted for in one way oranother.To the question of “what are the results”, the reader

has to now assess the strength of association betweenthe exposure and outcome and then determine howprecise the estimate of the risk.In cohort studies, the relative risk is calculated as

before, expressing the increased (ratio greater than 1)or decreased (ratio less than 1) risk of developing theoutcome measure when the subject is exposed com-pared to when he or she is not exposed. In case con-trol studies, the relative risk cannot be calculatedbecause the number of cases and controls, the pro-portion of persons with the outcome, has been cho-sen by the investigator. In these types of studies, thereader should find odds-ratios, the odds of a casepatient being exposed, divided by the odds of a con-trol patient being exposed. As stated above, inferenceof a relationship between exposure and the outcome isweaker in observational studies than in RCT. How-ever, two characteristics add weight to the inference, ahigh RR or OR, on one hand, and second, when sev-

eral measurements have been made, a strong doseresponse relationship (increase in the outcome meas-ure proportional to the increase in exposure), on theother.The precision of the estimate of the risk is given by

the width of the confidence intervals around that esti-mate. In a study where an association has been shown,the lower limit of the CI of the estimate of the RRassociated with the risk of the exposure determines theminimal estimate of the strength of the association.On the other hand, in a negative study, the upper limitof the CI tells the reader how big the risk may be inspite of the negative result of the association (no sta-tistical signification found). The reader should beaware that many papers confuse RR and OR. RRs areeasier to conceptualize and therefore are likely to beused instead of OR, more difficult to apprehend. Theerror, however, is acceptable, provided that the eventrate is low.Last, the reader must now attempt to determine first

whether the results of the observational study can begeneralized to the overall population, and thenwhether the results are applicable to a patient he orshe might encounter. As before, the reader needs to beable to find sufficient details in the paper as to thepatient population, in order to determine if his or herpatient fits the patient profile found in the study.In conclusion, a complete and step-by-step assess-

ment (“critical appraisal”) of all scientific papers is nec-essary to ascertain the validity, the credibility and thegeneralizibility of the information. This is a prerequi-site before the reader can draw any conclusions or inferany associative properties. Any empirical observation

Meta analysis of randomized controlled trials (RCT)

Systematic review of RCT

Single RCT

Systematic review of observational studies addressing patient-important outcomes

Single observational study addressing patient-important outcomes

Physiological studies

Unsystematic clinical observations

Table 2 – A hierarchy of strength of evidencefor treatment decisions


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about the apparent relation between events constitutespotential evidence. The reader must then be able tohierachize this evidence according to what are called“levels of evidence”. The Canadian Task Force on thePeriodic Health Examination first brought to theattention of the medical community five grades of evi-dence, based on study designs. The hierarchy of evi-dence for treatment effects can be found in table 2.This hierarchy, however, is not absolute. If treatmenteffects are large enough and consistent, for example,observational studies may provide compelling evi-dence, even in spite of existing RCT.Once again, it is not just because the study is

announced as a randomized controlled study, not justbecause the results are esthetically or astutely tabled,not just because the authors state, that “according tothe results of their study, they can conclude that….”and last, not just because the numbers are associatedwith “statistically significant” “p” values or confidenceintervals that the reader can take the results of thepaper as proven. It is the reader’s task to analyze thedata according to the outlines given here (criticalappraisal). Then and only then can the reader be con-fident that the results announced can be applied to apatient under his or her care with benefit and withoutcreating any adverse risk.

Altman D. Why do we need confidence intervals? World J Surg 2005; 29: 554-6Altman DG, Bland JM. "Absence of evidence is not evidence of absence" BMJ 1995; 311: 485Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. The periodic health examination. CMAJ. 1979; 121: 193-54Dziri C, Fingerhut A. What should surgeons know about evidence-based surgery. World J Surg 2005 ; 29 : 545-6Greenhalgh T. How to read a paper: statistics for the non-statistician. I Different types of data need different statistical tests. BMJ

1997 ; 315: 364-6Greenhalgh T. How to read a paper: Statistics for the non-statistician II "Significant relations and their pitfalls". BMJ 1997; 315:

422-5Greenhalgh T. How to read a paper: getting your bearings (deciding what the paper is about). BMJ 1997; 315: 243-6Greenhalgh T. How to read a paper: assessing the methodological quality of published papers. BMJ 1997; 315: 305-8Guller U, DeLong ER. Interpreting Statistics in Medical Literature: A Vade Mecum for Surgeons JACS 2004 ; 198 : 441-53Guyatt G, Rennie D. Users’ Guided to the Medical Literature. Essentials of Evidence-based Clinical Practice. JAMA Chicago 2002Haynes ACP Journal Club 1996; 124: 14-5Hiatt RA , Krieger N, Sagebiel RW, ClarkWH Jr, MihmMC Jr. Surveillance bias and the excess risk of malignant melanoma among

employees of the Lawrence Livermore National Laboratory. Epidemiology 1993 ; 4 : 43-7Millat B, Borie F, Fingerhut A. Patient's preference and randomization: new paradigm of evidence-based clinical research. World

J Surg 2005 ; 29 : 596-600Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of

parallel-group randomised trials. Lancet 2001: 357: 1191-4Robbins AS, Chao SY, Fonseca VP.What's the relative risk? A method to directly estimate risk ratios in cohort studies of common

outcomes. Ann Epidemiol 2002 ; 12 : 452-4Shulz KF, Grimes DA. Blinding in randomised trials: hiding who got what. Lancet 2002; 359: 696-700

SELECTED READING

Address for correspondence and reprints:

A FingerhutCentre Hospitalier Intercommunal, 78300 Poissy [email protected]


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GRANDES TEMAS: GIST

revolução no tratamento da leucemia mieloide cró-nica, falamos do Imatinib.Curiosamente, na Finlândia, um familiar de uma

doente com GIST metastizado informado pelas pes-quisas na Internet, desafia a equipa médica que tra-tava a sua mulher e a companhia que detinha o Ima-tinib a verificar se o mesmo fármaco não poderia serútil para aquele caso. O fármaco, o Imatinib, é tam-bém um inibidor potente da actividade tirosina cinaseque existe na oncoproteína c-kit (particularmentepara a mutação mais frequentemente descrita ante-riormente). O sucesso extraordinário que se obtevenaquele caso, justificou a sua publicação como casereport no New England Journal of Medicine em Abrilde 2001 (2).Começámos todos a descobrir que afinal tínhamos

vários casos destes e que, em fase metastizada, tínha-mos desistido de os tratar porque eram resistentes atudo, quimioterapia, radioterapia…os clássicos. A par-tir de então, melhorámos o diagnóstico porque con-duzia a um tratamento. Para doentes sem esperança,conseguimos agora melhorar a esperança de vida comuma probabilidade de controlo da progressão dadoença acima dos 80%. E, o acesso rápido a esta nova

Não houve até ao momento, na história da onco-logia clínica, uma descoberta “molecular” que reu-nisse tanto interesse pelos diferentes especialistas quesão intervenientes no tratamento do cancro. Cirur-gião, anatomo-patologista, oncologista médico, radio-logista, especialista de medicina nuclear. Todos têmtido um papel activo na descoberta de melhores estra-tégias para tratar uma doença maligna que passou ater uma caracterização molecular e a ser alvo de umaterapêutica mais específica e revolucionariamentemais eficaz.Quando em 1998, um grupo de investigadores

Japoneses (1), revelou ao mundo científico que nestetipo de sarcomas as mutações do c-kit (proteína trans-membranar com actividade tirosina cinase) eram fre-quentes e poderiam comportar-se como a principaloncoproteína nesta doença, duvido que tal anúnciotenha atraído a atenção de investigadores clínicos, oumesmo da indústria farmacêutica. Era certamente umaminúcia científica oriental…Paralelamente, um verdadeiro nome da investigação

aplicada – Brian Druker – a partir de Oregon, desa-fiava uma companhia a desenvolver um inibidor datirosina cinase BCR-ABL que veio a constituir uma

EDITORIAL

Tumores do estroma gastrointestinal(GIST): a lição surpreendente

da técnica…Luis Costa

Serviço de Oncologia do Hospital de Santa Maria, Lisboa.Instituto de Medicina Molecular – IMM

Faculdade de Medicina de Lisboa

Luis Costa

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oferta terapêutica, criou uma expectativa sem prece-dentes na descoberta de novos tratamentos e veiomesmo a ser um comparador padrão sempre que seprocurava desenvolver novos inibidores de tirosinacinase no tratamento do cancro.Curiosamente, o impacto que esta descoberta teve

sobre o GIST está ainda em pleno desenvolvimento.Não me refiro à expectativa dos resultados de umaintervenção farmacológica mais precoce, em adju-vante, após cirurgia, para tumores GIST de risco inter-médio ou elevado de recidiva – os primeiros resultadosnesta indicação serão reportados na próxima reuniãoanual da sociedade americana de oncologia clínica, aASCO, em Chicago – refiro-me ao facto de que,mesmo para a doença em estadio avançado, a formacomo seleccionamos a estratégia, medimos os resulta-dos, acertamos doses e descobrimos as vantagens deuma colaboração multidisciplinar constitui uma ino-vação relativamente aos conceitos clássicos do trata-mento de cancros metastizados.A título de exemplos, entre outros, citamos: no

GIST temos de saber aliar a interpretação da respostafuncional aos critérios morfológicos; a caracterizaçãomolecular pode permitir antever o sucesso dos trata-mentos; a resistência farmacológica é abordada através

da onterpretação do comportamento clonal da doença.A cirurgia é apontada como intervenção muito útilsobre uma progressão localizada, que correspondemuito provavelmente a um novo clone, sem que sesuspenda ou modifique a intervenção farmacológicapara controlo da restante doença. Este facto constituiuma revolução na estratégia mental com que condu-zíamos o tratamento da doença metastizado – a cirur-gia vem em auxílio da intervenção farmacológica quese apoia numa interpretação molecular - e representaum avanço enorme na aplicação prática do conceitode heterogeneidade tumoral.Contamos já com novos fármacos, o Sunitinib, para

os casos de progressão generalizada da doença sob tra-tamento óptimo com Imatinib. Em breve, teremos evi-dência científica da maior valia que é a estratégia adju-vante com Imatinib para GIST operado e com risco derecidiva – refiro-me aos resultados que serão apresen-tados na próxima ASCO. Isto é, teremos mais emelhores razões para continuar a mudar a histórianatural desta doença.Com este exemplo da inovação terapêutica do GIST

estamos a aprender que a introdução das novas armasbiológicas na terapêutica do cancro exigem, pelomenos, uma maior aproximação de especialidades.

1. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science.1998;279:577-580.

2. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastaticgastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056.


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GRANDES TEMAS: GIST

Os tumores estromais gastro-intestinais (Gastro-Intestinal Stromal Tumours –GISTs) são os tumoresmesenquimatosos primários, relativamente raros(estima-se uma incidência populacional de cerca de20/1000000/ano), mais frequentes do tubo digestivo.São tumores geralmente esporádicos do adulto, 95%dos casos com idades superiores a 40 anos (mediana:60-69 anos, com ligeiro predomínio do género mas-culino) e localizam-se, por ordem de frequência, noestômago (60%), intestino delgado (30%),cólon/recto (5%) e outras topografias (ex.: esófago,mesentério e peritoneu, 5%). Alguns casos ocorremem síndromas (ex.: doença de von Reclinghausen –NF1 e tríade de Carney), designadamente casos pediá-tricos (6-14 anos) indolentes, múltiplos, preferencial-mente localizados no intestino delgado e no cólon, emadultos jovens (15-24 anos), e raramente são familia-res hereditários (autossómicos dominantes, geralmentemúltiplos e multifocais, associados com urticária pig-mentosa, nevos melánicos, melanomas, acalásia ouhiperplasia neuronal do plexo mioentérico).Os GISTs podem apresentar-se como tumores sóli-

dos heterogéneos, geralmente bem limitados porpseudo-cápsula ( Fig 1A), parcialmente cavitários, com

áreas necro-hemorrágicas e dimensões variáveis(mediana: 4,6-7cm), desde menos de 1cm (geralmenteachados incidentais assintomáticos, por exemplo emautópsias) até 35cm (geralmente sintomáticos,podendo ser palpáveis).Histologicamente, os GISTs são constituídos por

uma população de células tumorais geralmente monó-tonas, raramente pleomórficas, de citoplasma eosinó-filico ou claro, com morfologia fusiforme- Fig 1B(70%), epitelióide-Fig 1C (20%) ou mista (10%) eestroma variavelmente colagenoso/hialino ou mixóide.Desde a sua controversa individualização, constata-

se que os GISTs apresentam uma considerável varia-bilidade no seu espectro de diferenciação celular.Actualmente, aceita-se que os GISTs representam acontrapartida tumoral das células intersticiais de Cajal(CIC- células pacemaker, que regulam o peristaltismodo tubo digestivo) ou das suas precursoras, podendoexibir graus variáveis de fenótipo (histológico, ultras-trutural e imunocitoquímico) mióide, neural, gan-glionar autónomo, misto ou indiferenciado.As células dos GISTs caracterizam-se pela expressão

de CD117 (Fig 1D), que identifica uma proteínareceptor de membrana (c-KIT), com actividade tiro-

O papel da anatomia patológicano diagnóstico e prognóstico dos GISTsImplicações das características morfológicas e moleculares no diagnóstico

e manuseamento de tumores estromais gastro-intestinais (GISTs)

José Manuel Lopes, MD, PhD, António Gouveia, MD, Amadeu Pimenta, MD, PhDDepartamento de Cirurgia, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Hospital de S. João e IPATIMUP

(Comunicação apresentada na Reunião da Sociedade Portuguesa de Cirurgia “Um dia, um tema” – Abordagem actual dos tumores do estroma gastrointestinal (GIST),realizada no Centro Hospitalar de Lisboa - Zona Central, Hospital de Santo António dos Capuchos, Serviço de Cirurgia 6, Setembro de 2006)

José Manuel Lopes, António Gouveia, Amadeu Pimenta

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sina cinásica, também expressa nas CIC; a expressãode c-KIT observada nos GISTs traduz ganho-de-função da proteína c-KIT (activação constitutiva) emresultado de mutação do gene c-KIT (que funciona,neste contexto, como um oncogene), sendo a expres-são de CD117 nas CIC um fenótipo normal (isto é,sem mutação do gene).Imunocitoquimicamente, os GISTs para além da

expressão de CD117 (até 95%, consoante as séries),expressam CD34 (70%), actina do músculo liso(40%), proteína S100 (5%) e desmina (células disper-sas, 2%). A expressão de CD117 pode ser membra-nar-Fig 2A e/ou citoplasmática, por vezes pontual

paranuclear (“dot”)-Fig 2B, focal (Fig 2C) ou difusa,dependendo da amostra, das condições de fixação e dametodologia usada no estudo imunocitoquímico.Cerca de 5-10% de GISTs não expressam CD117.Salienta-se, que a presença de expressão de CD117

num tumor (GIST ou outro) não indica necessaria-mente que há mutação do gene c-KIT e, inversamente,pode ocorrer mutação do gene c-KIT na ausência deexpressão imunocitoquímica de CD117.Nestes casos CD117 negativos, pode ser útil o

estudo da expressão de DOG1 (DiscoveredOnGIST)– uma proteína transmembranar de função desconhe-cida raramente expressa noutros tumores mesenqui-matosos – no diagnóstico diferencial; a proteína cinaseC (PKC teta) é altamente expressa e fosforilada cons-titucionalmente na maioria dos GISTs, podendo tam-bém ser útil na identificação de casos CD117 negati-vos; a maioria dos GISTs expressa ras p21, que é umdos mediadores a jusante da sinalização KIT.O diagnóstico diferencial de GIST com outras neo-

plasias/lesões neoplasiformes do tubo digestivo (ex.:tumores neurogénicos, musculares lisos, fibromatose,tumor fibroso solitário, melanoma metastático, lipos-sarcoma desdiferenciado, tumor miofibroblásticoinflamatório, sarcoma de células reticulares dendríti-cas, carcinoma de células fusiformes) deve basear-se naaplicação, por ordem de sequência, em critérios clíni-cos, morfológicos, imunocitoquímicos e moleculares,de acordo com cada caso individual.O comportamento clínico e biológico dos GISTs não

é previsível de forma segura, sendo, actualmente, con-sensual o uso da classificação em grupos de risco (tabela)baseada na maior dimensão (cm) e no índice mitótico(nº de mitoses/50 campos de grande ampliação-CGA-400x) dos tumores; isto significa que todos os GISTstêm potencial maligno, com a possível excepção dostumores de reduzidas dimensões (<1cm), pondo emcausa a dicotomia benigno versusmaligno usada classi-camente em oncologia. Alguns autores têm propostouma classificação alternativa de categorias de avaliaçãode risco dos GISTs considerando, para além dos doisparâmetros indicados (dimensão maior e índice mitó-tico), a localização (gástrica versus entérica) do tumor.

Fig. 1 – Aspecto macroscópico (A), células tumorais fusifor-mes (B) e epitelióides (C), com expressão de CD 117 (D)

Fig. 2 – CISTs com expressão membranar (A) paranuclear“dot” (B) e focal de CD 117 (C); reressão com aspecto pau-cicelular, estroma esclero-hialino e sinais de hemorragia deGIST pós-mesilato de imatinib (D)

O papel da anatomia patológica no diagnóstico e prognóstico dos GISTs

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A taxa de recidiva/persistência e de metástases(geralmente para o peritoneu, epiploon/mesentério efígado) dos GISTs, o intervalo livre de doença e asobrevida global, correlacionam-se significativamentecom os grupos de risco atrás referidos, com a forma deapresentação inicial (localizada versus avançada) e coma qualidade das margens de ressecção (R0, R1 e R2).Como já referido, os GISTs caracterizam-se por

mutações do gene KIT (exão 11:66,9%; exão 9: 9,8%;exões 13 e 17:≈ 2%) ou por mutações do genePDGFRA (exões 12 e 14: 1,4%; exão 18: 6,1%) emtumores predominantemente epitelióides – esquema1. Estas mutações são mutuamente exclusivas e ocor-rem mesmo em tumores <1cm, sugerindo que se tratade evento inicial nos GISTs. Ambos os genes têm loca-lização na mesma região cromossómica (4q12) e per-tencem ao grupo de receptores membranares tirosino-cinásicos (RTK) tipo III : contêm 5 domínios de tipoimunoglobulina na região extracelular de interacçãocom o ligando, um domínio transmembranar, e umdomínio citoplasmático tirosinocinásico interrompidopor uma grande inserção cinásica.Não se detecta quaisquer das mutações atrás referi-

das em 13,8% de GISTs (“wild-type”). Os GISTsfamiliares e os pediátricos caracterizam-se por muta-ções germinativas de KIT ou PDGFRA, podendo oscasos pediátricos esporádicos ser “wild-type”, comsobre-expressão de fosfatase cinase alfa-1,e os associa-dos às síndromas NF1 e à tríada de Carney (85% doscaso em mulheres com paraganglioma e cordoma pul-monar) por ausência de mutações de ambos os genes.É, assim, evidente que do ponto de vista molecular osGISTs são tumores heterogéneos.Para além da importância fundamental da cirurgia,

actualmente é possível o controlo da progressão deGIST com recurso a terapêuticas/alvo dirigidas por viaoral: o mesilato de imatinib foi a primeira droga usadana inibição (bloqueio da fosforilação tirosinocinásica)da activação constitucional de c-KIT e PDGFRAimplicada na patogénese da maioria dos GISTs, comeficiência comprovada, dependendo do tipo de altera-ção molecular presente, na regressão/estabilização damaioria dos tumores (Fig. 2D).

As mutações no exão 11 do KIT (domínio justa-membranar) localizam-se entre os codões 556 e 560,com deleções e inserções predominando nos codões557-559 e mutações pontuais nos codões 559 e 560;os casos com mutação no exão 11 apresentam boa res-posta ao imatinib; aparentemente as deleções asso-ciam-se a um comportamento mais agressivo do que asinserções e mutações pontuais.As mutações no exão 9 do KIT (domínio extrace-

lular) ocorrem principalmente nos codões 501-502,sendo duplicações-inserções; associam-se a GISTsentéricos e comportamento agressivo; a resposta aoimatinib é, nestes casos, intermédia.As mutações no exão 13 do KIT (domínio cinásico

I) afectam o codão 642 e associam-se a resistência aotratamento com imatinib.As mutações no exão 17 do KIT (ansa de activação)

afectam os codões 820 e 822 (mecanismo de activa-

Esquema 1 – GIST: mutações dos genes KIT e PDGFRA

José Manuel Lopes, António Gouveia, Amadeu Pimenta

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ção desconhecido); a resposta ao imatinib nestes casosé má; nunca se observou mutação no codão 817 doexão 17 do KIT (implicado na mastocitose e na leu-cemia mielóide aguda) em GISTs.As mutações no exão 18 do PDGFRA (ansa de acti-

vação) ocorrem nos codões 842-849; algumas(D842V, RD841-842KI e DI842-843IM) mostraramresistência considerável ao tratamento com imatinib.As mutações do exão 12 do PDGFRA (domínio

justamembranar) ocorrem nos codões 561-571 e asso-ciam-se a boa resposta ao imatinib.A única mutação descrita no exão 14 do PDGFRA

(domínio cinásico I), N659K aparenta resposta aoimatinib.Depois de confirmado o diagnóstico, o único tra-

tamento que permite cura num caso de GIST é a res-secção cirúrgica. Para os casos localmente avançados,irressecáveis ou metastáticos, para além da cirurgia, épossível controlar a progressão da doença comrecurso a terapêutica com inibidores de RTKs (ex.:mesilato de imatinib). A resposta ao imatinib (regres-são completa ou parcial, com perda/diminuição dacelularidade tumoral e esclerohialinização do tumor)

tem sido relacionada com o tipo de alteração mole-cular, farmacocinética, resistências primárias (veratrás mutações sensíveis/resistentes) e secundárias(geralmente por aquisição de novas mutações nosgenes implicados, resistentes à terapêutica, ou devidoà selecção de vias alternativas de progressão tumoral)o que tem levado ao estudo das vias de sinalizaçãointracelulares usadas pelos GISTs para definir tera-pêuticas com drogas combinadas ou isoladas inibi-doras dos múltiplos mediadores de sinalização intra-celular (ex.: tirosinocinases – TKS) implicados naproliferação e apoptose das células tumorais (veresquema 2).Finalmente, dada a importância terapêutica que

resulta do diagnóstico de GIST, em caso de dúvida,particularmente quando o tumor não expressaCD117, deverá considerar-se a necessidade de enviaro caso para um centro de referência com capacidadepara realização de pesquisa molecular de mutações deC-KIT e PDGFRA. A inclusão dos casos numa basede dados de âmbito nacional é fundamental para oavanço desejável no esclarecimento clínico-patológicoe terapêutico dos GISTs em Portugal.

Esquema 2 – Vias de sinalização activadaspelo KIT e PDGFRA


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GRANDES TEMAS: GIST

INTRODUÇÃO

Os aspectos radiológicos dos tumores do estromagastrointestinal (GIST) dependem essencialmente dadimensão do tumor, da sua localização e forma deapresentação.A localização faz-se ao longo de todo o tubo diges-

tivo e também na cavidade peritoneal por esta ordemde frequência: gástrica logo seguida pelo intestino del-gado, duodeno, cólon e recto, esófago e peritoneu (1).A forma de apresentação mais frequente é a subse-

rosa exofítica, sendo menos frequente a intra-mural erara a endoluminal (2).As técnicas de Imagiologia de que dispomos para o

estudo dos GIST são o radiograma simples do tórax eabdómen, estudos radiológicos contrastados e a ultras-sonografia eventualmente com doppler. A TC é oexame de 1ª linha na avaliação imagiológica dos GIST,podendo a RM contribuir em casos específicos.Outros estudos são a Endo-US e a PET da área daMedicina Nuclear.Estas técnicas contribuem no diagnóstico, estadia-

mento e follow-up destes tumores.

DIAGNÓSTICO

Radiograma simples do tórax e abdómen

Técnica obviamente limitada na avaliação destestumores, mas na qual podem casualmente ser reconhe-cidos sinais de suspeição importantes (Figuras 1 e 2).

Fig. 1 – Elevação do hemidiafragma esquerdo com opacidade de par-tes moles que desloca uma imagem aérea irregular, verificou-se corres-ponder a um GIST gástrico (8).

Aspectos imagiológicosSeabra, Zita Teresa 1; Lourenço, João 2

1 Assistente Hospitalar Graduada de Radiologia do Hospital de Santo António dos Capuchos2 Interno do Complementar de Radiologia do Hospital de Santo António dos Capuchos

Palavras chave: GIST, Tumores do estroma, Imagiologia, TC, RM, PET

Teresa Zita Seabra, João Lourenço

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Fig. 2 – Incidência de perfil com massa retro car-díaca correspondente a lesão esofágica distal (8).

Estudos radiológicos contrastados

Tendo os GIST uma localização preferencialmentegástrica e no delgado os estudos radiológicos têm assuas indicações.Podem manifestar-se como um defeito de replec-

ção/massa submucosa regular, afastamento de ansas eulceração e fistulização em lesões maiores.

Esófago e estômago em duplo contraste (Figuras 3 e 4)

Fig. 3 – GIST esofágico: distorção e alargamento do lúmen (2).

Fig. 4 – GIST gástrico. Incidência oblíqua com massa com ponto departida mural que forma ângulos obtusos com a parede gástrica (2).

Trânsito seriado do delgado e Enteroclise

Os estudos do delgado são importantes, sobretudonas lesões pequenas quando a lesão não é detectadapor outros métodos. A enteroclise utiliza bário e metil-celulose para obtenção do duplo contraste, sendo oscontrastes administrados através de uma sonda colo-cada no ângulo de Treitz, que permite determinar asua progressão, sem depender do tempo de esvazia-mento, gástrico como ocorre no transito seriado(Figura 5).

Fig. 5 – GIST do Jejuno. Massa mural com cerca de2 cm com ulceração central no jejuno proximal (8).

Aspectos imagiológicos

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Clister opaco em duplo contraste

O clister opaco em duplo contraste tem poucasindicações nestes tumores, que são raros no cólon.

Ultrassonografia

A ecografia é dependente do operador e tem limita-ções mas nestes tumores pode ser útil sobretudo paraavaliação das lesões hepáticas, tendo uma elevada sen-sibilidade com uma menor especificidade.

Tomografia computorizada (TC)

A TC é o exame de imagem com maior preponde-rância perante a suspeita de GIST, sobretudo a TCmulticortes.A vantagem da TC multicortes é a possibilidade de

aquisição trifásica pela rápida aquisição e processa-mento das imagens.Quando temos ao nosso dispor um equipamento

helicoidal com pelo menos duas imagens por cortepermite reformatações multiplanares em 2D (figura6).

Fig. 6 – Reconstrução coronal com lesão polipóide gástrica em 2D (11).

As reformatações em 3D exigem um software dereconstrução específico e permitem realizar técnicas

como gastroscopia virtual ou em duplo contraste(figura 7).A ilusão de imagem tridimensional é criada pelo

processamento do volume de dados face a uma fontede luz virtual, criando um jogo de luz e sombras naimagem obrigatoriamente bidimensional do ecrã.A TC multicorte permite ainda uma boa qualidade

dos estudos angio TC.No estudo gástrico realiza-se uma distensão gástrica

com CO2 e água. Para uma qualidade aceitável comaquisição de cortes finos num segmento largo do abdó-men exige-se um equipamento de 4 imagens por corte.É necessário um software de reconstrução 3D e injec-tor automático para optimização da administração decontraste (3,4).

Fig. 7 – Lesão polipoide gástrica obtida com gastroscopia virtual eduplo contraste virtual (11).

Nos GIST a apresentação do tumor depende da faseevolutiva da doença.Quando são lesões pequenos, são por vezes achados

ocasionais, manifestando-se como lesões homogéneas,bem circunscritas podendo ter procidência no lúmen(figura 8).Nos tumores de grandes dimensões a apresentação

é mais frequentemente exofítica, sendo por vezes difí-cil a determinação do ponto de origem.São lesões habitualmente hipervasculares, com

intensa captação de contraste em fase arterial.Caracterizam-se pela sua acentuada heterogenei-

dade, por necrose, hemorragia e degenerescência quís-tica.


42

Por vezes observam-se vasos tumorais e calcificaçõesem 25% dos casos.Outros sinais são o desvio de órgãos adjacentes com

invasão apenas na doença avançada. A obstrução intes-tinal é rara (1,2).

Fig. 9 – TC abdominal. GIST gástrico com ulceração e fistulizaçãopara o lúmen. Duas lesões secundárias hepáticas (1).

Os critérios imagiológicos de malignidade são:Localização extra-gástrica, dimensão> 5 cm, necrosecentral, gás intra-tumoral, ulceração com trajecto fis-tuloso, invasão de orgãos adjacentes e doença metas-tática (5).Na doença avançada 50 % dos doentes têm metas-

tização na altura do diagnóstico (1,2,5,6,7).

Trânsito seriado do delgado

TC abdominal

Fig. 10 e 11 – Caso classificado como leiomiosarcoma do delgado hámais de 10 anos. Apresenta sinais imagiológicos compatíveis comGIST volumoso com estenose e fistulização intra-tumoral.

A metastização é hematogénica e peritoneal (1,2,5,6,7).No fígado salientamos o aspecto de hipervasculari-

zação das lesões que implica certas condicionantes téc-nicas (figura 12) (1).

Fig. 8 – TC abdominal.GIST da região do cár-dia, não detectado noexame inicial (imagemda esquerda) (1).


43

Fig. 13 – TC abdominal com contraste e.v. Aspecto característico demetástases hepáticas de GIST, com captação em anel periférico, comzona central hipodensa (1).

A metastização pode ser peritoneal e nas partesmoles ou no pulmão e pleura. (figuras 14 e 15) .

Fig. 14 – TC abdomino-pélvico com contraste e.v. Metástases de GISTperitoneais e na parede abdominal anterior (1).

Fig. 15 – TC torácica. Metástases de GIST pulmonares e pleurais (1).

Salientamos que a metastização ganglionar é raranestes tumores em contraponto com os tumores deorigem epitelial do tubo digestivo (1,2,5,6).

Ressonância magnética

A RM tem indicações na Imagiologia dos GIST.Consideramos que a RM deve ser efectuada em

casos particulares que beneficiem da elevada resoluçãode contraste ou da possibilidade de imagens multipla-nares directas, mais importante quando não se dispõede um equipamento TC multicorte.Tem vantagens em relação à TC nos tumores gran-

des permitindo a determinação do seu ponto de ori-gem e a relação entre o tumor e outros órgãos ou vasoscom sequência adequadas de Angio-RM.

Fig. 12 – TC abdominal sem contraste e.v. (a), e com contraste e.v. em fase arterial (b), venosa precoce (c) e venosatardia (d). Na aquisição em fase venosa não foi vista qualquer lesão no segmento esquerdo do fígado, tornando-se evidente apenas nas aquisições sem contraste ou em fase arterial. Perante o diagnóstico de GIST, a pesquisa delesões secundárias implica estudo hepático trifásico (1).


44

Contribui na avaliação de lesões hepáticas indeter-minadas na TC.Tem indicação em doentes alérgicos, cuja adminis-

tração de contraste para-magnético não está contra-indicada.No GIST gástrico, o grau de necrose e hemorragia

afecta a intensidade de sinal. O componente sólidoapresenta hiposinal em T1 e hipersinal em T2. Existeuma intensa captação de contraste e as áreas de hemor-ragia têm sinal variável de acordo com os tempos deevolução da hemorragia (8).

T2 axial

T2 coronal

Fig. 16 – RM abdominal. GIST volumosoda face posterior do fundo gástrico (8).

Uma das indicações que está bem fundamentadanos GIST é a avaliação do mesorecto, nas lesões ano-rectais (figura 17) (1).

Axial T2

Axial T1 com contraste e.v.

Fig. 17 – RM abdominal. Pequeno tumor GIST em localização intra-mural no recto baixo, com captação de contraste, sem sinais de inva-são (1).

FOLLOW-UP

No follow-up os exames de imagem fundamentaissão a TC e a PET.

TC

Foram descritos sinais semiológicos específicos quepermitem por TC avaliar a resposta ao tratamentomédico.Essa resposta baseia-se na alteração da densidade

das lesões após contraste, característica que é maisimportante do que propriamente a redução da dimen-são.Na resposta desejada as lesões hipervasculares que

são hiperdensas tornam-se hipovasculares ou hipo-densas. Tornam-se homogéneas (figura 18) (1,2).Em relação às dimensões manterem ou aumentarem

o tamanho não significa necessariamente recorrência.O aumento das dimensões transitório, pode depen-

der de degenerescência mixoide ou hemorragia intra-tumoral.Um efeito secundário frequente do tratamento

médico é o aparecimento de ascite, que não significaprogressão da doença.


45

A recorrência é tipicamente no fígado e peritoneu,manifestando-se com o aparecimento de novas lesõesou reaparecimento de hiperdensidade nas lesões exis-tentes (figura 19) (1,2).

Tomografia de emissão de positrões (PET)

O PET é uma Técnica importante no follow-up.Baseia-se na actividade metabólica celular. As célulastumorais têm elevada actividade metabólica apresen-tando uma captação intensa da FDG. É um exame de

corpo inteiro. Tem uma maior sensibilidade na avalia-ção da metastização linfática e hematogénica (9).As indicações são:– Lesões duvidosas em TC e RM– Identificação de resposta precoce ao tratamento(figura 20).

As limitações são:– A dificuldade de acesso– O facto de ser um exame oneroso– Existirem falsos positivos por lesões inflamatóriase falsos negativos caso as células tumorais tenhaminsuficiente captação de glucose

Fig. 18 – TC abdominal com contraste e.v. GIST mesentérico que se torna hipodenso e homogénea após trata-mento médico (1).

Fig. 19 – TC abdominal com contraste e.v. Em exames evolutivos verifica-se crescimento de nódulo hiperdensoem lesão pré-existente hipodensa - ”nódulo dentro de nódulo” (1).


46

Fig. 20 – TC abdominal e PET. Metástase peritoneal de GIST que aumentou as dimensões no estudo TC,apesar de tratamento médico. Na PET deixa de haver captação da FDG, revelando boa evolução (1).

Fig 21 – PET. GIST gástrico com metástases hepáticas

PET. Após 6 meses de tratamento médico verifica-seausência de captação da FDG das lesões hepáticas.


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PET/TC

Diferentes estudos revelam que a PET/TC é amelhortécnica para associar a elevada especificidade da PET àboa resolução espacial daTC, permitindo localizar commaior acuidade os focos hipercaptantes (10).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

ATC é o exame de 1ª linha para diagnóstico e esta-diamento dos GIST e no follow up

ATC é igualmente eficaz em relação à PET na ava-liação da resposta à terapêuticaA PET está indicada quando a CT é inconsistente

com a clínica/inconclusiva

AGRADECIMENTO

Agradecemos a colaboração do Serviço de MedicinaNuclear do IPO de Lisboa, que facultou as imagensde PET (Direcção: Drª. Maria Rosário Vieira).

TC abdominal PET imagem axial PET/TC

Fig. 22 – Lesões secundárias hepáticas de GIST gástrico (Hermesmedical.com).


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49

GRANDES TEMAS: GIST

Os tumores estromais gastrintestinais (GIST),embora os tumores mesenquimatosos mais frequentesdo tubo digestivo, são raros, representando 0,1% a 3%de todos os cancros gastrintestinais e 5% de todos ossarcomas das partes moles (1). Contudo, estes tumorestêm um significado clínico muito grande, uma vezque, actualmente, todos os GIST são consideradoscomo potencialmente malignos. Historicamente, asobrevida aos 5 anos dos doentes a quem foi feita a res-secção cirúrgica completa do tumor é de 35% a 65%(4).Estes tumores, surgem predominantemente em

doentes de idade média ou mais velhos (5ª à 7ª déca-das), sem diferenças significativas na incidência entresexos.Macroscopicamente, os GIST são tumores cin-

zento-esbranquiçados, lisos, com lobulação bem cir-cunscrita, intra-murais ou extra-murais, que se desen-volvem da muscular própria da parede do tubo diges-tivo e contêm uma pseudocápsula (2). Podem surgirem qualquer parte do tubo digestivo, do esófago aoânus. Aproximadamente, 60% a 70% dos GIST sur-gem no estômago, 20% no intestino delgado, 5% nocólon e no recto e menos de 5% no esófago. Algumasvezes, desenvolvem-se fora do tubo digestivo, na cavi-dade abdominal (2). Na nossa série (3), a localizaçãodos GIST foi semelhante, embora com um númeroligeiramente mais elevado de casos no intestino del-gado (estômago: 55,7%; intestino delgado: 32,7%;cólon e recto: 4,8%; outras localizações: 6,7%). Os

GIST, representam 1% a 3% das neoplasias gástricas,20% das do intestino delgado e 0,2% a 1% dos tumo-res colo-rectais (5).Na reunião de consenso da ESMO(6), em 2004,

para o procedimento com os tumores estromais gas-trintestinais, não foi conseguida unanimidade de opi-nião entre os especialistas quanto à necessidade dediagnóstico pré-operatório por biopsia, quer ela sejaguiada por ecoendoscopia, quer por via percutânea.Os GIST são tumores muito frágeis e que sangramfacilmente e, por isso, a biopsia pré-operatória deve serevitada, sendo aceitável nos tumores claramente irres-secáveis ou nas recidivas e, por via endoscópica, nostumores ulcerados. A biopsia incisional per-operató-ria está desaconselhada, pelo risco de sementeira tumo-ral, a não ser que sejam encontradas múltiplas lesõesmetastáticas (6).A cirurgia continua a ser o tratamento de eleição

para os GISTs primários (2). A aproximação a todos osGISTs primários localizados ressecáveis deve ser com oobjectivo de realizar uma ressecção completa do tumorcom margens cirúrgicas negativas (R0).Contudo, este tipo de tumores tende a expandir-se

e não a infiltrar o órgão primário, crescendo ora pre-dominantemente para fora da parede digestiva, orapara o lúmen, ora ainda numa direcção e noutra e, porvezes, aderindo às estruturas vizinhas. Daqui resulta,que a remoção do tumor poderá ser conseguida porressecção em cunha do órgão, por ressecção segmentarou por ressecção em bloco, conforme a localização e o

Quando e como operar os tumoresestromais gastrintestinais primáriosAntónio Gouveia, MD, Amadeu Pimenta, MD, PhD, José Manuel Lopes, MD, PhD

Departamento de Cirurgia, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Hospital de S. João e IPATIMUP

António Gouveia, Amadeu Pimenta, José Manuel Lopes

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tamanho do tumor. O fundamental, é que seja atin-gido o objectivo primário da cirurgia, a ressecção com-pleta da doença visível e microscópica. Nesse sentido,é fundamental, que não só sejam asseguradas margenscirúrgicas negativas, como seja preservada a integri-dade da pseudo-cápsula do tumor, evitando a roturatumoral.Os cuidados per-operatórios para que não haja

rotura do tumor devem ser maiores nos tumores maisvolumosos e nos que sofreram hemorragia ou necroseintra-tumoral extensa, pois são frequentemente frá-geis. Quando se dá rotura do tumor, há um risco ele-vado de disseminação de células tumorais na cavidadeabdominal e de subsequente recidiva. Nestes doentes,apesar da remoção de todo o tumor primário, a sobre-vida é semelhante à dos doentes com ressecção cirúr-gica incompleta, com sobrevida média de 17 meses (7).Para Pierie e col. (17), a ressecção incompleta do

tumor é o factor predictivo major de mau prognósticodos GIST. Aparicio e col. (8) afirmam que o tipo decirurgia primária não influencia a sobrevida global,mas que, no entanto, as recidivas locais surgem maisfrequentemente quando é feita uma ressecção peritu-moral, mesmo que não haja invasão microscópica dasmargens cirúrgicas. Por isso, estes autores desaconse-lham a ressecção gástrica em cunha, a excisão trans-anal ou qualquer tratamento local mais limitado,como a enucleação, e dão preferência à ressecção seg-mentar do estômago e do intestino.No entanto, na já referida reunião de consenso (6),

foi considerado como sendo tratamento adequado aressecção em cunha para os tumores do estômago e aressecção segmentar para os tumores do intestino. Paraos tumores do esófago, do duodeno e do recto o tra-tamento de eleição deve ser a ressecção alargada, umavez que, frequentemente, não é tecnicamente possívelfazer a ressecção em cunha (6). Nos casos de GIST domesentério ou do grande epíploon a opção deve serpela ressecção completa em bloco de toda a doençavisível (6). Quando haja órgãos adjacentes aderentes àmassa tumoral, está recomendado fazer uma ressecçãoem bloco com o tumor, para evitar a rotura da pseudo-cápsula e a sementeira peritoneal (6). Mesmo nos

tumores intramurais pequenos, de maior diâmetroigual ou inferior a 2 cm, deve ser evitada a enucleaçãodo tumor, excepto quando têm localizações difíceis,como no esófago e no recto, mas, nestes casos, desdeque o doente seja informado e seja possível uma vigi-lância pós-operatória apertada (6).Contudo, em alguns casos de GIST gástrico, a loca-

lização e o tamanho do tumor podem obrigar a res-secções mais extensas, podendo mesmo ser necessárioproceder a gastrectomia proximal ou a gastrectomiatotal nos doentes com neoplasias localizadas junto dajunção esófago-gástrica (9). Numa série de 140 doen-tes com GISTs gástricos ressecados cirurgicamentereferida por Fujimoto e col. (10), na maioria dos doen-tes foi feita uma resecção em cunha (67,8%) ou umaressecção parcial (27,9%), mas em 3,5% foi necessárioproceder a gastrectomia total. Na nossa série, de 58doentes com GIST gástrico a quem foi tentado trata-mento cirúrgico, realizou-se cirurgia de ressecção em55 doentes: gastrectomia em cunha/exérese tumoralem 35 (63,7%), gastrectomia segmentar em 11 (20%),gastrectomia total em 7 (12,7%) e ressecção em blocoem 2 (3,6%) dos doentes (3)A média do intervalo livre de doença dos doentes

com GIST da nossa série a quem foi feita cirurgia deressecção foi de 56,49 meses e a mediana de 36,8meses; o intervalo livre de doença foi de 89% aos 5anos e de 81% aos 10 anos. A média da sobrevida foide 57,03 meses e a mediana de 36,5 meses; a sobrevidaaos 5 anos foi de 78% e aos 10 anos de 75%Os tumores estromais gastrintestinais , ao contrário

do que acontece com os adenocarcinomas, raramentemetastizam para os gânglios linfáticos loco-regionaise, quando metastizam, parece ser um acontecimentotardio na evolução da doença (6,11,12). Deste modo, alinfadenectomia não deve ser um procedimento derotina e apenas se justifica se houver evidência de gân-glios linfáticos atingidos. No entanto, há autores (13)que preconizam para os GIST gástricos a linfadenec-tomia dos gânglios perigástricos e a ressecção dogrande epíploon; para os do intestino delgado, a res-secção do mesentério; e para os do cólon e do recto, aressecção do mesocólon ou do mesorecto.

Quando e como operar os tumores estromais gastrintestinais primários

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A ressecção dos GIST por via laparoscópica deve serevitada atendendo ao risco elevado de rotura tumorale, por conseguinte, de sementeira peritoneal (6). Con-tudo, a ressecção por laparoscopia é aceitável nostumores intramurais pequenos de tamanho inferior ouigual a 2 cm de maior diâmetro, desde que com baixaprobabilidade de rotura peri-operatória (6,9). Mas, poroutro lado, a ressecção de pequenos tumores por viaendoscópica está desaconselhada, uma vez que quasetodos os GIST se desenvolvem da muscular própria e,por isso, há grande probabilidade de a margem de res-secção ser positiva (14).Uma vez que hoje em dia se considera que todos os

GIST são potencialmente malignos, foi opinião con-sensual da Reunião da ESMO (6) que todos os GISTnecessitam de ser ressecados, mesmo lesões pequenasintramurais do tubo digestivo.Contudo, há autores que propõem para os GIST

pequenos, de maior diâmetro inferior ou igual a 2 cm,apenas vigilância endoscópica e não a ressecção imediatado tumor. Porém, com esta atitude há um risco grandede se perderem os doentes para ulterior tratamento.Nickl (15), refere que num estudo clínico em que seguiueste procedimento, só 50% dos doentes voltaram paraa segunda endoscopia e que a aderência para avaliaçõesendoscópicas subsequentes foi ainda menor.Além disso, nem todas as lesões intramurais são

GIST, podendo ser outros tumores, quer benignos,quer malignos. E, por outro lado, o conhecimento doíndice mitótico é essencial para avaliação do prognós-tico e o material colhido apenas por biopsia pré-ope-ratória é geralmente insuficiente para esta análise (14).Por estas razões, mesmo as lesões intramurais peque-

nas devem ser ressecadas cirurgicamente, desde quenão haja contra-indicações de ordem geral.Em alguns casos de localização de GIST no esófago e

no recto emque a ressecção cirúrgica leva a alterações fun-cionais do órgão, alguns autores preconizam a utilizaçãodo Mesilato de Imatinib pré-operatoriamente, com oobjectivo de reduzir o tamanho do tumor e, deste modo,tornar possível uma cirurgiamenosmutilante. A respostaà terapêuticamédica deve ser avaliada por PET/CT cercade 4 a 6 meses após o início do Imatinib (6).

Uma dos problemas que por vezes surge após res-secção dos GIST, é a verificação de que as margens desecção cirúrgica no órgão onde se localizava o tumorestão invadidas pela neoplasia.Nos doentes operados na nossa série, foi possível

fazer a ressecção do tumor em 89,7% dos casos. A res-secção foi completa (R0) em 73,7% dos doentes e R1em 17,9% e R2 em 8,4%, tendo sido possível, emalguns destes doentes em que a ressecção inicial nãotinha sido completa, re-excisar o órgão onde se locali-zava o tumor.A análise multivariada de diversos parâmetros clíni-

cos e anatomopatológicos que poderiam influenciar oprognóstico destes, segundo o modelo de regressãoestatística de Cox, mostrou que os factores com signi-ficado estatístico no prognóstico foram, no intervalolivre de doença as margens de ressecção cirúrgica(p<0.049) e o grupo de risco (p< 0.018), e na sobrevidaforam as margens cirúrgicas (p<0.035).Embora não esteja demonstrado que as margens de

ressecção positivas comprometam a sobrevida, a pre-sença de células neoplásicas no bordo de secção poderesultar nummaior risco de recidiva peritoneal (6). Porisso, deve ser feito o exame extemporâneo das margenscirúrgicas, particularmente nas ressecções em cunha.A re-excisão deverá ser considerada nas ressecções

R1 e R2, particularmente no caso de tumores queforam seccionados em plena lesão e que não tenhaminfiltração da serosa (6). Mas, o impacto da positivi-dade das margens na sobrevida parece ser incerto nosdoente com tumores volumosos, uma vez que podemderramar células da superfície directamente no perito-neu, e provavelmente relevante nos doentes comtumores pequenos (8,16).De qualquer forma, na opinião de Heinrich & Cor-

less (14), antes da decisão de re-operar o doente énecessário saber se os achados histológicos correspon-dem de facto à verdadeira margem da secção cirúrgica(em oposição ao artefacto de fixação/retracção); se amargem positiva poderá ser identificada durante a re-exploração; e, se é tecnicamente possível realizar umare-excisão mais larga, sem aumento significativo demorbilidade.

António Gouveia, Amadeu Pimenta, José Manuel Lopes

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GRANDES TEMAS: GIST

Historically, gastro-intestinal stromal tumors(GISTs) have been treated by the three traditional can-cer therapeutic modalities: surgery, chemotherapy andradiotherapy. Surgery is effective for patients withlocalized resectable disease, but disease may recur inas many as 50% of individuals. Chemotherapy andradiotherapy have shown little efficacy [1-2]. Identifi-cation of KIT mutations led to the development ofspecific targeted therapies with tyrosine kinaseinhibitors (TKIs). Therapy with the TKIs imatinibmesylate (STI571, Glivec; Novartis Pharmaceuticals,Basel, Switzerland) and sunitinib malate (SU11248,Sutent; Pfizer, Inc., New York, USA) is effective forunresectable, metastatic, and recurrent disease [3-4].Patients with advanced and metastatic disease are

therefore now treated with targeted TKIs. Applicationof the novel oral TKI imatinib mesylate for the treat-ment of GIST represented a major advance in ther-apy. Imatinib selectively inhibits several tyrosinekinases including KIT, PDGFRA, and ABL [5]. Itsclinical potential was first illustrated in a Finnishpatient with metastatic GIST who was treated with adaily dose of 400mg and demonstrated a rapid andsustained partial response (PR) [6]. A multicenter,phase II trial randomized 147 patients with advanced

or metastatic KIT-positive GIST to receive 400 or 600mg of imatinib daily [7]. PR or stable disease (SD) wasnoted in nearly 85% of patients. There were no sig-nificant differences in response rate or duration ofresponse between the two dose levels. The 1-year OSfor all patients was 88%, higher than any OS ratereported prior to imatinib with a median survival,which has now been reached, of 5 years. Concordantresults were noted in a multicenter European trial [8].These results were further confirmed by 2 larger trial,carried out in Europe [9] and US, addressing the issueof dosing. Optimal dose has been fixed at 400 mgdaily, but specific mutations seem to benefit from ahigher dose [10], though these results need to be con-firmed in larger sample size.The success of imatinib in the treatment of metasta-

tic GIST has also changed the paradigm for theapproach to locally advanced primary tumors. When,due to the size and location of the tumor, resectionwould require the risk of severe organ dysfunction orwhere negative margins would be difficult to achieve,it may be advisable to treat with imatinib first todownsize the tumor so as to make complete resectioneasier and safer to achieve (figure 1). Patients can betreated with imatinib until the optimal time for sur-

Management of advancedand/or metastatic GIST

Alessandro Gronchi MD

Department of SurgeryIstituto Nazionale per lo studio e la cura dei Tumori

Via Venezian 1 – 20133 – Milan – ItalyTel: +390223903234 – Fax: [email protected]

Alessandro Gronchi

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gery (when the GIST becomes resectable and thechance of morbidity is acceptable), which can take aslong as 6 to 12 months [11]. Maximal response couldbe defined as no further improvement between 2 suc-cessive CT scans. However, it is not always necessaryto wait for a maximal response to perform surgery.Each new cross-sectional imaging of the patient shouldprompt multidisciplinary re-appraisal of the timing ofsurgery.The rationale for neoadjuvant treatment of GIST

is similar to that for many other tumors. Most GISTswill respond to imatinib. Resection of responsivetumors may be accomplished with less morbidity andsacrifice of adjacent organs (figure 2). Some tumorsthat are deemed unresectable may become resectable.Manipulation of smaller, treated tumors may result inless intraoperative dislodgement of viable tumor cells.Early treatment of distant micrometastatic disease mayimprove oncologic outcome. Last but not least, pro-gression, particularly distant progression, of patientson neoadjuvant treatment may indicate the futility ofsurgery in these patients.Furthermore there are tools, not available in other

solid tumors, to predict the response to treatment, andallow to identify very early those patients who willbenefit from the preoperative treatment and those who

will not. These tools are molecular analysis and PETscan. Molecular testing can be performed even onsmall biopsies and allow the identification of thegenetic profile of the tumor. This may help both inchoosing the preoperative optimal dose of Imatiniband in excluding resistant mutations on kit receptoror PDGFRA and wild type GIST, which very unlikelywill respond to the preoperative treatment. PET scanis also able to provide a reliable functional informa-tion on response. It’s important to have a baselinePET, because 5% of GIST are PET negative andshould be excluded by this approach. Once a baselinePET has been obtained and the preoperative treatmenthas been started, it’s possible to know whether thetreatment will be effective or not just by repeating thePET scan even 1-2 weeks later [12].It’s now therefore reasonable to consider the preop-

erative treatment with Imatinib in all bulky presenta-tions and in all difficult sites, where a downsize of thetumor will allow a more conservative approach. Nev-ertheless we shall have to wait for the results of the 2ongoing trials on preoperative Imatinib, one from theRadiationTherapy Oncology Group (S-0132), whichhas recently completed accrual, and one from Ger-many (CSTI571 BDE 43, the Apollon study), theaccrual of which is still ongoing, in order to shed more

Figure 1 – Initial rectal GIST and the remnant after 12 months ofImatinib

Figure 2 – Initial gastric GIST involving the whole stomach and dis-lodging the spleen and its remnant after 12 months of Imatinib, witha limited gastric involvement and uninvolved spleen

Management of advanced and/or metastatic GIST

55

light on the real impact of the preoperative treatmenton surgical morbidity and local outcome.In contrast, it should not be forgotten that the stan-

dard of care for resectable primary GIST is surgeryalone.Whether any patient should receive adjuvant orneoadjuvant TKI therapy after resection of a localizedprimary GIST is being addressed by several ongoingrandomized trials in Europe, United States and Scan-dinavia.In recurrent or metastatic GIST surgery alone had

limited efficacy, with reported median survival notexceeding one year in the era before TKIs [13].Imatinib is therefore the standard treatment of

metastatic disease.The utility of surgery in patients with metastatic

GIST treated with TKIs has not been clearly defined.Because the median time to recurrence on imatinibtherapy is 2 years, surgery has been added toTKI ther-apy for selected patients with metastatic GIST in aneffort to delay or prevent recurrence. However, it mustbe emphasized that the true benefit of the addition ofsurgery to TKI therapy in metastatic GIST has not yetbeen proven in a randomized clinical trial. Hypothet-ically, patients whose disease is rendered resectable onTKI treatment may achieve longer PFS by gross tumorresection before secondary resistance develops. Evenin the setting of partial response or stable disease onTKIs, the residual tumors typically harbor viable cells;complete pathologic responses are rare (< 5%) [14].Moreover the tumor burden has shown to have animpact on the time to progression on Imatinib therapy[15]. These observations support the rationale to oper-ate on advanced disease that is responding to TKItherapy and is completely resectable. Imatinib can begiven to patients up until the time of surgery; imatinibcan be restarted when the patient can start oral intake.The first large study to report survival rates after

resection of advanced GIST following TKI therapycame fromDana-Farber and detailed the results of sur-gery in patients with advanced GIST on TKI therapy[16]. Outcomes of surgery and survival rates correlatedwith response to TKIs. Three clinical categories of dis-ease response to TKIs were defined. Stable disease was

defined as disease that was radiographically stable orresponding to drug therapy and all sites of disease pro-gression could be resected. Limited (localized) diseaseprogression was defined as progression on drug ther-apy at one or a few sites (but not all sites) of disease;in such patients, all sites of progressing disease couldbe resected, and other sites of stable disease wereresected if the associated morbidity was relatively low.Generalized disease progression was defined as diseaseprogressing in multiple sites in patients on drug ther-apy and in whom complete resection of all progressingdisease sites was not possible. A macroscopically com-plete resection was achieved in 78%, 25%, and 7% ofpatients with stable disease, limited disease progres-sion, and generalized disease progression, respectively(P < .0001). The 12-month PFS rates for patients withstable disease, limited disease progression, and gener-alized disease progression were 80%, 33%, and 0%,respectively (P < .0001). The 12-month overall sur-vival rates were 95%, 86%, and 0%, respectively (P <.0001). Thus, patients with stable disease who under-went surgery achieved substantial rates of PFS andoverall survival. In those with limited disease progres-sion preoperatively, cytoreductive surgery did not pre-vent disease recurrence (reflecting the evolution ofmore aggressive tumor biology), but overall survivalwas prolonged. In patients with generalized diseaseprogression, surgery offered no survival benefit, withmedian PFS of 2.9 months and the median time todeath of 5.6 months. Data from the other studies areremarkably consistent [11,17-20]. More follow up isnecessary to determine the long-term survival of thepatients in these retrospective series. A randomizedtrial of surgery in imatinib-stable metastatic GIST isbeing opened in Europe and one is being planned inthe United States.Thus, until those trial will be able to give precise data

concerning this issue, surgery in recurrent or metastaticGIST can be proposed to patients having disease that isstable or shrinking onTKI therapy when complete grossresection is possible (stable disease).For patients having isolated clones progressing on

TKI therapy after initial response (indicative of sec-

Alessandro Gronchi

56

ondary drug resistance), while other sites of diseaseremaining stable (limited disease progression), surgerymay be an option, among other medical treatments,able to add roughly 6 months to the natural history ofthe disease (figure 3).

In contrast, patients with widespread or diffuse dis-ease progression on imatinib therapy (generalized dis-ease progression) should have their imatinib doseincreased as tolerated, should be treated with a second-line agent like sunitinib, or should be enrolled in clin-ical trials.At laparotomy for metastatic GIST that has been

treated with TKIs, multivisceral resections (includingliver resections) are often necessary because of theextent of disease. Unfortunately, CT often underesti-mates the extent of peritoneal disease, and it is notuncommon to identify numerous other nodules atlaparotomy. Omentectomy and/or peritoneal strip-ping and liver resection are frequently necessary. Livermetastases are commonly distributed in both lobes,often precluding standard hepatectomies for completeresection. To fully treat or eradicate liver parenchymaldisease, radiofrequency ablation or cryoablation inconjunction with liver resection may be required[17,19]. Percutaneous ablation of liver lesions less than

Figure 3 – Progression-free survival from date of surgery: dotted line= patients operated in response; dashed line = patients operated in pro-gression [19].

Figure 4 – Algorithm for the treatment of GIST [24]

Management of advanced and/or metastatic GIST

57

5 cm in size may also be considered. For bulkier dis-ease, hepatic artery embolization should be considered[21-22].An unresolved issue is how long to keep patients on

imatinib/sunitinib therapy before surgery if thetumors are still responding to therapy. Data from theEORTC trial indicated that the median time to devel-opment of secondary resistance was approximately 2years [9]. Thus, surgery (if planned) should be donebefore 2 years, and most would recommend surgeryafter demonstration of 6 to 12 months of disease sta-bility or response.All patients who undergo surgery, no matter

whether achieve a complete surgical cytoreduction ornot, must undergo post-operative Imatinib therapy, as

clearly shown by the French randomized studies onImatinib interruption [23].In conclusion patients affected by advanced and

metastatic GIST can now be successfully treated byTKIs, such as Imatinib in first line and Sunitinib in sec-ond line. Surgery, which is the standard treatment in pri-mary localized disease, may play a role to improve theduration of TKIs activity and possibly the cure of thesubset of patients who have tumors responsive to themedical treatment, though a definitive answer will onlybe given by a randomized trial (figure 4) [24]. Patientsexperiencing secondary progression, after response tomedical treatment, should be considered for new agents.Surgerymight be an option for very limited progression,with an expected benefit of some months [24].

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59

CASOS CLÍNICOS

Homem, de 59 anos de idade, internado pelo Ser-viço de Urgência por quadro clínico com um mês deevolução, caracterizado por cólicas abdominais difu-sas, diarreia, perda ponderal de 6 kg, sudorese, asteniae adinamia, a que se associaram hematoquésias.Ao E.O. apresentava ligeira palidez da pele e muco-

sas, adenomegalias axilares esquerdas e massa abdomi-nal dolorosa, ocupando o flanco e a fossa ilíaca direitos.Laboratorialmente, cabe apenas destacar uma anemia

normocítica normocrómica com hemoglobina de 10,9g/dl e uma ligeira elevação do Ca125 com 63,9 U/ml.ATAC revelou uma volumosa formação sólida a nível

da fossa ilíaca direita, com 9,3 cm de maior eixo, hete-rogénea, que envolvia as ansas intestinais adjacentes (A).

Um caso de linfoma de Burkittno adulto

Firmino C.; Mena Raposo J.; Gonçalves J.A.

Serviço de Cirurgia I, Hospital N.ª Sra do Rosário-EPE, Barreiro

A

C

B

Firmino C., Raposo J. M., Gonçalves, J. A.

60

REFERÊNCIAS

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Ao 5º dia de internamento teve indicação para cirur-gia urgente com diagnóstico pré-operatório de neopla-sia do cego com hemorragia activa e descida importanteda hemoglobina (7,3 g/dl). Intraoperatoriamente iden-tificou-se a presença de pequena quantidade de líquidoascítico sero-hemático e uma enorme massa tumoralcom origem no cego, estendendo-se até ao terço médiodo cólon ascendente, invadindo o meso-cólon direito eultrapassando o tronco da artéria mesentérica superioraté a face anterior da artéria aorta abdominal.. Efectuou-se uma hemicolectomia direita paliativa, não tendo sidopossível a ressecção de toda a massa.O exame anatomopatológico confirmou a existên-

cia de uma neoplasia infiltrativa que invadia toda aespessura da parede dos segmentos envolvidos e omesocólon adjacente (B), correspondendo no examemicroscópico a uma neoplasia de células linfoides demédias dimensões dispostas em ‘toalha’, com imagensem céu estrelado, extensos focos de necrose e elevadoíndice mitótico (C). O estudo imunocitoquímico reve-lou positividade para CD20 e CD10 e foi negativopara CD3, CD5 e bcl2, tendo sido o diagnóstico finalde linfoma de Burkitt.O linfoma de Burkitt é um linfoma de células B

altamente agressivo, caracterizado por um rápido cres-cimento e apresentando-se como doença avançada nomomento do diagnóstico [1,2]. Foi descrito pela pri-meira vez por Dennis Burkitt em 1958, em África, emáreas endémicas de malária [1,3,4].Na Classificação da Organização Mundial de Saude

(OMS) são descritas três variantes clinicas: a endémica,a esporádica, e a associada à imunodeficiência [1].A forma endémica é observada essencialmente em

crianças, dos 4 aos 7 anos de idade, na África equatorial,envolvendo frequentemente a mandíbula e os rins,

assim como outros orgãos nomeadamente do tubodigestivo, ovário e mama [1,3]. A incidência anual é cercade 2,2 a 3,8 casos por 100000 habitantes [2,4]. Estaforma está frequentemente associada à infecção pelovirus de Epstein-Barr (50% a 90% dos tumores) [4].A forma esporádica ocorre em todo mundo e não

está associada a uma área geográfica ou tipo de clima[1]. Representa 1% a 2% dos casos de linfoma não-Hodgkin na população adulta em geral, cerca de 30%a 40% dos linfomas em crianças e tem uma incidên-cia anual 0,16 casos por 100000 habitantes nos Esta-dos Unidos da América e na Europa Ocidental [1,3,4].Este sub-tipo é mais comum em adolescentes e adul-tos jovens e afecta principalmente o abdomen, espe-cialmente a região ileo-cecal, podendo também atingiros ovários, os rins, o grande epiploon, o anel de Wal-deyer, mamas e outros orgãos [1,4].O sub-tipo associado à imunodeficiência ocorre prin-

cipalmente em doentes infectados com o vírus da Imu-nodeficiência Humana (HIV), representando 35% a40% dos linfomas não-Hodgkin deste grupo, sendomuitas vezes o primeiro critério para o diagóstico de Sin-drome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) [1,2,4].A caracteristica genética que define o linfoma de

Burkitt é a presença da translocação cromossomica entreo gene c-myc e o gene IgH, presente em 80% dos casose detectada por técnicas citogenéticas (FISH) [1,4].O prognóstico e a terapêutica tem evoluído nos

últimos anos com a introdução da quimioterapia dealta-intensidade e curta-duração, combinando váriasdrogas, que se tem mostrado altamente eficaz numagrande proporção de doentes com este diagnóstico(taxas de cura de 80% nalgumas séries). Um bomprognóstico está associado também com uma doençaabdominal ressecável [1,4].


61

JUNHO

CARS 2007 – Computer Assisted Radiology and Surgery11th Annual Conference of the International Society forComputer Aided Surgery20 a 23 de Junho de 2007Berlim, Alemanhawww.cars-int.org

JULHO

15th International EAES Congress4 a 7 de Julho de 2007Atenas, Gréciawww.eaes-eur.org

17th World Congress of the World Societyof Cardiothoracic Surgeons11 a 13 de Julho de 2007Kyoto, Japãowww.wscts20007.com

16th World Conference on Disaster Management(WCDM)11 a 18 de Julho de 2007Toronto, Canadáwww.wcdm.org

AGOSTO

ISW 200726 a 30 de Agosto de 2007Montréal, Canadáwww.isw2007.org

SETEMBRO

17º Congresso Internacional da IASG5 a 8 de Setembro de 2007Bucareste, Roméniawww.iasg.org

16th Society of Laparoendoscopic Surgeons AnnualMeeting5 a 8 de Setembro de 2007S. Francisco, EUAwww.sls.org

XII World Congress of International Federation for theSurgery of Obesity5 a 8 de Setembro de 2007Porto, Portugalwww.ifso2007.com

XXI Annual Meeting, The European Society for VascularSurgery20 a 23 de Setembro de 2007Madrid, Espanhawww.esvs.org

2nd Annual Meeting of the European Societyof Coloproctology26 a 29 de Setembro de 2007Maltawww.escp.eu.com

OUTUBRO

109eme Congrès Français de Chirurgie3 a 10 de Outubro de 2007Paris, Françaafc.caducee.net/presentation.html

AGENDA


62

93rd Congress of the American College of Surgeons7 a 11 de Outubro de 2007Nova Orleães, EUAwww.facs.org

European Congress of the International Collegeof Surgeons18 a 19 de Outubro de 2007Antalya, Turquiawww.icsglobal.org./mem_globalmeet.htm

XVI Reunião Nacional de Cirurgia de Espanha23 a 26 de Outubro de 2007San Sebastianwww.aecirujanos.es

15th European Gastroenterology Week27 a 31 de Outubro de 2007Paris, Françawww.uegw.org

NOVEMBRO

Medica 200714 a 17 de Novembro de 2007Dusseldorf, Alemanhawww.messe-dusseldorf.de

XVII Viodeoforum de Coelio-Chirurgie24 de Novembro de 2007

Valence, Francewww.coelio-chirurgie.com

17th FELAC – Latin Congress of Surgery18 a 22 de Novembro de 2007Santiago, Chilewww.cirurgianosdechile.cl

JANEIRO

Pan-pacific Surgical Association 28th Congress19 a 21 de Janeiro de 2008Honolulu, EUAwww.panpacificsurgical.org

MARÇO

XXVIII Congesso Anual da Sociedade Portuguesade Cirurgia2 a 5 de Março de 2008Estoril, Portugal

ABRIL

3rd Congress of the European Society of EndocrineSurgeons24 a 26 de Abril de 2008Barcelona, Espanha


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(INSTRUÇÕES PARA AUTORES – VERSÃO SUMARISADA)

Instruções aos Autores

(Os Editores pedem a maior atenção para o cumprimentodas regras de publicação, para minimizar rejeições ou atrasos napublicação devido a falhas no seguimento das instruções.)

A Revista Portuguesa de Cirurgia é o orgão oficial da Socie-dade Portuguesa de Cirurgia.É uma revista científica de periodicidade trimestral que tem

por objectivo a promoção científica da Cirurgia Portuguesa, atra-vés da divulgação de trabalhos que tenham esse propósito.Publica artigos originais, de revisão, casos clínicos, editoriais,

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las, quadros e ilustrações);2) Uma cópia electrónica da versão final (ver parte relativa à

apresentação em formato electrónico)3) Uma carta de pedido de publicação, assinada por todos os

autores. Essa carta deve indicar qual a secção onde os autoresentendem que mais se enquadre a publicação, bem como a indi-cação da originalidade do trabalho (ou não, consoante o seu tipo);deve também indicar se algum abstract do trabalho foi ou nãopublicado (por favor, juntar todas as referências apropriadas).Deve ser também referido se há algum interesse potencial, actual,pessoal, político ou financeiro relacionado com o material, infor-mação ou técnicas descritas no trabalho. Deve ser incluído o(s)nome(s) de patrocinador(es) de qualquer parte do conteúdo dotrabalho, bem como o(s) número(s) de referência de eventual(ais)bolsa(s).

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d) Artigos OriginaisSão artigos inéditos referentes a trabalhos de investigação,

casuística ou que, a propósito de casos clínicos, tenham pesquisasobre causas, mecanismos, diagnóstico, evolução, prognóstico,


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tratamento ou prevenção de doenças. O texto não poderá exce-der as 6300 palavras; por cada imagem, tabela ou quadroincluído, devem ser retiradas 80 palavras a este valor máximo.Não se inclui para este efeitos o título e o resumo.

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editorial e receberemos comentários de leitores no “Forum deControvérsias” que será publicado nos dois números seguintes.Haverá um limite de 4 páginas da Revista para este Forum, peloque os comentários enviados poderão ter de ser editados.

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